JP2005154418A - Solid preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、糖尿病治療薬などとして有用な、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretion promoter and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester useful as a therapeutic agent for diabetes.
チアゾリジンジオンなどのインスリン抵抗性改善薬とインスリン分泌促進薬とを含有する製剤としては、下記の製剤が報告されている。
１）インスリン感受性増強剤と該インスリン感受性増強剤とは作用メカニズムの異なる１種以上の糖尿病治療薬とを組み合わせてなる医薬組成物（特許文献１参照）。
２）相乗効果を示す量のスルホニルウレア抗糖尿病薬とグリタゾン抗糖尿病薬を含有する組成物（特許文献２参照）。
３）インスリンセンシタイザー、インスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物（特許文献３参照）。
４）インスリンセンシタイザー、準最大量（sub−maximal amount）のインスリン分泌促進剤および薬剤的に許容し得る担体を含む医薬組成物（特許文献４参照）。
1) A pharmaceutical composition in which an insulin sensitivity enhancer and the insulin sensitivity enhancer are combined with one or more antidiabetic agents having different action mechanisms (see Patent Document 1).
2) A composition containing a sulfonylurea anti-diabetic drug and a glitazone anti-diabetic drug in amounts that exhibit a synergistic effect (see Patent Document 2).
3) A pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a pharmaceutically acceptable carrier (see Patent Document 3).
4) A pharmaceutical composition comprising an insulin sensitizer, a sub-maximal amount of an insulin secretagogue and a pharmaceutically acceptable carrier (see Patent Document 4).
インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬とを含有してなる固形製剤において、これらの有効成分は、これら有効成分を独立して含有する２種類の固形製剤と生物学的同等性を有していることが好ましい。
しかしながら、本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬を含有してなる固形製剤において、インスリン分泌促進薬の溶出性が好ましくない、すなわち、該固形製剤からのインスリン分泌促進薬の溶出が「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」からのインスリン分泌促進薬の溶出と比較して遅いという問題点を初めて見出した。
In a solid preparation comprising an insulin sensitizer and an insulin secretagogue, these active ingredients have bioequivalence with two solid preparations containing these active ingredients independently. Preferably it is.
However, in the solid preparation containing the insulin resistance improver and the insulin secretagogue, the present inventors do not favor the elution of the insulin secretagogue, that is, the insulin secretagogue from the solid preparation It was discovered for the first time that elution was slow compared to the elution of an insulin secretagogue from a “solid preparation containing only an insulin secretagogue as an active ingredient”.
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、固形製剤中にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合することによって、インスリン分泌促進薬の溶出性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the dissolution property of an insulin secretagogue is improved by blending a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in a solid preparation. The invention has been completed.
すなわち、本発明は、
１）インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有してなる固形製剤；
２）インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである前記１）記載の固形製剤；
３）インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤である前記１）記載の固形製剤；
４）スルホニルウレア剤がグリメピリドである前記３）記載の固形製剤；
５）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート８０である前記１）記載の固形製剤；
６）塩酸ピオグリタゾン、グリメピリドおよびポリソルベート８０を含有してなる固形製剤；などに関する。
That is, the present invention
1) A solid preparation containing an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester;
2) The solid preparation according to 1) above, wherein the insulin sensitizer is pioglitazone hydrochloride;
3) The solid preparation according to 1) above, wherein the insulin secretagogue is a sulfonylurea agent;
4) The solid preparation according to 3) above, wherein the sulfonylurea is glimepiride;
5) The solid preparation according to 1) above, wherein the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is polysorbate 80;
6) a solid preparation comprising pioglitazone hydrochloride, glimepiride and polysorbate 80;
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性において優れる。
また、本発明の固形製剤は、固形製剤からのインスリン分泌促進薬の溶出性において、「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」と同等に優れる。
The solid preparation of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like, and is excellent in the dissolution property of an insulin resistance improving agent and an insulin secretion promoting agent.
In addition, the solid preparation of the present invention is equivalent to “a solid preparation containing only an insulin secretagogue as an active ingredient” in terms of the dissolution property of the insulin secretagogue from the solid preparation.
本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤であればよい。インスリン抵抗性改善薬の具体例としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、バラグリタゾン(Balaglitazone)(DRF-2593)、BM-13.1258、5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド（KRP-297）、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS-298585)、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、T-131、THR-0921などが挙げられる。 The insulin resistance improving drug used in the present invention may be any drug that restores the impaired insulin receptor function and improves insulin resistance. Specific examples of insulin sensitizers include pioglitazone, rosiglitazone, Reglixane (JTT-501), GI-262570, netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF-2593) ), BM-13.1258, 5- (2,4-dioxothiazolidine-5-ylmethyl) -2-methoxy-N- [4- (trifluoromethyl) benzyl] benzamide (KRP-297), riboglitazone (CS-011), FK-614, compounds described in WO99 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4 -Phenylbutyric acid), Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), Muraglitazar (BMS-298585), ONO-5816, LM-4156, MBX-102, LY-519818 MX-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 and the like.
ここで、インスリン抵抗性改善薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
Here, the insulin sensitizer may form a salt, and as such a salt, a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, an inorganic acid And salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; and salts with aluminum and ammonium.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、インスリン抵抗性改善薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよい。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
本発明において、インスリン抵抗性改善薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Further, the insulin sensitizer may be either an anhydride or a hydrate.
