JP2004536878A - 注入ガスに配合した血流減少阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、そうでなければ注入ガス、典型的には二酸化炭素と接触したために酸素送達が減少してしまう腹部器官に対する血流減少をなくし もしくは軽減させることを目的としている。
【0002】
背景技術
腹腔鏡手術もしくは腹腔鏡診断において、通常用いられる注入ガスは、二酸化炭素である。しかしながら、二酸化炭素腹腔気体造影法は、腹部器官への血流を減少させ、このことが、肝機能上昇、腎臓灌流減少、炭酸過剰性アシドーシス(血流異常による組織酸の除去不全による)、および妊娠中の女性において胎児への血流障害および胎児における重度の血中酸素低下を引き起こし得る。
【0003】
本発明の要約
第1の具体的態様と称する本発明の1つの具体的態様は、そうでなければ、腹腔へ送達された注入ガスによる当該器官内での血流減少のために酸素の送達が減少したであろう腹部器官において、血流減少 および/または血中酸素低下をなくし もしくは減少させる方法であって、該腹部器官を、腹部器官に対する血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させることを含む方法を対象としている。好ましくは、該方法は、腹部器官に対する血流減少阻害剤を、実質的に治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなるガスの一部として、腹腔に送達することを含む。腹部器官に対する血流減少阻害剤は、好ましくは亜硝酸エチルである。注入ガスは、血流減少および血中酸素低下を引き起こす注入ガスであり、典型的には二酸化炭素である。非常に好ましくは、実質的に腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなる当該ガスは、1から1,000ppmの亜硝酸エチルを含み、例えば50から200ppmの亜硝酸エチルを含む。腹膜内へのガス注入はまた、胎児の血流に障害を起こし、亜硝酸エチルまたは他の血管拡張ガスは、胎児の血流と血中酸素低下を改善するために、血液中に拡散させ得る。
【0004】
腹腔気体造影法はまた、肺機能障害を起こし、血圧を上昇させ、そして亜硝酸エチルは、肺機能を改善させ、血圧を低下させることが示されている。
【0005】
本発明の第1の具体的態様は、薬剤で、腹腔鏡手技の合併症を予防するもしくは回復させる方法を含み、手術の間に血圧が低下したならば、血圧を上昇させる薬剤を、患者に与えると同類である。本発明の第1の具体的態様は、腹腔鏡手術もしくは腹腔鏡診断の合併症を処置する。
【0006】
本発明の第1の具体的態様は、ヒトを含む哺乳動物の処置を含む。
第2の具体的態様と称する本発明の別の具体的態様は、実質的に注入ガスおよび、治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤、例えば1から1,000ppm、例えば50から200ppmの亜硝酸エチルからなるガスを対象としている。
【0007】
"腹部器官"という用語は、本明細書中において、腹腔中または腹膜後腔内の器官または胎児もしくは胎盤を意味するよう用いられる。
【0008】
図面の簡単な説明
図1は、時間(時)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Iの実験で得られた、肝臓に対する血流に関する、二酸化炭素ガス注入(1時間当たり15mmHg)の肝臓への効果を示しており、現在の技術水準(current state-of-the-art)を示している。
【0009】
図2は、時間(時)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Iの実験で得られた 肝臓に対する血流に関する、100ppmの亜硝酸エチルを含む二酸化炭素ガス注入の肝臓への効果を示しており、本発明の効果を示している。
【0010】
図3は、ベースラインと比較した相対血流量のグラフを表しており、実施例Iの実験で得られた、二酸化炭素のみ および二酸化炭素と100ppmの亜硝酸エチルを含むガスの肝臓への効果を示しており、ガス注入中 およびガス注入後2時間の結果を示している。図3において、CO2はCO2を意味し、E−NOは亜硝酸エチルを意味する。
【0011】
詳細な説明
我々は、そうでなければ、腹腔内に送達された二酸化炭素または他の注入ガス、例えばヘリウム、アルゴン、または窒素などによる当該器官中の血流減少のために酸素の送達が減少したであろう腹部器官において、血流減少および/または血中酸素低下を阻止し、まてゃ減少させる方法であって、該腹部器官を、腹部器官に対する血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させることを含む方法を対象とする、本発明の第1の具体的態様と称する本発明における具体的態様について記載する。
