JP2004534225A - 治療用核医薬において使用する超純粋ビスマス−２１３の製造 - Google Patents
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Abstract
ビスマス-213を、アクチニウム-225親(又は放射能生成性子孫)のHCl溶液から、中性酸素化有機リン抽出剤を含有する分離媒質を含有する１次分離カラムによって選択的に抽出する多カラム選択性逆転ジェネレーターを開発した。希HClによる洗浄後、ビスマス-213を緩衝NaCl溶液でストリッピングする。ストリッピングした溶液を、アクチニウム-225及びラジウム-225汚染物を保持するカチオン交換樹脂ガードカラムに通し、その間に、ビスマス-213が溶出する。このジェネレーター方法は、支持体材料への放射線劣化の予測し得ない作用を最小限にし、高化学及び放射性核種純度を有するビスマス-213の信頼し得る生産を可能にする。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物治療において使用する高度精製放射性核種の製造における親放射性核種からの娘放射性核種の分離、更に詳細には、アクチニウム-225 (III)及びラジウム-225 (II)のような放射性親イオンを含有する溶液からの高度精製ビスマス-213 (III)イオンの水溶液の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断用医薬における放射性物質の使用は、これらの処置が安全で、最低限に侵襲性で、コスト効率的であり、また、放射性物質が臨床医に対し他の方法では入手し得ない特異な構造的及び/又は機能的情報を提供することから、容易に受入れられている。核医薬の利用は、米国のみで毎年実施されている1300万回以上の診断処置に反映されており、換言すれば、入院患者のおよそ4人に1人が核医療処置を受けている(非特許文献１〜３参照)。
疾病治療における放射線の使用は永く行われており、現在、主たる外的ビーム照射療法は、よりターゲットされた伝達メカニズムへの方法を提供している。例えば、パラジウム-103又はヨウ素-125を含有する密封源インプラントは、前立腺がんの近接照射治療において使用されており；サマリウム-153又はレニウム-188は、骨肉腫の疼痛緩和において転移部において濃縮するジホスホネート系生体局在化剤に接合させており；更に、放射性免疫療法(RIT)は、疾患部位において選択的に濃縮するペプチド類、たんぱく質類又は抗体類への放射性核種接合に依存しており、それによる放射線崩壊が細胞毒性作用を奏している。
放射性免疫療法は、健常組織には及ばないようにしながら疾患細胞に細胞毒性線量の放射線を伝達する最も選択的な手段であり(特許文献１、非特許文献４〜７参照)、また、ヒトゲノムプロジェクトからの疾病発生及び機能についての多大な情報に基づき、RITを、微小転移性癌腫(例えば、リンパ腫及び白血病)及び小型ないし中型腫瘍の先端的治療法として推進することが期待されている。
【０００３】
RIT用の候補放射性核種は、30分〜数日間の放射線半減期、生体局在化剤への結合を可能にする配位化学、及び高線エネルギー付与(LET)を典型的に有している。LETは、荷電粒子の単位通過長当りで物体中に沈着するエネルギーとして定義されており(非特許文献８参照)、α-粒子のLETはβ-1粒子よりも実質的に高い。例えば、5〜9 MeV範囲の平均エネルギーを有するα-粒子は、組織中で約50〜90 μm (数個の細胞直径に相当する)以内でそのエネルギーを典型的に消費する。より低めの約0.5〜2.5 MeVのエネルギーを有するLETβ-1粒子は、組織中で10,000 μmまで進行し、この低LETは、99.99％の細胞死確率を得るのに細胞表面で100,000個ほどの多いβ-1放出を必要とする。しかしながら、細胞表面での1個のα-粒子においては、その著しく高いLETにより、その1個のα-粒子が細胞核を通るとき、20〜40％の細胞毒性誘発確率が得られる(非特許文献５参照)。
治療処置における使用故に、各種管理機関(例えば、米国食品医薬品局(FDA))は、放射性製剤に厳格な純度条件を指定している。治療用途における放射性核種の使用を管理する規制は更にもっと厳格であり、そのような厳格な規制は、長寿命型の高LET放射性核種不純物によってもたらされる更に大きい潜在的有害性を考慮すれば、予想外のものではない。下記の３つの特徴を有する治療上有用な放射性核種の製造を保証し得る製造業者は、FDA評価過程への参入及びその後の医薬技術市場におけるそれら製品の開発において著しく有利である：(1)高放射性核種純度；(2)高化学純度；及び(3)予期可能な放射性核種ジェネレーター挙動。
【０００４】
高放射性核種純度を保証する必要性は、とりわけ放射性不純物の生体局在化及び体内クリアランス特性が未知である場合に、長寿命型又は高エネルギーの放射性不純物の患者への導入に伴う危険性に直接由来している。放射性核種不純物は患者福利に多大な脅威をもたらし、そのような汚染物は、有害で且つ潜在的に致死性の線量を患者に投与するのを防止するための臨床品質管理対策の第1焦点である。
化学純度は、通常放射性核種が使用前に生体局在化剤に接合されなければならないことから、安全で効率的な医療処置にとって不可欠である。この接合反応は、具体的なカチオン性放射性核種を生体局在化剤に共有結合させたリガンドにキレート化させる配位化学の原理に典型的に依存している。化学的に不純なサンプルにおいては、イオン性不純物の存在がこの接合反応を抑制して、生体局在化剤に結合していない実質量の放射性核種が生じ得る。生体局在化剤と結合していない治療用放射性核種は、投与した場合に健康懸念をもたらすだけでなく、放射性核種と費用高な生体局在化剤双方の非効率な使用も意味している。
【０００５】
テクネチウム-99m (99mTc)の診断用核医薬における卓越した位置付け及び通常の99mTcジェネレーターの簡単で効率的な操作を考慮すれば(図１)、この放射性核種ジェネレーターの論理と設計は、核医薬における工業的基準となっている。この通常の放射性核種ジェネレーターは、崩壊系列が低めのエネルギー放射性核種に関連し且つ、その後、支持マトリックスの放射線分解が重要でない診断用核医薬において広汎に使用されている。
逆に、放射性治療用核種は、精製過程において使用され、従って生成物の純度に関与する支持材料に対して有意の劣化を引起す高LETを有する。放射線劣化による有害作用は、放射性治療用核種において頻繁に観察されており(非特許文献５及び９〜１４参照)、ジェネレーター性能と患者安全性との妥協点までの分離効率を低下させ得る。
α-及びβ-1-放出性核種をがん治療用の強力な細胞毒性剤にする同じ高LETも、医薬用途において使用するこれら放射性核種の製造及び精製に多くの特異な課題をもたらす。これらの課題のうちで最も重要なのは、図１の通常のジェネレーター手法を高LET放射性核種でもって使用したときに生ずる支持体材料の放射線分解である。(非特許文献５及び９〜１４参照)。
ジェネレーターの支持体材料の放射線分解は、(1)妥協放射性核種純度(例えば、支持材料は溶出液に親放射性核種を放出し得る(“ブレイクスルー”と称する))；(2)化学純度の低下(例えば、支持マトリックスからの放射線分解生成物が娘溶液を汚染し得る)；(3)娘放射性核種の低収率(例えば、α-反跳は、放射性核種を支持体の淀み領域に押込んで放射性核種をストリッピング溶出液に対して受入れ性が低いものにする)；(4)カラム流速の低下(例えば、支持マトリックスの断片化は、クロマトグラフィー床を閉塞させる微細粒子を発生させ得る)；及び(5)一定しない性能(例えば、生成物純度の変動性、再現性のない収率、一定しない流速等)をもたらし得る。
【０００６】
上述したように、高LETα-及びβ-1-放出性放射線の使用は微小転移性癌腫及びある種の腫瘍塊の治療において大きな期待が持たれているが、ターゲット化放射線療法の全潜在能力の実現化には、高LET放射性核種用の豊富な供給物と信頼性あるジェネレーターの開発を必要としている。(特許文献１、非特許文献４〜７参照)。がん治療に使用するために提案された1つの候補α-放出体は、図２に示すウラニウム-233 (233U)崩壊系列の1部として生成するビスマス-213 (213Bi)である(特許文献１、非特許文献５〜６参照)。
213Biの商業的展開は、ジェネレーター源物質として使用する核製剤に対する10.0日半減期の225Ac親の供給を含むものとして期待されている。図３の試験は、14.9日の半減期を有する225Raも核製剤において使用するための適切な源物質であることを明らかにしている；しかしながら、233U核合成副反応に由来する痕跡量の224Raは225Raを汚染する。ラジウム-224は源物質としての225Raの使用を集合的に妨げる極めて好ましくない放射性核種汚染物をもたらす。アクチニウム-225は、225Ra崩壊系列の特異的な１員であり、224Ra娘として出現せず、従って、225Acは核製剤における213Bi製造用の最良の源物質を示す。213Bi製造における主要放射性核種不純物としては、比較的長寿命型の225Ac親、及び、重要度は低いが、225/224Ra及び229/228Thからの225Acの不十分な分離に潜在的に由来し得る痕跡量の225/224Raがある。
【０００７】
核製剤における放射能生成性近縁物からの分離後、213Biは、前述した配位化学を使用して生体局在化剤に典型的に接合させる。環式及び非環式ポリアミノカルボキシレート類は、最も広く使用される生体局在化剤に接合させたキレート化成分であり(非特許文献５、１５、１６及び１７参照)、従って、4〜8のpH範囲が効率的な放射性接合を促進し且つ生体局在化剤の化学侵蝕(例えば、変性、加水分解等)を最小限にするのに好ましい。このように、理想的なジェネレーターは、I-1のような放射性接合反応を干渉し得るリガンド類、キレート化剤等を含有しない希酸又は生理学的に許容し得る緩衝液中で213Biを生成させるであろう。
放射性核種ジェネレーターがソフトルイス酸Bi3+イオンからのハードルイス酸Ac3+イオンの初期分離を必要とすることを理解すれば、この異なるルイス酸酸性度及びそれに伴うBi3+とAc3+のハライドイオン複合体の安定性の差異により、分離において利用すべき化学的手段が得られる。例えば、BiCl4 1-における全体的複合体形成定数の対数(log βMHL)は、μ = 1.0及び25℃において、log β104 = 6.4であるのに対し、log β101 = -0.1のみがAcCl+とCeCl+の形成において報告されているだけである。(非特許文献１８参照)。
Ac3+とCe3+の第1Cl-1複合体の弱い複合体形成定数(即ち、log β101)における類似性とそれらの6-配位イオン半径(即ち、Ce3+ = 1.01ÅとAc3+ = 1.12Å)における適切な類似性を考慮して(非特許文献１９参照)、Ce3+は、後述するジェネレーター開発の初期段階におけるAc3+の化学的アナログとして使用された。セリウム-139も、225Ac挙動を間接的にモニターする221Frの特徴的218 KeVγ-放出線によるよりも直接アッセイを可能にするγ-放出線を有する。(225Ac娘のα-及びβ1--放出の優勢性は、液体シンチレーション計数(LSC)をこれら研究において実用性のないものにしている)。
【０００８】
Bi(III)がハライドイオンと安定なアニオン複合体を形成する性向は、アニオン交換樹脂又は膜がAc(III)からBiX4 1- (X = Cl1-、Br1-又はI1-)の分離において有効であり得ることを示唆しており(非特許文献２０参照)、幾人かの著者がそのような試みを使用している。(非特許文献５．特許文献２及び３、非特許文献２１参照)。最近の研究は、アニオン交換膜を手動213Bi(III)精製技術において使用しており(特許文献２及び非特許文献２１参照)、その後、自動化されている(特許文献３参照)。
これらの膜技術は、単一のアニオン交換膜を使用して、放射線科学近類物を通過させながら、0.5 M HClから213Bi(III)を保持させることによっていた。膜及びその関連ハウジングのガスフラッシング後、2〜3％程の多量の225Ac(III)親が残存し、0.005 M HCl洗浄液によって洗浄することを要した。その低酸濃度のため、225Ac(III)を含有するこの洗浄液は、225Ac(III)源容器に送って、ジェネレーター系からの正味の225Ac欠乏をもたらすことができなかった。213Bi(III)は、その後、pH =5.5の0.1 M NaOAcを使用して、上記アニオン交換膜からストリッピングしているものの、4 mLのストリッピング溶液中に僅か88％の213Bi(III)しか溶出していなかった。213Bi(III)がこれらの試験において回収された溶液の容量は、その後の臨床投与前の放射性接合反応及び他の操作が典型的に213Biを更に希釈して低特異放射活性サンプルを生ずるので、許容上限に近い。
上述のアニオン交換膜技術を使用して精製した213Biの放射性核種純度は、225Acからの213Biの報告された汚染除去係数(DF)が僅かに約1400であり、貧弱である。このDFは、213Biの30 mCi患者1回投与量を汚染する225Acの約21 μCi (即ち、1分当り4.7×107の崩壊)に相当する。長寿命型225Ac親のそのような量は、患者安全性及び線量測定の点から許容され得ず、この貧弱なDFは、終局的に、213Biジェネレーターの負荷サイクルを短縮する許容し得ない225Ac 損失に至る。
【０００９】
通常のアニオン交換に代る代替分離法は、BiX4 1-アニオンがハロゲン化水素酸水性相から各種の極性希釈剤中に又は中性有機リン抽出剤(即ち、ホスフィンオキサイド類、ホスフィネート類、ホスホネート類、及びホスフェート類)を含有する溶媒中に抽出し得るという観察を中心とする(非特許文献２２及び２３参照)。例えば、トリ-n-ブチルホスフェートを使用する溶媒抽出は、[H3O][TcO4] (TcO4 -1は、BiX4 1-に類似する大きな極性化性のアニオンである)を有機相に分離することが示されており、各種の白金基金属ハライド(例えば、PdCl4 2-)は種々のアルキルホスフィンオキサイド有機相によって抽出されている。
希ハロゲン化水素酸媒質からの中性有機リン抽出剤系へのBiX4 1-抽出における熱力学推進体は、(1)上記中性有機リン抽出剤の強ルイス塩基性ホスホリル酸素ドナーとの水素結合相互作用によるヒドロニウムカチオン(H3O+)の溶媒和及び(2)上記極性有機相中でのより熱力学的に好ましい溶媒和環境に遭遇するBiX4 1-アニオンの溶媒和優先性に関与する。実際に、そのような系からのBi(III)のストリッピングは、pH値を上昇させる(即ち、H3O+を消費させる)ことによって及び/又はハライド濃度を増大させて水性相に向うBiX5 2-及び/又はBiX6 3-複合体の生成に導くことによって実施し得る。
上記アニオン膜技術にもかかわらず、ビスマス-213は、現在、比較的長寿命型(即ち、10.0日)のアクチニウム-225(225Ac)親を有機カチオン交換樹脂上に保持させ、一方、213BiをHCl (特許文献１、非特許文献１３及び２４参照)又はCl-とI-の混合物(特許文献１、非特許文献１３及び２４、特許文献４及び５参照)により溶出させる通常のジェネレーターからの溶出によって、使用用に取得している。
【００１０】
このジェネレーター方策は上記で概略した放射線分解の有害作用を受け、また、有効なストリッピングを促すためのI1-の使用は213Biの生体局在化剤への接合を抑制する。Bi-I結合は顕著な共有特性を有し、Bi3+のI1-複合体における複合体形成定数は大きく(非特許文献１８参照)、I1-が生体局在化剤のポリアミノカルボキシレートキレート化成分と事実上拮抗し得ることを示唆している。213Biをがん治療において成功裏に展開させるためには、新規なジェネレーター技術が、高放射性核種純度及び化学純度の213Biの信頼性ある製造を可能にするのに必要である。
種々の有機吸収剤、とりわけ通常のカチオン-及びアニオン-交換樹脂を、その良好に報告された化学選択性(非特許文献２０及び２６参照)及びこれら物質の広範な入手性に基づき、核医薬ジェネレーターにおいて使用することが提案されている(非特許文献９、１２及び１３；特許文献４及び５；非特許文献２５参照)。
残念ながら、有機系イオン交換樹脂は図１に示す通常のジェネレーター論理を使用する用途において頻繁に破損するかあるいは厳しく制約されており、典型的には、治療用途において必要とする放射線量よりもはるかに低い放射線量でそのようになる。例えば、ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー系カチオン交換樹脂はα-放出体212Bi用のジェネレーターにおいて使用されているが、そのような材料は、10〜20 mCiジェネレーターにおいておよそ２週間の負荷サイクルに限定される。上記クロマトグラフィー支持体の主として高LETα放射線による放射線分解は、報告されているとおり、流速の低下、212Bi収率の低下、224Ra親のブレイクスルーをもたらす(非特許文献１２参照)。同様に、有機カチオン交換樹脂を使用する213Biジェネレーターは、α-放出性225Ac親の2〜3 mCiの活性値レベルにおいておよそ1週間の貯蔵期間に限定される(非特許文献１２及び１３参照)。
【００１１】
時間経過につれ、この通常のジェネレーターは、213Bi収率の低下、乏しい放射性核種純度及び許容し得ない遅いカラム流速を示していた(非特許文献１２及び１３参照)。213Biジェネレーターの利用可能な展開寿命並びに生成させ得る213Bi活量は、通常のジェネレーター手法においての使用に適する支持体材料によって大幅に制限される(非特許文献５及び２４参照)。
無機材料がα-粒子ジェネレーターにおいて使用されているが、放射線分解は免れない。α-放出性212Biジェネレーターの幾つかの早期型(非特許文献９及び２４参照)は、無機チタネート類を使用して長寿命型トリウム-228親を保持させ、それよりラジウム-224 (224Ra)娘を溶出させ、その後、通常のカチオン交換樹脂に吸着させていた。時間経過につれて、上記チタネート支持体は、放射線分解に屈して、昇圧下での分離を余儀なくされる微細粒状物を生じていた。
いわゆるハイブリッド吸収剤を細分割して、抽出クロマトグラフィー材料及び加工無機イオン交換材料にすることができる。ハイブリッド材料の公表された応用の殆どにおいて抽出クロマトグラフィーが使用しており、一方、加工無機材料の製造及び使用はかなり最近の現象である。抽出クロマトグラフィーは、無機材料の貧弱なイオン選択性と遅い分離動力学を、不活性クロマトグラフィー基質に物理吸着させた溶媒抽出試薬を使用することによって克服している(非特許文献２７参照)。
【００１２】
抽出クロマトグラフィー支持体の放射線分解安定性は、その不活性基質がシリカのような非晶質無機材料である場合に、ジェネレーター負荷サイクルに亘って持続性のある流速として反映される最も意味深い結果によって改良される。しかしながら、そのような“改良された”放射線分解安定性は、親/娘分離の基礎をなす基本的化学反応が放射線分解に感受性のままである有機フレームワークから構築された分子に関与しているので、見掛けだけである。同様に、有機系キレート化成分も無機イオン交換材料に加工して分析物選択性を改良しているが、そのような官能性は放射線分解の作用を受け続ける。
213Biの製造における通常のジェネレーター支持体としてハイブリッド吸収剤を使用する予備的な報告が提示されている(非特許文献５、１３及び１４；特許文献６参照)。初期の改良は、イリノイ州ダリエンのEichrom Technologies社から入手し得るDipexR Resin、即ち、キレート化用ジホスホン酸ジエステルを物理吸着させた不活性シリカ系支持体上への213Biの225Ac親吸着を中心としていた。このシリカ基質は以前に使用された有機樹脂よりも高い放射線分解安定性を示す；しかしながら、放射線分解性劣化(即ち、変色)が、225Ac親を負荷している狭いクロマトグラフィー帯域の周りで観察され、結局、225Ac親のブレイククスルーに至っていた(非特許文献１３及び１４参照)。
上記ジェネレーターにおける付加的な改良は、狭いクロマトグラフィー帯域におけるよりはむしろ、DipexR Resinに225Acをバッチ方式で負荷させることによって達成されるクロマトグラフィー支持体のより大きい容積に亘って225Ac放射線活量を分散させることによる放射線密度の低減を中心としていた(非特許文献５及び１４参照)。残念ながら、このバッチ負荷方法は扱い難く、DipexR Resinは、分離効率が依存している上記キレート化用ジホスホン酸ジエステルの放射線分解を依然として受けている。
【００１３】
理想的な放射性核種ジェネレーター技術は、操作上の単純性と利便性並びに高化学及び放射性核種純度を有する所望娘放射性核種の理論収率に近い信頼性のある生産を提供すべきである。診断用放射性核種において展開されているように、図１に示す通常のジェネレーター技術はこれらの基準の幾つかを概して満たしているが、純度と収率は変動していることが観察されている(非特許文献２５及び２８参照)。
通常のジェネレーターは、治療用核医薬において有用な高LET放射性核種を含む系に対しては不十分にしか適していない。即ち、通常のジェネレーター手法は、すべての放射性核種、とりわけ治療用核医薬において使用するターゲット化放射性核種において広く受入れられ得るものではない。図１に示す通常のジェネレーターにおける工業的先取性にもかかわらず、高LET放射能による支持媒質の放射線分解によってもたらされる基本的な制約は、無視することはできない。妥協の患者安全性の極限的な責任と併せたこれらの制約の重大性は、治療上有用な放射性核種用の代替ジェネレーター技術の開発を求めている。
治療用核種用のジェネレーター技術を管理する基本原理の転換は、高LET治療用放射性核種の長寿命型親の不注意な投与が患者のすでに虚弱な健康を妥協させ、潜在的に死に至らしめるという事実によって更に支持される。図１に示した通常のジェネレーター方策は高LET放射線に定常的に供する固形支持体上での親放射性核種の長期貯蔵に依存しているので、典型的な14〜60日ジェネレーター負荷サイクルに亘っての娘放射性核種の放射性核種及び化学純度に関する保証は、なされ得ない。
【００１４】
225Acの高LETα-放出性派生物によるクロマトグラフィー支持体の放射線分解の必然的で予想し得ない有害作用は、信頼性があり効率的な213Bi放射性核種ジェネレーターの開発に対する大きな挑戦をもたらしている。通常のジェネレーター手法における支持体材料に対する如何なる損傷も、分離効率を妥協させ、親放射性核種のブレイクスルーを潜在的に生じさせ、患者に投与した場合、放射線の潜在的致死照射量に至る。
