JP2004535838A - 滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用 - Google Patents
滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004535838A JP2004535838A JP2002545756A JP2002545756A JP2004535838A JP 2004535838 A JP2004535838 A JP 2004535838A JP 2002545756 A JP2002545756 A JP 2002545756A JP 2002545756 A JP2002545756 A JP 2002545756A JP 2004535838 A JP2004535838 A JP 2004535838A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- medical device
- coating
- group
- bonded
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
- A61L2300/114—Nitric oxide, i.e. NO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
酸化窒素を患者における血管組織に送達し、再狭窄を予防若しくは阻害するか、又は種々の外科的手段の後であるか若しくはNO関連状態に付随する血管機能を改善するための方法が提供される。開示された方法は、患者の血管組織を、前記医療デバイスであって、前記医療デバイス上で、ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシ供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に付随しそれから放出できる酸化窒素を含んでなるコーティングでコートされた医療デバイスに接触させることを含んでなる。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、一般に、生理学的媒質中で薬剤放出性である薬剤コーティング複合体の使用に関する。より特定的には、本発明は、再狭窄を包含する血管障害の治療及び血管形成の誘発のための滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
低摩擦(0.3又はそれ未満の摩擦係数)を有する親水性コーティングは、カテーテル、カテーテル導入器等のような種々の医療デバイスに有用であることが長い間知られている。低摩擦表面が使用されると、そのデバイスは体内に導入する際に、動脈、静脈及び、他の体の穴及び通路内に容易に滑り込む。望まれる表面を提供するために使用される広範な方法が存在する。いくつかの場合においては、カテーテル若しくは医療デバイスの材料は、体との摩擦を回避する傾向があるポリ(テトラフルオロエチレン)又は他のプラスチックのような良好な抗摩擦特性を有する材料から形成される。しかしながら、多くの場合においては、材料の選択によって、特定の医療デバイスのために望まれる抗すべり特性が他の望ましい特性と一緒に提供されることはない。
【0003】
先行技術である親水性コーティングは、典型的には、イソシアネート又はイソシアネート/ポリマーブレンドの下塗りと、それが乾燥された後のポリビニルピロリドン又はポリエチレンキシドのような少なくとも1つの親水性ポリマーを含有する第2コート通常は包含する2段階、つまり2コーティング方法に依拠する。一方が他方の上に載せられたこれら2つのコーティングは、次いで、焼き固められて硬化がもたらされる。これは、親水性ポリマーを包含するインターポリマー複合体若しくは網状構造体を形成する。この方法にはいくつかの欠点が存在する。
【0004】
第1に、下塗り材料の親水性ポリマーに対する正確な比率は、一体どのような量の下塗り及び親水性ポリマーがそれぞれのコーティング段階の間にウェットフィルムによって堆積されるかに依存するので、制御することが困難である。第2に、その下塗り剤は第2コーティング溶液中に再溶解し始め、下塗り剤のいくらかの損失を引き起こして、更に下塗り/親水性ポリマー比率を制御するのに困難性をもたらしうる。第3に、その親水性ポリマーはその支持体に共有結合しないので、その領域において他の物質に結合してそのコーティングにそれの望まれる特性を失わせ得る。第4に、2段階方法でコーティングするためには、1段階方法と比較して追加の設備及び時間が必要とされる。
【0005】
先行特許は、イソシアネート及び/又はポリウレタンを有するポリビニルピロリドンの溶液を多段階作業において適用することを示唆している。これらコーティングは、しばしば良好な耐久性を欠く。例えば、 Lambert へ発行された米国特許第4,585,666号は、ポリビニルピロリドン層で上塗りされたイソシアネート層から形成される親水性コーティングを有する医療デバイスを開示している。しかしながら、この多段階方法は、最終的なコーティングの特性及び価値をしつらえることを困難にする。
【0006】
Rizk et al. の米国特許第4,625,012号は、ペンダントアルコキシシラン基及びイソシアネート末端を支持体上に有する水分硬化性ポリウレタンポリマーを調製するための1段階方法を記載している。その方法は、イソシアナトシラン付加体とそのイソシアナトシランとは異なるイソシアネートとをポリオールと反応させることを包含する。そのイソシアナトシラン付加体及びそのイソシアネートは、少なくとも2つのイソシアナト基を各々有する。更に、そのイソシアナトシランは、少なくとも3つのイソシアナト基を有するイソシアネートをオルガノ官能アルコキシシランと反応させることによって生成される。しかしながら、その形成されたコーティングは滑らかでない。
【0007】
Winn の米国特許第4,373,009号において、滑らかなコーティングを調製するためのコーティング方法が開示されている。カップリング剤は、最初に支持体に適用される。次いで、コーティングがカップリング剤の上層に適用される。そのカップリング剤は、そのコーティングを支持体へ結合させる。カップリング剤及びコーティングは同じ溶液から支持体へ適用されうるが、好ましい方法はそれらを別々に適用することである。
【0008】
Fan et al. の米国特許第5,645,931号は、血栓抵抗性の滑らかなコーティングを調製するための1段階コーティング方法を記載している。そのコーティングは、不活性溶媒中のポリエチレンオキシドとポリイソシアネートの実質的に均質な複合体から構成される。しかしながら、その1段階コーティング方法はポリマー性支持体だけに適するにすぎない。
【0009】
Hostettler et al. の米国特許第5,662,960号は、ポリ(N−ビニルピロリドン)ヒドロゲルと混ぜられたポリウレタン−ポリ尿素(PU/PUR)ヒドロゲルを含有する滑りやすく頑強に接着するヒドロゲルコーティングを製造するための方法を記載している。そのコーティングは、プラスチック、ゴム又は金属支持体上に適用されうる。しかしながら、その方法は数段階で行われている。まず、プラスチック支持体が、酸化的化学処理、及びプラズマガスを含有する酸素又は窒素でのプラズマ処理によって活性化される。金属支持体が、アミノシラン下塗り剤で処理される。次いで、PU/PURヒドロゲルのベースコートがその支持体に適用された後、第二ヒドロゲルのコートが適用される。
【0010】
患者の体内へインプラント又は挿入された医療デバイスへ曝されることで、その体組織は有害な生理学的反応を示すことようになりうる。例えば、一定のカテーテル又はステントを挿入又はインプラントすることは、血管中に栓塞又は血塊の形成をもたらしうる。同様に、尿カテーテルのインプランテーションは、特に尿道における感染症を引き起こしうる。医療デバイスへの他の有害な反応には、過形成をもたらしうる炎症及び細胞増殖、血管の閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒絶、及び石灰化が含まれる。
【0011】
医療インプラント又は挿入物にしばしば付随する有害反応を押しとどめるために、薬学的活性剤が、その活性剤を含有するコーティングでその表面を覆うことによって医療デバイスに適用されるか又はその中に埋め込まれてきた。従って、医療デバイスコーティングは、薬学的活性剤を、その活性剤の溶解を介して又はそのコーティングからのその活性剤の切り離しによって放出することが知られている。他の薬剤放出性コーティングは、コーティング−活性剤結合を加水分解するか、又は他のやり方で切り離すことによって働く。
【0012】
薬学的活性剤をポリマー網状構造体中に取り込むための1つのアプローチは、活性剤を溶液からコーティング中へ吸着させることである。ポリマーを活性剤の溶液中に浸すことなどにより活性剤の水溶液と接触している親水性ポリマーは、膨潤してその溶液を含有しそしてその中に溶解した活性剤を吸着することになる。乾燥すると、そのポリマー網状構造体は結合した活性剤を包含することになる。このようなポリマー網状構造体を医療デバイスのためのコーティングとして使用することで、水溶性活性剤の医療デバイスとの及び/又は医療デバイス内の結合及び不動化が可能となる。次いで、その活性剤は、水性体液との接触でそのコーティングから放出される。
【0013】
薬学的活性剤をポリマーコーティングに結合させるための別のアプローチは、コーティングへの活性剤の化学的結合、例えば、共有結合によるものである。例えば、コーティング組成物は、ポリマーに結合した酸化窒素放出性官能基を包含することが知られている。米国特許第5,676,963号及び第5,525,357号は、そのようなポリマーコーティング組成物を開示している。
【0014】
酸化窒素(NO)は、血圧の正常な生理学的制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、及び神経伝達を包含する、種々の生体調節過程において関係があるとされている。NOは血小板の凝集を阻害する。NOは平滑筋細胞増殖も減少させ、それによって再狭窄を減少させる。結果として、NOは、医療デバイスと接触するようになった個体の内部の治療部位に送達される時には、再狭窄及び血栓形成のような合併症を予防及び/又は治療するために用いられうる。
【0015】
種々の過程におけるNOの作用のメカニズムに関するいくつかの仮説が提唱されているが、確定的に証明されたものはまだない。これら仮説には、1)NOは細胞増殖を止めて分化のプログラムを誘発しうる (Babaei et al. Circ. Res. 82: 1007-1015 (1998)) 及び/又は、2)NOが活性になるために必要とされる二重の信号がある、例えば、NOは細胞中のスカラー運動 (scalar motion) を誘発するが、増殖因子によっておそらく提供される第2の信号が運動が起こるであろう方向を示すために必要とされる (Noiri et al. Am. J. Physiol. 274: C236-C244 (1998)) というような相異なる考えが含まれる。他の研究Sy者は、リボヌクレオチドレダクターゼがNOによって阻害されることを報告しているが、これは血管平滑筋細胞増殖を阻害する際のNOの細胞周期特異的な効果を説明するものである (Sarkar et al. J. Hypertens. 15: 275-283 (1997))。NOは、このように強力で多面的な生物学的応答修飾剤であるので、NOをベースとする医薬品における難題は、有効な量を局所的に送達することである。
【0016】
再狭窄は、動脈硬化症冠状動脈を再疎通するために用いられる経皮的方法の成果を制限する。冠状動脈の動脈硬化症傷害によって引き起こされる虚血性心疾患は、毎年約500,000〜600,000の死亡者の底流となっている (Principles of Internal Medicine, Braunwald, E. et al. Eds., McGraw-Hill, New York, (1987) 中の Bierman, E.L., Atherosclerosis and Other Forms of Arteriosclerosis)。これら傷害を回避するために使用される現行の外科的治療には、冠状動脈バイパス移植手術法(CABG)及び、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)又はアテレクトミーのようなより侵襲的でない方法が含まれる。PTCAは、およそ400,000の米国患者及び650,000の世界中の患者において行われている (Lemaitre et al Angioplasty Industry-Slower Growth on Tap as Balloon Prices Deflate, Cowen-Industry Strategies, Cowen & Co., 1-70 (1994))。PTCAに付随する主な問題は再狭窄(遅発性動脈狭小化)の発生であり、PTCAを受けた全患者の約30〜40% (Blackshear et al. J. Am. Coll. Cadiol. 9: 834-848 (1987)) において3〜6月以内に発生する。
【0017】
再狭窄の病態生理学は複雑であるが局在化している。血管形成術中の動脈壁への損傷が再狭窄を起こす最初の事象であるが、その進行と重さは、血管傷害及び血小板凝集の程度、個々の解剖学的及び血流力学的状態、内皮の上張りの崩壊及び血管平滑筋細胞増殖の刺激、遊走、及び細胞外基質分泌によって影響される(Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Landzberg et al. Progr. Cardiovasc. Diseases XXXIX: 361-398 (1997))。
【0018】
再狭窄のための改良された治療法が必要とされている。少数の治療法だけが、ヒトの使用について最近承認されているに過ぎない。血管形成術の繰り返しに加えて、外科的アプローチには、CABG又はあまり侵襲的でない操作の指向的アテレクトミーが含まれる。これら方法は、より高価で外傷性であり、それ故に、通常でない状況における他はあまり好ましくない。バルーン血管形成術後に使用するための唯一のFDA承認の薬剤は、強力な抗血小板剤GPIIb/IIIa抗体(c7E3)の投与である。それは、血栓形成及び急性再閉鎖を阻害し、6ヶ月追跡調査において臨床的再狭窄を20〜30%減少させたと最近報告された (Gottsauner Wolf et al. Clin. Cardiol. (USA) 19: 347-356 (1996))。しかしながら、それの有用性は、(i)それが全身投与され、そしてヘパリン投与量が注意深く制御されない限り出血性合併症をもたらしうる;(ii)それは症例の20〜30%において有効であるに過ぎない;そして(iii)それが高価であることが、全ての血管形成術患者のためのそれの広く行き渡った使用を制限している、という事実(Holmes, D. R. N. Engl. J. Med. 336: 1748-1749 (1997)) によって制限されたままである。
【0019】
1995年に行われた血管形成術法の約25%において使用された機械的なアプローチは、2つのタイプのFDA承認の冠状動脈内ステント、つまり Gianturco-Roubin フレックスステント (Cook Cardiology) と Pamaz-Schatz ステント (Johnson & Johnson) とを包含する。最近、2つの他の冠状動脈ステントが米国における使用について承認された。独特な“肋骨状カゴ”デザインを有する Medtronic/AVE XT ステント、及びニチノール自己展開ステントである Bard のMEMOTHERM(登録商標)は、現在世界中で使用されている。ステントは、長さ10〜20mmの血管内合金骨格であり、それは、血管形成術後に挿入されると、当初はより大きな冠状動脈内腔を生成して血管反跳を防止する。ステントは、プラーク及び瘢痕組織の長期集積を制限し、臨床的再狭窄を6月後に20〜30%減少させるが、平滑筋細胞過形成及び血栓形成のために依然として遅発性再閉鎖を起こしやすい (Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Gottsauner-Wolf et al. Clin. Cardiol. (米国) 19: 347-356 (1996))。
【0020】
動脈傷害後の内皮性NOの喪失は再狭窄に与する。NOは、少なくとも3つの局所的血管作用系の1つであり、他の2つは、アンジオテンシンII及びブラジキニンである (Gibbons, S.H. Clin. Cardiol. 20(Supp2): II-II 11835 (1997))。基礎的状態下では、NOは血管の緊張をモジュレートし、抗血栓剤として役立ち、そして血管平滑筋細胞増殖を阻害する。この重大な生物学的修飾剤の不足は、高血圧症、動脈硬化症及び再狭窄を包含する種々の血管障害に与しうる (Myers et al. Int. J. Cardiol. 55: 183-191 (1996))。NOのこの内生的レベルを置換することは、これら状態について治療性であることを証明しうる。残念ながら、短い治療半減期、薬剤耐性、及び、潜在的に有害な血流力学的作用を有する全身吸収性は、慣用的なナイトレート製剤の使用を制限している。
【0021】
心筋虚血症(血流及び/又は酸素供給の減少)は、冠状動脈疾患及び安定アンギナから心筋梗塞に及ぶ種々の臨床的に重要な背景において生じる。本発明は、これら問題を心臓の血液供給を回復させることによって取り扱う。血管閉鎖の場合においては、その閉鎖をうまく除去しても再狭窄によって逆に戻されうる。再狭窄の予防が必須である。
【0022】
NOの置換は再狭窄を減少させる。遺伝子療法のような他のNO置換の方法が試されている;実際、内皮性NO合成酵素をコードするcDNAの直接移入が、新生内膜傷害形成を阻害して血管反応性を改善することが示されている (von der Leyden et al. Semin. Interv. Cardiol. 1: 209-214 (1996))。刺激的ではあるが、そのような遺伝子移入は高価で相対的に効率が悪い。持続性NO放出が可能であるNO発生剤の局所デポー剤を創作することは、魅力ある別のやり方である。
【0023】
興味の対象となるものは、NO放出速度の in vitro での血管平滑筋細胞の増殖への作用についてのNCIグループの検討である (Mooradian et al. J. Cadiovascular Pharmacol. 25: 674-678 (1995))。大きく異なる半減期を有する3つのN−ニトロソ化合物が評価された:SPER/NO(39分のt1/2);DPTA/NO(3時間のt1/2)及びDETA/NO(20時間のt1/2)。それらのIC50値と半減期の間に反比例関係が見出された。このことは、このタイプのNO供与体も血管傷害後の内膜肥厚及び再狭窄の有用な阻害剤であることを示唆している。
【0024】
誘発された血管形成は治療的であることができ、そしてNOによって媒介されうる。治療的血管形成は、制限された血流を有する領域における新たな血管発達を誘発することから生じる(Engler, D.A., Circulation 94: 1496-1498 (1996); Simons, M. 及び Ware, J.A., Nature Med. 2: 519-520 (1996))。Isner のグループは、内皮性NO合成酵素、従ってNOは、手術で誘発された後脚虚血症を有するウサギ及びマウスにおいて血管形成をモジュレートするという仮説を試験し (Murohara et al, J. Clin. Invest. 101: 2567-2578 (1988))、NO合成酵素は組織虚血症に応答して血管形成をモジュレートするという結論を得た。
【0025】
NOは、経心筋レーザー血管再生 (transmyocardial laser revascularization) との組み合わせで血管形成を刺激しうる。経心筋レーザー血管再生は、難治性冠状動脈虚血症症候群を有する患者における心機能及び生活の質を改善する (Mirhoseini et al., Ann. Thorac. Surg. 45: 415-420 (1988); Donovan et al., Am. Coll. Cardiol. 30: 607-612 (1997); Horvath et al., J. Throac. Cardiovasc. Surg. 113: 645-653 (1997); Cooley et al., J Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 791-797 (1996); Horvath et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 1047-1053 (1996))。レーザー血管再生のメカニズムは、心筋チャネルの長期開通性に依存しないが、おそらく血管形成の刺激に依存する (Yamamoto el al, J. Am. Coll. Cardiol. 31: 1426 (1998); Gassler et al., Circulation 95: 371-375 (1997); Kohmoto el al., Ann. Thorac. Surg. 61(3): 861-868 (1996); Burkhoff et al., Ann. Thorac. Surg. 61(5): 1532-1534 (1996))。血管形成因子又はそれらの同種の遺伝子の直接送達を介して局所的な血流を増加させるアプローチも有望であることが立証され、多くの臨床試験が始まった (Yanagisawa-Miwa et al, Science 257: 1401-1403 (1992); Giordano et al., Nat. Med. 2: 534-539 (1996); Mack et al, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 115: 168-176 (1998); Baumgartner el al., Circulation 97: 1114-1123 (1998); Lazarous et al., Circulation 94: 1074-1082 (1996); Schumacher et al., Circulation 97: 645-650 (1998); Laham et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 394A (1998); Henry et al., J. Am. Col. Cardiol 31(Supp. A): 65A (1998))。
【0026】
最も良く特性決定された血管形成因子、VEGF及びbFGFも、NO依存性血管拡張剤である (Horowitz et al, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 17: 2793-2800 (1997))。心筋虚血症は、VEGF、それのレセプター及びNO放出を上方調節し (Kitakaze et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 27: 2149-2154 (1995); Node et al, Circulation 93: 356-364 (1996))、そして内因性NO産生を遮断がVEGF誘発血管形成を阻害する (Ziche et al, J. C1in. Invest. 99: 2625-2634 (1997), Hood et al., Am. J Physiol 274: H1054-H1058 (1998))。心筋インプラントデバイスは血管形成を刺激し、治療的因子を送達して心臓の血管形成応答を増大させるための論理上のプラットホームを提供する。NOは強力な血管拡張剤であるので、血管形成のメディエーターである。それ故に、NO発生性インプラントデバイスは、難治性冠状動脈虚血性症候群を有する患者(いわゆる“選択肢のない”患者)を治療するための及び血管形成の誘発を媒介するためのより安全で効果的な、あまりコストのかからないアプローチに相当すると考えられる。
【0027】
NO治療法の全身性の恩恵が知られている。吸入されたNOは、エンドトキシン誘発肺高血圧症における遠位肺緊張のモジュレーターである (Lambermont et al, Crit. Care Med. 27(9): 1953-1957 (1999))が、このことは肺循環を改善するための薬剤としてのNOを示唆している。NO吸入の肺高血圧症及び血流への作用が他の血流力学剤との組み合わせで立証されている (prostacyclin, Max et al, Intensive Care Med. 25(10): 1147-1154 (1999)); 及び (almitrine, Paven et al, Anesthesiology 89(5): 1157-1165 (1998))。
【0028】
