JP2004537606A - 殺虫剤としての無脊椎動物の５ｈｔ３様受容体の作動薬および拮抗薬 - Google Patents

殺虫剤としての無脊椎動物の５ｈｔ３様受容体の作動薬および拮抗薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、蠕虫または節足動物害虫を駆除する組成物および方法を提供する。本明細書で提供する本発明の好ましい実施形態では、組成物は害虫の5-HT3受容体を変化させる化合物を含む。同様に特許請求したのは、N-メチル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールの種々のエステル(トロパン-3-イルエステル)ならびに蠕虫または節足動物の5-HT3受容体の活性を調節する候補化合物の能力を判定することによって蠕虫および/または節足動物を駆除する化合物を同定するかつ/または評価するアッセイである。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
線虫の種の多くは、医療的、獣医療的、および農業的に相当重要な寄生虫である。例えば、円虫類、糞線虫、回虫類、蟯虫、および鞭虫目の線虫には、ヒト、ヒツジ、ウシ、ブタ、およびその他の種に疾患を引き起こす多くの種が含まれる。さらに、ハリセンチュウ類および葉線虫などの線虫には、重要な作物植物および真菌の寄生虫である種が含まれる。
【０００３】
植物寄生線虫は、控えめに見積もっても、主要な食用作物に年間770億米ドルもの被害を及ぼしている(EvansおよびHaydock、1999年)。残念ながら、植物寄生線虫の駆除には非常にわずかな選択肢しかない。臭化メチルなどの燻蒸剤は一般に、オゾン層への悪影響のため販売も使用もされていない。一方、残りの入手可能な薬剤は、現在の使用では最も毒性で望ましくない殺虫剤である。
【０００４】
動物寄生線虫は、ヒト、ペット、および家畜を冒し、世界的に深刻な罹患率および経済的損失を引き起こす。この群の寄生虫としては鉤虫および回虫が挙げられる。これらは、貧血、体重減少、超免疫反応、および家畜の死を含めたその他の合併症を引き起こし得る。現在これらの治療に使用することができるヒトおよび動物の薬物はわずかであるが、特に動物の分野では、耐性の発現により多くの既存薬物の効力は減少しつつある。
【０００５】
上記の理由により、新規な殺線虫化合物の同定が継続して求められている。
【０００６】
咽頭ポンピングは、線虫の給餌および線虫がその「静力学骨格」を維持する能力の基礎である(Brownleeら、1997年)。線虫の咽頭ポンプは既に、駆虫剤および殺線虫剤の確立した標的器官である。特に、咽頭ポンピングの抑制は、極めて成功している最新の殺線虫剤および殺虫剤であるイベルメクチンの主要な作用方式である。イベルメクチンは、線虫および昆虫の咽頭およびその他の組織に存在する抑制性グルタミン酸受容体に作用する(Brownleeら、1997年)。線虫の咽頭のポンピングを抑制する新規な化合物は、植物および動物寄生線虫、ならびに他の蠕虫、節足動物、およびその他の無脊椎動物害虫の駆除に重大な潜在的利益をもたらす。これらは、他の殺線虫化合物および殺虫化合物の発見の過程を促進するリード分子としても働く。
【０００７】
大環状のラクトン殺線虫剤(アバーメクチン)は、他の無脊椎動物害虫および寄生虫の駆除における殺線虫剤の潜在的な有用性を例示している。アバーメクチンは最初は駆虫剤として効果を表わしたが、これらの化合物および関連の化合物は現在、殺虫剤として次第に使用されるようになってきている。
【０００８】
節足動物害虫による被害は、線虫による被害よりもよく知られておりかつ特徴付けられている。例えば、化学殺虫剤の世界市場は、主に作物保護であるが、動物および公衆衛生も含めて約120億米ドルである。この市場は年間約5%成長している。これらの駆除費用は、世界中の作物および家畜に対する損失の経済費用の一部に過ぎない。特に、アブラムシやプラントホッパーなどの吸汁性植物害虫は、その経済的重要性および殺虫剤市場での価値では毛虫に次いで第2位である。それらは欧州およびアジアにおいて特に重要である。これらの害虫に対して活性な既存の殺虫剤はいくつか存在するが、それらの多くは高度に毒性であり、耐性の発現も問題を引き起こしている。よって、これらの害虫に対して活性な新規なクラスの殺虫剤が強く求められている。
【０００９】
また、刺孔性吸収口器を有する昆虫はヒトおよび家畜の疾患の主な媒介動物である。これらの媒介動物としては、蚊(例えば、マラリア、日本脳炎、デング熱など)、高等ハエ類(オンコセルカ症)、およびナンキンムシ(例えば、トリパノソーマ症)が挙げられる。薬物処理が不存在または失敗しているため、現存の駆除手段はますます殺虫剤(例えば、ペルメトリン処理した蚊帳)に依存するようになってきている。従って、これらの害虫に対して活性な新規なクラスの殺虫剤も求められている。
【００１０】
セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)は、Caenorhabditis elegansおよびその他の線虫の挙動に多くの甚大な効果を有する。C.elegansでは、5-HTを体外的に施用すると、移動運動が減少し、咽頭ポンピングが増大し、産卵が増大し、排便が減少する。それはまた、オスの交尾行動に関与している。5-HTがこれらの挙動の役に立つ天然の線虫の神経伝達物質であるため、外因性5-HTのこれらの効果が発生すると信じられている。例えば、2つのセロトニン作動性ニューロン(NSM)は咽頭の上方に位置するが、HSNLおよびHSNRセロトニン作動性ニューロンは外陰部とつながっている。脊椎動物における5-HTの既知の生物学に基づくと、これらの各挙動は別の細胞に存在する別の受容体に対するセロトニン作用によって制御されているようにかなり思われる。
【００１１】
脊椎動物のセロトニン受容体は、2つの別個の多重遺伝子スーパーファミリーに分類されることが知られている。これらの一方、ロドプシン/β-アドレナリン作動性受容体スーパーファミリーには、5-HT1、5-HT2、5-HT4、5-HT5、5-HT6、および5-HT7クラスの7-膜内外G-タンパク質結合受容体が含まれる。他方の受容体、5-HT3のクラスは、ニコチン酸アセチルコリン受容体(nAChR)、GABA-、グリシン-、およびグルタミン酸ゲート型イオンチャネルスーパーファミリーに属し、五量体の4膜間リガンドゲート型イオンチャネルである。このファミリーの生理学的に発現した五量体受容体は2つ以上のタイプのサブユニットを含み、各タイプは別個の遺伝子の産物であることが一般に認められている。機能するイオンチャネルは同一のサブユニットから構成された五量体によって実験的に得ることができるが、これらはそのチャネルコンダクタンス特性に関してin vivoで存在するヘテロ五量体イオンチャネルと同一には機能しない。哺乳動物の5-HT3ゲート型イオンチャネルの場合、正確な電気生理学は、5-HT3Aおよび5-HT3Bサブユニットの両方を含むヘテロ体のイオンチャネルでのみ得ることができた(Daviesら、1999年)。哺乳動物の5-HT3受容体は細胞膜を横切るカチオンの移動をゲートするチャネルを形成することが知られており、活性化すると細胞を励起する傾向がある。この点に関し、他の多くと同じように、これらの最も近い類縁はニコチン酸アセチルコリン受容体である。GABAA-ゲート型、グリシン-ゲート型、および無脊椎動物特異的グルタメート-ゲート型イオンチャネルはすべてアニオンの移動をゲートし、それらの活性化は一般に細胞膜を過分極化する。
【００１２】