そのような破滅的な事象の発生は、核製剤操作に一体化させた品質管理対策によって最小限し得るが、安全で予想し得るジェネレーター挙動のいかなる欠如も、核製薬者、病院及びそれらの資金提供者に対する大きな責務を表している。
【００１５】
【特許文献１】
Geerlings等の米国特許第5,246,691号、1993年
【特許文献２】
Bray等の米国特許第5,749,042号、1998年
【特許文献３】
Egorov等の米国特許第6,153,154号、2000年
【特許文献４】
Geerlings等の米国特許第5,641,471号、1997年
【特許文献５】
Geerlings等の米国特許第6,127,527号、2000年
【特許文献６】
Horwitz等の米国特許第5,854,968号、1998年
【非特許文献１】
Adelstein, at al., Eds., Isotopes for Medicine and the Life Sciences; National Academy Press: Washington, DC, 1995
【非特許文献２】
Wagner et al., “Expert Panel: Forecast Future Demand for Medical Isotopes”, Department of Energy, Office of Nuclear Energy, Science, and Technology; 1999
【非特許文献３】
Bond et al., Ind, Eng. Chem. Res. 2000, 39:3130-3134
【非特許文献４】
Whitlock et al., Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39:3135-3139
【非特許文献５】
Hassfjell et al., Chem. Rev. 2001, 101:2019-2036
【非特許文献６】
Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2001, 51:271-278
【非特許文献７】
McDevitt et al., Science 2001, 294:1537-1540
【非特許文献８】
Choppin et al., Nuclear Chemistry: Theory and Applications; Pergamon Press: Oxford, 1980
【非特許文献９】
Gansow et al., in Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications, Knapp, Jr. et al. Eds., American Chemical Society: Washington, DC, 1984, pp. 215-227
【非特許文献１０】
Knapp, F.F., Jr.; Butler, T.A., Eds. Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications;. American Chemical Society: Washington, DC, 1984
【００１６】
【非特許文献１１】
Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. 1992, 43:1093-1101
【非特許文献１２】
Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 1996, 203:471-488
【非特許文献１３】
Lambrecht et al., Radiochim. Acta 1997, 77:103-123
【非特許文献１４】
Wu et al., Radiochim. Acta 1997, 79:141-144
【非特許文献１５】
Jurisson et al., Chem. Rev. 1993, 93:1137-1156
【非特許文献１６】
Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33:2258-2267
【非特許文献１７】
Anderson et al., Chem. Rev. 1999, 99:2219-2234
【非特許文献１８】
Martell et al., “Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes: Database Version 4.0”, NIST; Gaithersburg, MD, 1997
【非特許文献１９】
Shannon, Acta Crystallogr., Sect. A 1976, 32:751-767
【非特許文献２０】
Diamond et al., in Ion Exchange; Marinsky Ed., Marcel Dekker: New York, 1966, Vol. 1, pp 277-351
【非特許文献２１】
Bray et al., Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39:3189-3194
【非特許文献２２】
Rogers et al., in Solvent Extraction in the Process Industries, Proceedings of ISEC'93; Logsdail et al. Eds., Elsevier Applied Science: London, 1993, Vol. 3, pp 1641-1648
【非特許文献２３】
Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker: New York, 1977
【非特許文献２４】
Mirzadeh, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 345-349
【非特許文献２５】
Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1982, 33:811-819
【非特許文献２６】
Massart, “Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: Cation-Exchange Techniques in Radiochemistry”, NAS-NS 3113; National Academy of Sciences; 1971
【非特許文献２７】
Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond et al., Eds., American Chemical Society: Washington, DC, 1999; Vol. 716, pp 234-250
【非特許文献２８】
Boyd, Acta 1982, 30:123-145
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
以下に説明する本発明は、高放射性核種及び化学純度を有する213Biを理論収率近くで確実に生成させる多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用する213Bi生産のための代替技術を提供し、親放射性核種のブレイクスルーの可能性を最小限にし、分離媒質から分離した親放射性核種の長期保存を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオンのような多価親カチオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法を意図する。意図する方法は、下記の各工程を含む：
ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１の分離媒質と接触させる。この第１の分離媒質はホスホリル結合を有するリン含有抽出剤を含み、そのリンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。上記接触を、上記ビスマス-213イオンが上記第1の分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる。
上記所望娘欠乏親-娘溶液を上記分離媒質から溶出又はデカンテーションによるようにして除去する。
上記所望娘放射性核種を、上記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、痕跡量の上記親及び他の娘放射性核種イオンも含有し得るビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。そのようにして調製した3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオン溶液は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まないものであり得る。このストリッピングした溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを生体局在化剤に結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
【００１９】
即ち、幾つかの好ましい実施態様においては、この段階での分離は、上記第１分離媒質の親和性が更なる分離と精製が不必要である程にビスマス-213に対しては高く他の存在する親及び娘イオンに対しては低いことから、十分である。他の好ましい実施態様においては、更なる分離を実施する。ここで、上記で調製したビスマス-213イオン水溶液を、上記親放射性核種イオンに対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する高分子酸カチオン交換樹脂、好ましくは高分子スルホン酸である第２の分離媒質と接触させる。この接触を上記親放射性核種が上記第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。そのようにして調製した溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
放射性親と娘との上記水溶液は、上記第１分離媒質と接触させる前の溶液におけるイオンのようにおよそ放射性定常状態にあるのが好ましい。更に、上記第１分離媒質をストリッピングして得られた上記ビスマス-213イオン水溶液は、上記第２分離媒質と接触させるのに変化させないで使用するのが好ましい。また、上記接触条件下における上記第１及び第２分離媒質各々のRa(II)又はAc(III)のような上記親放射性核種不純物からの上記ビスマス-213所望娘の汚染除去係数(DF)は、約102以上であることが好ましい。即ち、上記２つの分離媒質と接触条件の好ましい組合せ使用は、約104以上のDFを与え得る。約104以上のDF値は、上記第１分離媒質単独の使用でも達成し得る。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、幾つかの有益性と利点を有する。
1つの有益性においては、上記方法は、溶液の1部を相互に分離するための空気又はガスの使用を必要とせず、換言すれば、より良好なクロマトグラフィー操作性能とより良好な全体的操作効率を提供する。
意図する方法の利点は、各分離媒質が、これら媒質と接触する高線エネルギー付与放射性核種によって費やされる時間が比較的短いために放射線によって分解する傾向にないことから、長めの有用な耐用期間を有することである。
本発明のもう１つの有益性は、高純度ビスマス-213を得るのができることである。
本発明のもう１つの利点は、各分離媒質の高分離効率により、ビスマス-213を小容量の溶出溶液中で回収できることである。
本発明の更なる有益性は、第１カラムから溶出させたビスマス-213含有水溶液において、この溶液を第２分離媒質と接触させる前に変化させる必要がないことである。
本発明の更なる利点は、分離媒質の化学的一体性が保持されて、より予測可能な分離性能を提供し且つビスマス-213生成物の親放射性核種汚染の可能性を低減することである。
本発明の更なる利点は、高化学及び放射性核種純度を有するビスマス-213が得られることである。
更なる有益性と利点は、当業者であれば、以下の説明により容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、親放射性核種(アクチニウム-225)を含有し更に他の娘放射性核種(例えば、フランシウム-221、アスタチン-217等)も含有し得る溶液からの所望娘放射性核種であるビスマス-213の改良された分離方法を意図する。この方法は、図３に示す装置を、溶液中のイオンが分離媒質を含有するカラムから分離するときに放射性親及び娘が放射性定常状態に達するのを可能する手順によって使用し、放射性崩壊エネルギーの大部分が最も典型的には水性である溶液マトリックス中に蓄積されるために、生成物純度を左右し得る分離媒質の放射線分解を最小にするという顕著な利点を有する。
上記分離媒質の一体性は、比較的高いクロマトグラフィー流速(例えば、自動化流体伝達システムによる)を使用して高放射性溶液と上記娘放射性核種を選択的に抽出するクロマトグラフィー分離媒質との接触時間を最小限にすることによって更に維持される。上記分離媒質の化学的一体性を保持することにより、より予測可能な分離性能がもたらされ、親放射性核種が娘生成物を汚染する可能性を低減させる。
親放射性核種汚染の可能性を更に最小限にするためには、幾つかの実施態様において、放射能生成性親(１種以上)に対し選択性の第２分離媒質を、図３に示すように、上記娘選択性１次分離カラムの下流に設ける。第２分離カラム(本明細書においては、ガードカラムと称する)の追加は、更なる安全度を増し、危険な長寿命型親放射性核種が患者に投与されないことを確保する。
本発明において使用し図３において示す好ましい多カラム選択性逆転ジェネレーターと図１に示す通常のジェネレーターとの少なくとも２つの基本的差異は、次のとおりである：(1) 親放射性核種(１種以上)の保存媒質が固形支持体よりはむしろ水溶液であり、(2) 本発明の幾つかの実施態様において使用する第２分離媒質により、親放射性核種(１種以上)がジェネレーター系から出ないのを確実にする。
【００２２】
更に詳細には、本発明の１つの実施態様は、ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１の分離媒質と接触させる工程を意図する。この第１の分離媒質はホスホリル結合を有するリン含有抽出剤を含み、そのリンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。上記接触を、上記ビスマス-213イオンが上記第1の分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる。
上記ビスマス-213所望娘欠乏親-娘溶液を上記分離媒質から溶出又はデカンテーションによるようにして除去する。
上記所望娘放射性核種を、上記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、痕跡量の上記親及び他の娘放射性核種イオンも含有し得るビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。幾つかの好ましい実施態様においては、そのようにして調製した3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオン溶液は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物並びに他の娘放射性核種イオンを実質的に含まないものであり得る。従って、このストリッピングした溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを生体局在化剤に結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
【００２３】
即ち、幾つかの好ましい実施態様においては、この段階での分離は、上記第１分離媒質の親和性が更なる分離と精製が不必要である程にビスマス-213に対しては高く他の存在する親及び娘イオンに対しては低いことから、十分である。他の好ましい実施態様においては、更なる分離を実施する。
更なる分離を実施する場合、上記で調製したビスマス-213イオン水溶液を、上記親放射性核種イオンに対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する高分子酸カチオン交換樹脂、好ましくは高分子スルホン酸である第２の分離媒質と接触させる。この接触を上記親放射性核種が上記第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオン不純物並びに他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。そのようにして調製した溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
このように、１本カラム分離の使用及び２本カラム分離の使用の双方を例示しているように２段階分離を採用することによって、上記親及びビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１分離媒質と接触させる。上記溶液は、典型的に、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸中にある。塩酸が好ましく、他の酸は、有用であるけれども、分離したビスマス-213への後の処理を干渉し得るアニオンを有し、放射錢崩壊による不必要なビスマス-213の喪失を生ずる。酸濃度は、約0.02〜約0.4 M、好ましくは約0.1 Mであり、選定した接触pH値での使用分離媒質のDw値がAc(III) 及びRa(II)におけるよりもBi(III)において約100倍(102)以上であるようにする。
意図した分離は、約10-3モル(1 mM)までの親及び娘放射性核種濃度に順応し得る。通常の実施においては、約10-11 M〜約10-4 Mのそのような放射性核種の濃度を使用し、約10-9 M〜約10-6 Mの濃度がより好ましい。
【００２４】
1つのイオンに対する高親和性と他のイオンに対する低親和性とを有する分離媒質は、接触溶液条件下での分離媒質と親及び娘イオンとにおける汚染除去係数の関数として典型的に説明される。使用するカラム内の個々の分離媒質は、接触条件下において、約101以上の、Ra(II)又はAc(III)のような存在している可能性のある親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の汚染除去係数(DF)を与える。典型的なDF値は、接触条件下において、より普通には、約102〜約105又はそれ以上である。この汚染除去係数、その定義及び算出については後述する。
本発明において使用する分離媒質は、好ましくは、それ自体が高分子であるかあるいは抽出剤分子をコーティングしたポリマーをベースとする。これらのポリマーは、好ましくは粒状である。多くの分離媒質粒子は、一般に球形であり、一貫したサイズと形態を示す。他の分離粒子は、不規則形状であり球形ではない。両粒子タイプとも、多くの場合、樹脂ビーズ、より簡単にはビーズと称する。シート、ウェブ、繊維又は他の固形の分離媒質も使用し得る。第１分離媒質は、好ましくは、本明細書においては１次分離カラムと称するクロマトグラフィーカラム内に存在する。
【００２５】
第１分離媒質は、ホスホリル結合(基)を含有するリン含有抽出剤である。意図する抽出剤は、多くの場合、当該技術においては中性酸素化有機リン抽出剤と称されている。好ましい抽出剤は１個のホスホリル結合を含有するけれども、多くの好ましい抽出剤は、２個以上のホスホリル基を含有する。
ホスホリル結合又はホスホリル基は、１個のリン原子と１個の酸素原子を含有する。具体的な分離媒質は、ホスフィン酸、ホスホン酸又はリン酸、エステル又はアミド基、並びにホスフィンオキサイド又はジホスフィンオキサイド基を含む中性酸素化有機リン含有抽出剤を含有する。即ち、具体的な抽出剤は、ホスフィンオキサイド(ジホスフィンオキサイドを含む)、ホスフィネート、ホスホネート又はホスフェートであり得る。ホスホリル結合は、ある場合はP=Oとして、他の場合にはP+-O-として表す。いずれの表現も本発明においては適切である。
リンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。
第１分離媒質は、後述する第２分離媒質同様に水不溶性である。第１分離媒質がホスホリル基含有抽出剤でコーティングしたポリマーのような粒状物質を含む場合には、その抽出剤も水不溶性である。このように、上述のリン含有抽出剤はリンからヒドリロ及びC1〜C10アルキル基のような置換基への１個以上の結合を有するものの、上記抽出剤中のリンに結合した置換基の幾つかは、上記抽出剤が水不溶性である十分な疎水性(鎖長)を有する。
【００２６】
材料が、25℃の水中で、10,000部に約5部(0.05％)以下、好ましくは10,000部に約1部(0.01％)以下、最も好ましくは100,000部に約5部(0.005％)以下の溶解性を有する場合、その材料は、本発明の目的において水不溶性とみなす。例えば、不活性支持体上で、オクチル,フェニル-N,N-ジイソブチルカルバモイル-メチルホスフィンオキサイド(CMPO)と一緒にアクチニドイオンの抽出においてしばしば使用されるトリ-n-ブチルホスフェートは、25℃の水中で0.039％の溶解性を有することが報告されている(J. A. Riddick and W.B. Bunger, Organic Solvents, Techniques of Chemistry volume II, Wiley-Interscience, New York (1970) page323参照)。