NO治療法の他の認識され又は示唆された全身性の恩恵には:良性前立腺肥大症の治療 (Gradini et al., J. Pathol. 189(2): 224-229 (1999));羊水の調節 (El-Haddad et al., Am. J. Physiol 277 (4 Pt2): R981-R986 (1999));嗅覚連合学習の刺激 (Samama et al., Neurobiol Learn. Mem. 71(2): 219-231 (1999));アイゼンメンガー症候群と関連した低酸素血症の矯正 (Goodwin et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 180(1 Pt l): 64-67 (1999));内毒素血症後の左心室収縮性の障害の予防(Ishihara et al., J. Appl. Physiol. 85(6): 2018-2024 (1998));急性呼吸窮迫症候群に付随した換気/灌流ミスマッチ及び肺高血圧症の治療 (Jacobs et al., Am. J Respir. Crit. Care Med. 158 (5 Pt 1): 1536-1542 (1998));感覚阻害の媒介 (Adams et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 287(2): 760-765 (1998));一次的肺感染の間の Mycobacterium tuberculosis の制御 (Cooper et al, Infect. Immun. 68(3): 1231-1234 (2000));鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群の治療 (Sullivan et al., Crit. Care Med 27(1l): 2563-2568 (1999));強皮症患者におけるレイナード (Raynard) の現象の治療 (Freedman et al., Lancet 354(9180): 739 (1999));心臓移植後の心機能の改善 (Carrier et al., J Heart Lung Transplant 18(7): 664-667 (1999));脳血管緊張の維持及び大脳血管痙攣の逆転 (Kiris et al., Acta Newrochir (Wien) 141(12): 1323-1328, 1328-1329 (1999));内皮誘発肺収縮後の肺循環及び体循環の改善 (Lewis et al., Br. J. Pharmacol. 126(1): 93-102 (1999);胸管 (chest tube) 廃水の減少及び肺動脈圧の減少 (Berkenbosch et al., Crit. Care Med. 27(5): 1022-1024 (1999));及び、肺動脈圧の制御、動脈酸素化効率の改善及び内皮アポトーシスの予防 (Holopainen et al., Acta Paediatr. 88(10): 1147-1155 (1999)) が含まれる。
【0029】
酸化窒素は、勃起の発生においても主な役割を果たすようであり、NO放出性ポリマーでコートされたか又はそれからできたカテーテル又は他の送達手段による、NOのコントロール可能かつ予測可能なペニスへの放出が、米国特許第5,910,316号中に記載されている。
【0030】
酸化窒素は、純粋な形態では、水性媒質中への限定された溶解性しか有さない高度に反応性なガスなので、信頼性あるコントロール可能な形態で導入することは困難である。NOは、あまりに反応性なので、治療部位に到達するまで分子を安定化させる何らかの手段なしに使用されることはできない。従って、一般に、NOは、ポリマーとNOを放出する小分子の手段によって個体中の治療部位へ送達される。
【0031】
哺乳類細胞中では、NOは、Lアルギニン中の2つのグアニジノ窒素の1つの酸化を触媒するあるファミリーのNO合成酵素の作用を通じて発生する。NOは、血管平滑筋細胞及び血小板を包含する種々の細胞によって作られる。それは強力な生物学的調節剤なので、NOは細胞死滅及び/又は低血圧も誘発しうる。この理由のために、それの投与は厳密に制御されなければならない。NO発生性剤とカップリングした材料から作られるインプラントデバイスは、有毒なフリーラジカル効果を導入することなく有効な量のNOを局所的に送達する必要性に対処しなければならない。
【0032】
薬学的に活性なNOを提供することへの異なるアプローチが試されている。NO前駆体、即ち、Lアルギニンの長期経口投与はNO産生を高め、再狭窄を減少させることが知られている (McNamara et al. BBRC 193: 291-296 (1993))。Lアルギニンの局所的な壁内送達もウサギにおいて有効であり (Schwarzacher et al. Circulation 95: 1863-1869 (1997))、内皮依存性血管拡張を回復させ、局所的NO産生を高める。NOの長期の吸入はラットにおいて新生内膜形成を阻害するが (Lee et al. Circ. Res. 78: 337-342 (1996))、臨床的に困難であろう。興味深いことに、NO供与体リンシドミンを局所注入した後にモルシドミン(別のNO供与体)を6ヶ月間経口投与することによる700の安定した冠状動脈の患者の治療は、長期血管造影結果において中程度の改善のみに関連づけられたが、臨床的結果に効果はなかった (ACCORD検討; Lablanche et al. Circulation 7: 83-89 (1997))。このことは、全身投与の潜在的副作用の大きさ故に、NOが、最も良好に可能な全身投与よりも高い濃度で局所投与されるという考えを裏付けている。この投与の方法についての裏付けが Loscalzo のグループによって提供された (Marks et al. J. Clin. Invest. 96: 2630-2638 (1995))。彼らは、S−ニトロソ血清アルブミン、即ち、天然に存在するNOの付加体で単一の局所治療をすることによる血管障害後のウサギにおける新生内膜増殖の阻害を証明した。このタンパク質でコートされたステントも、有意に再狭窄を減少させた。
【0033】
本発明は、滑らかなコーティングの恩恵と、NO放出性コーティングに関連した治療的及び予防的恩恵とを組み合わせること、及び再狭窄を包含する血管状態を治療し血管形成を誘発するためにこのようなコーテッド医療デバイスを使用することによって最近のNO療法の欠点を克服することに向けられる。
【発明の要旨】
【0034】
本発明の1つの側面は、(a)支持体;及び(b)薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき前記支持体の表面の少なくとも一部の上で;ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーテッド支持体に向けられる。
【0035】
本発明の更なる側面は、薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき支持体上で;ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーティングがその上に形成される支持体を含んでなる物品を提供することである。
【0036】
本発明の更なる側面は、コートされるべき支持体上で;ポリイソシアネート;アミン供与体;及び末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ヒドロキシル供与体及び/又は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリマー網状構造体に結合しておりそれから放出できる活性剤を含んでなる薬剤放出性コーティングを提供することである。
【0037】
本発明の更に別の側面によると、滑らかなコーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって:ポリイソシアネート;アミン供与体;及び/又はヒドロキシル供与体;ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー;及び、末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、の混合物を溶媒中で形成し;該混合物を該支持体へ適用し;そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法が提供される。
【0038】
本発明の更なる側面は、酸化窒素放出性コーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって:ポリイソシアネート;アミン供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、及び、場合によって、ヒドロキシル供与体;及び/又はポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー、の混合物を溶媒中で形成し;該混合物を該支持体へ適用し;該コートされた支持体を酸化窒素放出性剤に接触させ;そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法を提供することである。
【0039】
本発明の更なる側面は、本発明のコーティング法によって製造されるか又はそれによって製造可能な酸化窒素放出性コーテッド物品又は医療デバイスを提供することである。
本発明の更なる側面は、治療量の酸化窒素を送達する方法であって、それを必要としている患者において、患者の血管組織を本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスに接触させることによる方法を提供することである。
【0040】
本発明のこれら及び他の特徴及び目的は、次の本発明の好ましい態様の詳しい説明からより十分に理解される。
【好ましい態様の詳しい説明】
【0041】
本発明によると、滑らかなコーティングは、コートされるべき支持体上で、ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることによって形成される。生じるコーティングは薬剤収容性であり、場合により親水性ポリマーがその混合物中に取り込まれると、高度に滑らかとなる。
【0042】
ポリイソシアネートのイソシアネート官能基及びイソシアナトシランはアミン供与体と反応してポリ尿素網状構造体を形成するか、又はヒドロキシル供与体と反応してポリウレタン網状構造体を形成すると考えられる。更に、イソシアナトシランのシラン基は、水分の存在下で硬化して強度に接着性のコーティングを形成する時に、コーティングが適用される支持体と共有結合を形成すると考えられる。
【0043】
そのコーティング混合物は、適切な量のポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;イソシアナトシラン付加体;及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを計量し;そしてそれらを適切な混合容器中へ加えることによって溶液に調製される。追加の溶媒が加えられてその混合物の粘度が調整されてもよい。コーティング混合物中の成分の選択も、コーティング全体の物理的特性に影響する。約0.2〜約2.5%の範囲の固体含量が好ましい。この溶液が良く混合され、次いで、カテーテルチューブ、医療チューブ導入器、ポリマーコーテッド医療ワイヤー、ステント、拡張バルーン、インプラント、人工器官及び陰茎挿入物のような適切な支持体に、慣用的なコーティング適用法によって適用される。そのような方法には、浸漬法、スプレー法、ぬぐい法、塗装法、溶媒膨潤法等が含まれるがこれらに限定されない。
【0044】
適する支持体を構築する材料には、ポリマー、金属、ガラス、セラミック、複合材料及び前述の材料の多層ラミネートが含まれるがこれらに限定されない。
本発明のコーティングは薬物収容性である。本明細書において用いられるように、“薬剤収容性”という用語は、コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合する能力のことをいう。コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合することは、あらゆる様式の分子認識又は包摂によって達成されることができ、それには、イオン性相互作用、水素結合及び他の双極子−双極子相互作用、共有結合、溶媒膨潤による相互浸透、金属イオン−リガンド相互作用、親水性相互作用、π−πスタッキング相互作用を包含する疎水性相互作用、又はこれらのあらゆる組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
【0045】
“薬学的活性剤”、“生物学的活性化合物”、“活性剤”及び“薬剤”という用語は、本明細書において互換的に用いられ、そして、局所又は全身作用を動物において生ずる薬学的活性物質を包含する。従って、これら用語は、疾患の診断、治癒、軽減、治療若しくは予防、又は、動物における望ましい肉体的若しくは精神的な発達及び状態の増進における使用について意図されたあらゆる物質を意味する。本明細書において用いられる“動物”という用語は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス;鳥類;爬虫類;魚類;昆虫類;蛛系類;原生生物(例えば、原生動物);及び原核細菌を包含すると解釈される。
【0046】
本発明に従って送達されうる活性剤は、限定されることなく、無機及び有機薬剤を包含し、末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心血管系、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経エフェクター接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排出系、ヒスタミン系等に作用する薬物を包含する。これら受容部に作用するために送達されうる活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗パーキンソン薬、抗炎症薬、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、解熱薬、αアドレナリン作動性アゴニスト、α遮断薬、生命破壊薬、殺菌薬、気管支拡張薬、βアドレナリン遮断薬、避妊薬、心血管薬、カルシウムチャネル阻害薬、抑制薬、診断用薬、利尿薬、電解質、酵素、催眠薬、ホルモン類、血糖低下薬、血糖上昇薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、新生物薬、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、眼用薬、精神賦括薬、鎮静薬、ステロイド交感神経作用薬、副交感神経作用薬、トランキライザー、尿路薬、ワクチン、膣薬、ビタミン類、コラーゲン、ヒアルロン酸、非ステロイド性抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類等が含まれるがこれらに限定されない。
【0047】
本発明は、特に、水溶性であるポリペプチド薬剤を送達するのに適する。例示的な薬剤には、インスリン;表皮性増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、形質転換増殖因子(TGF)、神経増殖因子(NGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、骨形成タンパク質(BMP)、繊維芽細胞増殖因子等のような増殖因子;ソマトスタチン;ソマトトロピン;ソマトロピン;ソマトレム (somatrem);カルシトニン;上皮小体ホルモン;コロニー刺激因子(CSF);凝固因子;腫瘍壊死因子;インターフェロン;インターロイキン;血管作用性小腸ペプチド(VIP)、コレシストキニン(CCK)、ガストリン、セクレチン等のような胃腸ペプチド;エリスロポエチン;成長ホルモン及びGRF;バソプレッシン;オクトレオチド;膵酵素;スーパーオキシドジスムターゼのようなジスムターゼ;甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン(TRH);甲状腺刺激ホルモン;黄体形成ホルモン;LHRH;GHRH;組織プラスミノーゲン活性化因子;マクロファージ活性化因子;絨毛性ゴナドトロピン;ヘパリン;心房性ナトリウム利尿ペプチド;ヘモグロビン;レトロウイルスベクター;リラキシン;シクロスポリン;オキシトシン;及びペプチド又はポリペプチドワクチンが含まれるがこれらに限定されない。他の特に適する薬剤には多糖類が含まれ、それにはヒアルロン酸が含まれるがこれらに限定されない。
【0048】
好ましい薬剤には、へパリン及びヘパリン複合体、エノキサプリン、アスピリン及びヒルジンのような抗血栓剤;平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、ヘパリン、アンギオペプチン及びエノキサプリンのような抗増殖剤;及び酸化窒素のような抗酸化剤が含まれる。好ましいヘパリン複合体には、ヘパリン−トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、ヘパリン−ベンザルコニウムクロリド、ヘパリン−ステラルコニウムクロリド、ヘパリン−ポリ−N−ビニルピロリドン、ヘパリン−レクチン、ヘパリン−ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ヘパリン−ピリジニウムクロリド及びヘパリン−合成糖脂質複合体が含まれるがこれらに限定されない。
【0049】
本発明の好ましい態様は、本発明の滑らかな薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、その中に溶解又は分散した薬学的活性剤を含有する水溶液に接触させることを包含する。親水性ポリマーコーティング又は他の細胞性ポリマーコーティングは、ヘパリンの水溶液のような活性剤の溶液に曝されると、膨潤してその溶液を含有することになる。溶媒を乾燥及び/又は減圧留去すると、後に残されるのは、内側に向かって減少する濃度勾配で活性剤(例えば、ヘパリン)を含有する、相互浸透性ポリマー網状構造体のコーテッド支持体表面である。生じるコーティングは水性生物学的流体に曝されて、結果として再水和されるか又は少なくとも部分的に溶解されると、薬剤放出性となる。
【0050】
本発明の別の好ましい態様は、本発明の薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、ポリマー網状構造体中の1又はそれを超える官能基との共有結合を形成することができる薬学的活性剤に接触させて、薬学的活性剤がそのコーティングに結合するようになるようにすることに向けられる。最も好ましい態様においては、ポリ尿素網状構造体の親核性窒素原子が、有機又は無機化合物と反応して共有結合を形成できるようにされる。生じるコーティング−活性剤結合は、その結合を切り離すことができる環境において医療デバイス上に使用されると、好ましくは開裂して活性剤を放出する。例えば、加水分解による切り離しを受けやすい共有結合については、そのコーティングは水性環境において薬物放出性となる。酵素で切り離せる結合については、そのコーティングは適する酵素の存在下で薬物放出性となる。
【0051】
本発明の薬物収容性コーティングに会合又は結合させるための特に好ましい活性剤は、酸化窒素(NO)である。N2O2又はN2O2 −官能基のポリマー網状構造体への物理的会合又は結合は、ポリマーコーティングの親核部分がN2O2に共有結合することによって達成されうる。N2O2又はN2O2 −基が結合する親核残基は、ポリマーそれ自体の一部、即ち、ポリマー主鎖の一部を形成するか、又はポリマー主鎖上にペンダント基として結合しうる。N2O2又はN2O2 −官能基がポリマーに会合するか、一部となるか、又は取り込まれるか若しくは含有される、即ち、“結合する”様式は、本発明には重要でないので、本明細書においては、会合、取り込み及び結合の全ての意味が意図される。例えば、本発明のN2O2又はN2O2 −官能基は、その内容全体が参照によって本明細書によって取り込まれる米国特許第5,039,705号、5,366,997号及び5,405,919号中に開示されているもののような方法を使用して反応性アミン基にカップリングされてジアゼニウムジオレートを形成することができる。
【0052】
NO放出性N2O2又はN2O2 −官能基は、好ましくは、酸化窒素/親核体付加体、例えば、酸化窒素と親核体の反応性生物である。その親核残基は、好ましくは、一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体のものである。最も好ましくは、親核付加体は、そのコーティング組成物のアミン供与体とポリイソシアネート及び/又はイソシアナトシランとの反応によって形成されるポリ尿素網状構造体のような尿素誘導体である。
【0053】
一般に、ポリマーに結合した酸化窒素放出性N2O2又はN2O2 −官能基は、体液のような水性環境において酸化窒素を放出することができる。即ち、それらは、レゾックス又は電子移動を介した活性化を必要としない。本発明のポリマー結合NO放出性コーティング組成物は水溶液中でNOを放出することができると同時に、そのような組成物は、好ましくは生理学的条件下でNOを放出する。
【0054】
そのコーティング溶液を支持体に適用した後、その溶媒は、好ましくは、周囲状態に少なくとも5分曝すことなどによって、コートされた支持体から蒸発できるようにされる。
そのコーティングはその後硬化する。硬化時間、温度及び湿度は、溶媒、ポリイソシアネート;ポリオール及びポリアミン;イソシアナト付加体;及び支持体の組成の選択とともに変動する。硬化速度は、少量の水をコーティング混合物に添加してからそのコーティングを支持体へ適用することによって増大されうる。
【0055】
硬化温度は、約75°F〜約350°F(約23.9℃〜約176.7℃)である。硬化時間は、約2分〜約72時間であっても良く、溶媒;ポリイソシアネート、アミン供与体及びイソシアナトシラン付加体の硬化温度及び反応性に依存する。好ましい硬化条件は、約150°F〜約220°F(約65.6℃〜約93.3℃)、約20分〜約8時間である。全ての場合において、硬化条件は下にある支持体にとって非有害性であるべきである。
【0056】
コーティングが硬化した後、そのコーティングを水中でリンス又は浸漬してあらゆる未複合ポリマーを除くことが好ましい。一般に、10〜15秒の僅かなリンスで十分であるが、コーティングは水と接触すると硬化して安定なゲルを形成するので、より長いリンス又は浸漬が許容できる。リンスした後に、コーティングは、周囲温度でも、高温度でも、又は減圧でのそれらの組み合わせでも乾燥されうる。
【0057】
コーティングが形成された後、そのコーティングは、体内に導入される前に水溶液から水を吸収することができ、滑らかになることができる。また、そのコーティングは、たとえ体内に導入する前に水に曝されていなくとも、体液だけからでも水を吸収することができる。そのコーティングは架橋系なので、水和された時でも支持体に良く接着する。コーティングは、その後の乾燥及び再水和の後でもそれの滑らかな特性を保持する。そのコーティングが、カテーテル、導入チューブ等のような身体関連適用で使用されるのであれば、選択される材料は体に適合性でかつ無毒であるべきである。生物学的適合性材には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、天然に存在するポリマー、ステンレス鋼及び他の合金が含まれるがこれらに限定されない。
【0058】
本コーティングは、種々の支持体に適用されることができ、それには金属、セラミック、ポリマー及びガラスが含まられるがこれらに限定されない。
本コーティングは、ガイドワイヤー、ステント、カテーテル及び他のデバイスのために使用されるステンレス鋼のような金属支持体にも適用されうる。
【0059】
本発明のコーティングでコートされうる有機支持体には、ポリエーテルブロックアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、他のポリウレタン、天然ゴム、ゴムラテックス、合成ゴム、ポリエステル−ポリエーテルコポリマー、ポリカーボネート及び他の有機材料が含まれるがこれらに限定されない。これら材のいくつかは、Glen Rock, N. J. の Atochem, Inc.から入手可能なPebax(登録商標);Wilmington, De. の E. I. DuPonet deNmous and Co.から入手可能なMylar(登録商標);Pittsburgh, Pa. の Bayer Corporation からのTexin(登録商標)985A;Midland, Mi. の Dow Chemical から入手可能なPellethane(登録商標);及び Pittsfield, Ma. の General Electric Company から入手可能なLexan(登録商標)のように、種々の商標のもとで入手可能である。
【0060】