【0012】
該方法は、腹腔鏡手術または腹腔鏡診断における組成物の、治療薬としての使用を対象とする。
【0013】
腹腔鏡手術は、組織損傷を最小とする手術であり、通常へそでの小さな切断部を介して腹腔に挿入される小型ビデオカメラと手術器具を用いる。最初の切開後、注入ガスを送達するために適した針が挿入される。次に、腹腔を拡張するために注入ガスが腹腔に送達され、より見やすくし かつ作業空間を広げることが可能となる。ガス送達によって生じる圧力は、通常15mmHgを超えることはない。注入ガスは、一般に、二酸化炭素を含む。十分な拡張が得られた後、へその切断部を介してトロカールを挿入する。これは、小型ビデオカメラと手術器具を挿入しやすくするために用いられる。ビデオカメラは、高解像度の映像を提供し、手術器具の適切な操作を可能にし、手術は効果的に行われる。
【0014】
腹腔鏡診断は、最初の切開と注入ガスの挿入に関する限り、腹腔鏡手術と一致するが、診断を行うためのビデオカメラは挿入され、手術は行われない。
2001 年6月に Amazon. com で市販されている、腹腔鏡についての幾つかのテキストは、下記:
・Ballantyne, G. H. , Atlas of Laparoscopic Surgery ;
・Eubanks, S. (ed), etal., Mastery of Endoscopic and Laparoscopic Surgery;
・Pappas, T. N., Atlas of Laparoscopic Surgery;
・Beshoff, J. T. , et al., Atlas of Laparoscopic Retroperitoneal Surgery;
・MacIntyre, I. M. C. , Practical Laparoscopic Surgery for General Surgeons (8/94);
を含む。これらは、それぞれ、その全体が、本明細書中に言及されることによって組み込まれている。
【0015】
手術および診断は、腹膜の内部の腹部器官(例えば肝臓)、または腹膜後の器官(例えば腎臓や膵臓)における腹膜の開腹について行われ得る。
【0016】
腹腔鏡方法の対象である腹部器官が、腹膜内(例えば肝臓)である場合、腹膜内の器官は、血流減少を起こし、そして本明細書中の本発明が有益に作用する。腹腔鏡方法の対象である腹部器官が、腹腔後の器官である場合、該腹腔後の器官は、血流減少を起こし、そして腎機能障害に伴う血清クレアチン増加を起こし、そして本明細書中の本発明が、有益に作用する。
【0017】
腹腔鏡手術への本発明の第1の具体的態様の適用は、下記のように説明され得る:腹腔鏡手術のための方法において、よく見えるようにするためと 作業スペースを広げるために注入ガスが腹腔に送達され、その段階で、有効量の腹部器官に対する血流減少阻害剤を含む注入ガスと、腹部器官との接触が起こる。
【0018】
腹腔鏡診断への本発明の第1の具体的態様の適用は、下記のように説明され得る:腹腔鏡診断のための方法において、よく見えるようにするために注入ガスが腹腔に送達され、その段階で、有効量の腹部器官に対する血流減少阻害剤を含む注入ガスと、腹部器官との接触が起こる。
【0019】
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、血管拡張を引き起こす薬剤、または 血小板減少によって、または好中球もしくは赤血球による血管の塞栓を減少させることによって、または血液の粘性を減少させることによって、血流を増大させる薬剤を含む。
【0020】
我々は、血流減少阻害剤が、腹部器官に対する血流減少阻害剤を、実質的に有効量の 腹部器官対する血流減少阻害剤および注入ガスからなるガスの一部として、腹腔に送達することによって、腹部器官と接触させる、第1の具体的態様の場合について説明する。
【0021】
我々は、ガスの使用について記載する。慣用の腹腔鏡の場合において、ガス送達で得られる圧力は、通常15mmHgを超えることはない。この範囲内で、ガスの量は、腹腔鏡において十分に見え、かつ十分な作業スペースが得られるのに十分な量であるべきである。
【0022】
ガスは、圧力調整器を備えたCO2注入装置を用いて送達され得る。
上記のように、ガスは、実質的に腹部器官に対する血流減少阻害剤および注入ガスからなる。
【0023】
我々は、腹部における血流減少阻害剤について説明する。
阻害されると述べられている血流減少は、本発明がなければ、注入ガスによって起こされる。