１つの好ましい分離媒質は、イリノイ州ダリエンの8205 S. Cass AvenueにあるEichrom Technologies社から、商品名UTEVAR として商業的に入手可能である。UTEVAR Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上の40%ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP)抽出剤である。これもEichrom Technologies社から入手し得るもう1つの好ましい分離媒質は、商品名UTEVAR -2 Resinとして市販されており、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上に40%負荷されたCyanexR-923 抽出剤(ニュージャージー州ウェストパターソンのCytec Industries社から入手し得るn-アルキルホスフィンオキサイド混合物)とDAAPとの等モル混合物である。CyanexR-923の成分は、トリヘキシルホスフィンオキサイド、トリオクチルホスフィンオキサイド、並びにジヘキシルオクチルホスフィンオキサイド及びジオクチルヘキシルホスフィンオキサイドを含むものと理解されている。
AmberchromR-CG71上でのn-ドデカン中0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)抽出剤の20％(質量/質量)負荷に相当するTOPO Resinと称される分離媒質も、本発明において有用である。
【００２７】
また、CMPOとして当該技術において知られているオクチル,フェニル-N,N-ジイソブチルカルバモイル-メチルホスフィンオキサイドも、分離媒質において使用し得る。CMPO抽出剤は、トリ-n-ブチルホスフェート中に溶解させて、不活性樹脂ビーズ上にコーティングして有用な分離媒質を得ることができる。CMPOの使用は、米国特許第4,548,790号、第4,574,072号及び第4,835,107号に記載されている。
上記ホスフィンオキサイド化合物の幾つかは、1個のホスホリル基とリンからC1〜C10アルキル基の炭素原子への3個の結合を含有し、一方、DAAPは、1個のホスホリル結合、アルキル炭素原子結合に対する1個のリン、及びリンとO-R1基の酸素原子間の2個の結合を含有するホスホネートである。一方、CMPOは、1個のホスホリル結合、リンとC1〜C10アルキル基間の1個の結合、リンとフェニル基間の1個の結合、及びリンとカルボキサミドC1〜C6アルキル基(そのアミド窒素原子が式 NR1R2を有する)間の1個の結合を含有するホスフィンオキサイドである。
ホスホリル基含有抽出剤リン原子をポリマー主鎖に結合させた分離媒質の例としては、化学結合させたホスホン酸及び/又はgem-ジホスホン酸官能基又はそれらのエステルを含み且つスルホン酸官能基も含み得るスチレン-ジビニルベンゼンポリマーマトリックスをベースとする樹脂類がある。１つのそのようなgem-ジホスホン酸樹脂は、Eichrom Technologies社から、商品名DiphonixR 樹脂として商業的に入手可能である。本発明方法においては、DiphonixR 樹脂はH+形で使用する。DiphonixR 樹脂の特徴及び性質は、米国特許第5,539,003号、第5,449,462号及び第5,281,631号において、より十分に記載されている。
【００２８】
もう1つの高分子分離媒質は、モノホスホン酸又はジホスホン酸(DPA)抽出剤リガンド又は基を含有する。数タイプのDPA含有置換ジホスホン酸は、当該技術において公知であり、本発明において使用し得る。１つの例のジホスホン酸リガンドは、下記の式を有する：
CR1R2(PO3R2)2
（式中、Rは、水素(ヒドリド)、C1〜C8アルキル基、カチオン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれ；R1は、水素又はC1〜C2アルキル基であり；R2は、水素又は高分子樹脂への結合である）。
R2が高分子樹脂への結合である場合、そのリン含有基はコポリマーの1.0〜約10ミリモル/g乾燥質量で存在し、そのミリモル/g値は、R1が水素であるポリマーを基準とする。ジホスホン酸リガンドを含有する交換媒質の例を以下に説明する。
具体的な高分子ジホスホン酸分離媒質は、米国特許第5,281,631号、第5,449,462号、第5,539,003号及び第5,618,851号に記載されている。具体的なモノホスホン酸分離媒質は、米国特許第6,232,353 B1号に記載されている。
もう1つの有用な分離媒質は、DiphosilTM樹脂である。他のDPA樹脂と同様、DiphosilTM樹脂は、ビニリデンジホスホン酸によって与えたもののような複数のジェミナル置換ジホスホン酸リガンドを含有する。これらのリガンドは、シリカ粒子にグラフトさせた有機マトリックスに化学結合させている。DiphosilTM樹脂は、Eichrom Technologies社から入手し得る。
R2が上記式CR1R2(PO3R2)2においてヒドリドである場合、上記交換媒質は、通常高分子ビーズに表面コーティングとして適用した(即ち、物理吸着させた)非高分子抽出剤を含有する。１つのそのような分離媒質は、DipexR樹脂と称し、ジ-2-エチルヘキシルメタンジホスホン酸のようなジエステル化メタンジホスホン酸の群に属するリガンドジホスホン酸抽出剤を含有する抽出クロマトグラフィー材料である。この抽出剤は、上記移動相に対して不活性なAmberchromR-CG71 (ペンシルベニア州モントゴメリービルのTosoHaas社から入手し得る)又は疎水性シリカのような基体上に吸着されている。この抽出剤においては、R1及びR2はHであり、1個のRは2-エチルヘキシルでありもう1個はHである。
【００２９】
好ましいDipexR樹脂の活性成分は、下記の一般式の液体ジホスホン酸抽出剤、好ましくは2-エチル-1-ヘキサノールから誘導されたエステルである：
【化１】
(式中、Rは、C6〜C18アルキル又はアリールである)。
好ましい化合物は、P,P'-ビス-2-(エチル)ヘキシルメタンジホスホン酸である。DipexR樹脂[20〜50 μmのAmberchromR-CG71上の40％P,P'-ビス(2-エチルヘキシル)-メタンジホスホン酸]は、Eichrom Technologies社から入手し得る。ペンシルベニア州フィラデルフィアのRohm and Haas社から商業的に入手可能なAMBERLITERのようなアクリル及びポリ芳香族樹脂も使用し得る。
DipexR樹脂の性質と特徴は、Horwitz等の米国特許第5,651,883号及びHorwitz等の米国特許第5,851,401号並びにHorwitz et al., React. Funct. Polymers, 33:25-36 (1997)において、より十分に記載されている。
上記モノ-及びジ-ホスホン酸含有分離媒質は、各々、ホスホリル基を含有し、リンへの残余の結合は、リンとポリマー主鎖間、リンとC1〜C10アルキル基間、又はリンとO-R1基間である。
更にまた有用なホスホリル結合含有中性酸素化有機リン抽出剤は、ジホスフィンオキサイドである。例としてのジホスフィンオキサイドは、構造的に下記の式に相応する：
【化２】
(式中、R1及びR2は、同一又は異なるものであり、前記で定義したとおりであり；Xは、イミノ基(-NH-)、２価のC1〜C10環式又は非環式ヒドロカルビル基[例えば、アルキレン(メチレン、エチレン)、アルケニレン(プロペニレン；-CH2CH=CH2-)又はアルキニレン(ブチニレン；-CH2C CCH2-)のようなヒドロカルビレン]、フェニレン(-C6H4-)基、又はキシリレン(-CH2C6H4CH2-)基からなる群から選ばれた２価の基である。具体的なジホスフィンオキサイドとしては、P,P'-ジメチル P,P'-ジフェニルメチレン-ジホスフィンオキサイド及びP,P,P',P'-テトラフェニルエチレンジホスフィンオキサイドがある。
【００３０】
酸性親-娘放射性核種イオン水溶液間との接触は、ビスマス-213イオンが上記第１分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏の親-娘溶液を生成させる。溶液と分離媒質との接触時間は、典型的に、圧力ヘッドを用いたとしても分離媒質カラム中を溶液が通過する滞留時間であり、重力流も許容される。このように、与えられた溶液と分離媒質を混合しそれらの間に達成された接触を数時間又は数日間維持することもできるが、上記分離媒質によるビスマス-213(III)イオンの吸着(抽出)は通常十分に迅速、即ち、その結合と相転移反応は十分に迅速であり、上記分離媒質粒子上及びその中の流れによって与えられた接触は、所望の分離を行うのに十分な接触時間を提供する。
上記分離媒質による上記溶液からのビスマス-213所望娘イオンの抽出は、ビスマス-213所望娘担持分離媒質を生成させる。この上記溶液からのビスマス-213の抽出は、所望娘欠乏の親-娘溶液も生成させる。
上記所望娘欠乏親-娘溶液は、上記分離媒質から除去する。この除去は、デカンテーション又は流し込みによって達成し得、より普通には、上記１次分離媒質のカラムからの得られた所望娘欠乏親-娘溶液の溶出によって達成する。除去溶液は、適切に隠蔽した容器内に典型的に分離維持されて、更なる量のビスマス-213の生成を可能にする。
ビスマス-213所望娘放射性核種は、上記所望娘担持分離媒質から取出してビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。この取出し工程は、当該技術においては、通常ストリッピングと称する。
【００３１】
上記ストリッピング工程は、多くの溶液を使用して達成し得るが、好ましいのは、患者に投与し得る緩衝塩を含有する溶液によってストリッピングすることである。また、患者に投与し得るかあるいは放射線免疫療法において使用する抗体分子のようなペプチド又はたんぱく質等への213Bi(III)イオンの接合において使用し得るpH近くのpH値であることも好ましい。このように、例えば、上記第１分離媒質は、そのビスマス-213イオンを、pH = 5.5の0.1 M NaOAcを使用してストリッピングさせ得るが、好ましくは約3〜約７、より好ましくは約3.5〜約5.5のpH値で緩衝した塩溶液を使用する。より好ましくは、上記ストリッピング溶液は、pH = 4.0の約0.50 M (Na,H)OAc(酢酸ナトリウム)緩衝溶液中に約0.75 MのNaCl、又はpH = 4.0の約0.50 M (NH4,H)OAc(酢酸アンモニウム)緩衝溶液中に0.75 MのNH4Clを含有する。pH = 4.0の約0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中に約0.75 MのNaCl。
その後、上記ビスマス-213イオン水溶液は、好ましくは第２カラム(ガードカラム)中の第２分離媒質と接触させる。この第２分離媒質は、上記親放射性核種に対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種に対する低親和性とを有する高分子カチオン交換樹脂である。第２分離媒質は、この場合も、上記第１分離媒質について説明したように、好ましくは粒状であり、より好ましくは概して球形ビーズ又は不規則形ビーズとして存在する。
医薬目的においては、約104以上の総計DF値を通常使用する。１つの与えられた分離工程におけるDF値は次の工程のDF値と乗じるか、あるいは、指数を使用して表す場合には、DF値指数は各工程において加算する。即ち、２つの分離工程を使用する場合、第１工程におけるDF値は約101以上、第２工程におけるDF値は約103であり得、その逆の然りであり、あるいは双方で少なくとも約102以上であり得る。ビスマス-213を患者において使用しない場合は、第１分離工程は、僅か約101のDF値を有し得る。
【００３２】
接触における使用条件下での所望ビスマス-213娘と存在し得る親イオンとの親和性の差異は、好ましくは、１次分離媒質における約105以上に対しての約102以上のDF値によって証明される。即ち、分離媒質の第２カラムと分離条件の適切な組合せにより、多分離媒質との接触条件下において、親放射性核種からの所望娘の総計汚染除去係数は、約104以上、好ましくは約106以上、約1010以上までで得ることができる。約1010のDF値は、典型的な放射線分析実験装置を使用して容易に測定することのできるおよそ最大のDFである。
スルホン酸カチオン交換樹脂は、ガードカラムにおいて使用するのが好ましく、例としては、Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂及びEichromR 50Wx8スルホン酸カチオン交換樹脂がある。AmberliteR CG-120、AmberliteR 200マクロレティキュラー樹脂、AmberliteR IR-120及びIR-130ゲルタイプ樹脂、並びにDowexR 50W群のカチオン交換樹脂のような他のスルホン酸カチオン交換樹脂も使用し得る。前述したモノ-及びジホスホネート(DiphonixR)樹脂も、ガードカラムにおいて第２分離媒質として使用し得る。
ガードカラムの第２分離媒質と上記ビスマス-213イオン水溶液間の接触を、存在し得る親放射性核種が第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。前述した場合と同様に、接触維持時間は、通常比較的短く、上記溶液を第２分離媒質粒子の上及びその中を通過させるのに要する時間である。
【００３３】
好ましい実施においては、所望娘イオンを第１分離媒質からストリッピングすることによって生成させたビスマス-213イオン水溶液は、第２分離媒質と接触させる前に科学的に変化させない。即ち、この溶液は、試薬の添加又は除去もpH値、イオン濃度等の変化もなく、第１分離媒質カラムからガードカラムに直接向う。このようにして、好ましいpH = 4.0のNaCl/(Na,H)OAc緩衝溶液を使用して、回収したビスマス-213を、抗体のようなペプチド又はたんぱく質のような生体局在化剤を関与させる放射線接合反応に途切れなく溶け込ませる。また、化学的に過酷なあるいは強い複合体形成性ストリッピング試薬(例えば、I1-)の必要性を回避するための分離化学の注意深い調節も、放射線接合反応が迅速且つ高収率で進行することを意味する。
すでに述べたように、両分離媒質による意図した方法において使用する分離は、典型的には、また好ましくは、固形分離媒質を含有するクロマトグラフィーカラム、即ち、当業者にとって周知の装置を使用して実施する。これらの分離は、開放又は密閉ビーカー又はフラスコ等内でも実施することができ、固/液分離はデカンテーション又は他の方法により行う。しかしながら、意図した方法は、カラム分離が好ましいことから、カラム分離に関して説明する。
多カラム選択性逆転ジェネレーター及び本明細書において説明する製造方法は、極めて高い放射性核種及び化学純度を有する理論収率近くの213Biを確実に調製し得る。支持材料の放射線分解の有害作用を最小限にすることにより、この213Biジェネレーターは、全体的放射性核種ジェネレーター負荷サイクルに亘って予測可能な高効率で作動する。既存の純度基準を越えることに加え、精製した213Bi生成物は、小容量の溶液として搬送され得る。213Biの生産規模での精製における上記多カラム選択性逆転ジェネレーターの操作の簡単性は、より効率的な自動化に理想的に適し、人為的エラーの可能性を低減させて、患者を213Biα-粒子免疫療法によってより安全に治療し得るのを確実とする。
【００３４】
試験
酸類はすべて痕跡量金属級であり、他の薬品類もすべてACS試薬級であり、受入れたときに使用した。133Ba、139Ce、207Bi及び226Ra放射性トレーサは、各々、濃HNO3中で２回蒸発乾固させ、使用前に0.50 M HNO3中に溶解させた。225Acのサンプルは、テネシー州ノックスビルのMedActinium社から提供され、Oak Ridge National Laboratoryにおいて229Th供給物から分離された。マイクロキューリー量の225Ac(NO3)3を濃HCl中に３回溶解させ、使用のために0.10 M HClに溶解させる前に、蒸発乾固させた。5 mCi量の乾燥225Ac(NO3)3を、使用前に0.10 M HCl中に単純に溶解させた。標準の放射分析手順を全体的に使用し、すべての計数率を背景に対して補正した。133Ba、139Ce及び207Biは自動化γカウンタを使用してモニターし、226Raは液体シンチレーション計数法を使用してモニターした。221Frのγ-スペクトル中に218 KeVピークを使用して225Ac挙動を追跡し、213Biは、上記γ-スペクトル中に440 KeVピークを使用して定量した。(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)。
抽出クロマトグラフィー材料は、以前に開示された一般的手順を使用して製造した。(Horwitz et al., Anal. Chem. 1991, 63:522-525参照)。n-ドデカン中0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)溶液(0.78 g)を約25 mLのエタノール中に溶解させ約25 mLのエタノール中の50〜100 μmのAmberchromR-CG71樹脂(3.03 g；ペンシルベニア州モントゴメリービルのTosoHaas社から入手し得る)と混合した。混合物を室温で回転蒸発器上で約30分間回転させ、その後、エタノールを真空蒸発させた。得られる固形分は、TOPO樹脂と称し、AmberchromR-CG71上でのn-ドデカン中0.25 M TOPOの20％(質量/質量)負荷に相当する。
【００３５】
UTEVAR-2 Resinを、同様な方法で製造したが、この材料は希釈剤を含まず、分散用溶媒はエタノールよりもむしろメタノールであった。UTEVAR -2 Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上に40%負荷されたCyanexR-923 (ニュージャージー州ウェストパターソンのCytec Industries社から入手し得るn-アルキルホスフィンオキサイド混合物)とDAAPとの等モル混合物を含有する。CyanexR-923の成分は、トリヘキシルホスフィンオキサイド、トリオクチルホスフィンオキサイド、並びにジヘキシルオクチルホスフィンオキサイド及びジオクチルヘキシルホスフィンオキサイドを含むものと理解されている。UTEVAR Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上の40%ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP)であり、Eichrom Technologies社から商業的に入手し得る。
Bio-RadR AGMP-50とEichromR 50Wx8の各スルホン酸カチオン交換樹脂におけるパーセント固形分は、湿潤樹脂の1部を風袋計量バイアルに移し次いでオーブン内で一定質量が得られるまで110℃で乾燥させることによって測定した。各重量分析は3回実施し、AGMP-50において48.6(±0.3)パーセント、50Wx8において62.8(±0.6)パーセントのパーセント固形分を得た。すべての樹脂をきつくキャップした容器中で保存し、パーセント固形分の変化を回避するために、いかなる時間長も空気に暴露させなかった。
乾燥重量分布比(Dw)は、すべて、樹脂と所望溶液との25(±2)℃のバッチ接触により、放射線測定によって測定した。乾燥重量分布比は、下記の式のように定義する：
【数１】
(式中、Ao = 樹脂との接触前の溶液での計数率、Af = 樹脂との接触後の溶液での計数率、V = 樹脂と接触した溶液の容量(mL)、mR = 湿潤樹脂の質量(g)であり、％固形分は樹脂の乾燥質量への変換を示す)。
【００３６】
バッチ取込み試験を、μL量の0.50 M HNO3中放射線トレーサ各々を1.2 mLの興味ある溶液に添加し、緩やかに混合し、100 μLのアリコートを放射線測定アッセイ(Ao)のために取出すことによって実施した。1 mLの残余の溶液(V)を既知質量の湿潤樹脂(mR)に加え、1分間遠心処理した。その後、混合物を緩やかに30分攪拌し(樹脂を溶液中に正しく懸濁させるため)、次いで、1分間遠心処理し、更に30分間攪拌した。1分間遠心処理して樹脂を沈降させた後、溶液をピペット採取し、0.45 μmのPTFEフィルターで濾過して残存し得る懸濁樹脂粒子を除去した。その後、100 μLアリコートを放射線測定アッセイ(Af)用に採取した。すべての乾燥重量分布比は、5％相対不確定度までに正確であった。
汚染除去係数(DF)は、下記の等式を使用して定義する：
【数２】
放射性定常状態の系(例えば、225Ac、225Ra及びそれらの娘(213Bi及びその娘を含む)においては、その分母は約1である。このことは、DF値を、クロマトグラフ中のストリッピングピークを調べ分析物(即ち、所望213Bi娘放射性核種)における最大cpm/mLを不純物(即ち、225Ac及び225Ra親)の活量で割ることによって概算し得ることを意味する。
また、DFは、分析物と不純物における乾燥重量分布比(Dw)の比率を取ることによっても算出し得る。“流入液”が放射性定常状態にある(DFユニティーの分母をなす)と仮定すれば、分析物/不純物におけるDw値の比は、下記のとおりであり、
【数３】
これを約分して、下記に簡単化する：
【数４】
(式中、Ao、Af、V、mR及び％固形分は、上記で定義したとおりである)。
これらの活量比は、DFの定義においてどこかで述べたモル濃度に比例している。
すべてのクロマトグラフィー試験は、次の一般的手順を使用して同じような方法で実施した。一定量のUTEVAR 、UTEVAR -2又はAGMP-50の各樹脂を、1.2 mL容量のBio-SpinR使い捨てプラスチッククロマトグラフィーカラム(Bio-Rad Laboratories社)中にスラリー詰めした。多孔質プラスチックフリットを樹脂床の上に置き、溶出液添加中のその分裂を防止した。各カラムを、少なくとも5床容量(BV)の清純(以前に使用されてなく、放射性核種を含まない)負荷溶液を溶出させることによって状態調節し、次いで、興味ある放射性核種を含有する溶液の重力溶出を行った。その後、各カラムを、ストリッピングする前に、4 BV以上の清純負荷溶液で洗浄した。各カラム溶出液を風袋計量した計数用バイアルに集め、すべての容量を、それぞれの溶液密度を使用し重量測定して算出した。
【実施例１】
【００３７】
HCl からの UTEVA R Resin 及び TOPO 樹脂による多価金属イオンの取込み
図４は、UTEVAR Resinとして知られる抽出クロマトグラフィー材料上の、商業的に入手可能なジペンチルペンチルホスホネート、即ち、DAAPの構造を示す。前述したBi(III)の化学性を使用して、[H3O][BiCl4]は、UTEVAR Resin上のDAAPによって抽出され、その後、H3O+の消費及び/又は[Cl1-]の増加によって都合よくストリッピングされ得るものと想定した。UTEVAR Resin１次分離カラムにおける提案した負荷とストリッピングの平衡を図５に示す。
