JP2005185293A - インシュリン分泌細胞系、その製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
培養条件下においてその細胞系が通常分泌する生物学的物質をヒトの臓器に移植されても分泌可能な新規のインシュリン分泌β細胞系を提供する。
【解決手段】
グルキナーゼおよびグルコースキャリアを正常のβ細胞のそれに匹敵するレベルに分泌するが、更に遺伝子操作によってIGF−II分泌依存増殖性をもたない細胞系を提供する。
【選択図】 なし
Description
ここに発表された発明は生物学、特に細胞化学の分野に関するものである。
Hellerstrom C, Andersson A, Groth C-G, Sandler S, Jansson L, Korsgren O, Swenne I, Petersson B, Tollemar J, Tyden G - Diabetes Care 11(Suppl.1) 45-53 1988 Pipelleers DG, Pipelleers-Marichal M, Hannaert J-C, Berghmans M, In't Veld PA, Rozin J, Van de Winkel M, Gepts W - Diabetes 40:908-919 1991
これらの結果は主にIGF−II、培養媒体中のグルコースの濃度及び細胞増殖間の関連性に関することである。グルコースの5mMの濃度では、細胞の増殖性は変化しないようであった。5mMから20mMの間では、増殖性の増加が培養72時間観察された。平行して、10から20mMにわたるグルコース濃度に対するIGF−II伝令RNAの増加が観察された。ラジオイムノアッセイ法によって、IGF−I蛋白は検出されず(Binoux M, Seurin D, Lassarre C, Gourmelen M- J.Clin.Endocrinol. Metab. 59:453-462 1984)又成長ホルモンに対する長時間にわたる暴露後でもこれらの細胞中に伝令RNAの増加は見られなかった。
実験は2段階で実施される。
第1部:同類体遺伝子組み換え手法によってIGF−II遺伝子の永久的な不活化を行う(Riete H, Maandag ER, Clarke A, Hooper M, Berns A - Nature 384:649-651 1990)(Pennington S, Wilson JH - Proc. Natl. Acad. Sci.88:9498-9502 1991)。出願人はプラスミッドpUC119のクローンIGF−II遺伝子を使用した(Dr. HOLTHUIZEN)(Holthuizen P, Van der Lee FM, Ikejiri K, Yamamoto M, Sussenbach JS - Biochem Biophys, Acta 1087:341-343 1990)。IGF−IIをコード化した伝令RNAの4つの違った種類の内、3.6kb伝令RNAがINS−I細胞系で主に分泌される。この伝令はP3促進物質の利用により転写される(Matsuguchi T, Takahashi K, Ikejiri K, Ueno T, Endo H, Yamamoto M - Biochem Biophys Acta 1048:165-170 1990)。CMV幼若遺伝子の促進剤の調節の下でネオマイシン(neo)耐性遺伝子をコード化したカセットをIGF−II遺伝子のエキソン4に挿入することを提案する。その構成の下部にヘルペス単独ウィルスチミジンキナーゼがコード化されたカセットを挿入する。これは無差別な挿入によるのではなく、同類体遺伝子組み換えによるIGF−II−neoを持つ珍しいクローンを選択できる構成である。実際にこの同類体遺伝子組織に由来するクローンはネオマイシンとガンサイクロビアに抵抗性を持つが、任意の遺伝子組み換えに由来するクローンはネオマイシン耐性であるが、ガンサイクロビール(gancyclovir)には感受性を有する。
a)効果的なカプセル封入には、擬アイレット型に集合しなければならない。これは非粘着性の培養皿で培養することによって実施される。集合体(=擬アイレット)大きさは培養時の細胞の密度によって決められる。一方集合体の細胞の数は収穫した擬アイレット(PI)のトリプシン処理の後検査できる。
このカプセル封入されたPIは皮下又は腹腔内投与で移植される。この二つの方法は、ヒトのインシュリン依存性糖尿病の動物モデルの正常な血糖値を維持するのに有効であった。バイオ繁殖ラット(BB)とノノビース糖尿病マウス(NOD)は特殊の組織適合性のある遺伝子型と関連し、免疫の観点からは移植された糖尿病動物と同様な欠陥を持っている(細胞障害性Tリンパ球の存在) (Lacy P, Hegre OD, Gerasimidi - Vazeo A, Gentile FT, Dionne KE - Science 254:1782-1784 1991) (Lanza RP, Butler Dh, Borland KM, Staruk JE, Faustman DL, Solomon BA, Muller TE, Rupp RG, Maki T, Monaco AP, Chick WL - Proc. Natl. Acad. Sci. 88:11100-11104 1991)。腹腔内ルートによる移植は移植された細胞に対する良い生物学的環境を保証するのにより好ましいと思われる。この手法はインシュリン依存性糖尿病患者に同様に利用できる。有効なインシュリンの濃度に到達するのは50,000から200,000個のPIを移植しなくてはならない。