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、ガスの一部として投与される場合、投与条件下で、通常ガスでなければならないか、または投与のためにガスに変換されなければならない。該薬剤は、希釈された形態、すなわち注入ガスと組み合わせた形態において、ガスとしてそれらを維持するのに要する温度が、腹部器官に有害であるような沸点を有するべきではない。該薬剤は、好ましくは、腹腔において凝縮するべきではない。
【0024】
ガスの一部として投与される腹部器官に対する血流減少阻害剤は、好ましくは、
式:RX−NOy
[式中、Rは、存在しないか、または 水素/プロトン、もしくはC1−C7−アルキルであり;そして
Xは、酸素、硫黄、窒素、または 例えば鉄、銅、ルテニウム、およびコバルト原子から選択される金属、または、1から7個の、例えば1から6個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、アルキルチオ基、またはアルケニルチオ基、またはCF3−またはCF3S−であり;そして
yは、1または2である]
であって、一酸化二窒素を除く。式:RX−NOyのクラスの特定の処置剤は、例えば、亜硝酸エチル(非常に好ましい 本明細書中の具体的態様に使用するための腹部器官に対する血流減少阻害剤であり、本明細書中の実施例で用いられる)、亜硝酸メチル、tert−ブチル 亜硝酸エステル、亜硝酸イソアミル、トリフルオロニトロソメタン(CF3NO)、CF3SNO、CH3SNO、CH2=CHSNO、CH2=CHCH2SNO、ONSCH2−CH2−CH2SNO、およびCH3CH2CH2SNOを含む。亜硝酸アルキルは、Landscheidt らの米国特許第 5,412,147 号において記載された通りに製造し得る。亜硝酸エチルは、例えばエタノールで希釈されて市販されている。CF3NOは、市販の製品であり、または J. Phys. Chem. 100, 10641 (1996) で記載されているように、CF3IのNO−での処理によって合成され得る。脂肪族性チオナイトライト、すなわち
式:RSNO
[式中、Rは、アルキル部分またはアルケニル部分または水素部分を記載する]
の形態の化合物は、tert−ブチル 亜硝酸エステル、亜硝酸エチル、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム(NOBF4)、過塩素酸ニトロソニウム(NOC1O4)、硫酸水素ニトロソニウム(NOHSO4)、リン酸水素ニトロソニウム(NOH2PO4)、またはHClで酸性にした亜硝酸ナトリウムの溶液を含む(これらに制限されない)NO+のソースで、対応するチオールを処理することによって製造され得る。
【0025】
本発明の具体的態様において使用するための、通常ガスであるか、または投与のためのガスに変換され得る、別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、
NOQまたはQNO
[ここで、Qは、ハロゲン(例えばCl、Br、またはF)、または水素である];または
NOQまたはQNO生成薬剤;または
アルキル ニトロソ スルフィネート(RSO2NO);
[ここで、アルキル基は、1から10個の炭素原子を含む];
チオニトロソクロロナイトライト(SOClONO);
チオニル ジナイトライト(SO(ONO)2);および
アルキル(小ペプチドを含む) チオナイトライト(RSNO2)
[ここで、アルキル基が1から10個の炭素原子、または小ペプチドを含む];および
ニトロソウレア;
を含む。
【0026】
本発明の具体的態様に使用するための、通常ガスである、別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、一酸化窒素(NO)、NO2、およびN2O3である。
【0027】
本発明の具体的態様に使用するための、通常ガスである、さらに別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、一酸化炭素である。
【0028】
我々は、腹部器官に対する血流減少阻害剤が、ガスの一部として投与されない、第1の具体的態様の場合について記載する。