図５において提案した分離方式の幾つかの魅力ある局面の１つは、DAAPのような中性有機リン抽出剤の化学的に純粋なサンプルによるRa(II)及びAc(III)の抽出が全く低く(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；Schulz et al. Eds., Science and Technology of Tributyl Phosphate. Volume I, Synthesis, Properties, Reactions, and Analysis; CRC Press: Boca Raton, FL, 1984; Vol. I；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)、UTEVAR Resinが225Ac(III)及び225/224Ra(II)からの213Bi(III)の分離に必要な選択性を有しているのを示唆していることである。[H3O][BiCl4]の溶媒抽出は中性有機リン抽出剤のホスホリル酸素ドナーのルイス塩基度(即ち、ホスフィンオキサイド＞ホスフィネート＞ホスホネート＞ホスフェート)によって変ることが知られているので(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)、２つの異な抽出クロマトグラフィー樹脂を、それらのHCl溶液からのBi(III)抽出能力について試験した。
【００３８】
上述のUTEVAR Resinは、AmberchromR-CG71不活性支持体上に希釈剤無しの40％DAAPを有し、一方、TOPO樹脂は、AmberchromR-CG71上の20％負荷の0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)を含む。図６に示すように、２つの樹脂は、0.010〜1.0 M HClからのBi(III)の抽出において同様に挙動する。Bi(III)の最高乾燥重量分布比(Dw)は0.10 M HClで生じており、Dw = 140がUTEVAR Resinによって示されている。商業的入手可能性と併せた上記の匹敵し得る取込み性能はUTEVAR Resinの使用を好ましくしており、この材料が、Bi(III)単離用の１次分離カラムの開発をターゲットとする残りの試験の焦点となってきた。
確立したUTEVAR ResinによるBi(III)取込みの上記基本概念及び図６に示すストリッピング条件(即ち、0.01 M未満又は2 Mよりも高い[HCl])により、図２に示す近縁不純物に亘ってのUTEVAR ResinのBi(III)に対する選択性を試験した。トリ-n-ブチルホスフェートについて報告されたデータ(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；Schulz et al. Eds., Science and Technology of Tributyl Phosphate. Volume I, Synthesis, Properties, Reactions, and Analysis; CRC Press: Boca Raton, FL, 1984; Vol. I；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)に基づき、DAAPを含有するUTEVAR ResinがAc(III)又はRa(II)に対して親和性を有効には示さないことが予期された。
【００３９】
図７は、UTEVAR Resin上での[HCl]の関数としてのRa(II) 、Ba(II)、Ce(III)、及びBi(III)のDw値を示す。図示するように、Ra(II) 、Ba(II)、及びCe(III)、の分離は全く低く、0.010〜1.0 M HCl範囲において10未満のDwである。これらのバッチ接触試験において得られた10未満のDwの値は、吸着を本質的に示さないこと；即ち、得られた分析物は、クロマトグラフィー溶出条件下において実質的に保持されないことに留意されたい。
Bi(III)におけるDw値は、0.05〜0.2 M HCl範囲において100よりも大きいDwでもってむしろ広い最高値を示している。この平坦性は、Bi(III)取込みが保存溶液のα-放射線分解及び/又は製造活量の典型的な変動に由来し得る[HCl]中の微細な変動によって実質的に影響を受けないことから、商業生産において有利である。Ra(II)及びCe(III) (Ac(III))からのBi(III)のDF値は、約102であり、0.10 M HCl中でのUTEVAR Resin１次分離カラムによる213Bi(III)の選択性分離を示唆している。
【実施例２】
【００４０】
UTEVA R -2 Resin 及び UTEVA R Resin による HCl 中での多価金属カチオンの分離
0.20 M HCl中の133Ba(II)、139Ce(III)及び207Bi(III)の混合物(前者２つは、それぞれ、Ra(II)とAc(III)の化学アナログとしてである)をUTEVAR -2 Resin(オルガノホスフィンオキサイド類とオルガノホスホネート類の混合物)上で溶出させたクロマトグラフィー試験結果を図８に示す。4床容量(BV)の0.20 M HClの負荷中に、133Ba(II)と139Ce(III)が最初の空カラム容量の溶出液によって溶出した。若干の207Bi(III)が負荷中に検出されたが、背景放射線レベルの2倍未満で統計的に有意ではなかった。
3 BVの0.20 M HCｌによる洗浄後、３種の分析物すべての活量は背景レベルに達した。0.20 M NaCl中1.0 M酢酸ナトリウム(NaOAc)によるストリッピングにより、207Bi(III)が、有意の133Ba(II)と139Ce(III)の活量なしでむしろ広い帯域で溶出した。このクロマトグラフィー試験は、希HClと中性有機リン抽出クロマトグラフィー樹脂を使用して、225/224Ra(II)及び225Ac(III)からの213Bi(III)のおおよそのDF値 約103を示した。更に、負荷中に使用した[Cl-1]に匹敵する[Cl-1]でのH3O+消費(即ち、1.0 M NaOAcはpH = 6.5を有する)によるBi(III)のストリッピングが例証された。
図９は、207Bi(III)を商業的に入手可能なUTEVAR Resinによって226Ra(II)及び139Ce(III)から分離した異なるクロマトグラフィー試験を示す。4 BVの0.20 M HCl中に活量を同時に負荷させるよりもむしろ、図８において行ったように、226Ra(II)、139Ce(III)、及び207Bi(III)を同じカラムに0.10 M HCl中の狭いクロマトグラフィー帯域として別々に適用し、個々に溶出させ、次いで洗浄した。即ち、3つの別々の試験を図９には一緒に示している。図示するように、226Ra(II)及び139Ce(III)はすぐに溶出し(10未満のDw値から予測したように、図７)、5 BVの0.10 M HClによる洗浄後の背景放射線レベルに達した。0.10 M HCLによる継続洗浄後に、207Bi(III)の溶出は、17 BV後、統計的に僅かに有意となり、そこで、207Bi活量は背景放射線レベルの2倍を越えている。207Bi(III)溶出の定常的増加は約51 BVの0.10 M HClまで続き、そこで、試験を打切り、pH = 4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝溶液中の0.75 M NaClによるストリッピングによって、残り33％の207Bi(III)が溶出した・
この試験においては、Bi(III)を、UTEVAR Resinと0.10 M HClを使用して、Ra(II)及びCe(III)から効率的に分離し得ること、並びにUTEVAR ResinによるBi(III)の保持が負荷及び洗浄処置中に213Bi(III)の過剰の損失を防止するのに十分であることが確認されている。更に、207Bi(III)をストリッピングする能力は、図８において使用したのよりも、高い[Cl-1]、低いpH値及び(Na, H)OAc緩衝溶液濃度において例証されている。
【実施例３】
【００４１】
DF 値を高めるためのガードカラムの使用
長寿命型放射性核種親がジェネレーター系を出ないことを確実にするために、ガードカラムを開発して多カラム選択性逆転ジェネレーターの利点を十分に実現させた。１次分離カラムにおいて図５で想定した抽出平衡は、図４〜７によって支持されており、Bi(III)の溶液種形成にある見識を与え、ガードカラム材料及び溶液条件の選択におけるガイダンスを提供している。Bi(III)は、ストリッピング中、0.5 Mよりも高い[Cl-1]でのポリアニオン複合体として存在し、一方、225/224Ra(II)及び225Ac(III)不純物は溶液中で中性イオン対として存在しているようである。これらの観察は、カチオン交換樹脂をガードカラムとして使用し、溶液条件をカチオン交換樹脂からBiCl5 2-、BiCl6 3-等のようなビスマスポリハライドアニオンの溶出が可能なように調節でき、一方、225/224Ra(II)及び225Ac(III)は保持させることを想定し得ることを示唆している。
図１０は、３つの異なるpH値でのマクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂であるBio-RadR AGMP-50上での[Cl-]に対してのBi(III)におけるDw値の変動を示す。Bi(III)における平均Dw値は、pH = 6.5の1.0 M NaOAc中で10よりも大きく、AGMP-50カチオン交換樹脂によるBi(III)の弱い保持を示している。4.0及び1.9のそれより低いpH値においては、Bi(III)におけるDw値は、0.50〜3.0 M Cl1-範囲においてすべて10未満であり、Bi(III)の保持がないことを示している。
【００４２】
6.5のpH値は放射性接合反応及び臨床投与において望まれる生理学的pH値(pH 7.2〜7.4)により接近しているが、このpH値でのBi(III)の僅かな保持により、収率が低下し、213Bi(III)を回収するのに過剰の溶出容量を必要とするので生成物が不必要に希釈され得る。活量スペクトルの低終点において、pH = 1.9の溶液は、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムによるBi(III)の吸着を有効に防止しているが、このpH値はその後の接合反応にとって酸性であり過ぎ、また、UTEVAR Resin１次分離カラムからのBi(III)のストリッピングはこの[HCl]では有効性が低い(図７：Bi(III)のDw値 =24)。これらの観察及びプロセス知識に基づき、pH = 4.0の(Na,H)OAc緩衝溶液中の0.50〜1.5 M NaCl溶液は、UTEVAR Resin１次分離カラム用の有効なストリッピング媒質として作用し、カチオン交換樹脂ガードカラムによるBi(III)の吸着を最小限にする。
図１１の結果は、Bio-RadR 50Wx8、即ち、通常のゲルタイプ(即ち、マクロ細孔質でない)スルホン酸カチオン交換樹脂におけるpH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中の[NaCl]に対してのRa(II)、Ce(III)、及びBi(III)のDw値にいての変化を示す。Ra(II)及びCe(III)におけるDw値は、[Na1+]が増加するにつれ、予想通り直線的に低下し、一方、Bi(III)のDw値は0.50 M NaClよりも高い場合10未満である。このことが、Ra(II)及びCe(III) [Ac(III)]取込みの複合的損減、Bi(III)の効率的溶出における要件、及び0.75 M辺りの最適NaCl濃度を構成する生理学的応用である。Ra(II)及びCe(III)からのBi(III)の各DF値は、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中の0.75 M NaClにおいて、それぞれ、約110及び約250である。
【００４３】
医薬用途を考慮すれば、幾分高めのDF値が望まれ、これは、図１２において示すように、Bio-RadR AGMP-50マクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂を使用することによって得ることができる。AGMP-50カチオン交換樹脂を使用して得られた、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc中の約0.75 M NaCl中のRa(II)及びCe(III)からのBi(III)の各DF値は、それぞれ、約130及び約640である。50Wx8及びAGMP-50カチオン交換樹脂が示すRa(II)における各汚染除去係数は、それぞれ、110及び130で拮抗し得るけれども、Ce(III) [及び、Ac(III)まで及んで]における各DF値は、50Wx8樹脂と比較したときにAGMP-50樹脂において2倍以上大きい(即ち、250対640)。
酢酸アンモニウム[(NH4,H)OAc]緩衝溶液を(Na,H)OAc緩衝溶液に代えて使用することができ、図１３は、Ra(II)及びCe(III)における各DF値がNa1+系において同じ樹脂で得られた値よりも幾分高いことを示している。Ra(II)及びCe(III)からのBi(III)の各計算DF値 約710及び約5700は、それぞれ、pH = 4.0の0.50 M (NH4,H)OAc中の0.75 M NH4Clから得ることができる。しかしながら、期待はNH4 1+系において得ることのできるDF値の上昇であり、殆どの薬物療法の静脈内投与は適切に緩衝させたNaCl溶液中においてであり、NaCl及び(Na,H)OAc緩衝溶液の使用が強く好まれている。
225Acが最適のジェネレーター源物質であるという前記で行った観察と合せての上述の性能データは、ガードカラムにおけるAGMP-50又は同様なカチオン交換樹脂の使用を集合的に裏付けている。全体的に見て、pH = 4.0のNaCl/(Na,H)OAc緩衝溶液中での高純度213Bi生成物を製造する可能性は、製薬級のNaCl、HOAc及びNaOHが商業的に入手可能であることから、存在するようである。更に、(Na,H)OAc緩衝溶液及びNaCl溶液は、核医薬における放射性接合反応において一般的に使用されている。
【実施例４】
【００４４】
多カラム選択性逆転ジェネレーター
図６〜１３の結果に基づき、多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用する213Bi(III)の製造条件を確立しており、図１４に示す。初めに、225AC(III)源物質を0.10 M HCl中でその娘と共に放射性定常状態に近づける。必要なときに、213Bi(III)を、[H3O][BiCl4]を保持するUTEVAR Resin１次分離カラムに結合させることによって放射性核種混合物から抽出する。213Bi(III)欠乏のUTEVAR Resin溶出液は、集めて、将来の使用のためにこの場合も放射性定常状態に近づけておく。
3 BVの清純0.10 M HClで洗浄して隙間放射性核種及び化学不純物を除去した後、213Bi(III)を、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc中の0.75 M NaClを使用して１次分離カラムからストリッピング(溶出)させる。この１次分離カラムからの溶出液を、化学調整することなく、AGMP-50マクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂ガードカラムに向ける。このガードカラムは、存在し得る長寿命型225/224Ra(II)及び225Ac(III)汚染物を保持して、213Bi(III)生成物の高放射性核種純度を確保する。
更なる213Biは、UTEVAR Resinによって理論的に保持され得るBi(III)のアスタチン酸(HAt)及び/又はヘテロレプチン系(heteroleptic)モノアニオンCl-/At-複合体から回収し得るが、後者の“放射性原子”化学性は恐らく不安定な複合体をもたらすであろう。221Frの急速崩壊に由来するビスマス-213は、１次分離カラムでの２回目の分離を初期処理操作の約１７分後に実施することによって回収できた。
【実施例５】
【００４５】
LSC 及びγスペクトル試験
Ce(III)とAc(III)間の化学類似性に基づく前述のプロセス最適化試験を考慮して、225Ac(III)を使用しての幾つかの細かい試験を実施して、分離媒質の選択性と溶液条件を確認し、この多カラム選択性逆転ジェネレーターによって得られる全体的DF値を決定した。225Ac(III)による最初の試験は、図１４に示した諸化学パラメーターを使用し、処理中に集めた種々のサンプルのLSC及びγスペクトルにおける差異について調査した。
５つの異なるサンプルについて０〜2000 keV LSC(即ち、α及びβ1-)及び0〜1000 keV γスペクトルを、図１４において特定化した条件を使用する213Bi(III)の精製中に採用した。娘と共に放射性定常状態の0.10 M HCl中の225Acにおける初期LSCスペクトルは、約500 keVを中心とし約600 keVで段部を有する広いピークを示した。初期γスペクトルは、100 keV、218 keV及び440 keV未満において3つの主要ピークを示した。
UTEVAR Resin１次分離カラムからの、213Bi(内部生長物(ingrowth)を除く)を欠乏する溶出液において得られたスペクトルは、LSC及びγスペクトルの双方において幾つかの定性的な差異を示し、LSCスペクトルは幾分より細かくなり、約600 keVでのピークはあまり目立たなくなった。γスペクトルは、初期値に比較したとき、相対的ピーク高さにおいて変化を示した。
UTEVAR Resin１次分離カラムのストリップ液におけるスペクトルは、スペクトルの実質的な差異が生じていることを示した。LSCスペクトルは、約500 keV辺りを中心とするピーク強度の有意な低下を示し、幾分かの更なる細かさが約600 keVピーク周辺の高及び低エネルギー段部の形で出現していた。γスペクトルフィンガープリントにおける最も劇的な差異は、218 keVピークの消失であり、100 keV未満でのピークに対比して440 keVの強度を増大させていた。
【００４６】
AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムからの溶出液におけるスペクトル結果は、１次分離カラムのストリップ液からのスペクトルに極めて近似しており、殆ど、放射性核種的に純粋な213Biを表しているようであった。
スペクトル結果を、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムの試験6.0 M HClストリップ液において得た。γスペクトルは、極めて少量の213Bi(III)が、ガードカラムに保持され、分岐崩壊と3.25時間半減期209Pbを伴い、低エネルギーLSCスペクトルに起因していることを示唆していた。
上記γスペクトルは、分離効率の最も有用な診断プローブを表し、カラムストリップ溶液とガードカラム溶出液は２つのピークのみを示している。225AC崩壊生成物の各々における報告されたγ放出試験(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)は、218 keVでのピークが221Frに相当し、440 keVピークが213Biに帰因することを示している。100 keV未満での低エネルギーピークは、これらの試験において使用した計器によって良好には解像されず、これらのピークは診断プローブとして使用しなかった。221Frの短い半減期(4.8分、図２)故に、この放射性核種は、その225Ac親と共に放射性定常状態を急速に達成し、従って、225Ac挙動の間接的プローブとして使用し得る。
【実施例６】
【００４７】
意地悪試験
225Ac(III)からの213Bi(III)のクロマトグラフィー分離を“意地悪(worst case scenario)”試験として上記多カラム選択性逆転ジェネレーターに対して実施した。この目的は、娘と共に放射性定常状態にある225Ac(III)溶液をUTEVAR Resin１次分離カラム又はAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムのいずれかに個々の接触させることによって(即ち、２つのカラムを図１４に示すように縱に並べて使用しないで)達成した。個々に操作中の各カラムの225Ac(III)及び213Bi(III)の溶出プロフィールを試験し、各々から採取した213Biサンプルの崩壊をモニターすることによって、各プロセス段階における個々の汚染除去係数を測定し得る。
図１５は、213Bi(III)のその225Ac(III)親からのUTEVAR Resinによる25(±2)℃での0.10 M HCl中でのクロマトグラフィー分離を示す。ここで221Frγ放出線を使用してモニターしたアクチニウム-225は、最初の空カラム容量の0.10 M HCl負荷溶液によって溶出し、清純0.10 M HClによる僅か2 BVの洗浄後に背景放射線レベルに達している。ビスマス-213は、これらの負荷サンプルにおいて検出されており、UTEVAR Resin１次分離カラムからの溶出液中に存在する221Fr親からの放射性急速内部生長物の所産である。
pH = 4.0の0.50 M 酢酸ナトリウム[(Na,H)OAc]緩衝液中の0.75 M NaClによるストリッピングにより、96％の213Bi(III)が1 BV中に取出され、統計的に有意な225Ac(III) (又は、221Fr(I))は、ストリップサンプル中で検出できなかった。シャープな溶出バンドは、効率的なストリッピングを指標しており、小溶液容量により、必要なときに都合よく希釈し得る高特異活性サンプルの生産が可能になる点で有利である。図１５は、225Ac(III)又は221Fr(I)から213Bi(III)の104よりも大きいDF値がUTEVAR Resin１次分離カラムのみの使用により達成されていることも示している。
【００４８】