The insulin sensitizer is preferably pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), and more preferably pioglitazone hydrochloride.
In the present invention, two or more insulin resistance improving agents may be used in combination at an appropriate ratio.
本発明において用いられるインスリン分泌促進薬としては、例えばスルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬（例、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬は、前記インスリン抵抗性改善薬と同様の塩を形成していてもよく、また、無水物あるいは水和物のいずれであってもよい。
インスリン分泌促進薬は好ましくはスルホニルウレア剤であり、該スルホニルウレア剤は、好ましくはグリメピリドである。
本発明において、インスリン分泌促進薬は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
Examples of the insulin secretagogue used in the present invention include sulfonylurea agents (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybazole), non-sulfonylurea insulin secretion Accelerators (eg, repaglinide, nateglinide, mitiglinide or a calcium salt hydrate thereof) and the like.
The insulin secretagogue may form a salt similar to the insulin resistance ameliorating agent, and may be either an anhydride or a hydrate.
The insulin secretagogue is preferably a sulfonylurea agent, which is preferably glimepiride.
In the present invention, two or more kinds of insulin secretagogues may be used in combination at an appropriate ratio.
本発明において用いられるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０などが挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、好ましくはポリソルベート８０である。
本発明において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
なお、本発明の固形製剤において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム、蔗糖ステアリン酸エステル（HLB16）またはポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（商品名：プルロニックF68）を用いる場合には、インスリン分泌促進薬の溶出性改善における優れた効果を得ることができない。
本発明の固形製剤は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾン、グリメピリドおよびポリソルベート８０を含有してなる固形製剤である。
Examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester used in the present invention include polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, and the like.
The polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is preferably polysorbate 80.
In the present invention, two or more polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters may be used in combination at an appropriate ratio.
In the solid preparation of the present invention, instead of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, sucrose stearate (HLB16) or polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Pluronic F68) ) Cannot be used to obtain an excellent effect in improving the elution of the insulin secretagogue.
The solid preparation of the present invention is particularly preferably a solid preparation comprising pioglitazone hydrochloride, glimepiride and polysorbate 80.
本発明の固形製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、矯味剤、甘味剤、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。本発明の固形製剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有するため、その製剤強度が低下する傾向にある。したがって、本発明の固形製剤は、製剤強度を向上させるための賦形剤として結晶セルロースを用いることが好ましい。ここで、結晶セルロースの使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは１０〜５０重量部である。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５重量部である。
The solid preparation of the present invention may contain additives commonly used in the technical field of preparation. Examples of the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a stabilizer, a corrigent, a sweetener, a fragrance, and a fluidizing agent. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations.
Examples of excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; sugars such as lactose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol, Sugar alcohols: anhydrous calcium phosphate, crystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, and the like. Since the solid preparation of the present invention contains polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, the preparation strength tends to decrease. Therefore, the solid preparation of the present invention preferably uses crystalline cellulose as an excipient for improving the preparation strength. Here, the usage-amount of crystalline cellulose becomes like this. Preferably it is 5-60 weight part with respect to 100 weight part of solid preparations, More preferably, it is 10-50 weight part.
As the disintegrant, for example, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like are used. The amount of the disintegrant used is preferably 0.5 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部である。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone (polyvinylpyrrolidone), gum arabic powder and the like. The amount of the binder used is preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.5 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
Examples of the colorant include edible dyes such as edible yellow No. 5 (same as sunset yellow and edible yellow No. 6 in the United States), edible red No. 2 and edible blue No. 2, edible lake dyes, iron sesquioxide and the like. .
Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
Examples of the stabilizer include tocopherol, edetate tetrasodium, nicotinamide, and cyclodextrins.
Examples of the corrigent include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the sweetening agent include aspartame, acesulfame potassium, thaumatin, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate and the like.
Examples of the fragrances include menthol, mint oil, lemon oil, and vanillin.
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Here, the light anhydrous silicic acid only needs to contain hydrous silicon dioxide (SiO 2 · nH 2 O) (n represents an integer) as a main component. As a specific example thereof, for example, Silicia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Aerosil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.) and the like.
Two or more of the above-described additives may be mixed and used at an appropriate ratio.
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の経口剤；外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。本発明の固形製剤は、好ましくは錠剤（好ましくは積層錠）である。
また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。
Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and lozenges; Examples include parenteral agents such as suppositories (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), and pellets. These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules). The solid preparation of the present invention is preferably a tablet (preferably a laminated tablet).
The shape of the solid preparation may be any of round shape, caplet shape, oblong shape and the like.
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜98重量部、好ましくは1〜90重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、本発明の固形製剤における塩酸ピオグリタゾンの含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、好ましくは0.01〜70重量部、さらに好ましくは２〜60重量部である。
本発明の固形製剤におけるインスリン分泌促進薬の含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜95重量部、好ましくは0.03〜90重量部である。
本発明の固形製剤におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は、例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、例えば0.01〜30重量部、好ましくは0.05〜20重量部、さらに好ましくは0.2〜1重量部である。
なお、製剤中にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合する場合、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが酸化されることによってホルムアルデヒドが発生し、該ホルムアルデヒドが製剤中の活性成分の安定性に悪影響を及ぼす場合がある。また、製剤中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量が増加すれば、製剤強度が低下するという問題が生じる。したがって、本発明の固形製剤におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含量は、所望の効果（例、インスリン分泌促進薬の溶出性改善）を奏するのに必要な最小量（例えば本発明の固形製剤100重量部に対して、0.7重量部以下）であることが好ましい。
The content of the insulin sensitizer in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.01 to 98 parts by weight, preferably 1 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention.