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、乾燥粉末として、または局所に適用される溶液として、または霧状にして、例えばNOドナー(NOドナーは、一酸化窒素もしくは関連の種を与え、より一般的には、一酸化窒素の生物活性(一酸化窒素で同定されている活性、例えば血管拡張)を提供する)、例えば ニトロソチオール、またはニトログリセリン、またはベラパミルなどのカルシウム・チャネル・ブロッカーの溶液で、腹部器官に投与され得る。適切なNOドナーは、“Methods in Nitric Oxide Research”, edited by Feelisch, M. および Stamler, J. S., John Wiley & Sons, New York, 1996, at pages 71-115 および Zapol の米国特許第 5,823,180 号、および WO 01/17596 published March 15,2001 において記載されている。溶液で投与され得る 別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、プロスタグランジン E1およびIを含む。溶液で または霧状にして投与され得る 別の腹部器官に対する血流減少阻害剤は、アンジオテンシン酵素阻害剤、例えばカプトプリル(captepril)である。
【0029】
上記の通り、本発明の具体的態様で使用するための、腹部器官に対する血流減少阻害剤は、治療上効果的な量で使用される。これは、腹部器官に対する血流減少をなくす または減少させ、本発明なしでは、血流が、注入ガス(典型的には二酸化炭素)との接触がなかったならば、該器官で見られる血流(ドップラー、または組織酸素処理によって測定された)の少なくとも5%となる程度で生じる血中酸素低下を緩和する または軽減する量である。
【0030】
腹部器官に対する血流減少阻害剤が、ガスの一部として投与される具体的態様において、ガスは、典型的には、実質的に注入ガス(典型的には二酸化炭素) 、および腹部器官における血流減少阻害剤からなり、1から1,000ppm、例えば50から200ppmのガスで構成される。
【0031】
腹部器官に対する血流減少阻害剤は、例えば慣用のガス混合方法によって、二酸化炭素または他の注入ガスと混合され、投与用ガスを提供し得る。
腹部器官に対する血流減少阻害剤が、乾燥粉末として、または溶液として投与される場合、ドップラーまたは組織酸素処理によって測定された、注入ガスと接触する前に腹部器官で見られる血流の、少なくとも5%に、患者の血流を維持する量で投与され得る。
【0032】
我々は、本発明の第2の具体的態様、すなわち実質的に注入ガス(典型的には二酸化炭素)、および治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤からなるガスについて説明する。腹部器官に対する血流減少阻害剤は、本発明の第1の具体的態様に関して上で記載した薬剤である。効果的な量は、本発明の第1の具体的態様に関して上で記載した量である。非常に好ましくは、該ガスは、実質的に、二酸化炭素、および1から1,000ppm、例えば50から200ppmの 腹部器官に対する血流減少阻害剤、非常に好ましくは亜硝酸エチルからなる。二酸化炭素と、腹部器官に対する血流減少阻害剤の混合は、第1の具体的態様で記載したように行われ得る。
本発明は、以下の実施例によって支持され、または例示される。
【実施例】
【0033】
実施例I
10匹の大人のブタを、ハロタン麻酔薬を用いて、時間ゼロで麻酔にかけた。腹部を小さく切開し、腹膜内へのアクセスを可能にした。5匹の1グループ(グループAと呼ぶ)のケースにおいて、注入針を挿入し、1時48分に開始し、二酸化炭素からなる注入ガスを、標準的な手術での圧力(15mmHg)で腹腔に送達し、注入ガスを1時間腹腔に維持した後、吸引によって注入ガスを除去した。他の5匹のグループ(グループBと表す)のケースにおいて、注入針を挿入し、1時35分に開始し、二酸化炭素および100ppmの亜硝酸エチルからなる注入ガスを、標準的な手術での圧力で腹腔に送達し、注入ガスを1と1/5時間腹腔に維持した後、吸引によって注入ガスを除去した。両方のケースにおいて、肝臓の血流を、レーザー・ドップラー・フロー法(超音波を血流に当て 反射させる標準的な方法)によってモニターした。ここで、血流の測定は、グループAのケースにおいては時間ゼロの5分後に開始し、グループBのケースにおいては時間ゼロの20分後に開始し、注入ガスを除去した後2時間まで続けた。
【0034】
結果を、図1−3に示す。図1および2において、ドップラー・フロー・ユニットは、任意のユニットである。図3において、“相対流量”は、ベースラインと比較した、肝臓における相対血流量を意味する。図1は、グループA(二酸化炭素のみ)における、血流の結果(肝臓での流量)を示す。図1は、二酸化炭素気腹症が肝臓における血流減少を起こしており、手技が完了した後でさえ血流減少が維持されていることを示している。図2は、グループB(100ppmの亜硝酸エチルを伴った二酸化炭素)における血流の結果(肝臓における流量)を示している。図2は、亜硝酸エチルが二酸化炭素誘発性肝臓灌流減少を防ぐことを示している。図3は、“ガス注入時肝臓”で注入ガスが存在している間の肝臓における血流の平均値を、“ガス注入後肝臓”で注入ガス除去後2時間の肝臓における血流の平均値を示している。図3は、ガス注入時の亜硝酸エチルのケースにおいて、約70%以上の血流を、ガス注入後2時間の亜硝酸エチルのケースにおいて、約40%以上の血流を示している。亜硝酸エチルが、腹膜を開いている際に、腎臓機能不全を同様に防ぐことが予測される。