ポリイソシアネートは、好ましくは芳香族ポリイソシアネートである。より好ましくは、ポリイソシアネートはトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートであり、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解される。好ましくは、ポリイソシアネートの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2〜約10重量%である。特に好ましいポリイソシアネートには、m−キシレンジイソシアネート、Stamford, Connecticut の Cytec Industries, Inc. から入手可能なmeta−TMXDIとして知られるm−テトラメチルキシレンジイソシアネート、及び、 Pittsburgh, Pennsylvania のBayer Corporation から入手可能なDesmodur(登録商標)CB60Nとして知られる芳香族ポリイソシアネートが含まれる。
【0061】
ヒドロキシル供与体に加えて又はその代わりに混合物に取り込まれることができる適するアミン供与体の例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミド、エチルメチルアミン、トリエチエルアミン、n−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ブチルメチルアミン、n−アミルアミン、n−ヘキシルアミン、2−エチルへキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、N−メチルシクロヘキシルアミン及びエチレンイミンのようなアルキレンアミンのような、C1〜C10シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミンが含まれるがこれらに限定されない。好ましいアミン供与体には、Jeffamine(登録商標)XTJ−504として Saltlake City UT の Huntsman Corp. から入手可能な、式H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2及び約148の概算分子量を有するトリエチレングリコールアミン;Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能な、優勢的にポリエチレンオキシド主鎖を有し600及び900の概算分子量をそれぞれ有するJeffamine(登録商標)XTJ−500及びXTJ−501のようなポリエーテルジアミン;Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能なポリプロピレンオキシドベースのトリアミンであり440の概算分子量を有するJeffamine(登録商標)T−403のようなポリエーテルトリアミン;及び、400及び2000の概算分子量をそれぞれ有するJeffamine(登録商標)D−400及びJeffamine(登録商標)D−2000のようなアミン終結ポリプロピレングリコールが含まれる。他のアミン供与体には、West Patterson, N.J. の Lytec Industries からCylink HPC(登録商標)として入手可能な、アミン及びヒドロキシル基を含有するウレタン修飾メラミンポリオールが含まれる。
【0062】
ヒドロキシル供与体は、好ましくはポリオールである。本発明において有用なポリオールは、ポリイソシアネート及びイソシアナトシランと反応してポリウレタン網状構造体を形成する多くのポリオールのいずれでもあり得る。適するポリオールの例には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)A450、A365及びA160を包含する、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾ポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、ヒマシ油ポリオール及びポリアクリレートポリオールが含まれるがこれらに限定されない。好ましいポリオールには、Bayonne, NJ の CasChem, Inc. から入手可能なDBオイル、Polycin(登録商標)12、Polycin(登録商標)55及びPolycin(登録商標)99Fのようなヒマシ油誘導体(12−ヒドロキシオレイン酸のトリグリセリド)が含まれる。より好ましくは、ポリオールは、Desmophen(登録商標)1800のようなポリエステルをベースとするものである。適するジオールには、ポリ(エチレンアジペート)、ポリ(エチレングリコールアジペート)、ポリカプロラクトンジオール、及び、ポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ(エチレンテレフタレート)ポリオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレントリオールのエチレンオキシド付加体が含まれるがこれらに限定されない。適する製品には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)651A−65、1300−75及び800、Danbury, CT。 の Union Carbide から入手可能なNiax(登録商標)E−59及び他のもの、Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)550DU、1600U、I920D及び1150が含まれる。当業者には分かるように、他の多くのポリマーが入手可能であり使用可能である。
【0063】
アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有しアミン供与体を含有しないコーティング溶液よりも容易に加工処理でき、すばやく硬化し、そしてより固い低粘度のコーティングを形成する。しかしながら、アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有するコーティング溶液よりも短い可使時間を有し、そしてあまりしなやかでないコーティングを形成する。
【0064】
コーティング溶液中のヒドロキシル供与体は、ポリウレタンの形成を起こす。対照的に、コーティング溶液中のアミン供与体は、ポリ尿素網状構造体の形成を起こす。ポリ尿素網状構造体は、鎖の開裂が起きないのでポリウレタン網状構造体よりもより良好な生体適合性と安定性を提供する。更に、ポリ尿素網状構造体は、典型的には、ポリウレタン網状構造体よりも良好な、耐疲労性のような網状構造体特性を有する。
【0065】
コーティング混合物中のヒドロキシル及びアミン供与体の量は、そのコーティングのための望ましい表面特性を得るために変動されうる。例えば、アミン供与体は望まれる滑らかさを得るために変動されうる。好ましくは、ヒドロキシル供与体の量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2〜約10重量%であり、アミン供与体の量は、約0.2〜約10重量%である。
【0066】
好ましくは、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーは、ポリエチレンオキシドである。より好ましくは、そのポリマーは、South Charleston W.V の Union Carbide Corp から入手可能なPolyox(登録商標)のような約300,000の分子量を有するポリエチレンオキシドである。そのポリマーは、好ましくは、約100,000〜約2,000,000の平均分子量を有する。好ましくは、ポリマーの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2から約20重量%である。コーティングマトリックス中の水溶性ポリマーの濃度の減少は、ポリマー中のアミン濃度が増加させ、それによって、薬学的活性剤との反応、例えば、N2O2とのニトロソ化による反応に利用できる親核アミン部位の数を増加させる。
【0067】
イソシアネートシラン付加体は、1又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有する。2又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有するイソシアナトシランは、アミノシラン又はメルカプトシランのようなシランをポリイソシアネートと反応させることによって生成されうる。そのイソシアナトシランは、シランに結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基を有する。好ましくは、イソシアナトシランの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.1〜10重量%である。
【0068】
溶媒は、ポリイソシアネート;アミン供与体;ヒドロキシル供与体;ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー;又はイソシアナトシラン付加体と反応するべきではないが、その混合物の全ての成分についての溶媒である。溶媒は、好ましくは、反応性アミン、ヒドロキシル及びカルボキシル基を含まない。適する溶媒には、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエチレン及びメチレンブロミドが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルとTHFであり、特に、約3:1のアセトニトリルのTHFに対する比率を有する。
【0069】
浸潤剤はコーティング溶液に添加され、疎水性表面への浸潤性を改善することができる。浸潤剤には、3M Corp. から入手可能なFluorad(登録商標)FC−430のようなフッ素化されたアルキルエステル、及び、Union Carbide から入手可能なTriton(登録商標)X−100のようなオクチルフェノールエチレンオキシド縮合物が含まれるがこれらに限定されない。コーティング溶液中での浸潤剤の好ましい濃度は、コーティング溶液中の100%固形分を基準として約0.01〜約0.2重量%である。
【0070】
粘度及び流れ調整剤は、その混合物の粘度及びチキソトロピーを望まれるレベルに調整するためにコーティング混合物へ添加されうる。好ましくは、粘度は、そのコーティングが支持体上に望まれる厚さで形成できるような粘度である。約50cpsから約500cpsの粘度が用いられうるが、より高いか又は低い粘度も一定の場合には有用である。粘度調整剤には、ヒュームドシリカ、セルロースアセテートブチレート及びエチルアクリレート/2−エチルヘキシルアクリレートコポリマーが含まれるがこれらに限定されない。流れ調整剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.05〜約5重量%の量で存在する。
【0071】
抗酸化剤は、硬化したコーティングの酸化的安定性を向上させるためにコーティング混合物に添加されうる。抗酸化剤には、トリス(3,5−ジ−t−ブチルー4−ヒドロキシベンジル)イソシアヌレート、2,2’−メチレンビス(4−メチルー6−t−ブチルフェノール)、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシヒドロ桂皮酸オクタデシル、4,4−メチレンビス(2,6−ジブチルフェノール)、p,p’−ジオクチルジフェニルアミン及び1,1,3−トリス−(2−メチル−4−ヒドロキシ−5−t−ブチルフェニル)ブタンが含まれるがこれらに限定されない。抗酸化剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として0.01〜1重量%の量で存在する。
【0072】
慣用的な顔料が、色若しくは放射線不透過性を付与するか、又はコーティングの外観を改善するためにコーティング混合物に添加されてもよい。
場合によってコーティング溶液中に含められる空気放出剤又は脱泡剤には、ポリジメチルシロキサン、2,4,7,9−テトラメチル−5−デシン−4,7−ジオール、2−エチルヘキシルアルコール及びn−β−アミノエチル−γ−アミノプロピルトリメトキシシランが含まれるがこれらに限定されない。空気放出剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として0.005〜0.5重量%の量で添加されうる。
【使用の方法】
【0073】
本発明は、酸化窒素に関連する局所又は全身生物学的過程又は状態を、それを必要とする患者における組織を、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスと接触させることによって調節又はモジュレートする方法を提供する。これら生物学的過程には、血圧の制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、神経伝達、平滑筋細胞増殖、肺緊張、肺循環及び体循環、羊水の調節、学習過程の刺激、感覚阻害の媒介、脳血管緊張、胸管の排水、及び動脈酸素化が含まれるがこれらに限定されない。
【0074】
1つの態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を軽減し、又は再狭窄に付随する合併症を治療若しくは予防する方法において使用される。そのような治療及び/又は予防を必要とする人には、血管形成術を受けたか若しくは受けている者又は血管傷害を経験した者が含まれる。本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用は、必ずしも再狭窄を完全に回復するとは限らない。更なるそのような使用は、当業者に公知の再狭窄のための他の治療と組み合わせられうる。
【0075】
別の態様においては、再狭窄のリスクが高い患者、例えば、血管形成術患者のような者において同症状が発症するのを予防するために、本発明の滑らかな酸化窒素コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を検出する前に“予防的”治療として提供される。特に、本発明のコーテッド医療デバイスは、冠状動脈バイパス移植手術(CABG)、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、指向的アテレクトミー及び心臓移植から選択される経皮的操作又は外科的治療に付随する再狭窄を予防又は軽減させる方法において使用される。
【0076】
別の態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、血管形成の誘発を媒介する方法において使用される。そのような方法は、新たな血管の発達を誘発するため、及び制限された血流を有する領域において血流を増大させるために有用であり、そして、虚血症と診断された患者において特に有用である。好ましい態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされたデバイスは、血管形成を刺激するために、経心筋レーザー再生と組み合わせて使用される。
【0077】
別の態様においては、本発明は、NO投与に応答する疾患又は状態と診断された患者における、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の放出に向けられる。本発明に従って治療できる疾患又は状態には、異常血圧、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に付随する低酸素血症、換気/灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象及び気管支収縮が含まれる。
【0078】
本明細書で言及される患者は、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。動物法
ステント内再狭窄:ブタステント傷害モデル(Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998))は、内膜肥厚に因って再狭窄を擬似する。冠状血管は、血管造影によって映像化され、過剰サイズのバルーンカテーテルの拡張によって傷つけられ、そして、ステントがバルーン展開によって傷つけられた領域中に入れられる。28日後、血管造影イメージが繰り返し得られ、その動物は、組織形態計測的測定(管腔領域、新生内膜の厚さ及び領域狭窄率(%))によって再狭窄を測定するために犠牲にされて血管が採取される。各々のステント張りにおける動脈傷害も、結果との相関のために定量された。
【0079】
血管形成誘発:虚血症ブタ心筋モデル、及び治療的ではない血管形成が誘発されている他のモデルが利用可能であるので、NO発生インプラント材料を評価するために用いられうる。マウス血管形成モデル (Passaniti, A., Lab Invest 67: 804 (1992)); Montrucchio et al., Am. J. Pathol. 151: 557 (1997)) は、小さな材料サンプルしか必要とせずに、結果を1週間未満で提供するという利点を有する。このモデルにおいては、試験材料がMatrigel中に埋め込まれ、マウスの腹壁中に入れられ、そして、インプラント2〜5日後に採取された組織学的切片中の血管を計数することによって血管形成が測定される。
【0080】
誘発された血管形成のブタモデルは、適切な組織部位におけるNO発生完全サイズ筋インプラントデバイスを評価するために用いられうる。このモデルにおいては、特別にデザインされた送達デバイスを使用する4/6金属インプラントが左心室壁中に入れられる。コントロールとして1つの穴がバイオプシーパンチで打ち抜かれ、そして1つの追加の穴が針で開けられる。インプラントを入れられている(又はコントロール穴を作製している)間、次の測定がなされる:インプラント(又はコントロール穴)前及び後の全身血圧;継続的ECG;インプラント(又はコントロール穴)前及び後のLV機能;必要ならばX線透視検査;及び、インプラント後の出血が止まるまでの時間観測。
【0081】
全体の実験は、滅菌操作に注意しながら行われた。インプラント及びコントロール穴を設置した後、動物の切開口は閉じられ、生存状態を保たれ、そして術後の最初の週において毎日血圧が追跡された。
【0082】
犠牲にして心臓を迅速に採取し、灌流固定され、そして冷ホルマリン中に入れられる。コードをつけられた標本が写真撮影され、心室中隔に沿って切開され、X線撮影され、そしてインプラントが取り出される。心外膜及び心内膜表面コントロール穴及び対応する未処置領域からのインプラントを囲む組織が、パラフィン中に埋め込まれる。LM切片(5ミクロン)は、H&E、Massonの3色染色剤及び内皮細胞マーカー(例えば、抗フォンウィルブランド因子又は抗TEK)で、標準的免疫組織化学技術を使用して染色される。
【0083】
スライドは、炎症(0〜4の等級)及び血管密度(少なくとも一層の平滑筋細胞を有する抗体陽性構造の数/cm2)について、ブラインドされた病理学者によって評価される。インプラント領域についての血管密度は、対応する非インプラント領域と、組を成す研究生のt試験を使用して比較される。p値が<0.05であることが統計的に有意とみなされる。
【0084】
好ましくは、うまくいったNO発生インプラントは、血管密度を未処置筋インプラントと比較して2倍増大させるであろう。NO発生インプラントが正常ブタ心筋においてうまく血管形成を誘発したら、筋インプラントは、虚血性心疾患のブタモデルで試験される。このプロトコールは、記載されたもの (St. Louis et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31 (supp. A): 490A (1998)) に類似しており、以下に概説されるようにブタモデルにおける誘発された血管形成についての同じ実験デザインを使用して行われる。
【0085】
長期虚血ブタモデル:Mini-swine が、インプラントされたフロープローブを用いて評価したときに平常血流をベースラインの10%まで減少させるために、不完全な左回旋枝(LCX)冠状動脈閉塞を受ける (St, Louis et al., J Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 490A (1998))。低流量状態で2週間経過後、ドブタミンストレス心エコー検査法(DSE)及びポジトロン放出トモグラフィー(PET)が行われ、虚血性(冬眠状態の)心筋がLCX分布中に記録される。虚血症を確認した後、動物は心筋デバイスインプラントのために準備をされる。
【0086】
左心室の外側及び後下方壁においてこれら同じ領域において正常又は増加したグルコース利用が伴なうLCXによって供給される流量不足が記録されると、PET走査は虚血性の生存している心筋を示すものと解釈される。DSEを使用して、左心室の外側及び後下方壁における生存力は、休止状態で重度の低収縮性を有する心筋領域における低用量のドブタミンでの収縮期壁肥厚の改善として定義される。生存しているセグメントは、収縮期壁運動がストレスで低下すると虚血しているとみなされる。
【0087】
比較されるべき具体的な変数は:インプラント3ヵ月後のPETによる灌流の変化;インプラント3ヵ月後のDSEによる壁動運動スコアの変化;DSE、具体的には、1、2及び3カ月において連続的エコーを行うことによる壁運動の改善までの時間;及び、推定される新生血管内の内皮細胞の存在を確認するための3カ月における血管密度分析である。
【0088】
NO発生性ステントは、Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998) によって記載されている修飾された方法に従って試験され、以下に概説される。
ブタステント傷害モデル:ブタステント傷害モデルにおいては、病原体を含まない家畜ブタがステントを入れる1日前にアスピリン/チクロピジン及び徐放性ベラパミルで予備処置される。麻酔と挿管法の後、ヘパリンが i.v. で投与され、左冠状動脈のコントロール血管造影が行われる。ステントインプラントの前に、全ての動物は左前下降部(LAD)及び左回旋枝(LCX)に1分間(1.2:1のバルーン/動脈比率で)バルーン傷害を受ける。1つのステントは、両方の部位にバルーン展開される。反復血管造影がステントインプラントの直後に得られる。全ての装置が外され、動物は意識を回復され、予め決められた条件下で28日間維持される。動物は、同じ直交視点での反復血管造影を受けた後死亡し、そして、灌流固定された心臓が組織学検査のために採取される。
【0089】
次の定量的冠状動脈血管造影(QCA (Quantatibe Coronary Angiographic))測定は、ステントインプランテーション前と後及び犠牲時になされる:平均動脈参照直径(近位および遠位);完全拡張時の平均ステント直径;その後の最小ステント直径;その後の直径狭窄率(%)(平均ステント直径−最小ステント直径/平均ステント直径×100)。
【0090】
組織形態計測的分析:ホルマリン固定標本はメタクリレート中に埋め込まれ、50〜100ミクロンの切片が約1mm間隔で得られ、メチルクロマチンで染色される。最少管腔直径に対応した各々のステントからの4つの横断切片上で(QCAによって)測定がなされ、そして各々のステントについて平均がとられる:管腔領域;新生内膜肥厚;及び新生内膜領域狭窄率(%)(1−[狭窄管腔領域/元の管腔領域]×100)。
【0091】
各々のステント張りにおける動脈傷害が、各々の張りにより貫かれた解剖学的構造によって測定される。傷害スコアは:0、傷害なし;1、内部弾性薄層裂傷;2、中位の裂傷;及び、3、外部弾性薄層裂傷として帰属される。各々のセグメントについての平均スコアは、スコアの合計を検査された切片中の張りの総数によって除することによって計算される。
投与量/負荷
インプラントを作るために使用される材料上へのNO発生分子の負荷特性を規定すること及び生理学的条件下での放出速度を決めることは、多くの追加のタイプのインプラントデバイスを開発するための道を切り開くことになる。NOの全身投与は、この非常に強力な生物学的作用剤によって影響を受ける多くの過程のために、望まれない副作用をもたらしうる。インプラントされたデバイスからの分子の局所送達は、NOの投与量と局在化の両方を制御するための非常に効果的な方法に相当する。従って、インプラント構築に適する材料上にNO発生分子を負荷させるための最適な方法及び、十分に負荷されたインプラント材料からののNOの放出の速度を緩衝液中及び生理学的条件下で確認することが、本発明の一つの側面である。
【0092】
本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の負荷量及び放出プロファイルは、当業者によって容易に決定されうる。一般に、負荷量及び望まれる放出プロファイルは:年齢;健康;治療されている医学的状態;並行する治療があればその種類;望まれる作用の性質;組織損傷の程度;性別;症状の期間;及び、対抗適応症があればその適応症、及び個々の医師によって調節されるべき他の変数のような事柄の考慮に依存して変動するであろう。
【0093】
本発明のある側面は、各々のタイプのインプラント材料上に負荷されうる各々のNO発生分子の最大量を決めること及び、NOの放出の速度を決めることである。上に記載されたように、本NO放出性材料は、血栓形成性、望まれない特性について定量的に試験され、並びにそれらの細胞増殖抑制性及び血管形成特性に関して分類される。