UTEVAR Resinを使用して分離した213Bi(III)の放射性核種純度の試験として、ストリッピングピーク最大値で採取したサンプル(即ち、図１５のストリッピング領域における最高計数率を有するサンプル)の放射性崩壊を約20時間連続して測定した。図16は、10半減期(即ち、約450分)後に背景放射線レベルに達する213Bi崩壊曲線の結果を示す。挿入プロットは、213Bi最初の10半減期を通して線状であり、その後、計数率が背景放射線レベル及び計器的限界に近づくにつれ、平坦化(プラトー)が観察される、時間に対してのln (A/A0)を示す。213Biにおける報告された崩壊定数(λ)は、λ = 0.0152 min-1であり(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)、経験的に計算したλcalc = 0.015 min-1は、213Bが全く高い放射性核種純度を有することを示している(213Bに対する440 keVγピークの配置も裏付けている)。
これらのデータは、UTEVAR Resin１次分離カラム単独で高放射性核種純度を有する213Bが得られることを示しておる；しかしながら、図１６における時間に対してのln (A/A0)のプロットの軽微な尾状形は、計器限界に決定的に起因し得ず、極めて痕跡量の225Ac不純物に由来し得ていた。結果として、ガードカラム化学は、偶発的痕跡量の放射性核種不純物が除去され、長寿命型放射性核種親がジェネレーター系から確実に出ないようにするので、大いに推奨される。
図１７は、放射性定常状態の225Ac(III)及びその娘との混合物と接触させたAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムの厳格試験を示す。そのような混合物は、上記１次分離カラムの壊滅的な破損の場合のみガードカラムと接触するであろうし、従って、ガードカラムの意地悪試験を表している。図示するように、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc溶液中の0.75 M NaClは、213Bi(III)の即時の溶出を生じ、225Ac(III)又は221Fr(I)の統計的有意なブレイクスルーはない。
【００４９】
6.0 M HClによる実験的ストリッピングは、殆どがAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムい保持されているカチオン性225Ac(III)又は221Fr(I)による崩壊からであろう幾分かの213Bi(III)を除去する。6.0 M HClストリッピング試験の1つの注目すべき局面は、6.0 M HClとの交差時に計数率に有意のスパイクがないことであり、このことは、有意量の213Bi(III)がAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムによって保持されていないことを指標している。個々に操作し、予測よりも104倍以上も多くの225Ac(III)と接触して、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムは、少なくとも103の225Ac(III)又は221Fr(I)からの213Bi(III)DF値を生じた。
図１７の負荷平坦化の終点に向って採取した213Biサンプルの放射性核種純度を、図１６の方法と同様な方法で放射性崩壊においてモニターした。この213Biサンプルの崩壊曲線を図１８に示しており、この場合も、213Bi活量は、10半減期に亘って背景放射線レベルまで一様に低下している。挿入図は、λcalc = 0.016による直線状崩壊を示しており、高放射性核種純度を有する213Biを指標している。
図１３〜１６のデータは、UTEVAR Resin１次分離カラム及びAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムが、それぞれ、個々に、少なくとも104及び103の225Ac(III)又は221Fr(I)からの213Bi(III)DF値を与え得ることを示している。これら2つの分離媒質の1つの多カラム選択性逆転ジェネレーター中への組合せは、全体的DFを約106又は107に増幅させ、事実上、高化学及び放射性核種純度を有する213Biの製造を確実なものとしている。
【実施例７】
【００５０】
分離のミリキューリーレベルへのスケールアップ
これまでのすべての試験は清純(以前に使用されていない)クロマトグラフィーカラム上でμCiレベルの225Acを使用して実施したので、1連の500倍スケールアップ試験を約5 mCiの225Acを使用して実施した。図１９は、図１４に示した多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用して約5 mCiの225Acから精製した213Biサンプルにおける10半減期を通しての213Biにおける崩壊曲線と活量の直線状低下を示す。これらのカラムは、約5 mCiの213Biの精製前に少なくとも１度使用していたが、分離効率又はクロマトグラフィー挙動に何ら実質的な差異を示さなかった。報告されたλ = 0.0152 min-1とλcalc = 0.015 min-1間の例外的な一致は、213Biの高放射性核種純度について暗示的である。控えめの見積の107より大きい225Ac(III)からの213Bi(III)DF値は、図１４に示す多カラム選択性逆転ジェネレーターによるこの約5 mCiの213Biの精製において算出している。
【実施例８】
【００５１】
放射線殺菌試験
更なる試験を実施してクロマトグラフィー材料の放射線殺菌の効果を検証した。225Ac(III)からの213Bi(III)分離用UTEVAR Resin１次分離カラムの25 kGy線量での放射線殺菌は、生(即ち、殺菌していない) UTEVAR Resinと25 kGyの放射線で殺菌した(139Ce(III)と207Bi(III)を使用して試験した)UTEVAR Resinとの間に統計的に同一の挙動を示した。負荷中のAc(III) [Ce(III)]の即時のブレイクスルー、2床容量の洗浄後の背景までの低下、及び１床容量において事実上すべてのBi(III)活量を与える極めて狭いストリッピング帯域は、UTEVAR Resinの放射線殺菌が225Ac(III)及びその放射能生成娘からの213Bi(III)分離におけるその性能を変化させていない強力な指標である。
無殺菌樹脂及び殺菌樹脂の同様な試験を、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムにおいても実施した。この場合も、Bi(III)のブレイクスルーにおける同様な挙動及び溶出液中での統計的に有意量のAc(III)又はCe(III)の不存在は、殺菌AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムが225Ac(III)汚染物を有効に吸着し、その間に213Bi(III)を溶出させていることを示唆している。
【００５２】
本明細書において引用した特許、特許出願及び論文は、参考として合体させる。冠詞“a”又は“an”の使用は、1つ以上を含むものとする。
上記の記載から、数多くの修正及び変形は、本発明の新規な概念の真の精神及び範囲を逸脱することなく実施し得ることである。例示した特定の実施態様に関連しての限定をするつもりはないことを理解あるいは推察すべきである。特許請求の範囲に属する修正のようなすべての開示は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】
99mTCにおいて展開するような通常のジェネレーター手法の略図である。
【図２】
213Bi用の多カラム選択性逆転ジェネレーターの開発における主要不純物を強調するウラニウム-233崩壊系列である。
【図３】
本発明において有用な多カラム選択性逆転ジェネレーターの略図である。PSCは１次分離カラム(Primary Separation Column)を示し、GCはガードカラム(Guard Column)を示す。
【図４】
ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP、UTEVAR Resin中で使用する抽出剤)の構造式を示す。
【図５】
UTEVAR Resin上のDAAPによる希HClからのBi(III)の抽出及び回収に関連する主たる平衡状態を示す。
【図６】
UTEVAR 樹脂(黒三角)及びTOPO樹脂(黒丸)上の[HCl]に対してBi(III)のDw値をプロットしたグラフである。
【図７】
UTEVAR Resin上の[HCl]に対してRa(II) (黒四角)、Ba(II) (黒菱形)、Ce(III) (黒丸)、及びBi(III) (黒三角)のDw値をプロットしたグラフである。
【図８】
負荷及び洗浄溶液として0.20 M HClを、ストリップ溶液として0.20 M NaCl中の1.0 M NaOAcを使用してのUTEVAR -2 ResinによるBi(III) (白三角)からのBa(II) (白菱形)及びCe(III) (白丸)の分離における溶出液の床容積に対してcpm/mLをプロットしたグラフである。
【図９】
クロマトグラフィーカラムを狭いクロマトグラフィー帯域内で負荷させ、0.10 M HClで頻繁に洗浄し、pH = 4.0の0.50 M酢酸ナトリウム [(Na,H)OAc]緩衝液中の0.75 M NaCl溶液を使用してストリッピングしたときの0.10 M HCl中でのUTEVAR ResinによるBi(III) (白三角)からのRa(II) (白四角)及びCe(III) (白丸)の分離における溶出液の床容積に対してcpm/mLをプロットしたグラフである。
【００５４】
【図１０】
３つの異なるpH値：ph = 6.5 (黒四角)、pH = 4.0 (黒丸)及びpH = 1.9 (黒三角)におけるBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上での[Cl-]に対してのBi(III)のDw値のグラフである。
【図１１】
pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝液中の50Wx8カチオン交換樹脂上での[NaCl]に対してRa(II) (黒四角)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１２】
Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上でのpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝液中の[NaCl]に対してのRa(II) (黒四角)、Ba(II) (黒菱形)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１３】
Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上でのpH =4.0の0.50 M 酢酸アンモニウム[(NH4, H)OAc]緩衝液中の[NH4Cl]に対してのRa(II) (黒四角)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１４】
多カラム選択性逆転ジェネレーターによる213Biの精製における１連の最適条件を略図的に示す。
【図１５】
0.10 M HClで負荷させ、洗浄し、0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl溶液でpH = 4.0及び25(±2)℃でストリッピングした0.25 mLのUTEVAR Resin 1次分離カラムによる、225Ac(III) (白丸)も含有する溶液からの213Bi(白三角)の精製における溶出液の床容積に対するcpm/mLのグラフである。
【図１６】
225Ac(III)及び娘放射性核種を0.10 M HCl中で負荷させ、0.10 M HClで洗浄し、25(±2)℃で重力流を使用してpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClでストリッピングした後の図１５に示すストリッピングピーク最高値で得られた213Bi(III)サンプルの崩壊における時間に対してのcpmのグラフである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
【００５５】
【図１７】
pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClで前以って平衡させ、225Ac(III)及び娘放射性核種をpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl中で負荷させ、25(±2)℃で6.0 M HClによりストリッピングした0.25 mL床のBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラム上で約3.5 BVで採取した213Bi(III)サンプルの精製における溶出液の床容積に対するcpm/mLのグラフである。
【図１８】
225Ac(III)及び娘放射性核種をpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl中で負荷させ、25(±2)℃で6.0 M HClによりストリッピングした後に図１７に示す約3.5 BVで得られた213Bi(III)サンプルの崩壊における時間に対してのcpmのグラフである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
【図１９】
UTEVAR Resin上で0.10 M HCl中の約5 mCiの225Ac(III)及び娘放射性核種から精製し、0.10 M HClで洗浄し、pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClでストリッピングし、重力流を25(±2)℃で使用してBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂により溶出させた213Biの崩壊における時間に対してのcpmのプロットである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
【０００１】
本発明は、薬物治療において使用する高度精製放射性核種の製造における親放射性核種からの娘放射性核種の分離、更に詳細には、アクチニウム-225 (III)及びラジウム-225 (II)のような放射性親イオンを含有する溶液からの高度精製ビスマス-213 (III)イオンの水溶液の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断用医薬における放射性物質の使用は、これらの処置が安全で、最低限に侵襲性で、コスト効率的であり、また、放射性物質が臨床医に対し他の方法では入手し得ない特異な構造的及び/又は機能的情報を提供することから、容易に受入れられている。核医薬の利用は、米国のみで毎年実施されている1300万回以上の診断処置に反映されており、換言すれば、入院患者のおよそ4人に1人が核医療処置を受けている(非特許文献１〜３参照)。
疾病治療における放射線の使用は永く行われており、現在、主たる外的ビーム照射療法は、よりターゲットされた伝達メカニズムへの方法を提供している。例えば、パラジウム-103又はヨウ素-125を含有する密封源インプラントは、前立腺がんの近接照射治療において使用されており；サマリウム-153又はレニウム-188は、骨肉腫の疼痛緩和において転移部において濃縮するジホスホネート系生体局在化剤に接合させており；更に、放射性免疫療法(RIT)は、疾患部位において選択的に濃縮するペプチド類、たんぱく質類又は抗体類への放射性核種接合に依存しており、それによる放射線崩壊が細胞毒性作用を奏している。
放射性免疫療法は、健常組織には及ばないようにしながら疾患細胞に細胞毒性線量の放射線を伝達する最も選択的な手段であり(特許文献１、非特許文献４〜７参照)、また、ヒトゲノムプロジェクトからの疾病発生及び機能についての多大な情報に基づき、RITを、微小転移性癌腫(例えば、リンパ腫及び白血病)及び小型ないし中型腫瘍の先端的治療法として推進することが期待されている。
【０００３】
RIT用の候補放射性核種は、30分〜数日間の放射線半減期、生体局在化剤への結合を可能にする配位化学、及び高線エネルギー付与(LET)を典型的に有している。LETは、荷電粒子の単位通過長当りで物体中に沈着するエネルギーとして定義されており(非特許文献８参照)、α-粒子のLETはβ-1粒子よりも実質的に高い。例えば、5〜9 MeV範囲の平均エネルギーを有するα-粒子は、組織中で約50〜90 μm (数個の細胞直径に相当する)以内でそのエネルギーを典型的に消費する。より低めの約0.5〜2.5 MeVのエネルギーを有するLETβ-1粒子は、組織中で10,000 μmまで進行し、この低LETは、99.99％の細胞死確率を得るのに細胞表面で100,000個ほどの多いβ-1放出を必要とする。しかしながら、細胞表面での1個のα-粒子においては、その著しく高いLETにより、その1個のα-粒子が細胞核を通るとき、20〜40％の細胞毒性誘発確率が得られる(非特許文献５参照)。
治療処置における使用故に、各種管理機関(例えば、米国食品医薬品局(FDA))は、放射性製剤に厳格な純度条件を指定している。治療用途における放射性核種の使用を管理する規制は更にもっと厳格であり、そのような厳格な規制は、長寿命型の高LET放射性核種不純物によってもたらされる更に大きい潜在的有害性を考慮すれば、予想外のものではない。下記の３つの特徴を有する治療上有用な放射性核種の製造を保証し得る製造業者は、FDA評価過程への参入及びその後の医薬技術市場におけるそれら製品の開発において著しく有利である：(1)高放射性核種純度；(2)高化学純度；及び(3)予期可能な放射性核種ジェネレーター挙動。
【０００４】
高放射性核種純度を保証する必要性は、とりわけ放射性不純物の生体局在化及び体内クリアランス特性が未知である場合に、長寿命型又は高エネルギーの放射性不純物の患者への導入に伴う危険性に直接由来している。放射性核種不純物は患者福利に多大な脅威をもたらし、そのような汚染物は、有害で且つ潜在的に致死性の線量を患者に投与するのを防止するための臨床品質管理対策の第1焦点である。
化学純度は、通常放射性核種が使用前に生体局在化剤に接合されなければならないことから、安全で効率的な医療処置にとって不可欠である。この接合反応は、具体的なカチオン性放射性核種を生体局在化剤に共有結合させたリガンドにキレート化させる配位化学の原理に典型的に依存している。化学的に不純なサンプルにおいては、イオン性不純物の存在がこの接合反応を抑制して、生体局在化剤に結合していない実質量の放射性核種が生じ得る。生体局在化剤と結合していない治療用放射性核種は、投与した場合に健康懸念をもたらすだけでなく、放射性核種と費用高な生体局在化剤双方の非効率な使用も意味している。
【０００５】
テクネチウム-99m (99mTc)の診断用核医薬における卓越した位置付け及び通常の99mTcジェネレーターの簡単で効率的な操作を考慮すれば(図１)、この放射性核種ジェネレーターの論理と設計は、核医薬における工業的基準となっている。この通常の放射性核種ジェネレーターは、崩壊系列が低めのエネルギー放射性核種に関連し且つ、その後、支持マトリックスの放射線分解が重要でない診断用核医薬において広汎に使用されている。
逆に、放射性治療用核種は、精製過程において使用され、従って生成物の純度に関与する支持材料に対して有意の劣化を引起す高LETを有する。放射線劣化による有害作用は、放射性治療用核種において頻繁に観察されており(非特許文献５及び９〜１４参照)、ジェネレーター性能と患者安全性との妥協点までの分離効率を低下させ得る。
α-及びβ-1-放出性核種をがん治療用の強力な細胞毒性剤にする同じ高LETも、医薬用途において使用するこれら放射性核種の製造及び精製に多くの特異な課題をもたらす。これらの課題のうちで最も重要なのは、図１の通常のジェネレーター手法を高LET放射性核種でもって使用したときに生ずる支持体材料の放射線分解である。(非特許文献５及び９〜１４参照)。
ジェネレーターの支持体材料の放射線分解は、(1)妥協放射性核種純度(例えば、支持材料は溶出液に親放射性核種を放出し得る(“ブレイクスルー”と称する))；(2)化学純度の低下(例えば、支持マトリックスからの放射線分解生成物が娘溶液を汚染し得る)；(3)娘放射性核種の低収率(例えば、α-反跳は、放射性核種を支持体の淀み領域に押込んで放射性核種をストリッピング溶出液に対して受入れ性が低いものにする)；(4)カラム流速の低下(例えば、支持マトリックスの断片化は、クロマトグラフィー床を閉塞させる微細粒子を発生させ得る)；及び(5)一定しない性能(例えば、生成物純度の変動性、再現性のない収率、一定しない流速等)をもたらし得る。
【０００６】
上述したように、高LETα-及びβ-1-放出性放射線の使用は微小転移性癌腫及びある種の腫瘍塊の治療において大きな期待が持たれているが、ターゲット化放射線療法の全潜在能力の実現化には、高LET放射性核種用の豊富な供給物と信頼性あるジェネレーターの開発を必要としている。(特許文献１、非特許文献４〜７参照)。がん治療に使用するために提案された1つの候補α-放出体は、図２に示すウラニウム-233 (233U)崩壊系列の1部として生成するビスマス-213 (213Bi)である(特許文献１、非特許文献５〜６参照)。
213Biの商業的展開は、ジェネレーター源物質として使用する核製剤に対する10.0日半減期の225Ac親の供給を含むものとして期待されている。図３の試験は、14.9日の半減期を有する225Raも核製剤において使用するための適切な源物質であることを明らかにしている；しかしながら、233U核合成副反応に由来する痕跡量の224Raは225Raを汚染する。ラジウム-224は源物質としての225Raの使用を集合的に妨げる極めて好ましくない放射性核種汚染物をもたらす。アクチニウム-225は、225Ra崩壊系列の特異的な１員であり、224Ra娘として出現せず、従って、225Acは核製剤における213Bi製造用の最良の源物質を示す。213Bi製造における主要放射性核種不純物としては、比較的長寿命型の225Ac親、及び、重要度は低いが、225/224Ra及び229/228Thからの225Acの不十分な分離に潜在的に由来し得る痕跡量の225/224Raがある。
【０００７】
