JP2005154418A - 固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性において優れる固形製剤の提供。
【解決手段】 インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤に関する。

チアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬とインスリン分泌促進薬とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。
１）インスリン感受性増強剤と該インスリン感受性増強剤とは作用メカニズムの異なる１種以上の糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬組成物（特許文献１参照）。
２）相乗効果を示す量のスルホニルウレア抗糖尿病薬とグリタゾン抗糖尿病薬を含有する組成物（特許文献２参照）。
３）インスリンセンシタイザー、インスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物（特許文献３参照）。
４）インスリンセンシタイザー、準最大量（sub−maximal amount）のインスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物（特許文献４参照）。
欧州特許出願公開第749751号明細書 国際公開第WO98／36755号パンフレット 国際公開第WO98／57649号パンフレット 国際公開第WO99／03476号パンフレット

インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬とを含有してなる固形製剤において、これらの有効成分は、これら有効成分を独立して含有する２種類の固形製剤と生物学的同等性を有していることが好ましい。
しかしながら、本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬を含有してなる固形製剤において、インスリン分泌促進薬の溶出性が好ましくない、すなわち、該固形製剤からのインスリン分泌促進薬の溶出が「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン分泌促進薬の溶出と比較して遅いという問題点を初めて見出した。

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、固形製剤中にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合することによって、インスリン分泌促進薬の溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
１）インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤；
２）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである前記１）記載の固形製剤；
３）インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤である前記１）記載の固形製剤；
４）スルホニルウレア剤がグリメピリドである前記３）記載の固形製剤；
５）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である前記１）記載の固形製剤；
６）塩酸ピオグリタゾン、グリメピリドおよびポリソルベート８０を含有してなる固形製剤；などに関する。

本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性において優れる。
また、本発明の固形製剤は、固形製剤からのインスリン分泌促進薬の溶出性において、「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」と同等に優れる。

本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であればよい。インスリン抵抗性改善薬の具体例としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、バラグリタゾン(Balaglitazone)(DRF-2593)、BM-13.1258、5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド（KRP-297）、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、T-131、THR-0921などが挙げられる。

ここで、インスリン抵抗性改善薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、インスリン抵抗性改善薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよい。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

本発明において用いられるインスリン分泌促進薬としては、例えばスルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬（例、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬は、前記インスリン抵抗性改善薬と同様の塩を形成していてもよく、また、無水物あるいは水和物のいずれであってもよい。
インスリン分泌促進薬は好ましくはスルホニルウレア剤であり、該スルホニルウレア剤は、好ましくはグリメピリドである。
本発明において、インスリン分泌促進薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

本発明において用いられるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０などが挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、好ましくはポリソルベート８０である。
本発明において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
なお、本発明の固形製剤において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム、蔗糖ステアリン酸エステル（HLB16）またはポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（商品名：プルロニックF68）を用いる場合には、インスリン分泌促進薬の溶出性改善における優れた効果を得ることができない。
本発明の固形製剤は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾン、グリメピリドおよびポリソルベート８０を含有してなる固形製剤である。

本発明の固形製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、矯味剤、甘味剤、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。本発明の固形製剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有するため、その製剤強度が低下する傾向にある。したがって、本発明の固形製剤は、製剤強度を向上させるための賦形剤として結晶セルロースを用いることが好ましい。ここで、結晶セルロースの使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部である。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。

結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。

安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO₂・nH₂O）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の経口剤；外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。本発明の固形製剤は、好ましくは錠剤（好ましくは積層錠）である。
また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。

本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜98重量部、好ましくは1〜90重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは２〜60重量部である。
本発明の固形製剤におけるインスリン分泌促進薬の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜95重量部、好ましくは0.03〜90重量部である。
本発明の固形製剤におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜30重量部、好ましくは0.05〜20重量部、さらに好ましくは0.2〜1重量部である。
なお、製剤中にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合する場合、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが酸化されることによってホルムアルデヒドが発生し、該ホルムアルデヒドが製剤中の活性成分の安定性に悪影響を及ぼす場合がある。また、製剤中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量が増加すれば、製剤強度が低下するという問題が生じる。したがって、本発明の固形製剤におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は、所望の効果（例、インスリン分泌促進薬の溶出性改善）を奏するのに必要な最小量（例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、0.7重量部以下）であることが好ましい。