WO01/61000号(その開示全体を参照により本明細書に組み込んだものとみなす)は、カチオン性5-HT3受容体サブユニットの無脊椎動物種からのクローニングの最初の開示である。さらに、WO01/61000号は、2種の5-HT3拮抗薬(ジクロロ安息香酸トロパニルおよびオンダンセトロン)は咽頭ポンピングを大いに抑制するが、5-HT3特異的作動薬である2-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン塩酸塩は咽頭ポンピングを強くかつ特異的に刺激することを示している。さらに、ジクロロ安息香酸トロパニルはC.elegansにおいて用量依存性の死亡およびその他の有害な効果を引き起こし、ジクロロ安息香酸トロパニルおよびオンダンセトロンは昆虫類において多少の死亡を含むかなり有害な効果を引き起こした。
【非特許文献１】
EvansおよびHaydock、1999年
【非特許文献２】
Brownleeら、1997年
【非特許文献３】
Daviesら、1999年
【特許文献１】
WO01/61000号
【非特許文献４】
Maricqら(1991年)
【非特許文献５】
Miyakeら(1995年)
【特許文献２】
米国特許第6365370号
【非特許文献６】
NeedlemanおよびWunsch、1970年
【特許文献３】
国際特許出願PCT/AU00/01476(WO01/40500)
【非特許文献７】
Bunnin、1998年
【非特許文献８】
AveryおよびHorvitz、1990年
【非特許文献９】
March、1985年
【非特許文献１０】
Campbellら、1978年
【非特許文献１１】
Brenner、1974年
【非特許文献１２】
King、1994年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
蠕虫および節足動物の集団を駆除するさらなる化合物、組成物、および方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、蠕虫および/または節足動物の集団を駆除する方法で使用することができる化合物を同定した。よって、第1の態様では、本発明は蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する方法を提供する。この方法は、上記害虫を次式の1つを含む化合物の有効量に曝露することを含む。
【００１５】
【化１】
Figure 2004537606
【００１６】
式中、
Xは、置換および非置換の環状環から選択され、
Yは、存在しない、または場合によっては1種または複数のヘテロ原子で中断された置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキルオキシから選択され、
Zは、置換または非置換のアルキル、O、N、NH、S、およびSHから選択され、
Aは、窒素含有置換基から選択される;
【００１７】
【化２】
Figure 2004537606
【００１８】
式中、
X、Y、およびAは、上記で定義した通りであり、
Dは、C、CH、CH2、O、およびNから選択される;ならびに
【００１９】
【化３】
Figure 2004537606
【００２０】
式中、
AおよびDは、上記で定義した通りであり、
Rは、Hまたはアルキルである;
ただし、上記化合物はオンダンセトロンまたはジクロロ安息香酸トロパニルではない。
【００２１】
本明細書で使用する用語「蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する」とは、害虫に対して有害な効果を有する化合物の能力を指す。この化合物は、害虫の発生、給餌、神経機能、繁殖、または消化に対して有害な効果を有することが好ましい。より好ましくは、この化合物は害虫を殺す。
【００２２】
一実施形態では、化合物は上記の害虫の5-HT3受容体の活性を抑制する。別の実施形態では、化合物は上記の害虫の5-HT3受容体の活性を刺激する。
【００２３】
一実施形態では、式(I)または(II)のXは一環式または二環式環である。Xは少なくとも1個のヘテロ原子を含むことが好ましい。
【００２４】
別の実施形態では、式(I)または(II)のXは、少なくとも1個の置換または非置換の融合していても融合していなくてもよい芳香族環および/または複素環を含む。Xは、一置換、二置換、および三置換フェニルから選択されることが好ましい。好ましくは、このようなフェニルの置換基は、ハロゲン(特にClおよびF)、NH2、N2O、N(CH3)2、低級アルキル(特にメチルおよびエチル)、低級ハロアルキル(特に-CH2ClおよびCH2F)、低級アルキルアミノ(特にメチルアミノおよびエチルアミノ)、低級アルキルエステル(特にメタノエートおよびエタノエート)、低級アルキルオキシ(特に-OCH3および-OCH2CH3)から独立に選択される。
【００２５】
さらなる実施形態では、Yは存在せず、XはC=O基の炭素に直接結合している。
【００２６】
別の実施形態では、Yは置換または非置換の低級アルキルである。
【００２７】
別の実施形態では、Yは置換または非置換の低級アルキルオキシである。より好ましくは、この低級アルキルオキシは-O-CH2-または-O-CH(CH3)-から選択される。
【００２８】
さらなる実施形態では、Yは、O、N、NH、S、およびSHからなる群から選択されたヘテロ原子である。
【００２９】
式(I)のZはOまたはNHであることが好ましい。
【００３０】
さらなる実施形態では、式(I)のZは置換または非置換の低級アルキルである。
【００３１】
Aは、塩基性特性を備えた窒素含有置換基を含むことが好ましい。より好ましくは、Aは置換または非置換の6〜8員環を含む。さらに好ましくは、Aは架橋環または二環式環、例えばイミノ架橋環から選択される。より好ましくは、このイミノ架橋は-N(CH3)-である。
【００３２】
あるいは、Aは、アルキルアミン、例えば-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(Et)2などであることができる。
【００３３】
式(III)の化合物のAは、複素環または複素環式アルキルであることが好ましい。この複素環は、別の複素環または飽和もしくは不飽和炭素環と融合しているか直接的または間接的に結合していてもよい。この複素環は少なくとも1個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００３４】
式(II)のDはCHまたはNであることが好ましい。
【００３５】
Rは低級アルキルであることが好ましい。
【００３６】
特に好ましい化合物は次式によるものである。
【００３７】
【化４】
Figure 2004537606
【００３８】
式中、Xは上記で定義した通りである。
【００３９】
好ましくは、式(IV)のXは、置換および非置換のフェニル、フェノキシアルキル(例えばフェノキシプロピル)、フェニルアルキル(例えばフェニルメチル)、カルボン酸クバニル、シクロアルキル(例えばシクロプロパン)、カルボン酸シクロアルキル(例えばカルボン酸シクロヘキサン)、カルボン酸ベンジル(例えばカルボン酸2-ベンジル、カルボン酸3-ベンジル、カルボン酸4-ベンジル)、カルボン酸ピリジン、インドリル(例えば1H-インドール-3-イル)から選択される。この置換基は、上記のものなど任意の適切な置換基であることができる。この置換基は1種または複数のハロゲン、例えばFおよび/またはClであることができる。
【００４０】
特に好ましいのは、式(IV)のXが置換および非置換のフェニル、カルボン酸ベンジル(例えばカルボン酸2-ベンジル、カルボン酸3-ベンジル、カルボン酸4-ベンジル)、インドリル(例えば1H-インドール-3-イル)から選択される場合である。この置換基は、上記のものなど任意の適切な置換基であることができる。この置換基は1種または複数のハロゲン、例えばFおよび/またはClであることができる。
【００４１】