【0094】
次の非限定的実施例は、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングの例示的な態様であることが意図される。
【実施例】
【0095】
コーティング溶液が、次の成分:
(a)トルエンジイソシアネートをベースとし、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解され、約10.5%のNCO含量及び約400の分子量を有し、Desmodur(登録商標)CB60として Bayer Corporation から入手可能な0.32gの芳香族ポリイソシアネート付加体;
(b)Desmophen(登録商標)1800として Bayer Corporation から入手可能な0.67gの溶媒を含まない飽和ポリエステル樹脂(ポリオール);
(c)Polyox(登録商標)として入手可能であり約300,000の分子量を有する Union Carbide Corp. からの0.91gのポリエチレンオキシド;
(d)76.97gのアセトニトリル;
(e)21.82gのTHF;及び
(f)Bristol, PA の United Chemical Technologies からUCTI7840−KGとして入手可能な2.02gの3−イソシアニオプロピルトリエトキシシラン
を組み合わせてこれらを徹底的に混合することによって調製された。
【0096】
5つの18インチ(45.72cm)ワイヤーが、11秒浸漬することによって、この溶液でコートされた。溶媒は、周囲状態でおよそ20分間留去された。次いで、それらワイヤーはオーブン中に40℃で10時間置かれてコーティングが硬化された。
【0097】
オーブンから取り出すと、それらワイヤーは水中でリンスされて乾燥された。
そのコーティングは、プラスチックフィルム及びシートの静的及び動的摩擦係数についてのASTM D1894−87標準試験方法によって試験された。
【0098】
本発明がここで十分に説明されたので、同発明は、広範な及び均等な範囲の条件、製剤及び他のパラメーターの範囲内で、本発明又はそのあらゆる態様の範囲に影響することなく行われうることを当業者は理解するであろう。本明細書中で引用された全ての特許及び公開は、参照によってそれらの全体が完全に取り込まれる。
【0001】
本発明は、一般に、生理学的媒質中で薬剤放出性である薬剤コーティング複合体の使用に関する。より特定的には、本発明は、再狭窄を包含する血管障害の治療及び血管形成の誘発のための滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
低摩擦(0.3又はそれ未満の摩擦係数)を有する親水性コーティングは、カテーテル、カテーテル導入器等のような種々の医療デバイスに有用であることが長い間知られている。低摩擦表面が使用されると、そのデバイスは体内に導入する際に、動脈、静脈及び、他の体の穴及び通路内に容易に滑り込む。望まれる表面を提供するために使用される広範な方法が存在する。いくつかの場合においては、カテーテル若しくは医療デバイスの材料は、体との摩擦を回避する傾向があるポリ(テトラフルオロエチレン)又は他のプラスチックのような良好な抗摩擦特性を有する材料から形成される。しかしながら、多くの場合においては、材料の選択によって、特定の医療デバイスのために望まれる抗すべり特性が他の望ましい特性と一緒に提供されることはない。
【0003】
先行技術である親水性コーティングは、典型的には、イソシアネート又はイソシアネート/ポリマーブレンドの下塗りと、それが乾燥された後のポリビニルピロリドン又はポリエチレンキシドのような少なくとも1つの親水性ポリマーを含有する第2コート通常は包含する2段階、つまり2コーティング方法に依拠する。一方が他方の上に載せられたこれら2つのコーティングは、次いで、焼き固められて硬化がもたらされる。これは、親水性ポリマーを包含するインターポリマー複合体若しくは網状構造体を形成する。この方法にはいくつかの欠点が存在する。
【0004】
第1に、下塗り材料の親水性ポリマーに対する正確な比率は、一体どのような量の下塗り及び親水性ポリマーがそれぞれのコーティング段階の間にウェットフィルムによって堆積されるかに依存するので、制御することが困難である。第2に、その下塗り剤は第2コーティング溶液中に再溶解し始め、下塗り剤のいくらかの損失を引き起こして、更に下塗り/親水性ポリマー比率を制御するのに困難性をもたらしうる。第3に、その親水性ポリマーはその支持体に共有結合しないので、その領域において他の物質に結合してそのコーティングにそれの望まれる特性を失わせ得る。第4に、2段階方法でコーティングするためには、1段階方法と比較して追加の設備及び時間が必要とされる。
【0005】
先行特許は、イソシアネート及び/又はポリウレタンを有するポリビニルピロリドンの溶液を多段階作業において適用することを示唆している。これらコーティングは、しばしば良好な耐久性を欠く。例えば、 Lambert へ発行された米国特許第4,585,666号は、ポリビニルピロリドン層で上塗りされたイソシアネート層から形成される親水性コーティングを有する医療デバイスを開示している。しかしながら、この多段階方法は、最終的なコーティングの特性及び価値をしつらえることを困難にする。
【0006】
Rizk et al. の米国特許第4,625,012号は、ペンダントアルコキシシラン基及びイソシアネート末端を支持体上に有する水分硬化性ポリウレタンポリマーを調製するための1段階方法を記載している。その方法は、イソシアナトシラン付加体とそのイソシアナトシランとは異なるイソシアネートとをポリオールと反応させることを包含する。そのイソシアナトシラン付加体及びそのイソシアネートは、少なくとも2つのイソシアナト基を各々有する。更に、そのイソシアナトシランは、少なくとも3つのイソシアナト基を有するイソシアネートをオルガノ官能アルコキシシランと反応させることによって生成される。しかしながら、その形成されたコーティングは滑らかでない。
【0007】
Winn の米国特許第4,373,009号において、滑らかなコーティングを調製するためのコーティング方法が開示されている。カップリング剤は、最初に支持体に適用される。次いで、コーティングがカップリング剤の上層に適用される。そのカップリング剤は、そのコーティングを支持体へ結合させる。カップリング剤及びコーティングは同じ溶液から支持体へ適用されうるが、好ましい方法はそれらを別々に適用することである。
【0008】
Fan et al. の米国特許第5,645,931号は、血栓抵抗性の滑らかなコーティングを調製するための1段階コーティング方法を記載している。そのコーティングは、不活性溶媒中のポリエチレンオキシドとポリイソシアネートの実質的に均質な複合体から構成される。しかしながら、その1段階コーティング方法はポリマー性支持体だけに適するにすぎない。
【0009】
Hostettler et al. の米国特許第5,662,960号は、ポリ(N−ビニルピロリドン)ヒドロゲルと混ぜられたポリウレタン−ポリ尿素(PU/PUR)ヒドロゲルを含有する滑りやすく頑強に接着するヒドロゲルコーティングを製造するための方法を記載している。そのコーティングは、プラスチック、ゴム又は金属支持体上に適用されうる。しかしながら、その方法は数段階で行われている。まず、プラスチック支持体が、酸化的化学処理、及びプラズマガスを含有する酸素又は窒素でのプラズマ処理によって活性化される。金属支持体が、アミノシラン下塗り剤で処理される。次いで、PU/PURヒドロゲルのベースコートがその支持体に適用された後、第二ヒドロゲルのコートが適用される。
【0010】
患者の体内へインプラント又は挿入された医療デバイスへ曝されることで、その体組織は有害な生理学的反応を示すことようになりうる。例えば、一定のカテーテル又はステントを挿入又はインプラントすることは、血管中に栓塞又は血塊の形成をもたらしうる。同様に、尿カテーテルのインプランテーションは、特に尿道における感染症を引き起こしうる。医療デバイスへの他の有害な反応には、過形成をもたらしうる炎症及び細胞増殖、血管の閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒絶、及び石灰化が含まれる。
【0011】
医療インプラント又は挿入物にしばしば付随する有害反応を押しとどめるために、薬学的活性剤が、その活性剤を含有するコーティングでその表面を覆うことによって医療デバイスに適用されるか又はその中に埋め込まれてきた。従って、医療デバイスコーティングは、薬学的活性剤を、その活性剤の溶解を介して又はそのコーティングからのその活性剤の切り離しによって放出することが知られている。他の薬剤放出性コーティングは、コーティング−活性剤結合を加水分解するか、又は他のやり方で切り離すことによって働く。
【0012】
薬学的活性剤をポリマー網状構造体中に取り込むための1つのアプローチは、活性剤を溶液からコーティング中へ吸着させることである。ポリマーを活性剤の溶液中に浸すことなどにより活性剤の水溶液と接触している親水性ポリマーは、膨潤してその溶液を含有しそしてその中に溶解した活性剤を吸着することになる。乾燥すると、そのポリマー網状構造体は結合した活性剤を包含することになる。このようなポリマー網状構造体を医療デバイスのためのコーティングとして使用することで、水溶性活性剤の医療デバイスとの及び/又は医療デバイス内の結合及び不動化が可能となる。次いで、その活性剤は、水性体液との接触でそのコーティングから放出される。
【0013】
薬学的活性剤をポリマーコーティングに結合させるための別のアプローチは、コーティングへの活性剤の化学的結合、例えば、共有結合によるものである。例えば、コーティング組成物は、ポリマーに結合した酸化窒素放出性官能基を包含することが知られている。米国特許第5,676,963号及び第5,525,357号は、そのようなポリマーコーティング組成物を開示している。
【0014】
酸化窒素(NO)は、血圧の正常な生理学的制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、及び神経伝達を包含する、種々の生体調節過程において関係があるとされている。NOは血小板の凝集を阻害する。NOは平滑筋細胞増殖も減少させ、それによって再狭窄を減少させる。結果として、NOは、医療デバイスと接触するようになった個体の内部の治療部位に送達される時には、再狭窄及び血栓形成のような合併症を予防及び/又は治療するために用いられうる。
【0015】
種々の過程におけるNOの作用のメカニズムに関するいくつかの仮説が提唱されているが、確定的に証明されたものはまだない。これら仮説には、1)NOは細胞増殖を止めて分化のプログラムを誘発しうる (Babaei et al. Circ. Res. 82: 1007-1015 (1998)) 及び/又は、2)NOが活性になるために必要とされる二重の信号がある、例えば、NOは細胞中のスカラー運動 (scalar motion) を誘発するが、増殖因子によっておそらく提供される第2の信号が運動が起こるであろう方向を示すために必要とされる (Noiri et al. Am. J. Physiol. 274: C236-C244 (1998)) というような相異なる考えが含まれる。他の研究Sy者は、リボヌクレオチドレダクターゼがNOによって阻害されることを報告しているが、これは血管平滑筋細胞増殖を阻害する際のNOの細胞周期特異的な効果を説明するものである (Sarkar et al. J. Hypertens. 15: 275-283 (1997))。NOは、このように強力で多面的な生物学的応答修飾剤であるので、NOをベースとする医薬品における難題は、有効な量を局所的に送達することである。
【0016】
再狭窄は、動脈硬化症冠状動脈を再疎通するために用いられる経皮的方法の成果を制限する。冠状動脈の動脈硬化症傷害によって引き起こされる虚血性心疾患は、毎年約500,000〜600,000の死亡者の底流となっている (Principles of Internal Medicine, Braunwald, E. et al. Eds., McGraw-Hill, New York, (1987) 中の Bierman, E.L., Atherosclerosis and Other Forms of Arteriosclerosis)。これら傷害を回避するために使用される現行の外科的治療には、冠状動脈バイパス移植手術法(CABG)及び、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)又はアテレクトミーのようなより侵襲的でない方法が含まれる。PTCAは、およそ400,000の米国患者及び650,000の世界中の患者において行われている (Lemaitre et al Angioplasty Industry-Slower Growth on Tap as Balloon Prices Deflate, Cowen-Industry Strategies, Cowen & Co., 1-70 (1994))。PTCAに付随する主な問題は再狭窄(遅発性動脈狭小化)の発生であり、PTCAを受けた全患者の約30〜40% (Blackshear et al. J. Am. Coll. Cadiol. 9: 834-848 (1987)) において3〜6月以内に発生する。
【0017】
再狭窄の病態生理学は複雑であるが局在化している。血管形成術中の動脈壁への損傷が再狭窄を起こす最初の事象であるが、その進行と重さは、血管傷害及び血小板凝集の程度、個々の解剖学的及び血流力学的状態、内皮の上張りの崩壊及び血管平滑筋細胞増殖の刺激、遊走、及び細胞外基質分泌によって影響される(Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Landzberg et al. Progr. Cardiovasc. Diseases XXXIX: 361-398 (1997))。
【0018】
再狭窄のための改良された治療法が必要とされている。少数の治療法だけが、ヒトの使用について最近承認されているに過ぎない。血管形成術の繰り返しに加えて、外科的アプローチには、CABG又はあまり侵襲的でない操作の指向的アテレクトミーが含まれる。これら方法は、より高価で外傷性であり、それ故に、通常でない状況における他はあまり好ましくない。バルーン血管形成術後に使用するための唯一のFDA承認の薬剤は、強力な抗血小板剤GPIIb/IIIa抗体(c7E3)の投与である。それは、血栓形成及び急性再閉鎖を阻害し、6ヶ月追跡調査において臨床的再狭窄を20〜30%減少させたと最近報告された (Gottsauner Wolf et al. Clin. Cardiol. (USA) 19: 347-356 (1996))。しかしながら、それの有用性は、(i)それが全身投与され、そしてヘパリン投与量が注意深く制御されない限り出血性合併症をもたらしうる;(ii)それは症例の20〜30%において有効であるに過ぎない;そして(iii)それが高価であることが、全ての血管形成術患者のためのそれの広く行き渡った使用を制限している、という事実(Holmes, D. R. N. Engl. J. Med. 336: 1748-1749 (1997)) によって制限されたままである。
【0019】
1995年に行われた血管形成術法の約25%において使用された機械的なアプローチは、2つのタイプのFDA承認の冠状動脈内ステント、つまり Gianturco-Roubin フレックスステント (Cook Cardiology) と Pamaz-Schatz ステント (Johnson & Johnson) とを包含する。最近、2つの他の冠状動脈ステントが米国における使用について承認された。独特な“肋骨状カゴ”デザインを有する Medtronic/AVE XT ステント、及びニチノール自己展開ステントである Bard のMEMOTHERM(登録商標)は、現在世界中で使用されている。ステントは、長さ10〜20mmの血管内合金骨格であり、それは、血管形成術後に挿入されると、当初はより大きな冠状動脈内腔を生成して血管反跳を防止する。ステントは、プラーク及び瘢痕組織の長期集積を制限し、臨床的再狭窄を6月後に20〜30%減少させるが、平滑筋細胞過形成及び血栓形成のために依然として遅発性再閉鎖を起こしやすい (Bauters et al. Cardiovasc. Res. 31: 835-846 (1996); Gottsauner-Wolf et al. Clin. Cardiol. (米国) 19: 347-356 (1996))。
【0020】
動脈傷害後の内皮性NOの喪失は再狭窄に与する。NOは、少なくとも3つの局所的血管作用系の1つであり、他の2つは、アンジオテンシンII及びブラジキニンである (Gibbons, S.H. Clin. Cardiol. 20(Supp2): II-II 11835 (1997))。基礎的状態下では、NOは血管の緊張をモジュレートし、抗血栓剤として役立ち、そして血管平滑筋細胞増殖を阻害する。この重大な生物学的修飾剤の不足は、高血圧症、動脈硬化症及び再狭窄を包含する種々の血管障害に与しうる (Myers et al. Int. J. Cardiol. 55: 183-191 (1996))。NOのこの内生的レベルを置換することは、これら状態について治療性であることを証明しうる。残念ながら、短い治療半減期、薬剤耐性、及び、潜在的に有害な血流力学的作用を有する全身吸収性は、慣用的なナイトレート製剤の使用を制限している。
【0021】
心筋虚血症(血流及び/又は酸素供給の減少)は、冠状動脈疾患及び安定アンギナから心筋梗塞に及ぶ種々の臨床的に重要な背景において生じる。本発明は、これら問題を心臓の血液供給を回復させることによって取り扱う。血管閉鎖の場合においては、その閉鎖をうまく除去しても再狭窄によって逆に戻されうる。再狭窄の予防が必須である。
【0022】
NOの置換は再狭窄を減少させる。遺伝子療法のような他のNO置換の方法が試されている;実際、内皮性NO合成酵素をコードするcDNAの直接移入が、新生内膜傷害形成を阻害して血管反応性を改善することが示されている (von der Leyden et al. Semin. Interv. Cardiol. 1: 209-214 (1996))。刺激的ではあるが、そのような遺伝子移入は高価で相対的に効率が悪い。持続性NO放出が可能であるNO発生剤の局所デポー剤を創作することは、魅力ある別のやり方である。
【0023】
興味の対象となるものは、NO放出速度の in vitro での血管平滑筋細胞の増殖への作用についてのNCIグループの検討である (Mooradian et al. J. Cadiovascular Pharmacol. 25: 674-678 (1995))。大きく異なる半減期を有する3つのN−ニトロソ化合物が評価された:SPER/NO(39分のt1/2);DPTA/NO(3時間のt1/2)及びDETA/NO(20時間のt1/2)。それらのIC50値と半減期の間に反比例関係が見出された。このことは、このタイプのNO供与体も血管傷害後の内膜肥厚及び再狭窄の有用な阻害剤であることを示唆している。
【0024】
誘発された血管形成は治療的であることができ、そしてNOによって媒介されうる。治療的血管形成は、制限された血流を有する領域における新たな血管発達を誘発することから生じる(Engler, D.A., Circulation 94: 1496-1498 (1996); Simons, M. 及び Ware, J.A., Nature Med. 2: 519-520 (1996))。Isner のグループは、内皮性NO合成酵素、従ってNOは、手術で誘発された後脚虚血症を有するウサギ及びマウスにおいて血管形成をモジュレートするという仮説を試験し (Murohara et al, J. Clin. Invest. 101: 2567-2578 (1988))、NO合成酵素は組織虚血症に応答して血管形成をモジュレートするという結論を得た。
【0025】
NOは、経心筋レーザー血管再生 (transmyocardial laser revascularization) との組み合わせで血管形成を刺激しうる。経心筋レーザー血管再生は、難治性冠状動脈虚血症症候群を有する患者における心機能及び生活の質を改善する (Mirhoseini et al., Ann. Thorac. Surg. 45: 415-420 (1988); Donovan et al., Am. Coll. Cardiol. 30: 607-612 (1997); Horvath et al., J. Throac. Cardiovasc. Surg. 113: 645-653 (1997); Cooley et al., J Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 791-797 (1996); Horvath et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 111: 1047-1053 (1996))。レーザー血管再生のメカニズムは、心筋チャネルの長期開通性に依存しないが、おそらく血管形成の刺激に依存する (Yamamoto el al, J. Am. Coll. Cardiol. 31: 1426 (1998); Gassler et al., Circulation 95: 371-375 (1997); Kohmoto el al., Ann. Thorac. Surg. 61(3): 861-868 (1996); Burkhoff et al., Ann. Thorac. Surg. 61(5): 1532-1534 (1996))。血管形成因子又はそれらの同種の遺伝子の直接送達を介して局所的な血流を増加させるアプローチも有望であることが立証され、多くの臨床試験が始まった (Yanagisawa-Miwa et al, Science 257: 1401-1403 (1992); Giordano et al., Nat. Med. 2: 534-539 (1996); Mack et al, J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 115: 168-176 (1998); Baumgartner el al., Circulation 97: 1114-1123 (1998); Lazarous et al., Circulation 94: 1074-1082 (1996); Schumacher et al., Circulation 97: 645-650 (1998); Laham et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 394A (1998); Henry et al., J. Am. Col. Cardiol 31(Supp. A): 65A (1998))。
【0026】
最も良く特性決定された血管形成因子、VEGF及びbFGFも、NO依存性血管拡張剤である (Horowitz et al, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 17: 2793-2800 (1997))。心筋虚血症は、VEGF、それのレセプター及びNO放出を上方調節し (Kitakaze et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 27: 2149-2154 (1995); Node et al, Circulation 93: 356-364 (1996))、そして内因性NO産生を遮断がVEGF誘発血管形成を阻害する (Ziche et al, J. C1in. Invest. 99: 2625-2634 (1997), Hood et al., Am. J Physiol 274: H1054-H1058 (1998))。心筋インプラントデバイスは血管形成を刺激し、治療的因子を送達して心臓の血管形成応答を増大させるための論理上のプラットホームを提供する。NOは強力な血管拡張剤であるので、血管形成のメディエーターである。それ故に、NO発生性インプラントデバイスは、難治性冠状動脈虚血性症候群を有する患者(いわゆる“選択肢のない”患者)を治療するための及び血管形成の誘発を媒介するためのより安全で効果的な、あまりコストのかからないアプローチに相当すると考えられる。
【0027】
NO治療法の全身性の恩恵が知られている。吸入されたNOは、エンドトキシン誘発肺高血圧症における遠位肺緊張のモジュレーターである (Lambermont et al, Crit. Care Med. 27(9): 1953-1957 (1999))が、このことは肺循環を改善するための薬剤としてのNOを示唆している。NO吸入の肺高血圧症及び血流への作用が他の血流力学剤との組み合わせで立証されている (prostacyclin, Max et al, Intensive Care Med. 25(10): 1147-1154 (1999)); 及び (almitrine, Paven et al, Anesthesiology 89(5): 1157-1165 (1998))。