In particular, when the insulin sensitizer is pioglitazone hydrochloride, the content of pioglitazone hydrochloride in the solid preparation of the present invention is, for example, preferably 0.01 to 70 parts by weight, more preferably 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. 2 to 60 parts by weight.
The content of the insulin secretagogue in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.01 to 95 parts by weight, preferably 0.03 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention.
The content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the solid preparation of the present invention is, for example, 0.01 to 30 parts by weight, preferably 0.05 to 20 parts by weight, more preferably 0.2 to 1 part per 100 parts by weight of the solid preparation of the present invention. Parts by weight.
In addition, when a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is blended in the preparation, formaldehyde is generated by the oxidation of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the formaldehyde may adversely affect the stability of the active ingredient in the preparation. is there. Moreover, if the content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the preparation increases, there arises a problem that the preparation strength decreases. Therefore, the content of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the solid preparation of the present invention is the minimum amount necessary for producing the desired effect (eg, improvement in dissolution of insulin secretagogue) (for example, 100 wt.% Of the solid preparation of the present invention). 0.7 parts by weight or less with respect to parts).
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを、必要により前記した添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって、製剤化することによって製造することができる。
ここで、製剤化は、混合、造粒、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより行われる。混合は、例えばＶ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われ、造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などを用いて行われる。圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて通常１〜３５ｋＮ/ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われ、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。
The solid preparation of the present invention is produced by formulating an insulin resistance improver, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester together with the above-described additives as necessary according to a method commonly used in the pharmaceutical technical field. can do.
Here, formulation is performed by appropriately combining operations such as mixing, granulation, capsule filling, compression molding, and coating. Mixing is performed using, for example, a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer, and granulation is performed using, for example, a high-speed stirring granulator or a fluidized granulator / dryer. The compression molding is usually performed by tableting with a pressure of 1 to 35 kN / cm 2 using, for example, a single tablet machine or a rotary tableting machine. The coating is performed using, for example, a film coating apparatus, and as the coating base, for example, a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained-release film coating base, or the like is used. It is done.
糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポビドン（ポリビニルピロリドン）などの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
As the sugar coating base, for example, sugars such as sucrose and erythritol or sugar alcohols are used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like are used in combination. Also good.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as povidone (polyvinylpyrrolidone); polysaccharides such as pullulan.
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；酢酸セルロースなどが挙げられる。
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; cellulose acetate and the like.
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
コーティングは、公知の方法にしたがい、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われる。
また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use a coating additive in the case of coating.
Examples of the coating additive include light-shielding agents and / or colorants such as titanium oxide, talc, and iron sesquioxide; plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, and polysorbates; citric acid, tartaric acid, malic acid And organic acids such as ascorbic acid.
The coating is performed according to a known method, for example, using a film coating apparatus.
In addition, the solid preparation of the present invention may be printed with a mark or characters for identification, or may be provided with a dividing line.
本発明の固形製剤は、好ましくは以下の製造法にしたがって製造される。
１）インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
２）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
The solid preparation of the present invention is preferably produced according to the following production method.
1) After mixing an insulin resistance ameliorating agent and an insulin secretagogue with an additive such as an excipient, a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder are mixed with a solvent (eg, water). And granulated while spraying the liquid dispersed or dissolved. Additives such as a disintegrant and a lubricant are added to the resulting granulated product, and after mixing, if necessary, the solid preparation of the present invention is produced by compression molding.
2) After mixing an insulin sensitizer with an additive such as an excipient, an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder are added to a solvent (eg, water). And granulated while spraying the liquid dispersed or dissolved. Additives such as a disintegrant and a lubricant are added to the resulting granulated product, and after mixing, if necessary, the solid preparation of the present invention is produced by compression molding.
３）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、インスリン分泌促進薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む造粒物およびインスリン分泌促進薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、必要により、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
４）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む造粒物およびインスリン分泌促進薬を含む造粒物に、崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤を製造する。
3) After mixing an insulin sensitizer with an additive such as an excipient, granulate while spraying a liquid in which an additive such as a binder (preferably povidone) is dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). .
On the other hand, after mixing the insulin secretagogue with an additive such as an excipient, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder were dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). Granulate while spraying the liquid.
Additives such as disintegrants and lubricants are added to the granulated product containing the insulin resistance-improving drug and the granule containing the insulin secretagogue obtained in this way, and after mixing, if necessary, compression molding By doing so, the solid preparation of the present invention is produced.
4) After mixing an insulin sensitizer with an additive such as an excipient, granulate while spraying a liquid in which an additive such as a binder (preferably povidone) is dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). .
On the other hand, a liquid in which an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder are dispersed or dissolved in a solvent (eg, water) in an additive such as an excipient. Granulate while spraying.
By adding additives such as disintegrants and lubricants to the granulated product containing the insulin resistance-improving drug and the granulated product containing the insulin secretagogue obtained in this way, mixing, and then compression molding The solid preparation of the present invention is produced.