より好ましくは、化合物は、3-クロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、3,4-ジクロロ-安息香酸トロパン-3-イル、2-フルオロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、フタル酸メチルエステルトロパン-3-イルエステル、および1H-インドール-3-カルボン酸トロパン-3-イルからなる群から選択される。
【００４２】
適切な「低級アルキル」ならびに用語「低級ハロアルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルエステル」、および「低級アルキルオキシ」の低級アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖であることができる。
【００４３】
本明細書で示す式は、そのすべての可能な幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ混合物にまで及ぶことを意図している。
【００４４】
好ましくは、蠕虫は、線虫、条虫、および渦虫からなる群から選択される。より好ましくは、線虫は動物寄生線虫または植物寄生線虫である。好ましくは、節足動物は昆虫である。より好ましくは、害虫は、一般に吸汁性昆虫と称されるものなど、筋肉ポンプで植物または動物の流体を吸うことを含む給餌機構を有する。本発明の方法で駆除することができる吸汁性昆虫としては、Frankliniella occidentalis、Thrips palmiなどのアザミウマ(総翅目);Rhodnius prolixus、Triatoma sppなどの植物/葉の昆虫、グンバイムシ、サシガメ(半翅目:Reduviidae);Nilaparvata lugens(ライスプラントホッパー)、Empoasca fabaeなどの葉/植物/樹木のホッパー(半翅目);Diaphorina citriなどのPsyllids(半翅目);Myzus persicae、Aphis gossypii、Aphis craccivora、Acyrthosiphon pisum、Acyrthosiphon kondoi、Diuraphis noxia、Schizaphis graminum、Sitobion avenae、Rhopalosiphum padi、Rhopalosiphum maidis、Diuraphis noxia、Schizaphis graminum、Sitobion avenae、Macrosiphum euphorbiae、Brevicoryne brassicae、Lipaphis erysimi、Theriaphis trifoliiなどのアブラムシ(半翅目);Bemisia tabaci、Bemisia argentifolii、Trialeurodes vaporariorumなどのコナジラミ(半翅目);コナカイガラムシ;マダラツヤコバチ;Anopheles gambiae、Anopheles stephensi、A.maculipennis、およびその他のAnopheles spp. Culex pipiensおよびその他のCulex spp. Aedes aegyptae、Aedes albopictusおよびその他のAedes spp、Haemagogus equinusなどの蚊(双翅目);Simulium damnosumなどのブユ(双翅目)が挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の方法で駆除することができる昆虫ではない節足動物としては、ハダニ(例えばTetranychus urticae)およびフシダニなどのダニ(Acarina);ならびにウシマダニ属などのマダニが挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の方法で駆除することができる線虫(Nematoda)としてはOnchocerca volvulus、Dracunculus spp.、Trichuris spp.、Wuchereria bancrofti、Strongyloides stercoralis、その他のStrongyloides spp、Brugia malayi、Angiostrongylus vasorum、Toxocara canis、T.cati、Baylisascaris procyoni、Ancylostoma duodenalおよびその他のAncylostoma spp.、Necator americanusおよびその他のNecator spp、Haemonchus contortusおよびその他のHaemonchus spp、Ostertagia spp、Trichostrongylus colubriformis、Ascaris suum、A.caninum、A.braziliense、ならびにA.tubaeformeおよびその他のAscaris sp. Trichinella spp.、Meloidogyne incognitaおよびその他のMeloidogyne種、Globodera pallidaおよびその他のGlobodera spp、Pratylenchus thornei、P.neglectusおよびその他のPratylenchus sp.、Ditelenchus sp.が挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４５】
上記化合物の有効量は、総生物レベルで100μM以下、好ましくは10μM以下、より好ましくは1μM以下の範囲にあることができる。
【００４６】
第2の態様では、本発明は、蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する組成物を提供する。この組成物は、薬剤として/獣医学的に/農業的に許容される担体および/または賦形剤と組み合わせた第1の態様で定義した化合物を含む。
【００４７】
本発明者らはまた、多数の新規な化合物を合成した。よって、本発明の第3の態様では次式の化合物を提供する。
【００４８】
【化５】
Figure 2004537606
【００４９】
式中、
Xは、置換および非置換の環状環から選択され、
Yは、存在しない、または低級アルキル、低級アルキルオキシ、O、N、NH、S、およびSHから選択され、
Zは、Oであり、
Aは、トロパニルであり、
ただし、上記化合物はジクロロ安息香酸トロパニルではない。
好ましくは、Yは存在しない。
好ましくは、この化合物は次式を有する:
【００５０】
【化６】
Figure 2004537606
【００５１】
式中、Xは上記で定義した通りである。
【００５２】
好ましくは、式(IV)のXは、置換および非置換フェニル、フェノキシアルキル(例えばフェノキシプロピル)、フェニルアルキル(例えばフェニルメチル)、カルボン酸クバニル、シクロアルキル(例えばシクロプロパン)、カルボン酸シクロアルキル(例えばカルボン酸シクロヘキサン)、カルボン酸ベンジル(例えばカルボン酸2-ベンジル、カルボン酸3-ベンジル、カルボン酸4-ベンジル)、カルボン酸ピリジン、インドリル(例えば1H-インドール-3-イル)から選択される。この置換基は、上記のものなど任意の適切な置換基であることができる。この置換基は1種または複数のハロゲン、例えばFおよび/またはClであることができる。
【００５３】
特に好ましいのは、式(IV)のXが置換および非置換のフェニル、カルボン酸ベンジル(例えばカルボン酸2-ベンジル、カルボン酸3-ベンジル、カルボン酸4-ベンジル)、インドリル(例えば1H-インドール-3-イル)から選択される場合である。この置換基は、上記のものなど任意の適切な置換基であることができる。この置換基は1種または複数のハロゲン、例えばFおよび/またはClであることができる。
【００５４】