Claims (15)
- グルコースに対する感受性のあるインシュリン分泌を行い、インシュリン様成長因子II(IGF−II)遺伝子の発現が該遺伝子の完全な阻止によって持続的に抑制されている、高度に差別化されたインシュリン分泌β細胞系であって、
以下のステップ:
(i)IGF−II遺伝子を有し、高度に差別化されたことでグルコースの生理的濃度に対応してインシュリンを分泌するインシュリン分泌ベータ細胞系のβ細胞に対して、ネオマイシン耐性遺伝子をコード化したカセットと、該ネオマイシン遺伝子の下部にウィルスチミジンキナーゼがコード化されたカセットと、がエキソン4に挿入されているIGF−II遺伝子を有するプラスミドをトランスフェクトし、
(ii)該トランスフェクトされたβ細胞をネオマイシン、ガンサイクロビア及びIGF−IIの存在下で培養し、さらに
(iii)ネオマイシン及びガンサイクロビアに対して耐性のある形質転換されたβ細胞を単離すること
により得られ、
該単離された形質転換β細胞には前記2つのカセットを有するIGF−II遺伝子が同類体組み換えによって取り込まれており、かつ該形質転換β細胞の増殖はIGF−IIの外生導入に依存している
ことを特徴とするインシュリン分泌β細胞系。 - 前記高度に差別化されたインシュリン分泌β細胞系がINS−I細胞系である、請求項1記載のβ細胞系。
- 前記β細胞系が、擬アイレット集合体の形である、請求項1または2記載のβ細胞系。
- 請求項1または2に記載のインシュリン分泌β細胞系の製造方法であって、
以下に示すステップ:
(i)IGF−II遺伝子を有し、高度に差別化されたことでグルコースの生理的濃度に対応してインシュリンを分泌するインシュリン分泌ベータ細胞系のβ細胞に対して、ネオマイシン耐性遺伝子をコード化したカセットと、該ネオマイシン遺伝子の下部にウィルスチミジンキナーゼがコード化されたカセットと、がエキソン4に挿入されているIGF−II遺伝子を有するプラスミドをトランスフェクトするステップ、
(ii)該トランスフェクトされたβ細胞をネオマイシン、ガンサイクロビア及びIGF−IIの存在下で培養するステップ、さらに
(iii)ネオマイシン及びガンサイクロビアに対して耐性のある形質転換されたβ細胞を単離するステップ
を有し、
該単離された形質転換β細胞には前記2つのカセットを有するIGF−II遺伝子が同類体組み換えによって取り込まれており、かつ該形質転換β細胞の増殖はIGF−IIの外生導入に依存している
ことを特徴とするインシュリン分泌β細胞系の製造方法。 - 前記高度に差別化されたインシュリン分泌β細胞系がINS−I細胞系である、請求項4記載の方法。
- 前記プラスミドがpUC119由来のものである、請求項4記載の方法。
- 前記方法により製造されたβ細胞系は、さらに非粘着性の培養皿で該細胞を培養することにより、擬アイレットの型体で細胞の集合体を作る、請求項4記載の方法。
- 前記擬アイレットを膠化剤中で懸濁液として集合させ、固定剤の添加により生体適合性のあるハイドロゲル中で固定する、請求項7記載の方法。
- 前記固定剤がアルギン酸ソーダである、請求項8記載の方法。
- 前記固定剤がカルシウム塩の水溶液である、請求項8記載の方法。
- 前記集合され、固定された擬アイレットが成長したラットの500〜1000個のアイレットに含まれるのと同量のインシュリンを含む、請求項8記載の方法。
- 前記擬アイレットがカルシウム塩の水溶液の添加により膠化された生体適合性ハイドロゲル中でカプセル封入され、そして、分子量50,000から80,000の分子を透過する管状アクリル膜に配置する、請求項8記載の方法。
- 固定化され、膠化された擬アイレットが、移植用繊維に取り入れられる、請求項12記載の方法。
- 生体適合性の移植用としての、分子量50,000から80,000の分子を透過する管状アクリル膜に入れられ、繊維に取り入れられる、請求項1記載の形質転換されたインシュリン分泌β細胞系の擬アイレット。
- 効果的なインシュリン濃度を得るために50,000から200,000個の擬アイレットをインシュリン依存型糖尿病患者に投与するための請求項14記載の擬アイレット。
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JPH099959A (ja) | 膵臓β細胞株と、バイオハイブリッド型人工膵島 |
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