５）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
このようにして得られるインスリン抵抗性改善薬を含む混合末とインスリン分泌促進薬を含む混合末とを層状に積み重ねて圧縮成形することによって、本発明の固形製剤（２層錠）を製造する。
６）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合後、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、内核錠を得る。
一方、賦形剤などの添加剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）と結合剤などの添加剤とを溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合末とする。
この混合末を上記内核錠に外層として、圧縮成形することによって、本発明の固形製剤（有核錠）を製造する。
5) After mixing an insulin sensitizer with an additive such as an excipient, granulate while spraying a liquid in which an additive such as a binder (preferably povidone) is dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). . Add additives such as disintegrants and lubricants to the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
On the other hand, a liquid in which an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder are dispersed or dissolved in a solvent (eg, water) in an additive such as an excipient. Granulate while spraying. Add additives such as disintegrants and lubricants to the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
The solid powder (bilayer tablet) of the present invention is produced by stacking the mixed powder containing the insulin resistance-improving drug thus obtained and the mixed powder containing the insulin secretagogue in layers and compressing it.
6) After mixing the insulin sensitizer with additives such as excipients, granulate while spraying a liquid in which an additive such as a binder (preferably povidone) is dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). . An inner core tablet is obtained by adding additives, such as a disintegrating agent and a lubricant, to the resulting granulated product, mixing, and then compression molding.
On the other hand, a liquid in which an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and an additive such as a binder are dispersed or dissolved in a solvent (eg, water) in an additive such as an excipient. Granulate while spraying. Add additives such as disintegrants and lubricants to the resulting granulated product to obtain a mixed powder.
The mixed powder is used as an outer layer in the inner core tablet and compression molded to produce the solid preparation (nucleated tablet) of the present invention.
７）インスリン抵抗性改善薬を賦形剤などの添加剤と共に混合し、結合剤（好ましくはポビドン）などの添加剤を溶媒（例、水）に分散または溶解した液を噴霧しながら造粒する。得られる造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加えて、混合後、圧縮成形することによって、錠剤を得る。この錠剤に、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（好ましくはポリソルベート８０）とコーティング基剤、遮光剤などの添加剤とを加えたフィルム液をコーティングし、本発明の固形製剤（フィルムコーティング錠）を製造する。
これら製造法のなかでも、上記５）が好ましく、上記５）で得られた固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性に優れ、特に、「有効成分としてインスリン分泌促進薬のみを含有する固形製剤」と同等に優れたインスリン分泌促進薬の溶出性を有する。さらに、上記５）で得られた固形製剤は、インスリン分泌促進薬の含量均一性に優れる。
本発明の固形製剤は、単一製剤（例えば、１個の錠剤）あたりのインスリン分泌促進薬含量のばらつきが少なく、保存安定性に優れ、かつ安定した薬効を奏する製剤として有用である。
7) Insulin resistance improving drug is mixed with additives such as excipients, and granulated while spraying a liquid in which an additive such as a binder (preferably povidone) is dispersed or dissolved in a solvent (eg, water). . Additives such as a disintegrant and a lubricant are added to the resulting granulated product, and after mixing, compression molding is performed to obtain a tablet. The tablet is coated with a film solution containing an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (preferably polysorbate 80) and additives such as a coating base and a light-shielding agent, and the solid preparation of the present invention (film coating) Tablet).
Among these production methods, the above 5) is preferable, and the solid preparation obtained in the above 5) is excellent in the dissolution property of the insulin resistance improving agent and the insulin secretagogue. It has an elution property of an insulin secretagogue that is excellent as well as a “solid preparation containing only”. Furthermore, the solid preparation obtained in 5) above is excellent in content uniformity of the insulin secretagogue.
The solid preparation of the present invention is useful as a preparation having little variation in insulin secretagogue content per single preparation (for example, one tablet), excellent storage stability, and stable drug efficacy.
本発明の固形製剤は、好ましくは「インスリン抵抗性改善薬を含む層」と、「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」とからなる固形製剤である。
前記「インスリン抵抗性改善薬を含む層」は、賦形剤（例、乳糖）および結合剤（好ましくはポビドン）を含有することが好ましく、さらに、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。該「インスリン抵抗性改善薬を含む層」が結合剤としてポビドンを含有する場合には、インスリン抵抗性改善薬の溶出挙動に優れた固形製剤（例えば、安定した溶出パターンを有し、各製剤間での溶出パターン（特に、溶出初期での溶出パターン）のバラツキが小さい固形製剤）が得られる。
「インスリン抵抗性改善薬を含む層」におけるインスリン抵抗性改善薬は、好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
The solid preparation of the present invention is preferably a solid preparation comprising “a layer containing an insulin sensitizer” and “a layer containing an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester”.
The “layer containing an insulin sensitizer” preferably contains an excipient (eg, lactose) and a binder (preferably povidone), and further includes a disintegrant (eg, croscarmellose sodium) and a lubricant. A lubricant (eg, magnesium stearate) can be included. In the case where the “layer containing an insulin sensitizer” contains povidone as a binder, a solid preparation excellent in elution behavior of the insulin sensitizer (for example, having a stable dissolution pattern, Thus, a solid preparation having a small variation in the dissolution pattern (particularly, the dissolution pattern at the beginning of dissolution) can be obtained.
