JP2005073698A - 結腸直腸癌のTPとDPDmRNA発現レベルの比率と5−FU治療患者における無病生存率の相関 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)臨床サンプルにおけるチミジンホスホリラーゼmRNA発現の測定、b)該臨床サンプルにおけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼmRNA発現の測定、c)工程a)で得られた値と工程b)で得られた値の比の測定、d)工程c)で得られた比が予め決定されたカットオフ値を超えるかどうかの測定を含む、癌に罹患している患者が5-フルオロ-ウラシルおよび/または5-FUアナログでの処置を受けやすいかどうかを測定する方法。
【選択図】なし
Description
〔1〕a)臨床サンプルにおけるチミジンホスホリラーゼmRNA発現の測定
b)該臨床サンプルにおけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼmRNA発現の測定
c)工程a)で得られた値と工程b)で得られた値の比の測定
d)工程c)で得られた比が予め決定されたカットオフ値を超えるかどうかの測定
を含む、癌に罹患している患者が5-フルオロ-ウラシルおよび/または5-FUアナログでの処置を受けやすいかどうかを測定する方法;
〔2〕カットオフ値が少なくとも3、好ましくは少なくとも3.7である、〔1〕記載の方法;
〔3〕カットオフ値が10よりも高くない、好ましくは8.2よりも高くない〔2〕記載の方法;
〔4〕ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの絶対または相対mRNA発現レベルが測定され、予め測定されたカットオフ値以下の発現値が5フルオロ-ウラシルおよび/または5-FUアナログに対する感受性をさらに示すことをさらに特徴とする、〔1〕〜〔3〕いずれか記載の方法;
〔5〕癌が結腸直腸癌であることを特徴とする、〔1〕〜〔4〕いずれか記載の方法;
〔6〕チミジンホスホリラーゼおよび/またはジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼのmRNA発現が逆転写PCRにより測定されることを特徴とする、〔1〕〜〔5〕いずれか記載の方法;ならびに
〔7〕配列特異的チミジンホスホリラーゼおよび/または配列特異的ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼプライマーがcDNA合成工程中に伸長されることを特徴とする、〔6〕記載の方法。
従って、本発明は、
a)臨床試料におけるチミジンホスホリラーゼmRNA発現の測定
b)該臨床試料におけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼmRNA発現の測定
c)工程a)で得た値と工程b)で得た値の比率の測定
d)工程c)で得た比率があらかじめ測定されたカットオフ値を超えるかどうかの測定
を含む、癌に罹患している患者が5-フルオロ−ウラシルまたは5-フルオロ−ウラシルアナログによる治療を受けやすいかどうかを測定するための方法に関する。
本発明の基礎となる試験では、TP、DPDおよびTS mRNAの発現を、LightCycler(登録商標)システムでの定量的RT-PCR(QRT-PCR)のために顕微解剖したホルマリン固定およびパラフィン包埋原発性腫瘍試料を使用して、102名のCRC患者の独自の群において検討した。本発明者らは特に、TP、DPDおよびTS mRNA発現およびTS/DPD比およびTP/DPD比と、腫瘍組織学ならびに患者の予後と5-FU補助化学療法に対する応答予測との相関を取り上げている。
患者および組織
直腸結腸癌標本をthe Institute of Pathology、Klinikum rechts der Isar、Munich、Germanyのアーカイブより入手した。合計102名の患者から切除した原発性腫瘍標本(表1;臨床フォローアップ平均値=63.5ヶ月間、8〜125ヶ月間の範囲)を、腫瘍細胞の顕微解剖後に分析した。
顕微解剖
FFPE組織からRNAを抽出する前に、ミクロトーム切片(5μm)をRNaseを含まない条件下でキシレンおよび等級付けアルコール(graded alcohol)で処理した。その後の顕微解剖のため、切片をインスタントヘマトキシリン(Shandon, Frankfurt, Germany)で個別に染色し、微細針(18ゲージ)を用いて顕微鏡観察下で腫瘍細胞を解剖した。解剖した腫瘍細胞集団の純度は80〜90%であった。
RNAの単離
52名のCRC症例において、顕微解剖した組織試料を以前に述べられたようにRNA単離に供した[Lassmann, S.ら、J. Pathol. 198(2002)198−206]。簡単に述べると、顕微解剖腫瘍細胞を、直ちに消化緩衝液(10mM Tris HCl、0.1mM EDTA、2%SDSおよび0.5mgプロテイナーゼK、すべてSigam, Taufkirchen, Germany製)を含むエッペンドルフ管に入れた。一晩インキュベート(60℃、350〜400rpm)した後、フェノール:クロロホルムで抽出し、イソプロパノール中で核酸を沈殿させた。生じたRNAペレットを、10U DNase I(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、20μl DNase緩衝液(0.4M Tris HCl、60mM MgCl2、0.1M NaCl)および200μlまでのH2Oと共にインキュベート(45分間、37℃)することによってさらに精製した。その後RNAをフェノール:クロロホルム抽出、沈殿およびH2Oへの再懸濁によって再抽出した。50名のCRC症例および対照標本において、顕微解剖腫瘍または対照細胞を、「HighPure RNA Paraffin Kit」(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を用いて、提供されるプロトコールに従って単離した。この方法はまた、プロテイナーゼK消化工程、核酸の精製、DNase消化工程およびRNAの再精製から成る。予備実験では、上記の2つの方法によって単離した正常粘膜および腫瘍試料の各々の3つの連続する組織切片から同様の結果を得た(データは示していない)。RNAをさらに使用するまで−70℃で保存した。