【0028】
NO治療法の他の認識され又は示唆された全身性の恩恵には:良性前立腺肥大症の治療 (Gradini et al., J. Pathol. 189(2): 224-229 (1999));羊水の調節 (El-Haddad et al., Am. J. Physiol 277 (4 Pt2): R981-R986 (1999));嗅覚連合学習の刺激 (Samama et al., Neurobiol Learn. Mem. 71(2): 219-231 (1999));アイゼンメンガー症候群と関連した低酸素血症の矯正 (Goodwin et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 180(1 Pt l): 64-67 (1999));内毒素血症後の左心室収縮性の障害の予防(Ishihara et al., J. Appl. Physiol. 85(6): 2018-2024 (1998));急性呼吸窮迫症候群に付随した換気/灌流ミスマッチ及び肺高血圧症の治療 (Jacobs et al., Am. J Respir. Crit. Care Med. 158 (5 Pt 1): 1536-1542 (1998));感覚阻害の媒介 (Adams et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 287(2): 760-765 (1998));一次的肺感染の間の Mycobacterium tuberculosis の制御 (Cooper et al, Infect. Immun. 68(3): 1231-1234 (2000));鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群の治療 (Sullivan et al., Crit. Care Med 27(1l): 2563-2568 (1999));強皮症患者におけるレイナード (Raynard) の現象の治療 (Freedman et al., Lancet 354(9180): 739 (1999));心臓移植後の心機能の改善 (Carrier et al., J Heart Lung Transplant 18(7): 664-667 (1999));脳血管緊張の維持及び大脳血管痙攣の逆転 (Kiris et al., Acta Newrochir (Wien) 141(12): 1323-1328, 1328-1329 (1999));内皮誘発肺収縮後の肺循環及び体循環の改善 (Lewis et al., Br. J. Pharmacol. 126(1): 93-102 (1999);胸管 (chest tube) 廃水の減少及び肺動脈圧の減少 (Berkenbosch et al., Crit. Care Med. 27(5): 1022-1024 (1999));及び、肺動脈圧の制御、動脈酸素化効率の改善及び内皮アポトーシスの予防 (Holopainen et al., Acta Paediatr. 88(10): 1147-1155 (1999)) が含まれる。
【0029】
酸化窒素は、勃起の発生においても主な役割を果たすようであり、NO放出性ポリマーでコートされたか又はそれからできたカテーテル又は他の送達手段による、NOのコントロール可能かつ予測可能なペニスへの放出が、米国特許第5,910,316号中に記載されている。
【0030】
酸化窒素は、純粋な形態では、水性媒質中への限定された溶解性しか有さない高度に反応性なガスなので、信頼性あるコントロール可能な形態で導入することは困難である。NOは、あまりに反応性なので、治療部位に到達するまで分子を安定化させる何らかの手段なしに使用されることはできない。従って、一般に、NOは、ポリマーとNOを放出する小分子の手段によって個体中の治療部位へ送達される。
【0031】
哺乳類細胞中では、NOは、Lアルギニン中の2つのグアニジノ窒素の1つの酸化を触媒するあるファミリーのNO合成酵素の作用を通じて発生する。NOは、血管平滑筋細胞及び血小板を包含する種々の細胞によって作られる。それは強力な生物学的調節剤なので、NOは細胞死滅及び/又は低血圧も誘発しうる。この理由のために、それの投与は厳密に制御されなければならない。NO発生性剤とカップリングした材料から作られるインプラントデバイスは、有毒なフリーラジカル効果を導入することなく有効な量のNOを局所的に送達する必要性に対処しなければならない。
【0032】
薬学的に活性なNOを提供することへの異なるアプローチが試されている。NO前駆体、即ち、Lアルギニンの長期経口投与はNO産生を高め、再狭窄を減少させることが知られている (McNamara et al. BBRC 193: 291-296 (1993))。Lアルギニンの局所的な壁内送達もウサギにおいて有効であり (Schwarzacher et al. Circulation 95: 1863-1869 (1997))、内皮依存性血管拡張を回復させ、局所的NO産生を高める。NOの長期の吸入はラットにおいて新生内膜形成を阻害するが (Lee et al. Circ. Res. 78: 337-342 (1996))、臨床的に困難であろう。興味深いことに、NO供与体リンシドミンを局所注入した後にモルシドミン(別のNO供与体)を6ヶ月間経口投与することによる700の安定した冠状動脈の患者の治療は、長期血管造影結果において中程度の改善のみに関連づけられたが、臨床的結果に効果はなかった (ACCORD検討; Lablanche et al. Circulation 7: 83-89 (1997))。このことは、全身投与の潜在的副作用の大きさ故に、NOが、最も良好に可能な全身投与よりも高い濃度で局所投与されるという考えを裏付けている。この投与の方法についての裏付けが Loscalzo のグループによって提供された (Marks et al. J. Clin. Invest. 96: 2630-2638 (1995))。彼らは、S−ニトロソ血清アルブミン、即ち、天然に存在するNOの付加体で単一の局所治療をすることによる血管障害後のウサギにおける新生内膜増殖の阻害を証明した。このタンパク質でコートされたステントも、有意に再狭窄を減少させた。
【0033】
本発明は、滑らかなコーティングの恩恵と、NO放出性コーティングに関連した治療的及び予防的恩恵とを組み合わせること、及び再狭窄を包含する血管状態を治療し血管形成を誘発するためにこのようなコーテッド医療デバイスを使用することによって最近のNO療法の欠点を克服することに向けられる。
【発明の要旨】
【0034】
本発明の1つの側面は、(a)支持体;及び(b)薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき前記支持体の表面の少なくとも一部の上で;ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーテッド支持体に向けられる。
【0035】
本発明の更なる側面は、薬学的活性剤を収容することができるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体、コートされるべき支持体上で;ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリ尿素及び/又はポリウレタン網状構造体を含んでなるコーティングがその上に形成される支持体を含んでなる物品を提供することである。
【0036】
本発明の更なる側面は、コートされるべき支持体上で;ポリイソシアネート;アミン供与体;及び末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって、ヒドロキシル供与体及び/又は、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることから形成されるポリマー網状構造体に結合しておりそれから放出できる活性剤を含んでなる薬剤放出性コーティングを提供することである。
【0037】
本発明の更に別の側面によると、滑らかなコーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって:ポリイソシアネート;アミン供与体;及び/又はヒドロキシル供与体;ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー;及び、末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、の混合物を溶媒中で形成し;該混合物を該支持体へ適用し;そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法が提供される。
【0038】
本発明の更なる側面は、酸化窒素放出性コーティングを、コートされるべき支持体上に調製する方法であって:ポリイソシアネート;アミン供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体、及び、場合によって、ヒドロキシル供与体;及び/又はポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー、の混合物を溶媒中で形成し;該混合物を該支持体へ適用し;該コートされた支持体を酸化窒素放出性剤に接触させ;そして該混合物を該支持体上で硬化させて該コーティングを形成することを含んでなる方法を提供することである。
【0039】
本発明の更なる側面は、本発明のコーティング法によって製造されるか又はそれによって製造可能な酸化窒素放出性コーテッド物品又は医療デバイスを提供することである。
本発明の更なる側面は、治療量の酸化窒素を送達する方法であって、それを必要としている患者において、患者の血管組織を本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスに接触させることによる方法を提供することである。
【0040】
本発明のこれら及び他の特徴及び目的は、次の本発明の好ましい態様の詳しい説明からより十分に理解される。
【好ましい態様の詳しい説明】
【0041】
本発明によると、滑らかなコーティングは、コートされるべき支持体上で、ポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを含んでなる溶媒中の混合物を反応させることによって形成される。生じるコーティングは薬剤収容性であり、場合により親水性ポリマーがその混合物中に取り込まれると、高度に滑らかとなる。
【0042】
ポリイソシアネートのイソシアネート官能基及びイソシアナトシランはアミン供与体と反応してポリ尿素網状構造体を形成するか、又はヒドロキシル供与体と反応してポリウレタン網状構造体を形成すると考えられる。更に、イソシアナトシランのシラン基は、水分の存在下で硬化して強度に接着性のコーティングを形成する時に、コーティングが適用される支持体と共有結合を形成すると考えられる。
【0043】
そのコーティング混合物は、適切な量のポリイソシアネート;アミン供与体及び/又はヒドロキシル供与体;イソシアナトシラン付加体;及び、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーを計量し;そしてそれらを適切な混合容器中へ加えることによって溶液に調製される。追加の溶媒が加えられてその混合物の粘度が調整されてもよい。コーティング混合物中の成分の選択も、コーティング全体の物理的特性に影響する。約0.2〜約2.5%の範囲の固体含量が好ましい。この溶液が良く混合され、次いで、カテーテルチューブ、医療チューブ導入器、ポリマーコーテッド医療ワイヤー、ステント、拡張バルーン、インプラント、人工器官及び陰茎挿入物のような適切な支持体に、慣用的なコーティング適用法によって適用される。そのような方法には、浸漬法、スプレー法、ぬぐい法、塗装法、溶媒膨潤法等が含まれるがこれらに限定されない。
【0044】
適する支持体を構築する材料には、ポリマー、金属、ガラス、セラミック、複合材料及び前述の材料の多層ラミネートが含まれるがこれらに限定されない。
本発明のコーティングは薬物収容性である。本明細書において用いられるように、“薬剤収容性”という用語は、コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合する能力のことをいう。コーティングのポリマー網状構造体が薬学的活性剤に結合することは、あらゆる様式の分子認識又は包摂によって達成されることができ、それには、イオン性相互作用、水素結合及び他の双極子−双極子相互作用、共有結合、溶媒膨潤による相互浸透、金属イオン−リガンド相互作用、親水性相互作用、π−πスタッキング相互作用を包含する疎水性相互作用、又はこれらのあらゆる組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
【0045】
“薬学的活性剤”、“生物学的活性化合物”、“活性剤”及び“薬剤”という用語は、本明細書において互換的に用いられ、そして、局所又は全身作用を動物において生ずる薬学的活性物質を包含する。従って、これら用語は、疾患の診断、治癒、軽減、治療若しくは予防、又は、動物における望ましい肉体的若しくは精神的な発達及び状態の増進における使用について意図されたあらゆる物質を意味する。本明細書において用いられる“動物”という用語は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス;鳥類;爬虫類;魚類;昆虫類;蛛系類;原生生物(例えば、原生動物);及び原核細菌を包含すると解釈される。
【0046】
本発明に従って送達されうる活性剤は、限定されることなく、無機及び有機薬剤を包含し、末梢神経、アドレナリン作動性レセプター、コリン作動性レセプター、神経系、骨格筋、心血管系、平滑筋、血管系、シナプス部位、神経エフェクター接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排出系、ヒスタミン系等に作用する薬物を包含する。これら受容部に作用するために送達されうる活性薬剤には、抗痙攣薬、鎮痛薬、抗パーキンソン薬、抗炎症薬、カルシウムアンタゴニスト、麻酔薬、抗菌薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗高血圧薬、抗ヒスタミン薬、解熱薬、αアドレナリン作動性アゴニスト、α遮断薬、生命破壊薬、殺菌薬、気管支拡張薬、βアドレナリン遮断薬、避妊薬、心血管薬、カルシウムチャネル阻害薬、抑制薬、診断用薬、利尿薬、電解質、酵素、催眠薬、ホルモン類、血糖低下薬、血糖上昇薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、新生物薬、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、眼用薬、精神賦括薬、鎮静薬、ステロイド交感神経作用薬、副交感神経作用薬、トランキライザー、尿路薬、ワクチン、膣薬、ビタミン類、コラーゲン、ヒアルロン酸、非ステロイド性抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類等が含まれるがこれらに限定されない。
【0047】
本発明は、特に、水溶性であるポリペプチド薬剤を送達するのに適する。例示的な薬剤には、インスリン;表皮性増殖因子(EGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、形質転換増殖因子(TGF)、神経増殖因子(NGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、骨形成タンパク質(BMP)、繊維芽細胞増殖因子等のような増殖因子;ソマトスタチン;ソマトトロピン;ソマトロピン;ソマトレム (somatrem);カルシトニン;上皮小体ホルモン;コロニー刺激因子(CSF);凝固因子;腫瘍壊死因子;インターフェロン;インターロイキン;血管作用性小腸ペプチド(VIP)、コレシストキニン(CCK)、ガストリン、セクレチン等のような胃腸ペプチド;エリスロポエチン;成長ホルモン及びGRF;バソプレッシン;オクトレオチド;膵酵素;スーパーオキシドジスムターゼのようなジスムターゼ;甲状腺刺激ホルモン放出性ホルモン(TRH);甲状腺刺激ホルモン;黄体形成ホルモン;LHRH;GHRH;組織プラスミノーゲン活性化因子;マクロファージ活性化因子;絨毛性ゴナドトロピン;ヘパリン;心房性ナトリウム利尿ペプチド;ヘモグロビン;レトロウイルスベクター;リラキシン;シクロスポリン;オキシトシン;及びペプチド又はポリペプチドワクチンが含まれるがこれらに限定されない。他の特に適する薬剤には多糖類が含まれ、それにはヒアルロン酸が含まれるがこれらに限定されない。
【0048】
好ましい薬剤には、へパリン及びヘパリン複合体、エノキサプリン、アスピリン及びヒルジンのような抗血栓剤;平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、ヘパリン、アンギオペプチン及びエノキサプリンのような抗増殖剤;及び酸化窒素のような抗酸化剤が含まれる。好ましいヘパリン複合体には、ヘパリン−トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、ヘパリン−ベンザルコニウムクロリド、ヘパリン−ステラルコニウムクロリド、ヘパリン−ポリ−N−ビニルピロリドン、ヘパリン−レクチン、ヘパリン−ジドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ヘパリン−ピリジニウムクロリド及びヘパリン−合成糖脂質複合体が含まれるがこれらに限定されない。
【0049】
本発明の好ましい態様は、本発明の滑らかな薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、その中に溶解又は分散した薬学的活性剤を含有する水溶液に接触させることを包含する。親水性ポリマーコーティング又は他の細胞性ポリマーコーティングは、ヘパリンの水溶液のような活性剤の溶液に曝されると、膨潤してその溶液を含有することになる。溶媒を乾燥及び/又は減圧留去すると、後に残されるのは、内側に向かって減少する濃度勾配で活性剤(例えば、ヘパリン)を含有する、相互浸透性ポリマー網状構造体のコーテッド支持体表面である。生じるコーティングは水性生物学的流体に曝されて、結果として再水和されるか又は少なくとも部分的に溶解されると、薬剤放出性となる。
【0050】
本発明の別の好ましい態様は、本発明の薬剤収容性コーティングを有する医療デバイスを、ポリマー網状構造体中の1又はそれを超える官能基との共有結合を形成することができる薬学的活性剤に接触させて、薬学的活性剤がそのコーティングに結合するようになるようにすることに向けられる。最も好ましい態様においては、ポリ尿素網状構造体の親核性窒素原子が、有機又は無機化合物と反応して共有結合を形成できるようにされる。生じるコーティング−活性剤結合は、その結合を切り離すことができる環境において医療デバイス上に使用されると、好ましくは開裂して活性剤を放出する。例えば、加水分解による切り離しを受けやすい共有結合については、そのコーティングは水性環境において薬物放出性となる。酵素で切り離せる結合については、そのコーティングは適する酵素の存在下で薬物放出性となる。
【0051】
本発明の薬物収容性コーティングに会合又は結合させるための特に好ましい活性剤は、酸化窒素(NO)である。N2O2又はN2O2 −官能基のポリマー網状構造体への物理的会合又は結合は、ポリマーコーティングの親核部分がN2O2に共有結合することによって達成されうる。N2O2又はN2O2 −基が結合する親核残基は、ポリマーそれ自体の一部、即ち、ポリマー主鎖の一部を形成するか、又はポリマー主鎖上にペンダント基として結合しうる。N2O2又はN2O2 −官能基がポリマーに会合するか、一部となるか、又は取り込まれるか若しくは含有される、即ち、“結合する”様式は、本発明には重要でないので、本明細書においては、会合、取り込み及び結合の全ての意味が意図される。例えば、本発明のN2O2又はN2O2 −官能基は、その内容全体が参照によって本明細書によって取り込まれる米国特許第5,039,705号、5,366,997号及び5,405,919号中に開示されているもののような方法を使用して反応性アミン基にカップリングされてジアゼニウムジオレートを形成することができる。
【0052】
NO放出性N2O2又はN2O2 −官能基は、好ましくは、酸化窒素/親核体付加体、例えば、酸化窒素と親核体の反応性生物である。その親核残基は、好ましくは、一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体のものである。最も好ましくは、親核付加体は、そのコーティング組成物のアミン供与体とポリイソシアネート及び/又はイソシアナトシランとの反応によって形成されるポリ尿素網状構造体のような尿素誘導体である。
【0053】
一般に、ポリマーに結合した酸化窒素放出性N2O2又はN2O2 −官能基は、体液のような水性環境において酸化窒素を放出することができる。即ち、それらは、レゾックス又は電子移動を介した活性化を必要としない。本発明のポリマー結合NO放出性コーティング組成物は水溶液中でNOを放出することができると同時に、そのような組成物は、好ましくは生理学的条件下でNOを放出する。
【0054】
そのコーティング溶液を支持体に適用した後、その溶媒は、好ましくは、周囲状態に少なくとも5分曝すことなどによって、コートされた支持体から蒸発できるようにされる。
そのコーティングはその後硬化する。硬化時間、温度及び湿度は、溶媒、ポリイソシアネート;ポリオール及びポリアミン;イソシアナト付加体;及び支持体の組成の選択とともに変動する。硬化速度は、少量の水をコーティング混合物に添加してからそのコーティングを支持体へ適用することによって増大されうる。
【0055】
硬化温度は、約75°F〜約350°F(約23.9℃〜約176.7℃)である。硬化時間は、約2分〜約72時間であっても良く、溶媒;ポリイソシアネート、アミン供与体及びイソシアナトシラン付加体の硬化温度及び反応性に依存する。好ましい硬化条件は、約150°F〜約220°F(約65.6℃〜約93.3℃)、約20分〜約8時間である。全ての場合において、硬化条件は下にある支持体にとって非有害性であるべきである。
【0056】
コーティングが硬化した後、そのコーティングを水中でリンス又は浸漬してあらゆる未複合ポリマーを除くことが好ましい。一般に、10〜15秒の僅かなリンスで十分であるが、コーティングは水と接触すると硬化して安定なゲルを形成するので、より長いリンス又は浸漬が許容できる。リンスした後に、コーティングは、周囲温度でも、高温度でも、又は減圧でのそれらの組み合わせでも乾燥されうる。
【0057】
コーティングが形成された後、そのコーティングは、体内に導入される前に水溶液から水を吸収することができ、滑らかになることができる。また、そのコーティングは、たとえ体内に導入する前に水に曝されていなくとも、体液だけからでも水を吸収することができる。そのコーティングは架橋系なので、水和された時でも支持体に良く接着する。コーティングは、その後の乾燥及び再水和の後でもそれの滑らかな特性を保持する。そのコーティングが、カテーテル、導入チューブ等のような身体関連適用で使用されるのであれば、選択される材料は体に適合性でかつ無毒であるべきである。生物学的適合性材には、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、天然に存在するポリマー、ステンレス鋼及び他の合金が含まれるがこれらに限定されない。
【0058】
本コーティングは、種々の支持体に適用されることができ、それには金属、セラミック、ポリマー及びガラスが含まられるがこれらに限定されない。
本コーティングは、ガイドワイヤー、ステント、カテーテル及び他のデバイスのために使用されるステンレス鋼のような金属支持体にも適用されうる。
【0059】
本発明のコーティングでコートされうる有機支持体には、ポリエーテルブロックアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタン、他のポリウレタン、天然ゴム、ゴムラテックス、合成ゴム、ポリエステル−ポリエーテルコポリマー、ポリカーボネート及び他の有機材料が含まれるがこれらに限定されない。これら材のいくつかは、Glen Rock, N. J. の Atochem, Inc.から入手可能なPebax(登録商標);Wilmington, De. の E. I. DuPonet deNmous and Co.から入手可能なMylar(登録商標);Pittsburgh, Pa. の Bayer Corporation からのTexin(登録商標)985A;Midland, Mi. の Dow Chemical から入手可能なPellethane(登録商標);及び Pittsfield, Ma. の General Electric Company から入手可能なLexan(登録商標)のように、種々の商標のもとで入手可能である。
【0060】