核製剤における放射能生成性近縁物からの分離後、213Biは、前述した配位化学を使用して生体局在化剤に典型的に接合させる。環式及び非環式ポリアミノカルボキシレート類は、最も広く使用される生体局在化剤に接合させたキレート化成分であり(非特許文献５、１５、１６及び１７参照)、従って、4〜8のpH範囲が効率的な放射性接合を促進し且つ生体局在化剤の化学侵蝕(例えば、変性、加水分解等)を最小限にするのに好ましい。このように、理想的なジェネレーターは、I-1のような放射性接合反応を干渉し得るリガンド類、キレート化剤等を含有しない希酸又は生理学的に許容し得る緩衝液中で213Biを生成させるであろう。
放射性核種ジェネレーターがソフトルイス酸Bi3+イオンからのハードルイス酸Ac3+イオンの初期分離を必要とすることを理解すれば、この異なるルイス酸酸性度及びそれに伴うBi3+とAc3+のハライドイオン複合体の安定性の差異により、分離において利用すべき化学的手段が得られる。例えば、BiCl4 1-における全体的複合体形成定数の対数(log βMHL)は、μ = 1.0及び25℃において、log β104 = 6.4であるのに対し、log β101 = -0.1のみがAcCl+とCeCl+の形成において報告されているだけである。(非特許文献１８参照)。
Ac3+とCe3+の第1Cl-1複合体の弱い複合体形成定数(即ち、log β101)における類似性とそれらの6-配位イオン半径(即ち、Ce3+ = 1.01ÅとAc3+ = 1.12Å)における適切な類似性を考慮して(非特許文献１９参照)、Ce3+は、後述するジェネレーター開発の初期段階におけるAc3+の化学的アナログとして使用された。セリウム-139も、225Ac挙動を間接的にモニターする221Frの特徴的218 KeVγ-放出線によるよりも直接アッセイを可能にするγ-放出線を有する。(225Ac娘のα-及びβ1--放出の優勢性は、液体シンチレーション計数(LSC)をこれら研究において実用性のないものにしている)。
【０００８】
Bi(III)がハライドイオンと安定なアニオン複合体を形成する性向は、アニオン交換樹脂又は膜がAc(III)からBiX4 1- (X = Cl1-、Br1-又はI1-)の分離において有効であり得ることを示唆しており(非特許文献２０参照)、幾人かの著者がそのような試みを使用している。(非特許文献５．特許文献２及び３、非特許文献２１参照)。最近の研究は、アニオン交換膜を手動213Bi(III)精製技術において使用しており(特許文献２及び非特許文献２１参照)、その後、自動化されている(特許文献３参照)。
これらの膜技術は、単一のアニオン交換膜を使用して、放射線科学近類物を通過させながら、0.5 M HClから213Bi(III)を保持させることによっていた。膜及びその関連ハウジングのガスフラッシング後、2〜3％程の多量の225Ac(III)親が残存し、0.005 M HCl洗浄液によって洗浄することを要した。その低酸濃度のため、225Ac(III)を含有するこの洗浄液は、225Ac(III)源容器に送って、ジェネレーター系からの正味の225Ac欠乏をもたらすことができなかった。213Bi(III)は、その後、pH =5.5の0.1 M NaOAcを使用して、上記アニオン交換膜からストリッピングしているものの、4 mLのストリッピング溶液中に僅か88％の213Bi(III)しか溶出していなかった。213Bi(III)がこれらの試験において回収された溶液の容量は、その後の臨床投与前の放射性接合反応及び他の操作が典型的に213Biを更に希釈して低特異放射活性サンプルを生ずるので、許容上限に近い。
上述のアニオン交換膜技術を使用して精製した213Biの放射性核種純度は、225Acからの213Biの報告された汚染除去係数(DF)が僅かに約1400であり、貧弱である。このDFは、213Biの30 mCi患者1回投与量を汚染する225Acの約21 μCi (即ち、1分当り4.7×107の崩壊)に相当する。長寿命型225Ac親のそのような量は、患者安全性及び線量測定の点から許容され得ず、この貧弱なDFは、終局的に、213Biジェネレーターの負荷サイクルを短縮する許容し得ない225Ac 損失に至る。
【０００９】
通常のアニオン交換に代る代替分離法は、BiX4 1-アニオンがハロゲン化水素酸水性相から各種の極性希釈剤中に又は中性有機リン抽出剤(即ち、ホスフィンオキサイド類、ホスフィネート類、ホスホネート類、及びホスフェート類)を含有する溶媒中に抽出し得るという観察を中心とする(非特許文献２２及び２３参照)。例えば、トリ-n-ブチルホスフェートを使用する溶媒抽出は、[H3O][TcO4] (TcO4 -1は、BiX4 1-に類似する大きな極性化性のアニオンである)を有機相に分離することが示されており、各種の白金基金属ハライド(例えば、PdCl4 2-)は種々のアルキルホスフィンオキサイド有機相によって抽出されている。
希ハロゲン化水素酸媒質からの中性有機リン抽出剤系へのBiX4 1-抽出における熱力学推進体は、(1)上記中性有機リン抽出剤の強ルイス塩基性ホスホリル酸素ドナーとの水素結合相互作用によるヒドロニウムカチオン(H3O+)の溶媒和及び(2)上記極性有機相中でのより熱力学的に好ましい溶媒和環境に遭遇するBiX4 1-アニオンの溶媒和優先性に関与する。実際に、そのような系からのBi(III)のストリッピングは、pH値を上昇させる(即ち、H3O+を消費させる)ことによって及び/又はハライド濃度を増大させて水性相に向うBiX5 2-及び/又はBiX6 3-複合体の生成に導くことによって実施し得る。
上記アニオン膜技術にもかかわらず、ビスマス-213は、現在、比較的長寿命型(即ち、10.0日)のアクチニウム-225(225Ac)親を有機カチオン交換樹脂上に保持させ、一方、213BiをHCl (特許文献１、非特許文献１３及び２４参照)又はCl-とI-の混合物(特許文献１、非特許文献１３及び２４、特許文献４及び５参照)により溶出させる通常のジェネレーターからの溶出によって、使用用に取得している。
【００１０】
このジェネレーター方策は上記で概略した放射線分解の有害作用を受け、また、有効なストリッピングを促すためのI1-の使用は213Biの生体局在化剤への接合を抑制する。Bi-I結合は顕著な共有特性を有し、Bi3+のI1-複合体における複合体形成定数は大きく(非特許文献１８参照)、I1-が生体局在化剤のポリアミノカルボキシレートキレート化成分と事実上拮抗し得ることを示唆している。213Biをがん治療において成功裏に展開させるためには、新規なジェネレーター技術が、高放射性核種純度及び化学純度の213Biの信頼性ある製造を可能にするのに必要である。
種々の有機吸収剤、とりわけ通常のカチオン-及びアニオン-交換樹脂を、その良好に報告された化学選択性(非特許文献２０及び２６参照)及びこれら物質の広範な入手性に基づき、核医薬ジェネレーターにおいて使用することが提案されている(非特許文献９、１２及び１３；特許文献４及び５；非特許文献２５参照)。
残念ながら、有機系イオン交換樹脂は図１に示す通常のジェネレーター論理を使用する用途において頻繁に破損するかあるいは厳しく制約されており、典型的には、治療用途において必要とする放射線量よりもはるかに低い放射線量でそのようになる。例えば、ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー系カチオン交換樹脂はα-放出体212Bi用のジェネレーターにおいて使用されているが、そのような材料は、10〜20 mCiジェネレーターにおいておよそ２週間の負荷サイクルに限定される。上記クロマトグラフィー支持体の主として高LETα放射線による放射線分解は、報告されているとおり、流速の低下、212Bi収率の低下、224Ra親のブレイクスルーをもたらす(非特許文献１２参照)。同様に、有機カチオン交換樹脂を使用する213Biジェネレーターは、α-放出性225Ac親の2〜3 mCiの活性値レベルにおいておよそ1週間の貯蔵期間に限定される(非特許文献１２及び１３参照)。
【００１１】
時間経過につれ、この通常のジェネレーターは、213Bi収率の低下、乏しい放射性核種純度及び許容し得ない遅いカラム流速を示していた(非特許文献１２及び１３参照)。213Biジェネレーターの利用可能な展開寿命並びに生成させ得る213Bi活量は、通常のジェネレーター手法においての使用に適する支持体材料によって大幅に制限される(非特許文献５及び２４参照)。
無機材料がα-粒子ジェネレーターにおいて使用されているが、放射線分解は免れない。α-放出性212Biジェネレーターの幾つかの早期型(非特許文献９及び２４参照)は、無機チタネート類を使用して長寿命型トリウム-228親を保持させ、それよりラジウム-224 (224Ra)娘を溶出させ、その後、通常のカチオン交換樹脂に吸着させていた。時間経過につれて、上記チタネート支持体は、放射線分解に屈して、昇圧下での分離を余儀なくされる微細粒状物を生じていた。
いわゆるハイブリッド吸収剤を細分割して、抽出クロマトグラフィー材料及び加工無機イオン交換材料にすることができる。ハイブリッド材料の公表された応用の殆どにおいて抽出クロマトグラフィーが使用しており、一方、加工無機材料の製造及び使用はかなり最近の現象である。抽出クロマトグラフィーは、無機材料の貧弱なイオン選択性と遅い分離動力学を、不活性クロマトグラフィー基質に物理吸着させた溶媒抽出試薬を使用することによって克服している(非特許文献２７参照)。
【００１２】
抽出クロマトグラフィー支持体の放射線分解安定性は、その不活性基質がシリカのような非晶質無機材料である場合に、ジェネレーター負荷サイクルに亘って持続性のある流速として反映される最も意味深い結果によって改良される。しかしながら、そのような“改良された”放射線分解安定性は、親/娘分離の基礎をなす基本的化学反応が放射線分解に感受性のままである有機フレームワークから構築された分子に関与しているので、見掛けだけである。同様に、有機系キレート化成分も無機イオン交換材料に加工して分析物選択性を改良しているが、そのような官能性は放射線分解の作用を受け続ける。
213Biの製造における通常のジェネレーター支持体としてハイブリッド吸収剤を使用する予備的な報告が提示されている(非特許文献５、１３及び１４；特許文献６参照)。初期の改良は、イリノイ州ダリエンのEichrom Technologies社から入手し得るDipexR Resin、即ち、キレート化用ジホスホン酸ジエステルを物理吸着させた不活性シリカ系支持体上への213Biの225Ac親吸着を中心としていた。このシリカ基質は以前に使用された有機樹脂よりも高い放射線分解安定性を示す；しかしながら、放射線分解性劣化(即ち、変色)が、225Ac親を負荷している狭いクロマトグラフィー帯域の周りで観察され、結局、225Ac親のブレイククスルーに至っていた(非特許文献１３及び１４参照)。
上記ジェネレーターにおける付加的な改良は、狭いクロマトグラフィー帯域におけるよりはむしろ、DipexR Resinに225Acをバッチ方式で負荷させることによって達成されるクロマトグラフィー支持体のより大きい容積に亘って225Ac放射線活量を分散させることによる放射線密度の低減を中心としていた(非特許文献５及び１４参照)。残念ながら、このバッチ負荷方法は扱い難く、DipexR Resinは、分離効率が依存している上記キレート化用ジホスホン酸ジエステルの放射線分解を依然として受けている。
【００１３】
理想的な放射性核種ジェネレーター技術は、操作上の単純性と利便性並びに高化学及び放射性核種純度を有する所望娘放射性核種の理論収率に近い信頼性のある生産を提供すべきである。診断用放射性核種において展開されているように、図１に示す通常のジェネレーター技術はこれらの基準の幾つかを概して満たしているが、純度と収率は変動していることが観察されている(非特許文献２５及び２８参照)。
通常のジェネレーターは、治療用核医薬において有用な高LET放射性核種を含む系に対しては不十分にしか適していない。即ち、通常のジェネレーター手法は、すべての放射性核種、とりわけ治療用核医薬において使用するターゲット化放射性核種において広く受入れられ得るものではない。図１に示す通常のジェネレーターにおける工業的先取性にもかかわらず、高LET放射能による支持媒質の放射線分解によってもたらされる基本的な制約は、無視することはできない。妥協の患者安全性の極限的な責任と併せたこれらの制約の重大性は、治療上有用な放射性核種用の代替ジェネレーター技術の開発を求めている。
治療用核種用のジェネレーター技術を管理する基本原理の転換は、高LET治療用放射性核種の長寿命型親の不注意な投与が患者のすでに虚弱な健康を妥協させ、潜在的に死に至らしめるという事実によって更に支持される。図１に示した通常のジェネレーター方策は高LET放射線に定常的に供する固形支持体上での親放射性核種の長期貯蔵に依存しているので、典型的な14〜60日ジェネレーター負荷サイクルに亘っての娘放射性核種の放射性核種及び化学純度に関する保証は、なされ得ない。
【００１４】
225Acの高LETα-放出性派生物によるクロマトグラフィー支持体の放射線分解の必然的で予想し得ない有害作用は、信頼性があり効率的な213Bi放射性核種ジェネレーターの開発に対する大きな挑戦をもたらしている。通常のジェネレーター手法における支持体材料に対する如何なる損傷も、分離効率を妥協させ、親放射性核種のブレイクスルーを潜在的に生じさせ、患者に投与した場合、放射線の潜在的致死照射量に至る。
そのような破滅的な事象の発生は、核製剤操作に一体化させた品質管理対策によって最小限し得るが、安全で予想し得るジェネレーター挙動のいかなる欠如も、核製薬者、病院及びそれらの資金提供者に対する大きな責務を表している。
【００１５】
【特許文献１】
Geerlings等の米国特許第5,246,691号、1993年
【特許文献２】
Bray等の米国特許第5,749,042号、1998年
【特許文献３】
Egorov等の米国特許第6,153,154号、2000年
【特許文献４】
Geerlings等の米国特許第5,641,471号、1997年
【特許文献５】
Geerlings等の米国特許第6,127,527号、2000年
【特許文献６】
Horwitz等の米国特許第5,854,968号、1998年
【非特許文献１】
Adelstein, at al., Eds., Isotopes for Medicine and the Life Sciences; National Academy Press: Washington, DC, 1995
【非特許文献２】
Wagner et al., “Expert Panel: Forecast Future Demand for Medical Isotopes”, Department of Energy, Office of Nuclear Energy, Science, and Technology; 1999
【非特許文献３】
Bond et al., Ind, Eng. Chem. Res. 2000, 39:3130-3134
【非特許文献４】
Whitlock et al., Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39:3135-3139
【非特許文献５】
Hassfjell et al., Chem. Rev. 2001, 101:2019-2036
【非特許文献６】
Imam, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2001, 51:271-278
【非特許文献７】
McDevitt et al., Science 2001, 294:1537-1540
【非特許文献８】
Choppin et al., Nuclear Chemistry: Theory and Applications; Pergamon Press: Oxford, 1980
【非特許文献９】
Gansow et al., in Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications, Knapp, Jr. et al. Eds., American Chemical Society: Washington, DC, 1984, pp. 215-227
【非特許文献１０】
Knapp, F.F., Jr.; Butler, T.A., Eds. Radionuclide Generators: New Systems for Nuclear Medicine Applications;. American Chemical Society: Washington, DC, 1984
【００１６】
【非特許文献１１】
Dietz et al., Appl. Radiat. Isot. 1992, 43:1093-1101
【非特許文献１２】
Mirzadeh et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 1996, 203:471-488
【非特許文献１３】
Lambrecht et al., Radiochim. Acta 1997, 77:103-123
【非特許文献１４】
Wu et al., Radiochim. Acta 1997, 79:141-144
【非特許文献１５】
Jurisson et al., Chem. Rev. 1993, 93:1137-1156
【非特許文献１６】
Schwochau, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33:2258-2267
【非特許文献１７】
Anderson et al., Chem. Rev. 1999, 99:2219-2234
【非特許文献１８】
Martell et al., “Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes: Database Version 4.0”, NIST; Gaithersburg, MD, 1997
【非特許文献１９】
Shannon, Acta Crystallogr., Sect. A 1976, 32:751-767
【非特許文献２０】
Diamond et al., in Ion Exchange; Marinsky Ed., Marcel Dekker: New York, 1966, Vol. 1, pp 277-351
【非特許文献２１】
Bray et al., Ind. Eng. Chem. Res. 2000, 39:3189-3194
【非特許文献２２】
Rogers et al., in Solvent Extraction in the Process Industries, Proceedings of ISEC'93; Logsdail et al. Eds., Elsevier Applied Science: London, 1993, Vol. 3, pp 1641-1648
【非特許文献２３】
Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker: New York, 1977
【非特許文献２４】
Mirzadeh, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 345-349
【非特許文献２５】
Molinski, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1982, 33:811-819
【非特許文献２６】
Massart, “Nuclear Science Series, Radiochemical Techniques: Cation-Exchange Techniques in Radiochemistry”, NAS-NS 3113; National Academy of Sciences; 1971
【非特許文献２７】
Dietz et al., in Metal Ion Separation and Preconcentration: Progress and Opportunities; Bond et al., Eds., American Chemical Society: Washington, DC, 1999; Vol. 716, pp 234-250
【非特許文献２８】
Boyd, Acta 1982, 30:123-145
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
以下に説明する本発明は、高放射性核種及び化学純度を有する213Biを理論収率近くで確実に生成させる多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用する213Bi生産のための代替技術を提供し、親放射性核種のブレイクスルーの可能性を最小限にし、分離媒質から分離した親放射性核種の長期保存を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオンのような多価親カチオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法を意図する。意図する方法は、下記の各工程を含む：
ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１の分離媒質と接触させる。この第１の分離媒質はホスホリル結合を有するリン含有抽出剤を含み、そのリンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。上記接触を、上記ビスマス-213イオンが上記第1の分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる。
上記所望娘欠乏親-娘溶液を上記分離媒質から溶出又はデカンテーションによるようにして除去する。
上記所望娘放射性核種を、上記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、痕跡量の上記親及び他の娘放射性核種イオンも含有し得るビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。そのようにして調製した3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオン溶液は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まないものであり得る。このストリッピングした溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを生体局在化剤に結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