The insulin sensitizer in the “layer containing an insulin sensitizer” is preferably pioglitazone hydrochloride.
前記「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」は、賦形剤（例、乳糖、結晶セルロース、あるいはこれらの混合物）および結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）を含有することが好ましく、さらに、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウム）および滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。該「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」が賦形剤として結晶セルロースを含有する場合には、製剤強度に優れた固形製剤（例えば、製剤化、流通、調剤、服用時の際にワレ、カケなどの見られない固形製剤）が得られる。
「インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層」におけるインスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、好ましくはそれぞれグリメピリドおよびポリソルベート８０である。
上記した「インスリン抵抗性改善薬を含む層と、インスリン分泌促進薬およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む層とからなる固形製剤」は、好ましくは上記５）の製造法で得られる固形製剤（好ましくは積層錠）である。
The “layer containing an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester” may contain an excipient (eg, lactose, crystalline cellulose, or a mixture thereof) and a binder (eg, hydroxypropylcellulose). Preferably, a disintegrating agent (eg, croscarmellose sodium) and a lubricant (eg, magnesium stearate) can be further contained. When the “layer containing an insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester” contains crystalline cellulose as an excipient, it is a solid preparation with excellent preparation strength (for example, in preparation, distribution, dispensing, taking) In this case, a solid preparation having no cracks or burrs is obtained.
The insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester in the “layer containing insulin secretagogue and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester” are preferably glimepiride and polysorbate 80, respectively.
The above-mentioned “solid preparation comprising a layer containing an insulin sensitizer and a layer containing an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester” is preferably a solid preparation obtained by the production method of 5) above (preferably Is a laminated tablet).
本発明の固形製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。 The solid preparation of the present invention can be safely administered orally or parenterally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human etc.).
本発明の固形製剤は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤として有用である。 The solid preparation of the present invention is, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, etc.), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia) ), Glucose intolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, Infectious disease (eg, respiratory infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation Disorders, etc.], obesity, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or acquired) Cachexia due to immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension, polycystic ovary syndrome, Kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephropathy, end-stage renal disease, etc.), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction) , Stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, Dysmetabolic syndrome, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer, etc.), hypersensitivity Irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease [eg, Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, post-traumatic inflammation, swelling relief, neuralgia, sore throat Cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis), pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, etc.], visceral obesity syndrome, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis) Beam atherosclerosis, etc.) is useful as an agent for preventing or treating such.
本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。 The solid preparation of the present invention provides secondary prevention (eg, secondary prevention of cardiovascular events such as myocardial infarction) and suppression of progression (eg, inhibition of progression from impaired glucose tolerance to diabetes, arteries in diabetic patients). It is also useful for suppressing curing progress).
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬としての有効量であればよい。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.01〜500ｍｇ／日、好ましくは0.1〜100ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常7.5〜60ｍｇ／日、好ましくは15〜60ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常1〜12ｍｇ／日、好ましくは2〜8ｍｇ／日である。
The dose of the solid preparation of the present invention may be an effective amount as an insulin resistance ameliorating agent and insulin secretagogue included in the solid preparation.
Here, the effective amount of the insulin sensitizer is, for example, generally 0.01 to 500 mg / day, preferably 0.1 to 100 mg / day per adult (body weight 60 kg).
In particular, when the insulin sensitizer is pioglitazone hydrochloride, the effective amount of pioglitazone hydrochloride is usually 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 60 mg / day, per adult (body weight 60 kg).
When the insulin sensitizer is rosiglitazone maleate, the effective amount of rosiglitazone maleate is usually 1 to 12 mg / day, preferably 2 to 8 mg / day per adult (60 kg body weight). .
インスリン分泌促進薬の有効量は、例えば成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.01〜10000ｍｇ／日、好ましくは0.1〜5000ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン分泌促進薬がスルホニルウレア剤（好ましくはグリメピリド）である場合、スルホニルウレア剤（好ましくはグリメピリド）の有効量は、成人（体重60ｋｇ）１人あたり、通常0.1〜100ｍｇ／日、好ましくは1〜10ｍｇ／日である。
The effective amount of the insulin secretagogue is usually 0.01 to 10000 mg / day, preferably 0.1 to 5000 mg / day per adult (body weight 60 kg).
In particular, when the insulin secretagogue is a sulfonylurea agent (preferably glimepiride), the effective amount of the sulfonylurea agent (preferably glimepiride) is usually 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 to 1 per adult (60 kg body weight). 10 mg / day.
本発明の固形製剤の前記哺乳動物への１日あたりの投与回数は、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。とりわけ、本発明の固形製剤は、哺乳動物に対し、朝食前に１回投与されることが好ましい。
本発明の固形製剤は、好ましくは塩酸ピオグリタゾンおよびグリメピリドを含有する固形製剤であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド2mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）、塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド4mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）、塩酸ピオグリタゾン45mgおよびグリメピリド4mgを含有する錠剤（好ましくは積層錠）などである。
The frequency of administration of the solid preparation of the present invention to the mammal per day is preferably 1 to 2 times a day, more preferably once a day. In particular, the solid preparation of the present invention is preferably administered once to a mammal before breakfast.