好ましくは、化合物は、3-クロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、3,4-ジクロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、2-フルオロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、フタル酸メチルエステルトロパン-3-イルエステル、および1H-インドール-3-カルボン酸トロパン-3-イルからなる群から選択される。
【００５５】
本発明では、本明細書で定義した化合物を蠕虫および/または節足動物を駆除する化合物として使用される能力について選別することもできる。よって、第4の態様では、本発明は、蠕虫および/または節足動物を駆除する化合物を同定かつ/または評価するアッセイを提供する。この方法は、蠕虫または節足動物の5-HT3受容体の活性を調節する本明細書で定義した化合物の能力を判定することを含む。
【００５６】
このアッセイはin vitroまたはin vivo系で実施することができる。in vitro系の例では、5-HT3受容体またはその機能的に同等な断片を組換え宿主細胞で発現させ、候補調節化合物の能力を宿主細胞で測定する。このアッセイを実施するin vivo手段の例は、本明細書で記載する「自動給餌アッセイ(automated feeding assay)」である。
【００５７】
5-HT3活性の調節は細胞膜ポテンシャルまたはCa2+濃度の変化を測定することで判定するのが好ましい。
【００５８】
好ましくは、5-HT3受容体はセロトニン作動性リガンドおよび候補化合物と同時に接触させ、5-HT3活性の調節は、結合したおよび/または結合していない標識セロトニン作動性リガンドの量を測定することにより判定する。より好ましくは、上記セロトニン作動性リガンドは5-ヒドロキシトリプタミンである。
【００５９】
一実施形態では、化合物は上記の蠕虫および/または節足動物の5-HT3受容体の活性を抑制する。別の実施形態では、この化合物は上記の蠕虫および/または節足動物の5-HT3受容体の活性を刺激する。
【００６０】
第5の態様では、本発明は、第4の態様に従って同定した蠕虫または節足動物を駆除する化合物を提供する。
【００６１】
リード化合物は、最終的に配合して例えば組成物にするという目的の試験に供し、蠕虫または節足動物害虫の集団を駆除する剤として販売する蠕虫または節足動物を駆除する化合物である。このリード化合物は、蠕虫または節足動物、より好ましくは昆虫に曝露すると5-HT3受容体活性を混乱させ、結果として、増殖率の低下、摂食率の低下、死などにつながる。
【００６２】
以下で明らかになる通り、本発明の態様の好ましい特質および特徴は本発明の多くの他の態様に適用することができる。
【００６３】
本明細書を通じて、用語「含む(comprise)」または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などのその変形は、提示した要素、整数、もしくはステップ、または要素群、複数の整数、もしくは複数のステップを含むが、任意のその他の要素、整数、もしくはステップ、または要素群、複数の整数、もしくは複数のステップを除外しないことを意味すると理解されたい。
【００６４】
本明細書に含めた文献、行為、材料、装置、論文などの任意の検討は、本発明の背景を提供することのみを目的とするものである。これらの任意のものもしくは全てが従来技術の基礎の一部を形成する、または本出願の各請求項の優先日よりも前に存在した本発明に関連する分野での共通の一般知識であることの承認と理解されるべきではない。
【００６５】
以下、次の非限定的な実施例および添付の図を参照しながら本発明を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
5-HT3受容体
本明細書で使用する用語「5-HT3受容体」は以下の特徴(1)〜(3)の1つまたは複数を有する受容体を指す。
【００６７】
(1) カチオンのコンダクタンスをゲートするセロトニンゲート型分子イオン-チャネルであり、5個の受容体サブユニットから構成され、その各サブユニットはニコチニコイド膜貫通型トポロジー(N末端、大きな細胞外領域、3個の膜貫通型らせん、大きな細胞内領域、1個の膜貫通型らせん、C末端)を有する。
【００６８】
(2) 既知の哺乳動物のニコチン酸アセチルコリン受容体サブユニットよりも高レベルの哺乳動物5-HT3受容体サブユニット(例えば、Maricqら(1991年)、Miyakeら(1995年)、および米国特許第6365370号に記載のもの)へのアミノ酸ホモロジーを有するサブユニットで構成された蠕虫または節足動物受容体である。
【００６９】
(3) 他の5-HT受容体クラスの作動薬および拮抗薬に結合するよりも、選択性がより大きい既知の5-HT3-特異的作動薬および拮抗薬のサブセットに結合する特徴的な薬理学的プロファイルを有する。
【００７０】
本明細書に記載の化合物でその活性を変化させた5-HT3受容体の例は、同時係属出願WO01/61000に提供している。これらの受容体は、WO01/61000に開示し、本明細書で配列番号1から3として提供した5-HT3受容体と少なくとも50%同一、より好ましくは少なくとも60%同一、より好ましくは少なくとも70%同一、より好ましくは少なくとも80%同一、より好ましくは少なくとも90%同一、より好ましくは少なくとも95%同一、より好ましくは少なくとも97%同一、さらに好ましくは少なくとも99%同一の配列を有する害虫種に天然に存在するものを含む。
【００７１】
本明細書で使用する5-HT3受容体の「機能的に同等な断片」とは、上記で概説した特徴(1)から(3)の少なくとも1つを有する受容体の一部である。
【００７２】
本発明のアッセイに有用な5-HT3受容体は、天然または突然変異体および/またはその断片(特に、機能的に同等な断片)のいずれかであることができる。
【００７３】
ポリペプチドの同一性(%)は、ギャップ挿入時ペナルティー=5およびギャップ継続時ペナルティー=0.3のGAP(NeedlemanおよびWunsch、1970年)分析(GCGプログラム)で判定する。問題の配列は長さが少なくとも15アミノ酸であり、GAP分析では2つの配列は少なくとも15アミノ酸の領域で並んだ。より好ましくは、問題の配列は長さが少なくとも50アミノ酸であり、GAP分析では2つの配列は少なくとも50アミノ酸の領域で並んだ。さらに好ましくは、問題の配列は長さが少なくとも100アミノ酸であり、GAP分析では2つの配列は少なくとも100アミノ酸の領域で並んだ。より好ましくは、問題の配列は長さが少なくとも250アミノ酸であり、GAP分析では2つの配列は少なくとも250アミノ酸の領域で並んだ。さらに好ましくは、問題の配列は長さが少なくとも500アミノ酸であり、GAP分析では2つの配列は少なくとも500アミノ酸の領域で並んだ。
【００７４】
組成物
組成物は、固体形態(例えば、薬剤使用もしくは動物使用のための経口剤形、あるいは目標害虫によって冒された領域もしくは表面に放つか広げることができる農業使用もしくは園芸使用のためのペレット剤)、例えば噴霧技術でまたは懸濁液もしくはシロップ剤として施用するための液体形態を含むが、これらだけに限定されない当該分野で知られた任意の形態であることができる。
【００７５】
本発明の組成物に使用することができる典型的に薬剤として/獣医学的に/農業的に許容される担体および/または賦形剤には、保存剤、緩衝系、粘度増強剤、香味助剤、着色助剤、甘味料、およびこれらの混合物が含まれるが、これらだけに限定されない。
【００７６】
式(I)および(IV)として提供される化合物の適切な担体としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
【００７７】
適切な保存剤としては、ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、および/またはブチルなどの1種または複数のヒドロキシ安息香酸アルキル;ソルビン酸またはその塩;安息香酸またはその塩;およびこれらの混合物が挙げられる。