本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、必要により前記した添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって、製剤化することによって製造することができる。
ここで、製剤化は、混合、造粒、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより行われる。混合は、例えばＶ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われ、造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などを用いて行われる。圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて通常１〜３５ｋＮ/ｃｍ^２の圧力で打錠することにより行われる。また、コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われ、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。

糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポビドン（ポリビニルピロリドン）などの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；酢酸セルロースなどが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
コーティングは、公知の方法にしたがい、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。

本発明の固形製剤は、好ましくは以下の製造法にしたがって製造される。
１）インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
２）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。

３）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、インスリン分泌促進薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む造粒物およびインスリン分泌促進薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
４）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む造粒物およびインスリン分泌促進薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。

５）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む混合末とインスリン分泌促進薬を含む混合末とを層状に積み重ねて圧縮成形することによって、本発明の固形製剤（２層錠）を製造する。
６）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、内核錠を得る。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
この混合末を上記内核錠に外層として、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤（有核錠）を製造する。

７）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合し、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、錠剤を得る。この錠剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）とコーティング基剤、遮光剤などの添加剤とを加えたフィルム液をコーティングし、本発明の固形製剤（フィルムコーティング錠）を製造する。
これら製造法のなかでも、上記５）が好ましく、上記５）で得られた固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性に優れ、特に、「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」と同等に優れたインスリン分泌促進薬の溶出性を有する。さらに、上記５）で得られた固形製剤は、インスリン分泌促進薬の含量均一性に優れる。
本発明の固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのインスリン分泌促進薬含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。

本発明の固形製剤は、好ましくは「インスリン抵抗性改善薬を含む層」と、「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」とからなる固形製剤である。
前記「インスリン抵抗性改善薬を含む層」は、賦形剤（例、乳糖）および結合剤（好ましくはポビドン）を含有することが好ましく、さらに、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。該「インスリン抵抗性改善薬を含む層」が結合剤としてポビドンを含有する場合には、インスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に優れた固形製剤（例えば、安定した溶出パターンを有し、各製剤間での溶出パターン（特に、溶出初期での溶出パターン）のバラツキが小さい固形製剤）が得られる。
「インスリン抵抗性改善薬を含む層」におけるインスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。

前記「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」は、賦形剤（例、乳糖、結晶セルロース、あるいはこれらの混合物）および結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有することが好ましく、さらに、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。該「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」が賦形剤として結晶セルロースを含有する場合には、製剤強度に優れた固形製剤（例えば、製剤化、流通、調剤、服用時の際にワレ、カケなどの見られない固形製剤）が得られる。
「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」におけるインスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、好ましくはそれぞれグリメピリドおよびポリソルベート８０である。
上記した「インスリン抵抗性改善薬を含む層と、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層とからなる固形製剤」は、好ましくは上記５）の製造法で得られる固形製剤（好ましくは積層錠）である。

本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。

本発明の固形製剤は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤として有用である。

本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。

本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬としての有効量であればよい。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.01〜500ｍｇ／日、好ましくは0.1〜100ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常7.5〜60ｍｇ／日、好ましくは15〜60ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常1〜12ｍｇ／日、好ましくは2〜8ｍｇ／日である。

インスリン分泌促進薬の有効量は、例えば成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.01〜10000ｍｇ／日、好ましくは0.1〜5000ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤（好ましくはグリメピリド）である場合、スルホニルウレア剤（好ましくはグリメピリド）の有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.1〜100ｍｇ／日、好ましくは1〜10ｍｇ／日である。

本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に１回投与されることが好ましい。
本発明の固形製剤は、好ましくは塩酸ピオグリタゾンおよびグリメピリドを含有する固形製剤であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド2mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）、塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド4mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）、塩酸ピオグリタゾン45mgおよびグリメピリド4mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）などである。

本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などから選ばれる１種以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いてもよい。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ３２／９８、P93/01、TS-021等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。

糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-(3-(2-メチルフェノキシ)プロピル)オキサゾールなど）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。

高脂血症治療薬としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン（ピタバスタチン）、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）、またはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなど）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば1−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）などが挙げられる。

降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン メドキソミル、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。

抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

抗血栓薬としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。

本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、製剤添加剤（例、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリソルベート80）としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。

ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液 150ｇにグリメピリド(10g)を分散、懸濁後、ポリソルベート80(1.5g)を加えて混合した。得られる混合液を、塩酸ピオグリタゾン(82.65g)および乳糖（179.35g）の混合物にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。得られる造粒物の一部（28.1g）にクロスカルメロースナトリウム(1.8g)およびステアリン酸マグネシウム(0.1g)を加えて、混合した。得られる混合末(120mg)をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm²（7.0mmφ平面隅角）の打錠圧で成型することにより錠剤を得た。

ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液150ｇにグリメピリド(10g)を分散、懸濁後、ポリソルベート80(1.5g)を加えて混合した。得られる混合液を乳糖(272g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）し、グリメピリドを含有する造粒物を得た。
別途、塩酸ピオグリタゾン(82.65g)および乳糖(190.85g)の混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液150gをスプレーすることにより流動層造粒し（パウレック社、LAB-1）し、塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物を得た。
上記したグリメピリドを含有する造粒物(14.05g)および塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物（14.05g）とクロスカルメロースナトリウム(1.8g)およびステアリン酸マグネシウム(0.1g)とを混合した。得られる混合物(240mg)をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm²（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で成型することにより錠剤を得た。

ヒドロキシプロピルセルロース（9g）の水溶液180gにグリメピリド(12g)を分散、懸濁後、18%ポリソルベート80水溶液10gを加えて混合した。得られる混合液を乳糖(206.4g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。得られる造粒物の一部（22.94g）に、クロスカルメロースナトリウム(2.16g)、結晶セルロース(10.81g)およびステアリン酸マグネシウム(0.12g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
このグリメピリドを含有する混合末（120mg）、および実施例２で得られた塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物(28.1g)にクロスカルメロースナトリウム（1.8g）、ステアリン酸マグネシウム（0.1ｇ）を加えた混合末（120mg）をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm²（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。

ヒドロキシプロピルセルロース（45g）の水溶液900gにグリメピリド(40g)を分散、懸濁後、20%ポリソルベート80水溶液45gを加えて混合した。得られる混合液を乳糖(1052g)および結晶セルロース(360g)の混合物にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、MP-10）した。同様に７バッチ造粒し、得られる造粒物を混合した。得られる混合物の一部（9370.7g）に、クロスカルメロースナトリウム(672g)、結晶セルロース(1120g)およびステアリン酸マグネシウム(37.3g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
別途、塩酸ピオグリタゾン(496g)、乳糖(1072g)およびクロスカルメロースナトリウム（108g）の混合物に、ポビドン（54g）の水溶液540gをスプレーすることにより流動層造粒（パウレック社、MP-10）した。同様に7バッチ造粒し、得られる造粒物を混合した。得られる混合物の一部（11147.6g）に、クロスカルメロースナトリウム（406g）およびステアリン酸マグネシウム（46.4ｇ）を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末を得た。
このようにして得られたグリメピリドを含有する混合末（90mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(120mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、5.5kN/punch（8.0mmφR面）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド2mgを含有する積層錠を得た。

実施例４で得られたグリメピリドを含有する混合末（180mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(120mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、7.8kN/punch（9.0mmφR面）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。

実施例４で得られたグリメピリドを含有する混合末（180mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(180mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、7.6kN/punch（9.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン45mgおよびグリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。

比較例

ヒドロキシプロピルセルロース（9g）の水溶液180gにグリメピリド(12g)を分散、懸濁した。得られる混合液を乳糖(208.2g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。造粒物の一部（22.93g）に、クロスカルメロースナトリウム(2.17g)、結晶セルロース(10.80g)およびステアリン酸マグネシウム(0.12g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
このグリメピリドを含有する混合末（120mg）、および実施例２で得られた塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物28.1gにクロスカルメロースナトリウム（1.8g）、ステアリン酸マグネシウム（0.1ｇ）を加えた混合末（120mg）を、オートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm²（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。

試験例１

実施例３および比較例で得られた錠剤について、リン酸緩衝液（３７℃、ｐＨ7.8）９００ｍＬを用いたパドル法（50rpm）により、グリメピリドの溶出性を評価した。結果を表１に示す。

表１に示したように、本発明の固形製剤は、グリメピリドの溶出性に優れる。

試験例２

実施例３で得られた錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）９００ｍＬを用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表２に示す。

表２に示したように、本発明の固形製剤は、塩酸ピオグリタゾンの溶出性に優れる。

本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性において優れる。

Claims (6)

1. インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤。
2. インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである請求項１記載の固形製剤。
3. インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤である請求項１記載の固形製剤。
4. スルホニルウレア剤がグリメピリドである請求項３記載の固形製剤。
5. ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である請求項１記載の固形製剤。
6. 塩酸ピオグリタゾン、グリメピリドおよびポリソルベート８０を含有してなる固形製剤。