【0035】
実施例 II
妊娠32週目の23歳の黒人女性に、右下の四分円の疼痛に対する腹腔鏡試験を行った。試験の30分後、頭頂に設置した電極によって測定した胎児のPO2は、7mmHgである。100ppmの亜硝酸エチルを、二酸化炭素注入ガスに加えた場合は、胎児のPO2は、25mmHgに増大する。
【0036】
実施例 III
70歳の男性に、腹腔鏡胆嚢切除を行う。手術の1時間後、肝機能試験を始め、患者が、腸の虚血と考えられる腹部の疼痛を訴える。亜硝酸エチル100ppmを注入ガスに加え、腹部の疼痛が解消する。
【0037】
実施例 IV
腎臓動脈狭窄の55歳の女性に、腹腔鏡虫垂切除と腎臓質量の診断を行う。腎臓灌流の減少懸念されたため、100ppmの亜硝酸エチルを注入ガスに加え、血流減少を防ぐ。
【0038】
実施例V
60歳の白人女性に、腹腔鏡虫垂切除を行う。腎臓灌流障害、肺機能障害、および高血圧のために、ニトログリセリン(100μM, 3cc)を、霧状にして腹腔に投与する。血圧上昇を防ぎ、肺および腎臓の機能を安定に保つ。
【0039】
上記の方法の変法は、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、請求項によって定義される。
【図面の簡単な説明】
【0040】
【図1】図1は、時間(hour)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Iの実験で得られた、肝臓に対する血流に関して、二酸化炭素注入(1時間当たり15mmHg)の肝臓への効果を示しており、現在の技術水準(current state-of-the-art)を示している。
【図2】図2は、時間(hour)対ドップラー・フロー・ユニット(Doppler Flow Unit)のグラフであり、実施例Iの実験で得られた、肝臓に対する血流に関する、100ppmの亜硝酸エチルを含む二酸化炭素の注入の、肝臓への効果示しており、本発明の効果を示している。
【図3】図3は、ベースラインと比較した相対血流量のグラフを表しており、実施例Iの実験で得られた、二酸化炭素のみ および二酸化炭素と100ppmの亜硝酸エチルを含むガスの肝臓への効果を示しており、ガス注入中 および注入後2時間の結果を示している。図3において、CO2はCO2を意味し、E−NOは亜硝酸エチルを意味する。
Claims (12)
- そうでなければ注入ガスとの接触による当該器官内における血流減少によって酸素送達が減少する、腹部器官の血流減少を阻止または減少させる方法であって、該腹部器官を、腹部器官における血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させることを含む方法。
- 該腹部器官を、腹部器官に対する血流減少阻害剤と、治療上効果的な量で接触させる段階が、実質的に治療上効果的な量の腹部器官における血流減少阻害剤および注入ガスおよび注入ガスからなるガスの一部として、腹腔内に、腹部器官に対する血流減少阻害剤を送達することを含む、請求項1に記載の方法。
- 注入ガスが二酸化炭素である、請求項2に記載の方法。
- 腹部器官に対する血流減少阻害剤が、亜硝酸エチルである、請求項3に記載の方法。
- 該ガスが、1から1,000ppmの亜硝酸エチルを含む、請求項4に記載の方法。
- 該ガスが、50から200ppmの亜硝酸エチルを含む、請求項5に記載の方法。
- 腹部器官に対する血流減少阻害剤の量が、血中酸素低下を緩和するのに効果的な量である、請求項1に記載の方法。
- 腹部器官に対する血流減少阻害剤が、霧状にした乾燥粉末として、または溶液として投与される、請求項1に記載の方法。
- 実質的に、注入ガスおよび治療上効果的な量の腹部器官に対する血流減少阻害剤からなるガス。
- 注入ガスが二酸化炭素であり、腹部器官に対する血流減少阻害剤が亜硝酸エチルである、請求項9に記載のガス。
- 1から1,000ppmの亜硝酸エチルを含む、請求項10に記載のガス。
- 50から200ppmの亜硝酸エチルを含む、請求項11に記載のガス。
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