The solid preparation of the present invention is preferably a solid preparation containing pioglitazone hydrochloride and glimepiride, more preferably containing 30 mg of pioglitazone hydrochloride and 2 mg of glimepiride (preferably a laminated tablet), 30 mg of pioglitazone hydrochloride and 4 mg of glimepiride. Tablets (preferably laminated tablets), tablets (preferably laminated tablets) containing 45 mg of pioglitazone hydrochloride and 4 mg of glimepiride and the like.
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などから選ばれる１種以上の薬剤（以下、併用薬剤と略記することがある）と組み合わせて用いてもよい。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solid preparation of the present invention comprises one or more drugs selected from antidiabetic drugs, diabetic complication drugs, hyperlipidemia drugs, antihypertensive drugs, antiobesity drugs, diuretics, antithrombotic drugs, etc. And may be abbreviated as concomitant drugs). These active ingredients may be low molecular weight compounds, may be high molecular weight proteins, polypeptides, antibodies, or vaccines. Two or more active ingredients may be mixed and used at an appropriate ratio.
ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ３２／９８、P93/01、TS-021等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。 Here, as therapeutic agents for diabetes, for example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Insulin fragments or derivatives (eg, INS-1, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin or salts thereof) (Eg, hydrochloride, fumarate, succinate, etc.)], dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, LAF237, P32 / 98, P93 / 01, TS-021, etc.), β3 agonist (eg CL- 316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc., amylin agonist (eg, pramlintide etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, vanadic acid) Sodium), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095, etc.), 11β- Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498), adiponectin or agonists thereof, IKK inhibitors (eg, AS-2868), leptin resistance improving agents, somatostatin receptor agonists (eg, WO01 / 25228, WO03 / 42204, compounds described in WO98 / 44921, WO98 / 45285, WO99 / 22735), glucokinase An activator (eg, Ro-28-1675) and the like can be mentioned.
糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-(3-(2-メチルフェノキシ)プロピル)オキサゾールなど）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。 Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, , NGF, NT-3, BDNF, etc.), neurotrophic factor production / secretion promoter [eg, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2 -Methyl-1-imidazolyl) -5- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole, etc.)], PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate (LY-333531), etc.), AGE inhibition Agents (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-226, ALT-7) 11, Pyridorin, pyridoxamine, etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine, etc.), somatostatin receptor agonists (eg, BIM23190), apoptosis signal regulator And rating kinase-1 (ASK-1) inhibitors.
高脂血症治療薬としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン（ピタバスタチン）、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）、またはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなど）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば1−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）などが挙げられる。 Examples of drugs for treating hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripanstat, cerivastatin, itavastatin (pitavastatin), rosuvastatin (ZD-4522), or those Salts (eg, sodium salts, calcium salts, etc.), fibrate compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, vinylfibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nico Fibrate, pilifibrate, lonifibrate, simfibrate, theofibrate, etc.), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as 1 [[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5- Tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe, etc.), anion exchange resins (eg, Cholestyramine, etc.), probucol, nicotinic acid drugs (eg, nicomol, nicoritolol, etc.), ethyl icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma oryzanol), etc. ) And the like.
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン メドキソミル、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。 Examples of the antihypertensive agent include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan medoxomil, 1- [[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole- 7-carboxylic acid, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine, etc.), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidine, etc. Can be mentioned.
抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。 Anti-obesity drugs include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist (Eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834, etc.); neuropeptide Y antagonist (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonist (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonists; 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498) etc., pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, ATL-962 etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9676, BMS-196085, AZ- 0140 etc.), peptidic appetite suppressants (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.), cholecystokinin agonists (eg, Lynchtripto, FPL-15849 etc.), antifeedants (eg, P- 57).
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
抗血栓薬としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。 Antithrombotic drugs include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombus Soluble drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride) Cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride, etc.).
本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、1）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、2）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、3）本発明の固形製剤または併用薬剤の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
The administration timing of the solid preparation and the concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, you may administer the solid formulation and concomitant drug of this invention to an administration subject as a single formulation containing these.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the solid preparation of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the solid preparation.
Thus, by using the concomitant drug, 1) the effect of enhancing the action of the solid preparation of the present invention or the concomitant drug (synergistic effect of the drug action), 2) the effect of reducing the dose of the solid preparation of the present invention or the concomitant drug (An effect of reducing the dose of the drug as compared with the case of single administration), 3) Excellent effects such as an effect of reducing the secondary action of the solid preparation of the present invention or the concomitant drug can be obtained.
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、製剤添加剤（例、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、ポリソルベート80）としては、日本薬局方第14改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
In the following Examples, as formulation additives (eg, lactose, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, crystalline cellulose, polysorbate 80), the Japanese Pharmacopoeia 14th revision or pharmaceutical additive standards 2003 A compatible product was used.
ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液 150ｇにグリメピリド(10g)を分散、懸濁後、ポリソルベート80(1.5g)を加えて混合した。得られる混合液を、塩酸ピオグリタゾン(82.65g)および乳糖（179.35g）の混合物にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。得られる造粒物の一部（28.1g）にクロスカルメロースナトリウム(1.8g)およびステアリン酸マグネシウム(0.1g)を加えて、混合した。得られる混合末(120mg)をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm2（7.0mmφ平面隅角）の打錠圧で成型することにより錠剤を得た。 After dispersing and suspending glimepiride (10 g) in 150 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (7.5 g), polysorbate 80 (1.5 g) was added and mixed. The resulting mixture was fluidized bed granulated (Paurec, LAB-1) by spraying onto a mixture of pioglitazone hydrochloride (82.65 g) and lactose (179.35 g). Croscarmellose sodium (1.8 g) and magnesium stearate (0.1 g) were added to a part (28.1 g) of the resulting granulated product and mixed. The obtained mixed powder (120 mg) was molded using an autograph (Shimadzu Corporation, AG-50kN) at a tableting pressure of 1.0 t / cm 2 (7.0 mmφ planar corner) to obtain tablets.
ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液150ｇにグリメピリド(10g)を分散、懸濁後、ポリソルベート80(1.5g)を加えて混合した。得られる混合液を乳糖(272g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）し、グリメピリドを含有する造粒物を得た。
別途、塩酸ピオグリタゾン(82.65g)および乳糖(190.85g)の混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース（7.5g）の水溶液150gをスプレーすることにより流動層造粒し（パウレック社、LAB-1）し、塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物を得た。
上記したグリメピリドを含有する造粒物(14.05g)および塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物（14.05g）とクロスカルメロースナトリウム(1.8g)およびステアリン酸マグネシウム(0.1g)とを混合した。得られる混合物(240mg)をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm2（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で成型することにより錠剤を得た。
Glimepiride (10 g) was dispersed and suspended in 150 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (7.5 g), and then polysorbate 80 (1.5 g) was added and mixed. The obtained mixed solution was sprayed onto lactose (272 g) to perform fluidized bed granulation (Paurec, LAB-1) to obtain a granulated product containing glimepiride.
Separately, a mixture of pioglitazone hydrochloride (82.65 g) and lactose (190.85 g) was granulated in a fluidized bed by spraying 150 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (7.5 g) (Paurec, LAB-1), and pioglitazone hydrochloride A granulated product containing was obtained.
The above-mentioned granulated product containing glimepiride (14.05 g) and the granulated product containing pioglitazone hydrochloride (14.05 g) were mixed with croscarmellose sodium (1.8 g) and magnesium stearate (0.1 g). Tablets were obtained by molding the resulting mixture (240 mg) using an autograph (Shimadzu Corporation, AG-50kN) at a tableting pressure of 1.0 t / cm 2 (8.5 mmφ planar corner).
ヒドロキシプロピルセルロース（9g）の水溶液180gにグリメピリド(12g)を分散、懸濁後、18%ポリソルベート80水溶液10gを加えて混合した。得られる混合液を乳糖(206.4g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。得られる造粒物の一部（22.94g）に、クロスカルメロースナトリウム(2.16g)、結晶セルロース(10.81g)およびステアリン酸マグネシウム(0.12g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
このグリメピリドを含有する混合末（120mg）、および実施例２で得られた塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物(28.1g)にクロスカルメロースナトリウム（1.8g）、ステアリン酸マグネシウム（0.1ｇ）を加えた混合末（120mg）をオートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm2（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。
Glimepiride (12 g) was dispersed and suspended in 180 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (9 g), and then 10 g of 18% polysorbate 80 aqueous solution was added and mixed. The resulting liquid mixture was sprayed onto lactose (206.4 g) for fluidized bed granulation (Paurec, LAB-1). To a part of the granulated product (22.94 g), croscarmellose sodium (2.16 g), crystalline cellulose (10.81 g) and magnesium stearate (0.12 g) are added and mixed to obtain a mixed powder containing glimepiride. Obtained.
Add croscarmellose sodium (1.8 g) and magnesium stearate (0.1 g) to the mixed powder (120 mg) containing glimepiride and the granulated product (28.1 g) containing pioglitazone hydrochloride obtained in Example 2 The resulting mixed powder (120 mg) was molded into a laminate using an autograph (Shimadzu Corporation, AG-50kN) at a tableting pressure of 1.0 t / cm 2 (8.5 mmφ plane corner angle) to obtain a laminated tablet. .
ヒドロキシプロピルセルロース（45g）の水溶液900gにグリメピリド(40g)を分散、懸濁後、20%ポリソルベート80水溶液45gを加えて混合した。得られる混合液を乳糖(1052g)および結晶セルロース(360g)の混合物にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、MP-10）した。同様に７バッチ造粒し、得られる造粒物を混合した。得られる混合物の一部（9370.7g）に、クロスカルメロースナトリウム(672g)、結晶セルロース(1120g)およびステアリン酸マグネシウム(37.3g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
別途、塩酸ピオグリタゾン(496g)、乳糖(1072g)およびクロスカルメロースナトリウム（108g）の混合物に、ポビドン（54g）の水溶液540gをスプレーすることにより流動層造粒（パウレック社、MP-10）した。同様に7バッチ造粒し、得られる造粒物を混合した。得られる混合物の一部（11147.6g）に、クロスカルメロースナトリウム（406g）およびステアリン酸マグネシウム（46.4ｇ）を加えて混合し、塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末を得た。
このようにして得られたグリメピリドを含有する混合末（90mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(120mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、5.5kN/punch（8.0mmφR面）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド2mgを含有する積層錠を得た。
After dispersion and suspension of glimepiride (40 g) in 900 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (45 g), 45 g of 20% polysorbate 80 aqueous solution was added and mixed. The obtained mixed solution was sprayed onto a mixture of lactose (1052 g) and crystalline cellulose (360 g) to perform fluidized bed granulation (Paurec, MP-10). Similarly, 7 batches were granulated, and the resulting granulated material was mixed. Croscarmellose sodium (672 g), crystalline cellulose (1120 g) and magnesium stearate (37.3 g) were added to a portion of the resulting mixture (9370.7 g) and mixed to obtain a mixed powder containing glimepiride.