ポリイソシアネートは、好ましくは芳香族ポリイソシアネートである。より好ましくは、ポリイソシアネートはトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートであり、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解される。好ましくは、ポリイソシアネートの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2〜約10重量%である。特に好ましいポリイソシアネートには、m−キシレンジイソシアネート、Stamford, Connecticut の Cytec Industries, Inc. から入手可能なmeta−TMXDIとして知られるm−テトラメチルキシレンジイソシアネート、及び、 Pittsburgh, Pennsylvania のBayer Corporation から入手可能なDesmodur(登録商標)CB60Nとして知られる芳香族ポリイソシアネートが含まれる。
【0061】
ヒドロキシル供与体に加えて又はその代わりに混合物に取り込まれることができる適するアミン供与体の例には、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミド、エチルメチルアミン、トリエチエルアミン、n−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ブチルメチルアミン、n−アミルアミン、n−ヘキシルアミン、2−エチルへキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、N−メチルシクロヘキシルアミン及びエチレンイミンのようなアルキレンアミンのような、C1〜C10シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミンが含まれるがこれらに限定されない。好ましいアミン供与体には、Jeffamine(登録商標)XTJ−504として Saltlake City UT の Huntsman Corp. から入手可能な、式H2NCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2NH2及び約148の概算分子量を有するトリエチレングリコールアミン;Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能な、優勢的にポリエチレンオキシド主鎖を有し600及び900の概算分子量をそれぞれ有するJeffamine(登録商標)XTJ−500及びXTJ−501のようなポリエーテルジアミン;Salt Lake City, UT の Huntsman Corp. から入手可能なポリプロピレンオキシドベースのトリアミンであり440の概算分子量を有するJeffamine(登録商標)T−403のようなポリエーテルトリアミン;及び、400及び2000の概算分子量をそれぞれ有するJeffamine(登録商標)D−400及びJeffamine(登録商標)D−2000のようなアミン終結ポリプロピレングリコールが含まれる。他のアミン供与体には、West Patterson, N.J. の Lytec Industries からCylink HPC(登録商標)として入手可能な、アミン及びヒドロキシル基を含有するウレタン修飾メラミンポリオールが含まれる。
【0062】
ヒドロキシル供与体は、好ましくはポリオールである。本発明において有用なポリオールは、ポリイソシアネート及びイソシアナトシランと反応してポリウレタン網状構造体を形成する多くのポリオールのいずれでもあり得る。適するポリオールの例には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)A450、A365及びA160を包含する、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾ポリエーテルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、ヒマシ油ポリオール及びポリアクリレートポリオールが含まれるがこれらに限定されない。好ましいポリオールには、Bayonne, NJ の CasChem, Inc. から入手可能なDBオイル、Polycin(登録商標)12、Polycin(登録商標)55及びPolycin(登録商標)99Fのようなヒマシ油誘導体(12−ヒドロキシオレイン酸のトリグリセリド)が含まれる。より好ましくは、ポリオールは、Desmophen(登録商標)1800のようなポリエステルをベースとするものである。適するジオールには、ポリ(エチレンアジペート)、ポリ(エチレングリコールアジペート)、ポリカプロラクトンジオール、及び、ポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ(エチレンテレフタレート)ポリオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレントリオールのエチレンオキシド付加体が含まれるがこれらに限定されない。適する製品には、Pittsburgh, PA. の Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)651A−65、1300−75及び800、Danbury, CT。 の Union Carbide から入手可能なNiax(登録商標)E−59及び他のもの、Bayer Corporation から入手可能なDesmophen(登録商標)550DU、1600U、I920D及び1150が含まれる。当業者には分かるように、他の多くのポリマーが入手可能であり使用可能である。
【0063】
アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有しアミン供与体を含有しないコーティング溶液よりも容易に加工処理でき、すばやく硬化し、そしてより固い低粘度のコーティングを形成する。しかしながら、アミン供与体を含有するコーティング溶液は、典型的には、ヒドロキシル供与体を含有するコーティング溶液よりも短い可使時間を有し、そしてあまりしなやかでないコーティングを形成する。
【0064】
コーティング溶液中のヒドロキシル供与体は、ポリウレタンの形成を起こす。対照的に、コーティング溶液中のアミン供与体は、ポリ尿素網状構造体の形成を起こす。ポリ尿素網状構造体は、鎖の開裂が起きないのでポリウレタン網状構造体よりもより良好な生体適合性と安定性を提供する。更に、ポリ尿素網状構造体は、典型的には、ポリウレタン網状構造体よりも良好な、耐疲労性のような網状構造体特性を有する。
【0065】
コーティング混合物中のヒドロキシル及びアミン供与体の量は、そのコーティングのための望ましい表面特性を得るために変動されうる。例えば、アミン供与体は望まれる滑らかさを得るために変動されうる。好ましくは、ヒドロキシル供与体の量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2〜約10重量%であり、アミン供与体の量は、約0.2〜約10重量%である。
【0066】
好ましくは、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマーは、ポリエチレンオキシドである。より好ましくは、そのポリマーは、South Charleston W.V の Union Carbide Corp から入手可能なPolyox(登録商標)のような約300,000の分子量を有するポリエチレンオキシドである。そのポリマーは、好ましくは、約100,000〜約2,000,000の平均分子量を有する。好ましくは、ポリマーの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.2から約20重量%である。コーティングマトリックス中の水溶性ポリマーの濃度の減少は、ポリマー中のアミン濃度が増加させ、それによって、薬学的活性剤との反応、例えば、N2O2とのニトロソ化による反応に利用できる親核アミン部位の数を増加させる。
【0067】
イソシアネートシラン付加体は、1又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有する。2又はそれを超える未反応イソシアネート官能基を有するイソシアナトシランは、アミノシラン又はメルカプトシランのようなシランをポリイソシアネートと反応させることによって生成されうる。そのイソシアナトシランは、シランに結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基を有する。好ましくは、イソシアナトシランの量は、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.1〜10重量%である。
【0068】
溶媒は、ポリイソシアネート;アミン供与体;ヒドロキシル供与体;ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー;又はイソシアナトシラン付加体と反応するべきではないが、その混合物の全ての成分についての溶媒である。溶媒は、好ましくは、反応性アミン、ヒドロキシル及びカルボキシル基を含まない。適する溶媒には、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロエチレン及びメチレンブロミドが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、溶媒は、アセトニトリルとTHFであり、特に、約3:1のアセトニトリルのTHFに対する比率を有する。
【0069】
浸潤剤はコーティング溶液に添加され、疎水性表面への浸潤性を改善することができる。浸潤剤には、3M Corp. から入手可能なFluorad(登録商標)FC−430のようなフッ素化されたアルキルエステル、及び、Union Carbide から入手可能なTriton(登録商標)X−100のようなオクチルフェノールエチレンオキシド縮合物が含まれるがこれらに限定されない。コーティング溶液中での浸潤剤の好ましい濃度は、コーティング溶液中の100%固形分を基準として約0.01〜約0.2重量%である。
【0070】
粘度及び流れ調整剤は、その混合物の粘度及びチキソトロピーを望まれるレベルに調整するためにコーティング混合物へ添加されうる。好ましくは、粘度は、そのコーティングが支持体上に望まれる厚さで形成できるような粘度である。約50cpsから約500cpsの粘度が用いられうるが、より高いか又は低い粘度も一定の場合には有用である。粘度調整剤には、ヒュームドシリカ、セルロースアセテートブチレート及びエチルアクリレート/2−エチルヘキシルアクリレートコポリマーが含まれるがこれらに限定されない。流れ調整剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として約0.05〜約5重量%の量で存在する。
【0071】
抗酸化剤は、硬化したコーティングの酸化的安定性を向上させるためにコーティング混合物に添加されうる。抗酸化剤には、トリス(3,5−ジ−t−ブチルー4−ヒドロキシベンジル)イソシアヌレート、2,2’−メチレンビス(4−メチルー6−t−ブチルフェノール)、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシヒドロ桂皮酸オクタデシル、4,4−メチレンビス(2,6−ジブチルフェノール)、p,p’−ジオクチルジフェニルアミン及び1,1,3−トリス−(2−メチル−4−ヒドロキシ−5−t−ブチルフェニル)ブタンが含まれるがこれらに限定されない。抗酸化剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として0.01〜1重量%の量で存在する。
【0072】
慣用的な顔料が、色若しくは放射線不透過性を付与するか、又はコーティングの外観を改善するためにコーティング混合物に添加されてもよい。
場合によってコーティング溶液中に含められる空気放出剤又は脱泡剤には、ポリジメチルシロキサン、2,4,7,9−テトラメチル−5−デシン−4,7−ジオール、2−エチルヘキシルアルコール及びn−β−アミノエチル−γ−アミノプロピルトリメトキシシランが含まれるがこれらに限定されない。空気放出剤は、好ましくは、コーティング混合物の100%総重量を基準として0.005〜0.5重量%の量で添加されうる。
【使用の方法】
【0073】
本発明は、酸化窒素に関連する局所又は全身生物学的過程又は状態を、それを必要とする患者における組織を、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスと接触させることによって調節又はモジュレートする方法を提供する。これら生物学的過程には、血圧の制御、マクロファージ誘発細胞性塞栓及び細胞障害、神経伝達、平滑筋細胞増殖、肺緊張、肺循環及び体循環、羊水の調節、学習過程の刺激、感覚阻害の媒介、脳血管緊張、胸管の排水、及び動脈酸素化が含まれるがこれらに限定されない。
【0074】
1つの態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を軽減し、又は再狭窄に付随する合併症を治療若しくは予防する方法において使用される。そのような治療及び/又は予防を必要とする人には、血管形成術を受けたか若しくは受けている者又は血管傷害を経験した者が含まれる。本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用は、必ずしも再狭窄を完全に回復するとは限らない。更なるそのような使用は、当業者に公知の再狭窄のための他の治療と組み合わせられうる。
【0075】
別の態様においては、再狭窄のリスクが高い患者、例えば、血管形成術患者のような者において同症状が発症するのを予防するために、本発明の滑らかな酸化窒素コーティングでコートされた医療デバイスは、再狭窄を検出する前に“予防的”治療として提供される。特に、本発明のコーテッド医療デバイスは、冠状動脈バイパス移植手術(CABG)、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、指向的アテレクトミー及び心臓移植から選択される経皮的操作又は外科的治療に付随する再狭窄を予防又は軽減させる方法において使用される。
【0076】
別の態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスは、血管形成の誘発を媒介する方法において使用される。そのような方法は、新たな血管の発達を誘発するため、及び制限された血流を有する領域において血流を増大させるために有用であり、そして、虚血症と診断された患者において特に有用である。好ましい態様においては、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされたデバイスは、血管形成を刺激するために、経心筋レーザー再生と組み合わせて使用される。
【0077】
別の態様においては、本発明は、NO投与に応答する疾患又は状態と診断された患者における、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の放出に向けられる。本発明に従って治療できる疾患又は状態には、異常血圧、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に付随する低酸素血症、換気/灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象及び気管支収縮が含まれる。
【0078】
本明細書で言及される患者は、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトである。動物法
ステント内再狭窄:ブタステント傷害モデル(Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998))は、内膜肥厚に因って再狭窄を擬似する。冠状血管は、血管造影によって映像化され、過剰サイズのバルーンカテーテルの拡張によって傷つけられ、そして、ステントがバルーン展開によって傷つけられた領域中に入れられる。28日後、血管造影イメージが繰り返し得られ、その動物は、組織形態計測的測定(管腔領域、新生内膜の厚さ及び領域狭窄率(%))によって再狭窄を測定するために犠牲にされて血管が採取される。各々のステント張りにおける動脈傷害も、結果との相関のために定量された。
【0079】
血管形成誘発:虚血症ブタ心筋モデル、及び治療的ではない血管形成が誘発されている他のモデルが利用可能であるので、NO発生インプラント材料を評価するために用いられうる。マウス血管形成モデル (Passaniti, A., Lab Invest 67: 804 (1992)); Montrucchio et al., Am. J. Pathol. 151: 557 (1997)) は、小さな材料サンプルしか必要とせずに、結果を1週間未満で提供するという利点を有する。このモデルにおいては、試験材料がMatrigel中に埋め込まれ、マウスの腹壁中に入れられ、そして、インプラント2〜5日後に採取された組織学的切片中の血管を計数することによって血管形成が測定される。
【0080】
誘発された血管形成のブタモデルは、適切な組織部位におけるNO発生完全サイズ筋インプラントデバイスを評価するために用いられうる。このモデルにおいては、特別にデザインされた送達デバイスを使用する4/6金属インプラントが左心室壁中に入れられる。コントロールとして1つの穴がバイオプシーパンチで打ち抜かれ、そして1つの追加の穴が針で開けられる。インプラントを入れられている(又はコントロール穴を作製している)間、次の測定がなされる:インプラント(又はコントロール穴)前及び後の全身血圧;継続的ECG;インプラント(又はコントロール穴)前及び後のLV機能;必要ならばX線透視検査;及び、インプラント後の出血が止まるまでの時間観測。
【0081】
全体の実験は、滅菌操作に注意しながら行われた。インプラント及びコントロール穴を設置した後、動物の切開口は閉じられ、生存状態を保たれ、そして術後の最初の週において毎日血圧が追跡された。
【0082】
犠牲にして心臓を迅速に採取し、灌流固定され、そして冷ホルマリン中に入れられる。コードをつけられた標本が写真撮影され、心室中隔に沿って切開され、X線撮影され、そしてインプラントが取り出される。心外膜及び心内膜表面コントロール穴及び対応する未処置領域からのインプラントを囲む組織が、パラフィン中に埋め込まれる。LM切片(5ミクロン)は、H&E、Massonの3色染色剤及び内皮細胞マーカー(例えば、抗フォンウィルブランド因子又は抗TEK)で、標準的免疫組織化学技術を使用して染色される。
【0083】
スライドは、炎症(0〜4の等級)及び血管密度(少なくとも一層の平滑筋細胞を有する抗体陽性構造の数/cm2)について、ブラインドされた病理学者によって評価される。インプラント領域についての血管密度は、対応する非インプラント領域と、組を成す研究生のt試験を使用して比較される。p値が<0.05であることが統計的に有意とみなされる。
【0084】
好ましくは、うまくいったNO発生インプラントは、血管密度を未処置筋インプラントと比較して2倍増大させるであろう。NO発生インプラントが正常ブタ心筋においてうまく血管形成を誘発したら、筋インプラントは、虚血性心疾患のブタモデルで試験される。このプロトコールは、記載されたもの (St. Louis et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31 (supp. A): 490A (1998)) に類似しており、以下に概説されるようにブタモデルにおける誘発された血管形成についての同じ実験デザインを使用して行われる。
【0085】
長期虚血ブタモデル:Mini-swine が、インプラントされたフロープローブを用いて評価したときに平常血流をベースラインの10%まで減少させるために、不完全な左回旋枝(LCX)冠状動脈閉塞を受ける (St, Louis et al., J Am. Coll. Cardiol. 31(supp. A): 490A (1998))。低流量状態で2週間経過後、ドブタミンストレス心エコー検査法(DSE)及びポジトロン放出トモグラフィー(PET)が行われ、虚血性(冬眠状態の)心筋がLCX分布中に記録される。虚血症を確認した後、動物は心筋デバイスインプラントのために準備をされる。
【0086】
左心室の外側及び後下方壁においてこれら同じ領域において正常又は増加したグルコース利用が伴なうLCXによって供給される流量不足が記録されると、PET走査は虚血性の生存している心筋を示すものと解釈される。DSEを使用して、左心室の外側及び後下方壁における生存力は、休止状態で重度の低収縮性を有する心筋領域における低用量のドブタミンでの収縮期壁肥厚の改善として定義される。生存しているセグメントは、収縮期壁運動がストレスで低下すると虚血しているとみなされる。
【0087】
比較されるべき具体的な変数は:インプラント3ヵ月後のPETによる灌流の変化;インプラント3ヵ月後のDSEによる壁動運動スコアの変化;DSE、具体的には、1、2及び3カ月において連続的エコーを行うことによる壁運動の改善までの時間;及び、推定される新生血管内の内皮細胞の存在を確認するための3カ月における血管密度分析である。
【0088】
NO発生性ステントは、Kornowski et al., J. Am. Coll. Cardiol. 31: 224-230 (1998) によって記載されている修飾された方法に従って試験され、以下に概説される。
ブタステント傷害モデル:ブタステント傷害モデルにおいては、病原体を含まない家畜ブタがステントを入れる1日前にアスピリン/チクロピジン及び徐放性ベラパミルで予備処置される。麻酔と挿管法の後、ヘパリンが i.v. で投与され、左冠状動脈のコントロール血管造影が行われる。ステントインプラントの前に、全ての動物は左前下降部(LAD)及び左回旋枝(LCX)に1分間(1.2:1のバルーン/動脈比率で)バルーン傷害を受ける。1つのステントは、両方の部位にバルーン展開される。反復血管造影がステントインプラントの直後に得られる。全ての装置が外され、動物は意識を回復され、予め決められた条件下で28日間維持される。動物は、同じ直交視点での反復血管造影を受けた後死亡し、そして、灌流固定された心臓が組織学検査のために採取される。
【0089】
次の定量的冠状動脈血管造影(QCA (Quantatibe Coronary Angiographic))測定は、ステントインプランテーション前と後及び犠牲時になされる:平均動脈参照直径(近位および遠位);完全拡張時の平均ステント直径;その後の最小ステント直径;その後の直径狭窄率(%)(平均ステント直径−最小ステント直径/平均ステント直径×100)。
【0090】
組織形態計測的分析:ホルマリン固定標本はメタクリレート中に埋め込まれ、50〜100ミクロンの切片が約1mm間隔で得られ、メチルクロマチンで染色される。最少管腔直径に対応した各々のステントからの4つの横断切片上で(QCAによって)測定がなされ、そして各々のステントについて平均がとられる:管腔領域;新生内膜肥厚;及び新生内膜領域狭窄率(%)(1−[狭窄管腔領域/元の管腔領域]×100)。
【0091】
各々のステント張りにおける動脈傷害が、各々の張りにより貫かれた解剖学的構造によって測定される。傷害スコアは:0、傷害なし;1、内部弾性薄層裂傷;2、中位の裂傷;及び、3、外部弾性薄層裂傷として帰属される。各々のセグメントについての平均スコアは、スコアの合計を検査された切片中の張りの総数によって除することによって計算される。
投与量/負荷
インプラントを作るために使用される材料上へのNO発生分子の負荷特性を規定すること及び生理学的条件下での放出速度を決めることは、多くの追加のタイプのインプラントデバイスを開発するための道を切り開くことになる。NOの全身投与は、この非常に強力な生物学的作用剤によって影響を受ける多くの過程のために、望まれない副作用をもたらしうる。インプラントされたデバイスからの分子の局所送達は、NOの投与量と局在化の両方を制御するための非常に効果的な方法に相当する。従って、インプラント構築に適する材料上にNO発生分子を負荷させるための最適な方法及び、十分に負荷されたインプラント材料からののNOの放出の速度を緩衝液中及び生理学的条件下で確認することが、本発明の一つの側面である。
【0092】
本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングでコートされた医療デバイスからの酸化窒素の負荷量及び放出プロファイルは、当業者によって容易に決定されうる。一般に、負荷量及び望まれる放出プロファイルは:年齢;健康;治療されている医学的状態;並行する治療があればその種類;望まれる作用の性質;組織損傷の程度;性別;症状の期間;及び、対抗適応症があればその適応症、及び個々の医師によって調節されるべき他の変数のような事柄の考慮に依存して変動するであろう。
【0093】
本発明のある側面は、各々のタイプのインプラント材料上に負荷されうる各々のNO発生分子の最大量を決めること及び、NOの放出の速度を決めることである。上に記載されたように、本NO放出性材料は、血栓形成性、望まれない特性について定量的に試験され、並びにそれらの細胞増殖抑制性及び血管形成特性に関して分類される。
【0094】
次の非限定的実施例は、本発明の滑らかな酸化窒素放出性コーティングの例示的な態様であることが意図される。