【００１９】
即ち、幾つかの好ましい実施態様においては、この段階での分離は、上記第１分離媒質の親和性が更なる分離と精製が不必要である程にビスマス-213に対しては高く他の存在する親及び娘イオンに対しては低いことから、十分である。他の好ましい実施態様においては、更なる分離を実施する。ここで、上記で調製したビスマス-213イオン水溶液を、上記親放射性核種イオンに対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する高分子酸カチオン交換樹脂、好ましくは高分子スルホン酸である第２の分離媒質と接触させる。この接触を上記親放射性核種が上記第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。そのようにして調製した溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
放射性親と娘との上記水溶液は、上記第１分離媒質と接触させる前の溶液におけるイオンのようにおよそ放射性定常状態にあるのが好ましい。更に、上記第１分離媒質をストリッピングして得られた上記ビスマス-213イオン水溶液は、上記第２分離媒質と接触させるのに変化させないで使用するのが好ましい。また、上記接触条件下における上記第１及び第２分離媒質各々のRa(II)又はAc(III)のような上記親放射性核種不純物からの上記ビスマス-213所望娘の汚染除去係数(DF)は、約102以上であることが好ましい。即ち、上記２つの分離媒質と接触条件の好ましい組合せ使用は、約104以上のDFを与え得る。約104以上のDF値は、上記第１分離媒質単独の使用でも達成し得る。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、幾つかの有益性と利点を有する。
1つの有益性においては、上記方法は、溶液の1部を相互に分離するための空気又はガスの使用を必要とせず、換言すれば、より良好なクロマトグラフィー操作性能とより良好な全体的操作効率を提供する。
意図する方法の利点は、各分離媒質が、これら媒質と接触する高線エネルギー付与放射性核種によって費やされる時間が比較的短いために放射線によって分解する傾向にないことから、長めの有用な耐用期間を有することである。
本発明のもう１つの有益性は、高純度ビスマス-213を得るのができることである。
本発明のもう１つの利点は、各分離媒質の高分離効率により、ビスマス-213を小容量の溶出溶液中で回収できることである。
本発明の更なる有益性は、第１カラムから溶出させたビスマス-213含有水溶液において、この溶液を第２分離媒質と接触させる前に変化させる必要がないことである。
本発明の更なる利点は、分離媒質の化学的一体性が保持されて、より予測可能な分離性能を提供し且つビスマス-213生成物の親放射性核種汚染の可能性を低減することである。
本発明の更なる利点は、高化学及び放射性核種純度を有するビスマス-213が得られることである。
更なる有益性と利点は、当業者であれば、以下の説明により容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、親放射性核種(アクチニウム-225)を含有し更に他の娘放射性核種(例えば、フランシウム-221、アスタチン-217等)も含有し得る溶液からの所望娘放射性核種であるビスマス-213の改良された分離方法を意図する。この方法は、図３に示す装置を、溶液中のイオンが分離媒質を含有するカラムから分離するときに放射性親及び娘が放射性定常状態に達するのを可能する手順によって使用し、放射性崩壊エネルギーの大部分が最も典型的には水性である溶液マトリックス中に蓄積されるために、生成物純度を左右し得る分離媒質の放射線分解を最小にするという顕著な利点を有する。
上記分離媒質の一体性は、比較的高いクロマトグラフィー流速(例えば、自動化流体伝達システムによる)を使用して高放射性溶液と上記娘放射性核種を選択的に抽出するクロマトグラフィー分離媒質との接触時間を最小限にすることによって更に維持される。上記分離媒質の化学的一体性を保持することにより、より予測可能な分離性能がもたらされ、親放射性核種が娘生成物を汚染する可能性を低減させる。
親放射性核種汚染の可能性を更に最小限にするためには、幾つかの実施態様において、放射能生成性親(１種以上)に対し選択性の第２分離媒質を、図３に示すように、上記娘選択性１次分離カラムの下流に設ける。第２分離カラム(本明細書においては、ガードカラムと称する)の追加は、更なる安全度を増し、危険な長寿命型親放射性核種が患者に投与されないことを確保する。
本発明において使用し図３において示す好ましい多カラム選択性逆転ジェネレーターと図１に示す通常のジェネレーターとの少なくとも２つの基本的差異は、次のとおりである：(1) 親放射性核種(１種以上)の保存媒質が固形支持体よりはむしろ水溶液であり、(2) 本発明の幾つかの実施態様において使用する第２分離媒質により、親放射性核種(１種以上)がジェネレーター系から出ないのを確実にする。
【００２２】
更に詳細には、本発明の１つの実施態様は、ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１の分離媒質と接触させる工程を意図する。この第１の分離媒質はホスホリル結合を有するリン含有抽出剤を含み、そのリンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。上記接触を、上記ビスマス-213イオンが上記第1の分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる。
上記ビスマス-213所望娘欠乏親-娘溶液を上記分離媒質から溶出又はデカンテーションによるようにして除去する。
上記所望娘放射性核種を、上記所望娘担持分離媒質からストリッピングして、痕跡量の上記親及び他の娘放射性核種イオンも含有し得るビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。幾つかの好ましい実施態様においては、そのようにして調製した3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオン溶液は、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物並びに他の娘放射性核種イオンを実質的に含まないものであり得る。従って、このストリッピングした溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを生体局在化剤に結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
【００２３】
即ち、幾つかの好ましい実施態様においては、この段階での分離は、上記第１分離媒質の親和性が更なる分離と精製が不必要である程にビスマス-213に対しては高く他の存在する親及び娘イオンに対しては低いことから、十分である。他の好ましい実施態様においては、更なる分離を実施する。
更なる分離を実施する場合、上記で調製したビスマス-213イオン水溶液を、上記親放射性核種イオンに対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する高分子酸カチオン交換樹脂、好ましくは高分子スルホン酸である第２の分離媒質と接触させる。この接触を上記親放射性核種が上記第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225親放射性核種イオン不純物並びに他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。そのようにして調製した溶液は、更なる使用のために集める(回収する)か、あるいは、上記ビスマス-213イオンを結合させるか又は反応させて所望の医薬製剤を調製する他の容器に向わせ得る。
このように、１本カラム分離の使用及び２本カラム分離の使用の双方を例示しているように２段階分離を採用することによって、上記親及びビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性水溶液を、上記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と上記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第１分離媒質と接触させる。上記溶液は、典型的に、塩酸、臭化水素酸又はヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸中にある。塩酸が好ましく、他の酸は、有用であるけれども、分離したビスマス-213への後の処理を干渉し得るアニオンを有し、放射錢崩壊による不必要なビスマス-213の喪失を生ずる。酸濃度は、約0.02〜約0.4 M、好ましくは約0.1 Mであり、選定した接触pH値での使用分離媒質のDw値がAc(III) 及びRa(II)におけるよりもBi(III)において約100倍(102)以上であるようにする。
意図した分離は、約10-3モル(1 mM)までの親及び娘放射性核種濃度に順応し得る。通常の実施においては、約10-11 M〜約10-4 Mのそのような放射性核種の濃度を使用し、約10-9 M〜約10-6 Mの濃度がより好ましい。
【００２４】
1つのイオンに対する高親和性と他のイオンに対する低親和性とを有する分離媒質は、接触溶液条件下での分離媒質と親及び娘イオンとにおける汚染除去係数の関数として典型的に説明される。使用するカラム内の個々の分離媒質は、接触条件下において、約101以上の、Ra(II)又はAc(III)のような存在している可能性のある親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の汚染除去係数(DF)を与える。典型的なDF値は、接触条件下において、より普通には、約102〜約105又はそれ以上である。この汚染除去係数、その定義及び算出については後述する。
本発明において使用する分離媒質は、好ましくは、それ自体が高分子であるかあるいは抽出剤分子をコーティングしたポリマーをベースとする。これらのポリマーは、好ましくは粒状である。多くの分離媒質粒子は、一般に球形であり、一貫したサイズと形態を示す。他の分離粒子は、不規則形状であり球形ではない。両粒子タイプとも、多くの場合、樹脂ビーズ、より簡単にはビーズと称する。シート、ウェブ、繊維又は他の固形の分離媒質も使用し得る。第１分離媒質は、好ましくは、本明細書においては１次分離カラムと称するクロマトグラフィーカラム内に存在する。
【００２５】
第１分離媒質は、ホスホリル結合(基)を含有するリン含有抽出剤である。意図する抽出剤は、多くの場合、当該技術においては中性酸素化有機リン抽出剤と称されている。好ましい抽出剤は１個のホスホリル結合を含有するけれども、多くの好ましい抽出剤は、２個以上のホスホリル基を含有する。
ホスホリル結合又はホスホリル基は、１個のリン原子と１個の酸素原子を含有する。具体的な分離媒質は、ホスフィン酸、ホスホン酸又はリン酸、エステル又はアミド基、並びにホスフィンオキサイド又はジホスフィンオキサイド基を含む中性酸素化有機リン含有抽出剤を含有する。即ち、具体的な抽出剤は、ホスフィンオキサイド(ジホスフィンオキサイドを含む)、ホスフィネート、ホスホネート又はホスフェートであり得る。ホスホリル結合は、ある場合はP=Oとして、他の場合にはP+-O-として表す。いずれの表現も本発明においては適切である。
リンからの残余の結合は、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基(H)、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基、及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりである。
第１分離媒質は、後述する第２分離媒質同様に水不溶性である。第１分離媒質がホスホリル基含有抽出剤でコーティングしたポリマーのような粒状物質を含む場合には、その抽出剤も水不溶性である。このように、上述のリン含有抽出剤はリンからヒドリロ及びC1〜C10アルキル基のような置換基への１個以上の結合を有するものの、上記抽出剤中のリンに結合した置換基の幾つかは、上記抽出剤が水不溶性である十分な疎水性(鎖長)を有する。
【００２６】
材料が、25℃の水中で、10,000部に約5部(0.05％)以下、好ましくは10,000部に約1部(0.01％)以下、最も好ましくは100,000部に約5部(0.005％)以下の溶解性を有する場合、その材料は、本発明の目的において水不溶性とみなす。例えば、不活性支持体上で、オクチル,フェニル-N,N-ジイソブチルカルバモイル-メチルホスフィンオキサイド(CMPO)と一緒にアクチニドイオンの抽出においてしばしば使用されるトリ-n-ブチルホスフェートは、25℃の水中で0.039％の溶解性を有することが報告されている(J. A. Riddick and W.B. Bunger, Organic Solvents, Techniques of Chemistry volume II, Wiley-Interscience, New York (1970) page323参照)。
１つの好ましい分離媒質は、イリノイ州ダリエンの8205 S. Cass AvenueにあるEichrom Technologies社から、商品名UTEVAR として商業的に入手可能である。UTEVAR Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上の40%ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP)抽出剤である。これもEichrom Technologies社から入手し得るもう1つの好ましい分離媒質は、商品名UTEVAR -2 Resinとして市販されており、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上に40%負荷されたCyanexR-923 抽出剤(ニュージャージー州ウェストパターソンのCytec Industries社から入手し得るn-アルキルホスフィンオキサイド混合物)とDAAPとの等モル混合物である。CyanexR-923の成分は、トリヘキシルホスフィンオキサイド、トリオクチルホスフィンオキサイド、並びにジヘキシルオクチルホスフィンオキサイド及びジオクチルヘキシルホスフィンオキサイドを含むものと理解されている。
AmberchromR-CG71上でのn-ドデカン中0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)抽出剤の20％(質量/質量)負荷に相当するTOPO Resinと称される分離媒質も、本発明において有用である。
【００２７】
また、CMPOとして当該技術において知られているオクチル,フェニル-N,N-ジイソブチルカルバモイル-メチルホスフィンオキサイドも、分離媒質において使用し得る。CMPO抽出剤は、トリ-n-ブチルホスフェート中に溶解させて、不活性樹脂ビーズ上にコーティングして有用な分離媒質を得ることができる。CMPOの使用は、米国特許第4,548,790号、第4,574,072号及び第4,835,107号に記載されている。
上記ホスフィンオキサイド化合物の幾つかは、1個のホスホリル基とリンからC1〜C10アルキル基の炭素原子への3個の結合を含有し、一方、DAAPは、1個のホスホリル結合、アルキル炭素原子結合に対する1個のリン、及びリンとO-R1基の酸素原子間の2個の結合を含有するホスホネートである。一方、CMPOは、1個のホスホリル結合、リンとC1〜C10アルキル基間の1個の結合、リンとフェニル基間の1個の結合、及びリンとカルボキサミドC1〜C6アルキル基(そのアミド窒素原子が式 NR1R2を有する)間の1個の結合を含有するホスフィンオキサイドである。
ホスホリル基含有抽出剤リン原子をポリマー主鎖に結合させた分離媒質の例としては、化学結合させたホスホン酸及び/又はgem-ジホスホン酸官能基又はそれらのエステルを含み且つスルホン酸官能基も含み得るスチレン-ジビニルベンゼンポリマーマトリックスをベースとする樹脂類がある。１つのそのようなgem-ジホスホン酸樹脂は、Eichrom Technologies社から、商品名DiphonixR 樹脂として商業的に入手可能である。本発明方法においては、DiphonixR 樹脂はH+形で使用する。DiphonixR 樹脂の特徴及び性質は、米国特許第5,539,003号、第5,449,462号及び第5,281,631号において、より十分に記載されている。
【００２８】
もう1つの高分子分離媒質は、モノホスホン酸又はジホスホン酸(DPA)抽出剤リガンド又は基を含有する。数タイプのDPA含有置換ジホスホン酸は、当該技術において公知であり、本発明において使用し得る。１つの例のジホスホン酸リガンドは、下記の式を有する：
CR1R2(PO3R2)2
（式中、Rは、水素(ヒドリド)、C1〜C8アルキル基、カチオン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれ；R1は、水素又はC1〜C2アルキル基であり；R2は、水素又は高分子樹脂への結合である）。
R2が高分子樹脂への結合である場合、そのリン含有基はコポリマーの1.0〜約10ミリモル/g乾燥質量で存在し、そのミリモル/g値は、R1が水素であるポリマーを基準とする。ジホスホン酸リガンドを含有する交換媒質の例を以下に説明する。
具体的な高分子ジホスホン酸分離媒質は、米国特許第5,281,631号、第5,449,462号、第5,539,003号及び第5,618,851号に記載されている。具体的なモノホスホン酸分離媒質は、米国特許第6,232,353 B1号に記載されている。
もう1つの有用な分離媒質は、DiphosilTM樹脂である。他のDPA樹脂と同様、DiphosilTM樹脂は、ビニリデンジホスホン酸によって与えたもののような複数のジェミナル置換ジホスホン酸リガンドを含有する。これらのリガンドは、シリカ粒子にグラフトさせた有機マトリックスに化学結合させている。DiphosilTM樹脂は、Eichrom Technologies社から入手し得る。
R2が上記式CR1R2(PO3R2)2においてヒドリドである場合、上記交換媒質は、通常高分子ビーズに表面コーティングとして適用した(即ち、物理吸着させた)非高分子抽出剤を含有する。１つのそのような分離媒質は、DipexR樹脂と称し、ジ-2-エチルヘキシルメタンジホスホン酸のようなジエステル化メタンジホスホン酸の群に属するリガンドジホスホン酸抽出剤を含有する抽出クロマトグラフィー材料である。この抽出剤は、上記移動相に対して不活性なAmberchromR-CG71 (ペンシルベニア州モントゴメリービルのTosoHaas社から入手し得る)又は疎水性シリカのような基体上に吸着されている。この抽出剤においては、R1及びR2はHであり、1個のRは2-エチルヘキシルでありもう1個はHである。
【００２９】
好ましいDipexR樹脂の活性成分は、下記の一般式の液体ジホスホン酸抽出剤、好ましくは2-エチル-1-ヘキサノールから誘導されたエステルである：
【化１】
好ましい化合物は、P,P'-ビス-2-(エチル)ヘキシルメタンジホスホン酸である。DipexR樹脂[20〜50 μmのAmberchromR-CG71上の40％P,P'-ビス(2-エチルヘキシル)-メタンジホスホン酸]は、Eichrom Technologies社から入手し得る。ペンシルベニア州フィラデルフィアのRohm and Haas社から商業的に入手可能なAMBERLITERのようなアクリル及びポリ芳香族樹脂も使用し得る。
DipexR樹脂の性質と特徴は、Horwitz等の米国特許第5,651,883号及びHorwitz等の米国特許第5,851,401号並びにHorwitz et al., React. Funct. Polymers, 33:25-36 (1997)において、より十分に記載されている。
上記モノ-及びジ-ホスホン酸含有分離媒質は、各々、ホスホリル基を含有し、リンへの残余の結合は、リンとポリマー主鎖間、リンとC1〜C10アルキル基間、又はリンとO-R1基間である。
更にまた有用なホスホリル結合含有中性酸素化有機リン抽出剤は、ジホスフィンオキサイドである。例としてのジホスフィンオキサイドは、構造的に下記の式に相応する：
【化２】
【００３０】
酸性親-娘放射性核種イオン水溶液間との接触は、ビスマス-213イオンが上記第１分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望娘担持分離媒質と所望娘欠乏の親-娘溶液を生成させる。溶液と分離媒質との接触時間は、典型的に、圧力ヘッドを用いたとしても分離媒質カラム中を溶液が通過する滞留時間であり、重力流も許容される。このように、与えられた溶液と分離媒質を混合しそれらの間に達成された接触を数時間又は数日間維持することもできるが、上記分離媒質によるビスマス-213(III)イオンの吸着(抽出)は通常十分に迅速、即ち、その結合と相転移反応は十分に迅速であり、上記分離媒質粒子上及びその中の流れによって与えられた接触は、所望の分離を行うのに十分な接触時間を提供する。
上記分離媒質による上記溶液からのビスマス-213所望娘イオンの抽出は、ビスマス-213所望娘担持分離媒質を生成させる。この上記溶液からのビスマス-213の抽出は、所望娘欠乏の親-娘溶液も生成させる。
上記所望娘欠乏親-娘溶液は、上記分離媒質から除去する。この除去は、デカンテーション又は流し込みによって達成し得、より普通には、上記１次分離媒質のカラムからの得られた所望娘欠乏親-娘溶液の溶出によって達成する。除去溶液は、適切に隠蔽した容器内に典型的に分離維持されて、更なる量のビスマス-213の生成を可能にする。
ビスマス-213所望娘放射性核種は、上記所望娘担持分離媒質から取出してビスマス-213イオンの水溶液を生成させる。この取出し工程は、当該技術においては、通常ストリッピングと称する。
【００３１】