【００７８】
適切な緩衝系としては、クエン酸ならびにその塩および溶媒和物の組合せ、例えばクエン酸ナトリウム二水和物と組み合わせたクエン酸(無水または一水和物)が挙げられる。
【００７９】
適切な粘度増強剤としては、ゴム(例えばキサンタンガム);グリセロール;ポリビニルアルコール;ポリビニルピロリジン;カルボキシメチルセルロースまたはその塩などのセルロース誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピル-メチルセルロースなどのセルロースのC1 〜 4アルキルおよび/またはヒドロキシC2 〜 4アルキルエーテル;ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００８０】
本発明による液体組成物は、10から75cps、例えば約15から50cpsなどの1から100cpsの範囲の粘度を有することが好都合である。
【００８１】
適切な追加の甘味料としては、例えば、グルコースなどの糖類;ならびにチクロおよびその塩が挙げられる。
【００８２】
組成物は、標的害虫を引き付け、かつ/または標的でない生物(例えば、有益な昆虫、哺乳動物など)は退ける化合物を含むことが好ましい。
【実施例】
【００８３】
哺乳動物の5-HT3特異的薬物が線虫C.elegansの咽頭ポンピングの速度に影響を及ぼし、咽頭ポンピングの速度および強度を制御する線虫の興奮性セロトニンゲート型イオンチャネルの存在を示していることは以前から認められていた(WO01/61000号)。具体的には、薬物3,5-ジクロロ安息香酸トロパン-3-イルエステル(ジクロロ安息香酸トロパニル、MDL72222)およびオンダンセトロン(これもゾフランとして知られている)は、どちらも濃度0.325mMで、咽頭ポンピングの速度について0.325mMセロトニンの刺激効果に拮抗することが認められていた。3mMの薬物2-メチル-5-ヒドロキシトリプタミンは咽頭ポンピングを強力に刺激したが、同用量のセロトニンとは異なり、移動運動は抑制しなかった。ジクロロ安息香酸トロパニルは、C.elegansおよびアブラムシMyzus persicaeに対する致死性を含む用量依存性の有害効果の範囲を有し、また鱗翅類Helicoverpa armigeraの幼虫の成長速度を減少させることも認められていた。
【００８４】
咽頭ポンピングは給餌および静力学骨格の維持に必要なため、線虫にとって極めて重要な機能である。さらに、咽頭、または消化管の前端にある機能的に同等なポンプは食物の摂取(例えばアブラムシ)、宿主への付着(例えば吸虫)に必要なため、多くの他の無脊椎動物にとって極めて重要である。
【００８５】
自動スクリーニングアッセイは、本出願人の同時係属国際特許出願PCT/AU00/01476(WO01/40500)号で開発され、記載されている。このスクリーニングアッセイを使用して、殺線虫活性について20種の新規なトロパニルエステル化合物ならびにジクロロ安息香酸トロパニルをスクリーニングした。
【００８６】
材料および方法
薬物
セロトニン。(5-ヒドロキシトリプタミンクレアチニン硫酸塩、C14H19N5O2.H2SO41H2O)は、Sigma-Aldrich Corporation、Castle Hill、NSWから入手した。
【００８７】
ジクロロ安息香酸トロパニル。(3-トロパニル-3,5-ジクロロベンゾエート、C15H17C12NO2)は、RBI Research Biochemicals International、米国マサチューセッツ州Natickから入手した。
【００８８】
オンダンセトロン塩酸塩(C18H19N3O.HCl 2H2O)は、オーストラリア国立大学植物学および動物学部門のPaul Cooper博士から寄贈された。
【００８９】
2-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン塩酸塩(C11H14N2O.HCl H2O)は、Tocris Cookson Ltd.、英国Avonmouthから入手した。
【００９０】
合成トロパニルエステル化合物
表1に示したトロパニルエステルは、以下のように合成した。
【００９１】
【表１】
Figure 2004537606
【００９２】
トロパニルエステルの調製
市販されている場合は酸クロリドを使用した(表2)。カルボン酸のみが市販されている場合は、それをまずよく知られた技術で使用前に酸クロリドに変換した(March、1985年)。
【００９３】
パラレル合成技術を使用し、4×6マイクロタイタープレートアレイでトロパニルエステルを合成した(Bunnin、1998年)。マイクロタイタープレートの各穴にトロパン-3-オール(100mg)、次いでジクロロメタン(4ml)、その後トリエチルアミン(0.5ml)を入れた。各穴を酸クロリド(1.05モル当量)のジクロロメタン(2ml)溶液または懸濁液で処理した。終夜反応させた。水(50μl)を各穴に加え、反応プレートを2時間攪拌した。反応物を真空下45℃で濃縮した。各サンプルをYMC製の逆相C-18 ODS-AL 20mm×50mmカラム上のLC/MS(ESIモード)で精製し、次いで濃縮すると固体または油状物が得られた。
【００９４】
自動給餌アッセイ
使用したアッセイは、本質的にWO01/40500号に記載のものであり、若干の変更を加えた。プロトコルは以下の通りであった。
【００９５】
(1) 平板培養。増強したNGM1.7%(w/v)(AveryおよびHorvitz、1990年)寒天を含む直径150mmのぺトリ皿上に広げたHMS174大腸菌バクテリア(Campbellら、1978年)上、室温で、線虫の成虫の良好な集団が存在するが食物の予備が消耗されていない状態までBristol N2株のC.elegans(Brenner、1974年)を培養した。
【００９６】
(2) この線虫を、各プレートを10mLおよび次いで5mLのM9バッファープレートで洗浄し、次いで20μmのナイロンメッシュ(Nytal-カタログ番号BCNY-HD002-20)で濾過して線虫の成虫を保持することにより収集した。これらの150mmプレートの7〜8個からの線虫を集めて、63μmメッシュフィルター(Nytal-製品コードPA-25-63)に入れ、200〜250mLのM9バッファーまたはMilliQ水で洗浄した。この手順では線虫は通過させるがより大きな破片は保持される。最終的に線虫を20μmメッシュで収集した。
【００９７】
(3) 線虫の成虫をパスツールピペットを使用してメッシュから収集し、1×gで10分間エッペンドルフ管中に沈下させた。この沈殿した塊を使用して実験およびアッセイ用線虫の量を計算したが、線虫は2〜10容の移動用M9バッファーに再懸濁させた。線虫の定量的移動は、Gilson Pipetman P200または同等物および鋭利な先端を5mm切り取った黄色のチップを使用して実施した。
【００９８】
【表２】
Figure 2004537606
【００９９】
(4) アッセイは24穴組織培養クラスター(Nuncマルチディッシュ)で実施した。最終アッセイ体積は230μLであり、以下のものを逐次添加する。
(i) M9バッファー - 最終体積を230μLにするのに十分な量
(ii) セロトニン - 水中の20mMの保存溶液11.5μL
(iii) 任意のその他の薬理学的薬剤 - DMSO(または水)中の薬物1.5μL
(iv) 線虫 - M9中の10%(v/v)保存溶液150μL
(v) 蛍光ビーズ - M9中の1%w/v溶液23μL。
【０１００】
セロトニンまたはその他の薬理学的薬剤は除外し、体積をM9バッファーで調節した。対照実験はオンダンセトロンの場合を除いてDMSO1.5μLを含有した。オンダンセトロンは水性保存溶液から加えた。
【０１０１】