逆転写および定量的ポリメラーゼ連鎖反応(QRT-PCR)
Roche Applied Science製の試薬およびキットを供給業者の説明書に従って使用して、LightCycler(登録商標)システムで逆転写および定量的PCRを実施した。簡単に述べると、RNA試料を4つの等しいアリコートに分配し、それらすべてにcDNA試薬とTP、DPD、TSまたは参照遺伝子特異的プライマー(カタログ番号3 302 946、3 302 938、3 302 954)のいずれかとの同じ混合物を加えた。陽性対照RNA(較正物質、「TP、DPDおよびTSについてのLC−mRNA定量キット」による)をこの工程に含めた。品質と再現性を制御するために、4つの未知の試料とともに常に1つの較正物質RNAを別個の「セット」として処理した。その後、「TP、DPDおよびTSについてのLC−mRNA定量キット」を用いて、常に3つのcDNA「セット」を1回の定量的PCRにおいて一緒に分析した。データの解析については、「Relative Quantification Software」(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)を適用した。これは、Cp(酵素:参照遺伝子)試料対Cp(酵素:参照遺伝子)較正物質の相対比を算定し、それによって試料の充填(RNAの注入)および一定の参照点(較正物質)によるPCRの効率の両方を制御する。正確な定量を確保するために、20〜最大33の交差点(線形増幅範囲)を有するRNA調製物のデータだけを含めた。TP、DPD、TSおよび参照遺伝子mRNA発現の変動(交差点の平均±標準偏差)はごく小さく、それぞれ29の較正物質について26.62±0.36、28±0.51、22±0.23および23.19±0.7(29×4=116組織試料を占める)であった。
統計
定量的パラメータは、それぞれ標準偏差および範囲と共に平均値またはメジアンを用いて表わした。定性的パラメータは度数表によって検討した。正規分布からの偏差がすべてのマーカーについて認められたので、ノンパラメトリック試験を実施した(SAS(登録商標)ソフトウエア;バージョン8.02)。
結果
正常結腸、慢性結腸炎およびCRCにおけるTP、DPDおよびTS mRNA発現
最初に、一連の顕微解剖FFPE対照標本においてLightCycler(登録商標)システムを用いた定量的RT-PCRによってTP、DPDおよびTS mRNAレベルを調べた。図1に示すように、TP、DPDおよびTSについてのmRNA発現をすべての試料において検出したが、mRNAの発現レベルは組織間で異なっていた:慢性結腸炎の反応性病巣では高いTP mRNA発現が見られ、次いで正常結腸粘膜(上皮細胞)および正常肝臓(混合細胞集団)においては中等度のレベル、そして正常結腸固有筋層(筋細胞)ではさらに低い発現が見られた。DPD mRNA発現は正常肝臓において最大であり、次に正常固有筋層>慢性結腸炎の反応性病巣>/=正常粘膜であった。TSは正常粘膜において高発現され、正常粘膜>慢性結腸炎の反応性病巣>正常肝臓および固有筋層であった。
表2Aに要約するように、TP、DPDまたはTS mRNAレベルあるいはTS/DPDおよびTP/DPD比と、患者の年齢または性別および原発性腫瘍の位置(結腸または直腸)の間で、統計的に有意の相関は明らかにならなかった。
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WO 02/44423
Claims (5)
- a)臨床サンプルにおけるチミジンホスホリラーゼmRNA発現の測定
b)該臨床サンプルにおけるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼmRNA発現の測定
c)工程a)で得られた値と工程b)で得られた値の比の測定
d)工程c)で得られた比が予め決定されたカットオフ値を超えるかどうかの測定
を含む、癌に罹患している患者が5-フルオロ-ウラシルおよび/または5-FUアナログでの処置を受けやすいかどうかを測定する方法。 - カットオフ値が少なくとも3である、請求項1記載の方法。
- カットオフ値が10よりも高くない、請求項2記載の方法。
- ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの絶対または相対mRNA発現レベルが測定され、予め測定されたカットオフ値以下の発現値が5フルオロ-ウラシルおよび/または5-FUアナログに対する感受性をさらに示すことをさらに特徴とする、請求項1〜3いずれか記載の方法。
- 癌が結腸直腸癌であることを特徴とする、請求項1〜4いずれか記載の方法。
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