Separately, fluidized bed granulation was performed by spraying 540 g of an aqueous solution of povidone (54 g) onto a mixture of pioglitazone hydrochloride (496 g), lactose (1072 g) and croscarmellose sodium (108 g) (Paurec, MP-10). Similarly, 7 batches were granulated, and the resulting granulated material was mixed. Croscarmellose sodium (406 g) and magnesium stearate (46.4 g) were added to a portion of the resulting mixture (11147.6 g) and mixed to obtain a mixed powder containing pioglitazone hydrochloride.
Using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho AQUARIUS 0512LD2AX), the mixed powder containing glimepiride (90 mg) and the mixed powder containing pioglitazone hydrochloride (120 mg) thus obtained was used at 5.5 kN / punch (8.0 mmφR). The tablet was formed into a layered form with a tableting pressure of 1 surface) to obtain a layered tablet containing 30 mg of pioglitazone hydrochloride and 2 mg of glimepiride per tablet.
実施例４で得られたグリメピリドを含有する混合末（180mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(120mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、7.8kN/punch（9.0mmφR面）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン30mgおよびグリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。 Using the rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho AQUARIUS 0512LD2AX), the mixed powder containing glimepiride obtained in Example 4 (180 mg) and the mixed powder containing pioglitazone hydrochloride (120 mg) was 7.8 kN / punch (9.0 mmφR The tablet was formed into a layered form with a tableting pressure of (surface) to obtain a layered tablet containing 30 mg of pioglitazone hydrochloride and 4 mg of glimepiride per tablet.
実施例４で得られたグリメピリドを含有する混合末（180mg）および塩酸ピオグリタゾンを含有する混合末(180mg)をロータリー式打錠機（菊水製作所 AQUARIUS 0512LD2AX）を用いて、7.6kN/punch（9.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン45mgおよびグリメピリド4mgを含有する積層錠を得た。 Using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho AQUARIUS 0512LD2AX), the mixed powder containing glimepiride obtained in Example 4 (180 mg) and the mixed powder containing pioglitazone hydrochloride (180 mg) was 7.6 kN / punch (9.5 mmφ). A laminated tablet containing 45 mg of pioglitazone hydrochloride and 4 mg of glimepiride per tablet was obtained by molding into a layered shape with a tableting pressure of a flat corner).
ヒドロキシプロピルセルロース（9g）の水溶液180gにグリメピリド(12g)を分散、懸濁した。得られる混合液を乳糖(208.2g)にスプレーすることによって流動層造粒（パウレック社、LAB-1）した。造粒物の一部（22.93g）に、クロスカルメロースナトリウム(2.17g)、結晶セルロース(10.80g)およびステアリン酸マグネシウム(0.12g)を加えて混合し、グリメピリドを含有する混合末を得た。
このグリメピリドを含有する混合末（120mg）、および実施例２で得られた塩酸ピオグリタゾンを含有する造粒物28.1gにクロスカルメロースナトリウム（1.8g）、ステアリン酸マグネシウム（0.1ｇ）を加えた混合末（120mg）を、オートグラフ（島津製作所、AG-50kN）を用いて、1.0t/cm2（8.5mmφ平面隅角）の打錠圧で積層状に成型することにより積層錠を得た。
Glimepiride (12 g) was dispersed and suspended in 180 g of an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (9 g). The resulting liquid mixture was sprayed onto lactose (208.2 g) to achieve fluidized bed granulation (Paurec, LAB-1). Croscarmellose sodium (2.17 g), crystalline cellulose (10.80 g) and magnesium stearate (0.12 g) were added to a part of the granulated product (22.93 g) and mixed to obtain a mixed powder containing glimepiride. .
Mixed powder (120 mg) containing glimepiride and 28.1 g of the granulated product containing pioglitazone hydrochloride obtained in Example 2 were added with croscarmellose sodium (1.8 g) and magnesium stearate (0.1 g) The powder (120 mg) was molded into a laminate using an autograph (Shimadzu Corporation, AG-50kN) at a tableting pressure of 1.0 t / cm 2 (8.5 mmφ planar corner) to obtain a laminated tablet.
実施例３および比較例で得られた錠剤について、リン酸緩衝液（３７℃、ｐＨ7.8）９００ｍＬを用いたパドル法（50rpm）により、グリメピリドの溶出性を評価した。結果を表１に示す。
実施例３で得られた錠剤について、０．３Ｍ 塩酸・塩化カリウム緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）９００ｍＬを用いたパドル法（５０ｒｐｍ）により、塩酸ピオグリタゾンの溶出性を評価した。結果を表２に示す。
本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬などとして有用であり、インスリン抵抗性改善薬およびインスリン分泌促進薬の溶出性において優れる。
The solid preparation of the present invention is useful as a therapeutic agent for diabetes and the like, and is excellent in the dissolution property of an insulin resistance improving agent and an insulin secretion promoting agent.
Claims (6)
A solid preparation comprising pioglitazone hydrochloride, glimepiride and polysorbate 80.
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