蛍光ビーズは親水性の表面コーティングを施した1.30μmの均一に着色した微小球ビーズであった。最大蛍光励起は420nmであり、最大発光は485nmであった(カタログコードFC04F、カルボキシレート修飾ポリスチレン/ポリビニルコポリマー、Bangs Laboratories, Inc.製造および販売、米国46038-2886インディアナ州Fishers, Technology Drive 9025)。
【０１０２】
(5) 蛍光ビーズを室温(約21℃)で振盪せずに加えた後、線虫を60分間インキュベートした。100mMアジ化ナトリウム20μLを加えることによりアッセイを停止させた。
【０１０３】
(6) 24穴クラスターの各穴から予め封鎖したメッシュ底プレートの一対の穴に各100μlの2つのアリコートを移し(メッシュ底プレートの詳細については下記参照)、Millipore Multiscreen真空マニホールドを使用しフィルターメッシュを介してバッファー/ビーズ懸濁液を直ちに吸引した。
【０１０４】
(7) 合計8ステップの洗浄を実施した。最初の5ステップの各洗浄ではM9バッファー中の1%(w/v)の硫酸ラウリルナトリウム(SDS-Sigma)200μLを使用した。第3および第5の洗浄では各洗浄毎に10回、プレートの穴に溶液をピペットで至る所に移した。SDS洗浄の後、M9バッファー200μLのみで3回洗浄した。各洗浄ステップの最後に、Millipore Multiscreen真空マニホールドを使用しメッシュを介して溶液を吸引した。
【０１０５】
(8) 50μLのM9をメッシュプレートの穴に加え、それを1片の黒いボール紙の上に置き、PolarStar蛍光計で420nmの励起および485nmの発光ならびに30に設定したゲインを読み取った。
【０１０６】
(9) 96穴メッシュ底プレートの調製。蛍光微小球ビーズの非特異的付着を最小化するために、アッセイを実施する前にMillipore Multiscreen N20プレート(特注番号SE3R090M6)を遮断した。遮断するために、平均直径が0.95μm、親水性の表面コーティングを施し紺色に着色した非蛍光微小球ビーズ(カタログコードDC03B、カルボキシレート修飾ポリスチレン/ポリビニルコポリマー)(Bangs Laboratories, Inc.製造および販売、米国46038-2886インディアナ州Fishers, Technology Drive 9025)の0.1%(w/v)懸濁液200μLをプレートに加え、室温において終夜70r.p.mで軌道振盪しながらインキュベートした。線虫試料を加える前に、Millipore Multiscreenマニホールドを使用してビーズ懸濁液を真空除去した。各穴にピペットでM9バッファー200μLを移すことによりプレートを3回洗浄し、プレートを5分間放置し、次いで懸濁液を吸い取った。
【０１０７】
(10) 0.325mMのMDL72222の存在下で読み取った蛍光をバックグラウンドと定めた。拮抗薬の効力を測定するとき、1mM加えた5-HTの存在下で読み取った蛍光を100%と定めた(セロトニンの濃度が高いほどより高い応答を引き出せることに留意されたい)。
【０１０８】
結果
自動スクリーニングアッセイを使用して20種の新規なトロパニルエステルおよびジクロロ安息香酸トロパニルの殺線虫活性をスクリーニングした結果を表3に示す。単独効果および0.325mMセロトニンと組み合わせた効果について、それぞれ0.325mMの化合物を試験した。DCP-45224(4)、DCP-45228(8)、DCP-45229(9)、DCP-45238(18)、およびジクロロ安息香酸トロパニルは、0.325mMセロトニンの刺激効果を強力に逆転した。これらのうち、DCP-45228(8)およびジクロロ安息香酸トロパニルはまた、ビーズ摂取の非刺激レベルも低下させた。0.325mM濃度の化合物で強い効果を表した化合物をさらに調査した。
【０１０９】
選択した化合物は、1mMセロトニンの存在下でのビーズ摂取の効果を各種用量について試験した。ジクロロ安息香酸トロパニルはまた、加えたセロトニンの不存在下、すなわち線虫のセロトニン作動性細胞による内因性セロトニン放出によるポンピングの基礎レベルを下げる能力についても試験した。データは1mMセロトニンの存在下での応答の百分率に変換し、用量応答の対数グラフをプロットした(図2)。可能な場合、データは記号論理式に当てはめた。
【０１１０】
【表３】
Figure 2004537606
Figure 2004537606
【０１１１】
IC50(抑制濃度 - 50%)値をグラフから推測した。1mMセロトニンの存在下では、以下の通りであった。
DCP-45228(8) = 25μM
MDL72222 = 40μM
DCP-45238(18) = 56μM
DCP-45240(20) = 316μM
オンダンセトロン = 562μM
【０１１２】
DCP-45224(4)およびDCP-45229(9)は効果が低いため、これらの条件下でのIC50値を推測することはできなかった。さらに、DCP-45229(9)はより低い用量で非常に強力な刺激効果を有する特異な活性を示した。
【０１１３】
加えたセロトニンが存在しない場合、ジクロロ安息香酸トロパニルのIC50値(すなわち、基礎ビーズ摂取比率を50%低下させる用量)は11μMと推測した(図2 - 黒の点線)。これは、約0.5mMの外因性セロトニンと同等の内因性セロトニンの効果レベルを示す。興味深いことに、11μMは、以前報告した慢性毒性アッセイでの最小有効濃度に非常に近い(WO01/61000参照)。ビーズ摂取と慢性毒性アッセイでの有効用量が対応していることは、ジクロロ安息香酸トロパニルの毒性が主に咽頭ポンピングへの効果によって媒介されているという結論を支持する。
【０１１４】
外因性セロトニンの存在下および不存在下でのジクロロ安息香酸トロパニルのIC50値間のディファレンシャル係数はまた、DCP-45228(8)がIC50、従って加えたセロトニンが存在しない場合の6μMとほぼ等しい慢性EC50を有することを意味している。
【０１１５】
これらの結果から、線虫の咽頭ポンピングの抑制に関し、カルボン酸部分にをわずかにおよび大きく変化させたまたは置換した多くのトロパニルエステルがオンダンセトロンに優り、かつジクロロ安息香酸トロパニルに匹敵し、ある場合には優る活性を有することは明らかである。カルボキシレートおよびトロパニル部分の両方での各種の追加的置換が線虫の咽頭ポンピングを抑制する効力を有することは明らかである。
【０１１６】
フタル酸誘導体DCP-45238(18)さらにまたインドール誘導体DCP-45240(20)の活性は、各種のその他の置換した環状環が有効であることを示している。同様に、このように置換した環の構造は、トロパンのように哺乳動物効力を有する5-HT3拮抗薬を生じることが示されている他の塩基性側鎖のいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは側鎖と他の既知の5-HT3受容体拮抗薬を含み、メトクロプラミド(21)、BMY25801(22)、ジメトプラミド(23)、ザコプリド(24)、レンザプリド(25)、およびダゾプリド(26)、およびパンコプリド(27)、MDL72422(28)、BRL24682(29)、Y-25130(30)、ADR851(31)、ADR847(32)、LY277359(33)、ICS205,930(34)、MDL73,147(35)、グラニセトロン(36)、BRL46470(37)、DAU6215(38)、BIMU0001(39)、L683,877(40)、AS-5370(41)、オンダンセトロン(42)、GR68755(43)、およびGR65630(44)が挙げられる(King、1994年)。同様に、エステル結合は明らかに高レベルの有効性と適合するが、イミノ、エピチオ、およびエポキシ結合など、塩基性基と芳香族基との間のその他の結合も有用である。
【０１１７】
検討