【実施例】
【0095】
コーティング溶液が、次の成分:
(a)トルエンジイソシアネートをベースとし、プロピレングリコールモノメチルアセテート及びキシレン中に溶解され、約10.5%のNCO含量及び約400の分子量を有し、Desmodur(登録商標)CB60として Bayer Corporation から入手可能な0.32gの芳香族ポリイソシアネート付加体;
(b)Desmophen(登録商標)1800として Bayer Corporation から入手可能な0.67gの溶媒を含まない飽和ポリエステル樹脂(ポリオール);
(c)Polyox(登録商標)として入手可能であり約300,000の分子量を有する Union Carbide Corp. からの0.91gのポリエチレンオキシド;
(d)76.97gのアセトニトリル;
(e)21.82gのTHF;及び
(f)Bristol, PA の United Chemical Technologies からUCTI7840−KGとして入手可能な2.02gの3−イソシアニオプロピルトリエトキシシラン
を組み合わせてこれらを徹底的に混合することによって調製された。
【0096】
5つの18インチ(45.72cm)ワイヤーが、11秒浸漬することによって、この溶液でコートされた。溶媒は、周囲状態でおよそ20分間留去された。次いで、それらワイヤーはオーブン中に40℃で10時間置かれてコーティングが硬化された。
【0097】
オーブンから取り出すと、それらワイヤーは水中でリンスされて乾燥された。
そのコーティングは、プラスチックフィルム及びシートの静的及び動的摩擦係数についてのASTM D1894−87標準試験方法によって試験された。
【0098】
本発明がここで十分に説明されたので、同発明は、広範な及び均等な範囲の条件、製剤及び他のパラメーターの範囲内で、本発明又はそのあらゆる態様の範囲に影響することなく行われうることを当業者は理解するであろう。本明細書中で引用された全ての特許及び公開は、参照によってそれらの全体が完全に取り込まれる。
Claims (15)
- 再狭窄を予防又は阻害する方法であって、それを必要としている患者において、NO放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 血管機能を回復させる方法であって、それを必要としている患者において、NO放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 冠状動脈疾患、心虚血症又は鬱血性心不全を患者において予防又は阻害する方法であって、NO放出性医療デバイスを前記患者中にインプラントすることを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - NOをヒトの血管組織へ投与する方法であって、前記血管組織を、医療デバイスであって:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有するデバイスに接触させることを含んでなる方法。 - 請求項4記載の方法であって、前記酸化窒素が、N2O2又はN2O2 −から選択される官能基として前記ポリ尿素網状構造体に結合している方法。
- 請求項4記載の方法であって、前記酸化窒素放出性官能基が前記ポリ尿素網状構造体に共有結合している方法。
- 請求項6記載の方法であって、前記酸化窒素放出性官能基が窒素原子に共有結合している方法。
- 請求項7記載の方法であって、前記共有結合が、X−N2O2又はX−N2O2 −を含んでなり、Xが一級アミン、二級アミン、ポリアミン又はそれらの誘導体である方法。
- バルーン血管形成術、PTCA(経皮経管冠状動脈形成術)及びCABG(冠状動脈バイパス移植法)からなる群から選択される操作の後のヒトの血管組織のNOの正常レベルを回復させる方法であって、医療デバイスを前記ヒト中へ前記操作中に挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 高血圧症、動脈硬化症、再狭窄、組織虚血症、冠状動脈疾患、心虚血症、鬱血性心不全及び難治性冠状動脈虚血性症候群からなる群から選択される状態を有するヒトを治療する方法であって、NO放出性医療デバイスを前記ヒト中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 血管形成の誘発を媒介することをする方法であって、それを必要としている患者において、NO放出性医療デバイスを前記ヒト中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 請求項11記載の方法であって、前記患者が虚血症と診断された方法。
- 請求項11記載の方法であって、前記医療デバイスが経心筋レーザー血管再生操作の一部として前記患者中に挿入される方法。
- 酸化窒素投与に応答する疾患又は状態と診断された患者へ酸化窒素を投与する方法であって、NO放出性医療デバイスを前記患者中へ挿入することを含んでなり、前記医療デバイスが:
(a)ポリイソシアネート;
(b)アミン供与体;
(c)少なくとも1つの末端イソシアネート基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解可能なアルコキシ基とを有するイソシアナトシラン付加体;及び、場合によって
(d)ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリアクリル酸からなる群から選択されるポリマー
を含んでなる混合物を前記医療デバイス上で反応させることから形成されるポリ尿素網状構造体に結合しており、かつそれから放出することができる酸化窒素
のコーティングを有する方法。 - 請求項14記載の方法であって、前記疾患又は状態が、再狭窄、血栓症、動脈硬化症、高血圧症、心筋虚血症、アンギナ、内膜肥厚、良性前立腺肥大症、アイゼンメンガー症候群に付随する低酸素血症、換気/灌流ミスマッチ、急性呼吸窮迫症候群、肺感染症、鎌形赤血球疾患の急性胸部症候群、強皮症におけるレイナードの現象、及び気管支収縮から選択される方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/726,856 US6379691B1 (en) | 1998-09-29 | 2000-11-30 | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating |
PCT/US2001/043719 WO2002043786A2 (en) | 2000-11-30 | 2001-11-20 | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating for the therapy of vascular disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004535838A true JP2004535838A (ja) | 2004-12-02 |
Family
ID=24920291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002545756A Pending JP2004535838A (ja) | 2000-11-30 | 2001-11-20 | 滑らかな酸化窒素放出性コーティングを有する医療デバイスの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6379691B1 (ja) |
EP (1) | EP1343544A2 (ja) |
JP (1) | JP2004535838A (ja) |
AU (1) | AU2002236470A1 (ja) |
WO (1) | WO2002043786A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009505727A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | メドトロニック ヴァスキュラー インコーポレイテッド | 医療機器及びそのコーティングとして有益な一酸化窒素放出生分解性ポリマー |
US8889180B2 (en) | 2001-04-25 | 2014-11-18 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
Families Citing this family (102)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843089A (en) * | 1990-12-28 | 1998-12-01 | Boston Scientific Corporation | Stent lining |
US20050152950A1 (en) * | 1995-11-13 | 2005-07-14 | Saffran Bruce N. | Method and apparatus for macromolecular delivery using a coated membrane |
US5797887A (en) * | 1996-08-27 | 1998-08-25 | Novovasc Llc | Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation |
US20030093143A1 (en) * | 1999-03-01 | 2003-05-15 | Yiju Zhao | Medical device having surface depressions containing nitric oxide releasing compound |
US6379691B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-04-30 | Medtronic/Ave, Inc. | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating |
US20040043068A1 (en) * | 1998-09-29 | 2004-03-04 | Eugene Tedeschi | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating |
DE19932603A1 (de) | 1999-07-13 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren |
US6737447B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-05-18 | The University Of Akron | Nitric oxide-modified linear poly(ethylenimine) fibers and uses thereof |
SE0000363L (sv) * | 2000-02-04 | 2001-08-05 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Belagd medicinsk anordning |
US6506408B1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-01-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Implantable or insertable therapeutic agent delivery device |
US7128904B2 (en) * | 2001-01-16 | 2006-10-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood |
US7335383B2 (en) * | 2001-01-16 | 2008-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood |
BRPI0206669B8 (pt) * | 2001-01-24 | 2021-06-22 | Becton Dickinson Co | dispositivo médico compreendendo revestimento lubrificante |
US20050192228A1 (en) * | 2001-02-05 | 2005-09-01 | Jean Rapin | Tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
DE10105038B4 (de) * | 2001-02-05 | 2005-07-07 | Neurotell Ag | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
DE10105040A1 (de) * | 2001-02-05 | 2002-08-14 | Tell Pharm Ag Hergiswil | Tripeptid-Derivate für die Behandlung von postläsionalen Krankheiten des Nervensystems |
WO2002064022A2 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Duke University | Therapy for cerebral vasospasm |
US20020161376A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-10-31 | Barry James J. | Method and system for delivery of coated implants |
SE523216C2 (sv) * | 2001-07-27 | 2004-04-06 | Zoucas Kirurgkonsult Ab | Heparinstent |
US6841166B1 (en) * | 2001-08-21 | 2005-01-11 | The Regents Of The University Of Michigan | Nitric oxide-releasing polymers incorporating diazeniumdiolated silane derivatives |
US7135189B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-11-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions and techniques for localized therapy |
US6908622B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Optimized dosing for drug coated stents |
US7919075B1 (en) * | 2002-03-20 | 2011-04-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable medical devices |
US6968234B2 (en) * | 2002-04-25 | 2005-11-22 | Medtronic, Inc. | Implantable medical device having biologically active polymeric casing |
WO2004009253A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Surface-localized release of an anti-biofouling agent via micropatterning |
WO2004012874A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Cross-linked nitric oxide-releasing polyamine coated substrates, compositions comprising same and method of making same |
US20050038504A1 (en) * | 2003-01-22 | 2005-02-17 | Harry Halleriet | Kit for applying drug coating to a medical device in surgeon room |
US8318235B2 (en) * | 2003-01-22 | 2012-11-27 | Cordis Corporation | Method for applying drug coating to a medical device in surgeon room |
DE10311729A1 (de) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Schultheiss, Heinz-Peter, Prof. Dr. | Endovaskuläres Implantat mit einer mindestens abschnittsweisen aktiven Beschichtung aus Ratjadon und/oder einem Ratjadon-Derivat |
US8017074B2 (en) | 2004-01-07 | 2011-09-13 | Noxilizer, Inc. | Sterilization system and device |
EP1701747B1 (en) | 2004-01-07 | 2014-03-12 | Noxilizer, Inc. | Sterilisation method |
US20050165452A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Medtronic, Inc. | Antithrombogenic medical device |
US20050180919A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Eugene Tedeschi | Stent with radiopaque and encapsulant coatings |
WO2005107461A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-17 | The General Hospital Corporation | Modulating lymphatic function |
WO2005102458A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | The Board Of Trustees, The Leland Stanford Junior University | Airway implant devices and methods of use |
US20050265958A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | West Jennifer L | Nitric oxide releasing compositions and associated methods |
US20060039950A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-02-23 | Zhengrong Zhou | Multi-functional biocompatible coatings for intravascular devices |
US7922761B2 (en) * | 2005-01-25 | 2011-04-12 | Nicast Ltd. | Artificial vascular prosthesis |
US9050393B2 (en) * | 2005-02-08 | 2015-06-09 | Bruce N. Saffran | Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry |
EP1690557A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | NOLabs AB | Device for treatment of rectal disorders, and manufacturing process for the same |
ES2731298T3 (es) | 2005-05-27 | 2019-11-14 | Univ North Carolina Chapel Hill | Partículas de liberación de óxido nítrico para agentes terapéuticos de óxido nítrico y aplicaciones biomédicas |
CA2613108A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Nitric oxide coatings for medical devices |
CA2613106A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Analyte sensors and compositions for use therein |
WO2007005758A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis |
DE102005032691A1 (de) * | 2005-07-06 | 2007-01-18 | Biotronik Vi Patent Ag | Implantat mit immobilisierten Biokatalysatoren |
DE602006017886D1 (de) * | 2005-12-02 | 2010-12-09 | Michigan Critical Care Consult | Polymerzusammensetzungen, überzüge und vorrichtungen und herstellungs- und anwendungsverfahren damit |
BRPI0708347A2 (pt) * | 2006-02-28 | 2011-05-24 | Cytopia Res Pty Ltd | inibição jak2 como um tratamento da hipertensão arterial pulmonar |
US20070237802A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-11 | Medtronic Vascular, Inc. | Inhibition of Calcification on an Endovascular Device |
US20090318886A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-12-24 | Anna Norlin | Medical device |
US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
US8642093B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-02-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US20090110933A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices related to nitric oxide releasing materials |
US7862598B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-01-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US20090112197A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc | Devices configured to facilitate release of nitric oxide |
US20110190604A1 (en) * | 2006-12-22 | 2011-08-04 | Hyde Roderick A | Nitric oxide sensors and systems |
US8221690B2 (en) | 2007-10-30 | 2012-07-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