本明細書中で示したデータならびに同時係属出願WO01/61000号で提供したデータは、5-HT3選択的薬剤による線虫の咽頭ポンピングの刺激または抑制が3種の化学クラス、すなわち5-ヒドロキシトリプタミンの単純な置換(2-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン塩酸塩)、塩基性イミダゾール側鎖を有するインドリル(すなわちオンダンセトロン)、およびカルボン酸置換された環の各種トロパニルエステルにわたって生じることを示している。咽頭ポンピングの抑制、従って蠕虫および節足動物(特にアブラムシなど給餌に筋肉ポンプを使用する節足動物)への毒性は、5-HT3受容体を特に阻害する任意の化合物の一般的な特性である。したがって、このような既知の化合物はすべて潜在的な殺線虫剤および殺虫剤である。無脊椎動物特異的受容体に対する相対的有効性および特異性は、哺乳動物5-HT3受容体に対する有効性および特異性と関連しているが同一ではない。しかし、ビーズ摂取アッセイの使用は、適切な有効性および特異性を有するものを目的として既知の哺乳動物5-HT3拮抗薬およびKing(1994年)に記載されているものなど関連の化合物ならびにそれらの誘導体をスクリーニングすることは直接的な方法である。
【０１１８】
多くの5-HT3拮抗薬の哺乳動物毒性はよく特徴付けられており、それらのいくつかは比較的よく許容され(例えばグラニセトロンおよびオンダンセトロン)、ヒトの薬剤としての使用に登録されている(すなわちオンダンセトロン)ことにも留意されたい。したがって、化合物を慎重に選択することにより、動物およびヒトの駆虫剤として求められている選択的毒性を達成することが可能である。これは、哺乳動物の消化管でのセロトニン作動性シグナリングが、線虫や一部のその他の無脊椎動物におけるように消化管の正常で健全な機能にとって重大であるというよりは嘔吐反応に関与しているからと考えられている。
【０１１９】
上記で議論した刊行物はすべてその全体を本明細書で援用する。
【０１２０】
多くの変形および/または変更が、大まかに記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示したように本発明に加えられることは当業者に理解されよう。したがって、本願の実施形態はあらゆる点で説明するためのものであって限定するものではないと認められる。
【参考文献】
【０１２１】
Figure 2004537606
Figure 2004537606

【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】実施例1で使用または言及した化合物の構造式である。
【図２】線虫によるビーズ摂取の用量応答の対数グラフである。ビーズ摂取における0.325mMセロトニンの刺激効果を強力に逆転すると同定した化合物(表3参照)をある範囲の用量について試験した。結果は、1mMセロトニンのみの存在下でのビーズ摂取による蛍光の百分率としてプロットした。データは、Macintosh用のDeltaGraphバージョン4.05および4.5(SPSS Australasia Pty Ltd)の反復自乗回帰による方程式y=a/(1+Exp(b-c*x))と合致する。

Claims (48)

  1. 蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除するための、前記害虫を次式の1つを含む化合物の有効量に曝露することを含む方法であって、
    Figure 2004537606
    式中、
    Xは、置換および非置換の環状環から選択され、
    Yは、存在しない、または場合によっては1種または複数のヘテロ原子で中断された置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキルオキシから選択され、
    Zは、置換または非置換のアルキル、O、N、NH、S、およびSHから選択され、
    Aは、窒素含有置換基から選択される;
    Figure 2004537606
    式中、
    X、Y、およびAは、上記で定義した通りであり、
    Dは、C、CH、CH2、O、およびNから選択される;ならびに
    Figure 2004537606
    式中、
    AおよびDは、上記で定義した通りであり、
    Rは、Hまたはアルキルである;
    ただし、前記化合物はオンダンセトロンまたはジクロロ安息香酸トロパニルではない方法。
  2. 式(I)または(II)のXが一環式または二環式環である請求項1に記載の方法。
  3. Xが少なくとも1個のヘテロ原子を含む請求項2に記載の方法。
  4. 式(I)または(II)のXが、融合していても融合していなくてもよい少なくとも1個の置換または非置換の芳香族環および/または複素環を含む請求項1に記載の方法。
  5. 式(I)または(II)のXが、一置換、二置換、および三置換フェニルから選択される請求項1に記載の方法。
  6. 置換されたフェニルが、ハロゲン、NH2、N2O、N(CH3)2、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノ、低級アルキルエステル、および低級アルキルオキシから選択される基を含む請求項5に記載の方法。
  7. ハロゲンがClまたはFである請求項6に記載の方法。
  8. 低級アルキルがメチルまたはエチルである請求項6に記載の方法。
  9. 低級ハロアルキルが-CH2ClまたはCH2Fである請求項6に記載の方法。
  10. 低級アルキルアミノがメチルアミノまたはエチルアミノである請求項6に記載の方法。
  11. 低級アルキルエステルがメタノエートまたはエタノエートである請求項6に記載の方法。
  12. 低級アルキルオキシが-OCH3または-OCH2CH3である請求項6に記載の方法。
  13. Yが存在せず、XがC=O基の炭素に直接結合している請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  14. Yが置換または非置換の低級アルキルである請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  15. Yが置換または非置換の低級アルキルオキシである請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  16. Yが-O-CH2-または-O-CH(CH3)-から選択された低級アルキルオキシである請求項15に記載の方法。
  17. Yが、O、N、NH、S、およびSHからなる群から選択されたヘテロ原子である請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式(I)のZがOまたはNHである請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 式(I)のZが置換または非置換の低級アルキルである請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  20. Aが塩基性特性を有する窒素含有置換基を含む請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  21. Aが置換または非置換の6〜8員環である請求項20に記載の方法。
  22. Aが架橋環または二環式環から選択される請求項20または21に記載の方法。
  23. 架橋環がイミノ架橋環である請求項22に記載の方法。
  24. イミノ架橋環が-N(CH3)-である請求項23に記載の方法。
  25. Aがアルキルアミンを含む請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式(III)のAが複素環または複素環式アルキルである請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