WO2008092068A2 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Hyperbranch Medical Technology, Inc. | Applicators for multiple component formulations and the like, and methods of use thereof |
US9693841B2 (en) | 2007-04-02 | 2017-07-04 | Ension, Inc. | Surface treated staples, sutures and dental floss and methods of manufacturing the same |
US8114465B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-02-14 | Ension, Inc. | Process for preparing a substrate coated with a biomolecule |
US8877508B2 (en) * | 2007-10-30 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US10080823B2 (en) | 2007-10-30 | 2018-09-25 | Gearbox Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
US8980332B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US7846400B2 (en) * | 2007-10-30 | 2010-12-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
US7897399B2 (en) | 2007-10-30 | 2011-03-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Nitric oxide sensors and systems |
WO2009073643A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Cleveland State University | Nitric oxide release coatings incorporating nitric oxide synthase enzyme |
US7974702B1 (en) | 2008-01-10 | 2011-07-05 | Pacesetter, Inc. | Communication device, communication system and communication method for an implantable medical device |
US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
US8076529B2 (en) * | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8226603B2 (en) * | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
US9849276B2 (en) | 2011-07-12 | 2017-12-26 | Pursuit Vascular, Inc. | Method of delivering antimicrobial to a catheter |
US8158187B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-04-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices |
US20100198338A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Medtronic Vascular, Inc., A Delaware Corporation | Hydrogen Sulfide Donating Polymers |
US8425837B2 (en) | 2009-02-23 | 2013-04-23 | Noxilizer, Inc. | Device and method for gas sterilization |
US20100285085A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Balloon coating with drug transfer control via coating thickness |
US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
JP5820370B2 (ja) * | 2009-05-20 | 2015-11-24 | アーセナル メディカル, インコーポレイテッド | 医療用移植片 |
US20110319987A1 (en) | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
EP2467173B8 (en) | 2009-08-21 | 2019-06-19 | Novan, Inc. | Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same |
CA3062005C (en) | 2009-08-21 | 2022-02-15 | Novan, Inc. | Topical gels comprising nitric oxide-releasing polysiloxane macromolecules and uses thereof |
US8372133B2 (en) * | 2009-10-05 | 2013-02-12 | 480 Biomedical, Inc. | Polymeric implant delivery system |
US8182830B2 (en) * | 2010-01-05 | 2012-05-22 | Medtronic Vascular, Inc. | Hydrogen sulfide generating polymers |
WO2011119536A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
US20110301299A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-08 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical Devices and Polymers Therefor Having PTFE Surfaces Modified With Nitric Oxide-Releasing Polymers |
US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
WO2012094583A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | C.R. Bard, Inc. | Shielding dilator for use with a catheter |
EP2681286B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-15 | Novan, Inc. | Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same |
CA2982456A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Icu Medical, Inc. | Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents |
CN105963778B (zh) * | 2016-06-07 | 2019-03-15 | 扬州市第一人民医院 | 一种内层释放no气体的多结构人工血管支架及其制备方法 |
PT3525865T (pt) | 2016-10-14 | 2022-11-17 | Icu Medical Inc | Tampas de higienização para conectores médicos |
WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
JP2022513096A (ja) | 2018-11-21 | 2022-02-07 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | リング及びインサートを有するキャップを備える抗菌装置 |
AU2021396147A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-06-29 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1207594A (en) | 1967-03-16 | 1970-10-07 | Union Carbide Corp | One component room temperature vulcanizable silicon terminated polymers |
US4373009A (en) | 1981-05-18 | 1983-02-08 | International Silicone Corporation | Method of forming a hydrophilic coating on a substrate |
SE430695B (sv) | 1982-04-22 | 1983-12-05 | Astra Meditec Ab | Forfarande for framstellning av en hydrofil beleggning samt enligt forfarandet framstellda medicinska artiklar |
US4625012A (en) * | 1985-08-26 | 1986-11-25 | Essex Specialty Products, Inc. | Moisture curable polyurethane polymers |
US4925678A (en) | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
DK61488D0 (da) | 1988-02-05 | 1988-02-05 | Novo Industri As | Fremgangsmaade |
US5040544A (en) | 1988-02-16 | 1991-08-20 | Medtronic, Inc. | Medical electrical lead and method of manufacture |
US4925677A (en) | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5032666A (en) | 1989-06-19 | 1991-07-16 | Becton, Dickinson And Company | Amine rich fluorinated polyurethaneureas and their use in a method to immobilize an antithrombogenic agent on a device surface |
US5525348A (en) | 1989-11-02 | 1996-06-11 | Sts Biopolymers, Inc. | Coating compositions comprising pharmaceutical agents |
US5674192A (en) | 1990-12-28 | 1997-10-07 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery |
NL194941C (nl) | 1990-02-15 | 2003-08-04 | Cordis Corp | Werkwijze voor het aanbrengen van een fysiologisch actieve verbinding op een substraatoppervlak. |
AU1579092A (en) | 1991-02-27 | 1992-10-06 | Nova Pharmaceutical Corporation | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
US5356433A (en) * | 1991-08-13 | 1994-10-18 | Cordis Corporation | Biocompatible metal surfaces |
US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
US5525357A (en) | 1992-08-24 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
US6255277B1 (en) * | 1993-09-17 | 2001-07-03 | Brigham And Women's Hospital | Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage |
US5470307A (en) | 1994-03-16 | 1995-11-28 | Lindall; Arnold W. | Catheter system for controllably releasing a therapeutic agent at a remote tissue site |
EP0712635B1 (en) | 1994-05-13 | 2003-05-02 | Kuraray Co., Ltd. | Medical polymer gel |
US5558900A (en) * | 1994-09-22 | 1996-09-24 | Fan; You-Ling | One-step thromboresistant, lubricious coating |
WO1996023834A1 (en) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Process for hydrophilicization of hydrophobic polymers |
US5662960A (en) | 1995-02-01 | 1997-09-02 | Schneider (Usa) Inc. | Process for producing slippery, tenaciously adhering hydrogel coatings containing a polyurethane-urea polymer hydrogel commingled with a poly (n-vinylpyrrolidone) polymer hydrogel |
US5919570A (en) | 1995-02-01 | 1999-07-06 | Schneider Inc. | Slippery, tenaciously adhering hydrogel coatings containing a polyurethane-urea polymer hydrogel commingled with a poly(N-vinylpyrrolidone) polymer hydrogel, coated polymer and metal substrate materials, and coated medical devices |
US5605696A (en) | 1995-03-30 | 1997-02-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Drug loaded polymeric material and method of manufacture |
US5612052A (en) | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
US5665077A (en) * | 1995-04-24 | 1997-09-09 | Nitrosci Pharmaceuticals Llc | Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis |
US5698738A (en) | 1995-05-15 | 1997-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N-nitroso-N-substituted hydroxylamines as nitric oxide donors |
US5770645A (en) | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5797887A (en) | 1996-08-27 | 1998-08-25 | Novovasc Llc | Medical device with a surface adapted for exposure to a blood stream which is coated with a polymer containing a nitrosyl-containing organo-metallic compound which releases nitric oxide from the coating to mediate platelet aggregation |
US5776611A (en) | 1996-11-18 | 1998-07-07 | C.R. Bard, Inc. | Crosslinked hydrogel coatings |
US6299980B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-09 | Medtronic Ave, Inc. | One step lubricious coating |
US6379691B1 (en) * | 1998-09-29 | 2002-04-30 | Medtronic/Ave, Inc. | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating |
WO2001010344A1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | C.R. Bard, Inc. | Nitric oxide releasing medical devices |
US6270779B1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-08-07 | United States Of America | Nitric oxide-releasing metallic medical devices |
-
2000
- 2000-11-30 US US09/726,856 patent/US6379691B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-20 AU AU2002236470A patent/AU2002236470A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-20 JP JP2002545756A patent/JP2004535838A/ja active Pending
- 2001-11-20 WO PCT/US2001/043719 patent/WO2002043786A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-20 EP EP01986000A patent/EP1343544A2/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-30 US US10/137,236 patent/US6645518B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8889180B2 (en) | 2001-04-25 | 2014-11-18 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
JP2009505727A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | メドトロニック ヴァスキュラー インコーポレイテッド | 医療機器及びそのコーティングとして有益な一酸化窒素放出生分解性ポリマー |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20020122814A1 (en) | 2002-09-05 |
US6379691B1 (en) | 2002-04-30 |
WO2002043786A2 (en) | 2002-06-06 |
AU2002236470A1 (en) | 2002-06-11 |
US20020022046A1 (en) | 2002-02-21 |
EP1343544A2 (en) | 2003-09-17 |
US6645518B2 (en) | 2003-11-11 |
WO2002043786A3 (en) | 2003-01-30 |
WO2002043786B1 (en) | 2003-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6379691B1 (en) | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating | |
US20040043068A1 (en) | Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating | |
JP3804038B2 (ja) | 滑性な薬物収容性コーティング | |
US6663662B2 (en) | Diffusion barrier layer for implantable devices | |
US7901703B2 (en) | Polycationic peptides for cardiovascular therapy | |
US6589546B2 (en) | Polymeric coatings for controlled delivery of active agents | |
JP4236467B2 (ja) | 埋め込み式装具用コーティングおよびその形成方法 | |
US6770729B2 (en) | Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use | |
US11185614B2 (en) | Balloon catheter coated with an anti-restenotic active ingredient and a molecular dispersion agent that promotes transport | |
US8709465B2 (en) | Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release | |
WO2006047378A2 (en) | Biocompatible and hemocompatible amphiphilic coatings for drug deliver | |
JP2003521354A (ja) | 医療装置 | |
US20040230298A1 (en) | Drug-polymer coated stent with polysulfone and styrenic block copolymer | |
US20040147999A1 (en) | Stent with epoxy primer coating | |
US20230081945A1 (en) | Crosslinked poly(lactide-co-glycolide) (plga)-dimethacrylate coatings and methods of use | |
US20060093647A1 (en) | Multiple layer coating composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070904 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20071204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071211 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090227 |