  27. 式(II)のDがCHまたはNである請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
  28. 式(III)のRが低級アルキルである請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
  29. 化合物が次式を含む請求項1に記載の方法。
    Figure 2004537606
  30. 式(IV)のXが、置換および非置換のフェニル、フェノキシアルキル、フェニルアルキル、カルボン酸クバニル、シクロアルキル、カルボン酸シクロアルキル、カルボン酸ベンジル、カルボン酸ピリジン、およびインドリルから選択される請求項29に記載の方法。
  31. 式(IV)のXが、置換および非置換のフェニル、カルボン酸ベンジル、およびインドリルから選択される請求項29に記載の方法。
  32. 化合物が、3-クロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、3,4-ジクロロ-安息香酸トロパン-3-イル、2-フルオロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、フタル酸メチルエステルトロパン-3-イルエステル、および1H-インドール-3-カルボン酸トロパン-3-イルからなる群から選択される請求項29に記載の方法。
  33. 害虫が筋肉ポンプで植物または動物の流体を吸うことを含む給餌機構を有する、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
  34. 節足動物が昆虫である請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
  35. 蠕虫が動物寄生線虫または植物寄生線虫である請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
  36. 蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する組成物であって、薬剤として/獣医学的に/農業的に許容される担体および/または賦形剤と組み合わせた請求項1から32のいずれか一項で定義した化合物を含む組成物。
  37. 次式の化合物であって、
    Figure 2004537606
    式中、
    Xは、置換および非置換の環状環から選択され、
    Yは、存在しない、または低級アルキル、低級アルキルオキシ、O、N、NH、S、およびSHから選択され、
    Zは、Oであり、
    Aは、トロパニルであり、
    ただし、ジクロロ安息香酸トロパニルではない化合物。
  38. Yが存在しない請求項37に記載の化合物。
  39. 次式を含む請求項37に記載の化合物。
    Figure 2004537606
  40. 式(IV)のXが、置換および非置換のフェニル、フェノキシアルキル、フェニルアルキル、カルボン酸クバニル、シクロアルキル、カルボン酸シクロアルキル、カルボン酸ベンジル、カルボン酸ピリジン、およびインドリルから選択される請求項39に記載の化合物。
  41. 式(IV)のXが、置換および非置換のフェニル、カルボン酸ベンジル、およびインドリルから選択される請求項39に記載の化合物。
  42. 3-クロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、3,4-ジクロロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、2-フルオロ-安息香酸トロパン-3-イルエステル、フタル酸メチルエステルトロパン-3-イルエステル、および1H-インドール-3-カルボン酸トロパン-3-イルからなる群から選択される請求項39に記載の化合物。
  43. 蠕虫および節足動物から選択された害虫を駆除する組成物であって、薬剤として/獣医学的に/農業的に許容される担体および/または賦形剤と組み合わせた請求項39から42のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
  44. 蠕虫および/または節足動物を駆除する化合物を同定するかつ/または評価するアッセイであって、この方法は蠕虫または節足動物の5-HT3受容体の活性を調節する候補化合物の能力を判定することを含み、候補化合物は請求項1から32または39から43のいずれか一項で定義した化合物であるアッセイ。
  45. 細胞膜ポテンシャルまたはCa2+濃度の変化を測定することで5-HT3活性の調節を判定する請求項44に記載のアッセイ。
  46. 5-HT3受容体をセロトニン作動性リガンドおよび候補化合物と同時に接触させ、5-HT3活性の調節は、結合したおよび/または結合していない標識セロトニン作動性リガンドの量を測定することにより判定する請求項44に記載のアッセイ。
  47. セロトニン作動性リガンドが5-ヒドロキシトリプタミンである請求項46に記載のアッセイ。
  48. 請求項44から47のいずれか一項に記載のアッセイで同定した蠕虫および/または節足動物を駆除する化合物。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101315360B (zh) * 2008-07-24 2013-04-17 中国农业科学院蔬菜花卉研究所 一种害虫的生物测定方法
CN105294674B (zh) * 2014-07-29 2018-01-02 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
US4585866A (en) * 1982-06-09 1986-04-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of migraine with substituted tropyl benzoate derivatives
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
GB2132189B (en) * 1982-12-10 1986-02-05 Merrell Toraude & Co Tropyl and pseudotropyl benzoates and their use in migraine treatment
US4585888A (en) * 1983-02-22 1986-04-29 Pfizer Inc. Synthetic method for a chiral 3-(substituted-phenyl)-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol
DE3810552A1 (de) * 1988-03-29 1989-10-19 Sandoz Ag Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben
US6365370B1 (en) * 1999-09-01 2002-04-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. DNA encoding a human subunit 5-HT3-C of the 5-HT3 serotonin receptor
AUPQ563400A0 (en) * 2000-02-15 2000-03-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel receptor

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