上記ストリッピング工程は、多くの溶液を使用して達成し得るが、好ましいのは、患者に投与し得る緩衝塩を含有する溶液によってストリッピングすることである。また、患者に投与し得るかあるいは放射線免疫療法において使用する抗体分子のようなペプチド又はたんぱく質等への213Bi(III)イオンの接合において使用し得るpH近くのpH値であることも好ましい。このように、例えば、上記第１分離媒質は、そのビスマス-213イオンを、pH = 5.5の0.1 M NaOAcを使用してストリッピングさせ得るが、好ましくは約3〜約７、より好ましくは約3.5〜約5.5のpH値で緩衝した塩溶液を使用する。より好ましくは、上記ストリッピング溶液は、pH = 4.0の約0.50 M (Na,H)OAc(酢酸ナトリウム)緩衝溶液中に約0.75 MのNaCl、又はpH = 4.0の約0.50 M (NH4,H)OAc(酢酸アンモニウム)緩衝溶液中に0.75 MのNH4Clを含有する。pH = 4.0の約0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中に約0.75 MのNaCl。
その後、上記ビスマス-213イオン水溶液は、好ましくは第２カラム(ガードカラム)中の第２分離媒質と接触させる。この第２分離媒質は、上記親放射性核種に対する高親和性と上記ビスマス-213所望娘放射性核種に対する低親和性とを有する高分子カチオン交換樹脂である。第２分離媒質は、この場合も、上記第１分離媒質について説明したように、好ましくは粒状であり、より好ましくは概して球形ビーズ又は不規則形ビーズとして存在する。
医薬目的においては、約104以上の総計DF値を通常使用する。１つの与えられた分離工程におけるDF値は次の工程のDF値と乗じるか、あるいは、指数を使用して表す場合には、DF値指数は各工程において加算する。即ち、２つの分離工程を使用する場合、第１工程におけるDF値は約101以上、第２工程におけるDF値は約103であり得、その逆の然りであり、あるいは双方で少なくとも約102以上であり得る。ビスマス-213を患者において使用しない場合は、第１分離工程は、僅か約101のDF値を有し得る。
【００３２】
接触における使用条件下での所望ビスマス-213娘と存在し得る親イオンとの親和性の差異は、好ましくは、１次分離媒質における約105以上に対しての約102以上のDF値によって証明される。即ち、分離媒質の第２カラムと分離条件の適切な組合せにより、多分離媒質との接触条件下において、親放射性核種からの所望娘の総計汚染除去係数は、約104以上、好ましくは約106以上、約1010以上までで得ることができる。約1010のDF値は、典型的な放射線分析実験装置を使用して容易に測定することのできるおよそ最大のDFである。
スルホン酸カチオン交換樹脂は、ガードカラムにおいて使用するのが好ましく、例としては、Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂及びEichromR 50Wx8スルホン酸カチオン交換樹脂がある。AmberliteR CG-120、AmberliteR 200マクロレティキュラー樹脂、AmberliteR IR-120及びIR-130ゲルタイプ樹脂、並びにDowexR 50W群のカチオン交換樹脂のような他のスルホン酸カチオン交換樹脂も使用し得る。前述したモノ-及びジホスホネート(DiphonixR)樹脂も、ガードカラムにおいて第２分離媒質として使用し得る。
ガードカラムの第２分離媒質と上記ビスマス-213イオン水溶液間の接触を、存在し得る親放射性核種が第２分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる。前述した場合と同様に、接触維持時間は、通常比較的短く、上記溶液を第２分離媒質粒子の上及びその中を通過させるのに要する時間である。
【００３３】
好ましい実施においては、所望娘イオンを第１分離媒質からストリッピングすることによって生成させたビスマス-213イオン水溶液は、第２分離媒質と接触させる前に科学的に変化させない。即ち、この溶液は、試薬の添加又は除去もpH値、イオン濃度等の変化もなく、第１分離媒質カラムからガードカラムに直接向う。このようにして、好ましいpH = 4.0のNaCl/(Na,H)OAc緩衝溶液を使用して、回収したビスマス-213を、抗体のようなペプチド又はたんぱく質のような生体局在化剤を関与させる放射線接合反応に途切れなく溶け込ませる。また、化学的に過酷なあるいは強い複合体形成性ストリッピング試薬(例えば、I1-)の必要性を回避するための分離化学の注意深い調節も、放射線接合反応が迅速且つ高収率で進行することを意味する。
すでに述べたように、両分離媒質による意図した方法において使用する分離は、典型的には、また好ましくは、固形分離媒質を含有するクロマトグラフィーカラム、即ち、当業者にとって周知の装置を使用して実施する。これらの分離は、開放又は密閉ビーカー又はフラスコ等内でも実施することができ、固/液分離はデカンテーション又は他の方法により行う。しかしながら、意図した方法は、カラム分離が好ましいことから、カラム分離に関して説明する。
多カラム選択性逆転ジェネレーター及び本明細書において説明する製造方法は、極めて高い放射性核種及び化学純度を有する理論収率近くの213Biを確実に調製し得る。支持材料の放射線分解の有害作用を最小限にすることにより、この213Biジェネレーターは、全体的放射性核種ジェネレーター負荷サイクルに亘って予測可能な高効率で作動する。既存の純度基準を越えることに加え、精製した213Bi生成物は、小容量の溶液として搬送され得る。213Biの生産規模での精製における上記多カラム選択性逆転ジェネレーターの操作の簡単性は、より効率的な自動化に理想的に適し、人為的エラーの可能性を低減させて、患者を213Biα-粒子免疫療法によってより安全に治療し得るのを確実とする。
【００３４】
試験
酸類はすべて痕跡量金属級であり、他の薬品類もすべてACS試薬級であり、受入れたときに使用した。133Ba、139Ce、207Bi及び226Ra放射性トレーサは、各々、濃HNO3中で２回蒸発乾固させ、使用前に0.50 M HNO3中に溶解させた。225Acのサンプルは、テネシー州ノックスビルのMedActinium社から提供され、Oak Ridge National Laboratoryにおいて229Th供給物から分離された。マイクロキューリー量の225Ac(NO3)3を濃HCl中に３回溶解させ、使用のために0.10 M HClに溶解させる前に、蒸発乾固させた。5 mCi量の乾燥225Ac(NO3)3を、使用前に0.10 M HCl中に単純に溶解させた。標準の放射分析手順を全体的に使用し、すべての計数率を背景に対して補正した。133Ba、139Ce及び207Biは自動化γカウンタを使用してモニターし、226Raは液体シンチレーション計数法を使用してモニターした。221Frのγ-スペクトル中に218 KeVピークを使用して225Ac挙動を追跡し、213Biは、上記γ-スペクトル中に440 KeVピークを使用して定量した。(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)。
抽出クロマトグラフィー材料は、以前に開示された一般的手順を使用して製造した。(Horwitz et al., Anal. Chem. 1991, 63:522-525参照)。n-ドデカン中0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)溶液(0.78 g)を約25 mLのエタノール中に溶解させ約25 mLのエタノール中の50〜100 μmのAmberchromR-CG71樹脂(3.03 g；ペンシルベニア州モントゴメリービルのTosoHaas社から入手し得る)と混合した。混合物を室温で回転蒸発器上で約30分間回転させ、その後、エタノールを真空蒸発させた。得られる固形分は、TOPO樹脂と称し、AmberchromR-CG71上でのn-ドデカン中0.25 M TOPOの20％(質量/質量)負荷に相当する。
【００３５】
UTEVAR-2 Resinを、同様な方法で製造したが、この材料は希釈剤を含まず、分散用溶媒はエタノールよりもむしろメタノールであった。UTEVAR -2 Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上に40%負荷されたCyanexR-923 (ニュージャージー州ウェストパターソンのCytec Industries社から入手し得るn-アルキルホスフィンオキサイド混合物)とDAAPとの等モル混合物を含有する。CyanexR-923の成分は、トリヘキシルホスフィンオキサイド、トリオクチルホスフィンオキサイド、並びにジヘキシルオクチルホスフィンオキサイド及びジオクチルヘキシルホスフィンオキサイドを含むものと理解されている。UTEVAR Resinは、50〜100 μmのAmberchromR-CG71上の40%ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP)であり、Eichrom Technologies社から商業的に入手し得る。
Bio-RadR AGMP-50とEichromR 50Wx8の各スルホン酸カチオン交換樹脂におけるパーセント固形分は、湿潤樹脂の1部を風袋計量バイアルに移し次いでオーブン内で一定質量が得られるまで110℃で乾燥させることによって測定した。各重量分析は3回実施し、AGMP-50において48.6(±0.3)パーセント、50Wx8において62.8(±0.6)パーセントのパーセント固形分を得た。すべての樹脂をきつくキャップした容器中で保存し、パーセント固形分の変化を回避するために、いかなる時間長も空気に暴露させなかった。
乾燥重量分布比(Dw)は、すべて、樹脂と所望溶液との25(±2)℃のバッチ接触により、放射線測定によって測定した。乾燥重量分布比は、下記の式のように定義する：
【数１】
【００３６】
バッチ取込み試験を、μL量の0.50 M HNO3中放射線トレーサ各々を1.2 mLの興味ある溶液に添加し、緩やかに混合し、100 μLのアリコートを放射線測定アッセイ(Ao)のために取出すことによって実施した。1 mLの残余の溶液(V)を既知質量の湿潤樹脂(mR)に加え、1分間遠心処理した。その後、混合物を緩やかに30分攪拌し(樹脂を溶液中に正しく懸濁させるため)、次いで、1分間遠心処理し、更に30分間攪拌した。1分間遠心処理して樹脂を沈降させた後、溶液をピペット採取し、0.45 μmのPTFEフィルターで濾過して残存し得る懸濁樹脂粒子を除去した。その後、100 μLアリコートを放射線測定アッセイ(Af)用に採取した。すべての乾燥重量分布比は、5％相対不確定度までに正確であった。
汚染除去係数(DF)は、下記の等式を使用して定義する：
【数２】
また、DFは、分析物と不純物における乾燥重量分布比(Dw)の比率を取ることによっても算出し得る。“流入液”が放射性定常状態にある(DFユニティーの分母をなす)と仮定すれば、分析物/不純物におけるDw値の比は、下記のとおりであり、
【数３】
【数４】
これらの活量比は、DFの定義においてどこかで述べたモル濃度に比例している。
すべてのクロマトグラフィー試験は、次の一般的手順を使用して同じような方法で実施した。一定量のUTEVAR 、UTEVAR -2又はAGMP-50の各樹脂を、1.2 mL容量のBio-SpinR使い捨てプラスチッククロマトグラフィーカラム(Bio-Rad Laboratories社)中にスラリー詰めした。多孔質プラスチックフリットを樹脂床の上に置き、溶出液添加中のその分裂を防止した。各カラムを、少なくとも5床容量(BV)の清純(以前に使用されてなく、放射性核種を含まない)負荷溶液を溶出させることによって状態調節し、次いで、興味ある放射性核種を含有する溶液の重力溶出を行った。その後、各カラムを、ストリッピングする前に、4 BV以上の清純負荷溶液で洗浄した。各カラム溶出液を風袋計量した計数用バイアルに集め、すべての容量を、それぞれの溶液密度を使用し重量測定して算出した。
【実施例１】
【００３７】
HCl からの UTEVA R Resin 及び TOPO 樹脂による多価金属イオンの取込み
図４は、UTEVAR Resinとして知られる抽出クロマトグラフィー材料上の、商業的に入手可能なジペンチルペンチルホスホネート、即ち、DAAPの構造を示す。前述したBi(III)の化学性を使用して、[H3O][BiCl4]は、UTEVAR Resin上のDAAPによって抽出され、その後、H3O+の消費及び/又は[Cl1-]の増加によって都合よくストリッピングされ得るものと想定した。UTEVAR Resin１次分離カラムにおける提案した負荷とストリッピングの平衡を図５に示す。
図５において提案した分離方式の幾つかの魅力ある局面の１つは、DAAPのような中性有機リン抽出剤の化学的に純粋なサンプルによるRa(II)及びAc(III)の抽出が全く低く(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；Schulz et al. Eds., Science and Technology of Tributyl Phosphate. Volume I, Synthesis, Properties, Reactions, and Analysis; CRC Press: Boca Raton, FL, 1984; Vol. I；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)、UTEVAR Resinが225Ac(III)及び225/224Ra(II)からの213Bi(III)の分離に必要な選択性を有しているのを示唆していることである。[H3O][BiCl4]の溶媒抽出は中性有機リン抽出剤のホスホリル酸素ドナーのルイス塩基度(即ち、ホスフィンオキサイド＞ホスフィネート＞ホスホネート＞ホスフェート)によって変ることが知られているので(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)、２つの異な抽出クロマトグラフィー樹脂を、それらのHCl溶液からのBi(III)抽出能力について試験した。
【００３８】
上述のUTEVAR Resinは、AmberchromR-CG71不活性支持体上に希釈剤無しの40％DAAPを有し、一方、TOPO樹脂は、AmberchromR-CG71上の20％負荷の0.25 M トリ-n-オクチルホスフィンオキサイド(TOPO)を含む。図６に示すように、２つの樹脂は、0.010〜1.0 M HClからのBi(III)の抽出において同様に挙動する。Bi(III)の最高乾燥重量分布比(Dw)は0.10 M HClで生じており、Dw = 140がUTEVAR Resinによって示されている。商業的入手可能性と併せた上記の匹敵し得る取込み性能はUTEVAR Resinの使用を好ましくしており、この材料が、Bi(III)単離用の１次分離カラムの開発をターゲットとする残りの試験の焦点となってきた。
確立したUTEVAR ResinによるBi(III)取込みの上記基本概念及び図６に示すストリッピング条件(即ち、0.01 M未満又は2 Mよりも高い[HCl])により、図２に示す近縁不純物に亘ってのUTEVAR ResinのBi(III)に対する選択性を試験した。トリ-n-ブチルホスフェートについて報告されたデータ(Sekine et al., Solvent Extraction Chemistry; Marcel Dekker:New York,1977；Schulz et al. Eds., Science and Technology of Tributyl Phosphate. Volume I, Synthesis, Properties, Reactions, and Analysis; CRC Press: Boca Raton, FL, 1984; Vol. I；及びRydberg et al., Eds., Principles and Practices of Solvent Extraction; Marcel Dekker: New York, 1992参照)に基づき、DAAPを含有するUTEVAR ResinがAc(III)又はRa(II)に対して親和性を有効には示さないことが予期された。
【００３９】
図７は、UTEVAR Resin上での[HCl]の関数としてのRa(II) 、Ba(II)、Ce(III)、及びBi(III)のDw値を示す。図示するように、Ra(II) 、Ba(II)、及びCe(III)、の分離は全く低く、0.010〜1.0 M HCl範囲において10未満のDwである。これらのバッチ接触試験において得られた10未満のDwの値は、吸着を本質的に示さないこと；即ち、得られた分析物は、クロマトグラフィー溶出条件下において実質的に保持されないことに留意されたい。
Bi(III)におけるDw値は、0.05〜0.2 M HCl範囲において100よりも大きいDwでもってむしろ広い最高値を示している。この平坦性は、Bi(III)取込みが保存溶液のα-放射線分解及び/又は製造活量の典型的な変動に由来し得る[HCl]中の微細な変動によって実質的に影響を受けないことから、商業生産において有利である。Ra(II)及びCe(III) (Ac(III))からのBi(III)のDF値は、約102であり、0.10 M HCl中でのUTEVAR Resin１次分離カラムによる213Bi(III)の選択性分離を示唆している。
【実施例２】
【００４０】
UTEVA R -2 Resin 及び UTEVA R Resin による HCl 中での多価金属カチオンの分離
0.20 M HCl中の133Ba(II)、139Ce(III)及び207Bi(III)の混合物(前者２つは、それぞれ、Ra(II)とAc(III)の化学アナログとしてである)をUTEVAR -2 Resin(オルガノホスフィンオキサイド類とオルガノホスホネート類の混合物)上で溶出させたクロマトグラフィー試験結果を図８に示す。4床容量(BV)の0.20 M HClの負荷中に、133Ba(II)と139Ce(III)が最初の空カラム容量の溶出液によって溶出した。若干の207Bi(III)が負荷中に検出されたが、背景放射線レベルの2倍未満で統計的に有意ではなかった。
3 BVの0.20 M HCｌによる洗浄後、３種の分析物すべての活量は背景レベルに達した。0.20 M NaCl中1.0 M酢酸ナトリウム(NaOAc)によるストリッピングにより、207Bi(III)が、有意の133Ba(II)と139Ce(III)の活量なしでむしろ広い帯域で溶出した。このクロマトグラフィー試験は、希HClと中性有機リン抽出クロマトグラフィー樹脂を使用して、225/224Ra(II)及び225Ac(III)からの213Bi(III)のおおよそのDF値 約103を示した。更に、負荷中に使用した[Cl-1]に匹敵する[Cl-1]でのH3O+消費(即ち、1.0 M NaOAcはpH = 6.5を有する)によるBi(III)のストリッピングが例証された。
図９は、207Bi(III)を商業的に入手可能なUTEVAR Resinによって226Ra(II)及び139Ce(III)から分離した異なるクロマトグラフィー試験を示す。4 BVの0.20 M HCl中に活量を同時に負荷させるよりもむしろ、図８において行ったように、226Ra(II)、139Ce(III)、及び207Bi(III)を同じカラムに0.10 M HCl中の狭いクロマトグラフィー帯域として別々に適用し、個々に溶出させ、次いで洗浄した。即ち、3つの別々の試験を図９には一緒に示している。図示するように、226Ra(II)及び139Ce(III)はすぐに溶出し(10未満のDw値から予測したように、図７)、5 BVの0.10 M HClによる洗浄後の背景放射線レベルに達した。0.10 M HCLによる継続洗浄後に、207Bi(III)の溶出は、17 BV後、統計的に僅かに有意となり、そこで、207Bi活量は背景放射線レベルの2倍を越えている。207Bi(III)溶出の定常的増加は約51 BVの0.10 M HClまで続き、そこで、試験を打切り、pH = 4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝溶液中の0.75 M NaClによるストリッピングによって、残り33％の207Bi(III)が溶出した・
この試験においては、Bi(III)を、UTEVAR Resinと0.10 M HClを使用して、Ra(II)及びCe(III)から効率的に分離し得ること、並びにUTEVAR ResinによるBi(III)の保持が負荷及び洗浄処置中に213Bi(III)の過剰の損失を防止するのに十分であることが確認されている。更に、207Bi(III)をストリッピングする能力は、図８において使用したのよりも、高い[Cl-1]、低いpH値及び(Na, H)OAc緩衝溶液濃度において例証されている。
【実施例３】
【００４１】
DF 値を高めるためのガードカラムの使用
長寿命型放射性核種親がジェネレーター系を出ないことを確実にするために、ガードカラムを開発して多カラム選択性逆転ジェネレーターの利点を十分に実現させた。１次分離カラムにおいて図５で想定した抽出平衡は、図４〜７によって支持されており、Bi(III)の溶液種形成にある見識を与え、ガードカラム材料及び溶液条件の選択におけるガイダンスを提供している。Bi(III)は、ストリッピング中、0.5 Mよりも高い[Cl-1]でのポリアニオン複合体として存在し、一方、225/224Ra(II)及び225Ac(III)不純物は溶液中で中性イオン対として存在しているようである。これらの観察は、カチオン交換樹脂をガードカラムとして使用し、溶液条件をカチオン交換樹脂からBiCl5 2-、BiCl6 3-等のようなビスマスポリハライドアニオンの溶出が可能なように調節でき、一方、225/224Ra(II)及び225Ac(III)は保持させることを想定し得ることを示唆している。
図１０は、３つの異なるpH値でのマクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂であるBio-RadR AGMP-50上での[Cl-]に対してのBi(III)におけるDw値の変動を示す。Bi(III)における平均Dw値は、pH = 6.5の1.0 M NaOAc中で10よりも大きく、AGMP-50カチオン交換樹脂によるBi(III)の弱い保持を示している。4.0及び1.9のそれより低いpH値においては、Bi(III)におけるDw値は、0.50〜3.0 M Cl1-範囲においてすべて10未満であり、Bi(III)の保持がないことを示している。
【００４２】
6.5のpH値は放射性接合反応及び臨床投与において望まれる生理学的pH値(pH 7.2〜7.4)により接近しているが、このpH値でのBi(III)の僅かな保持により、収率が低下し、213Bi(III)を回収するのに過剰の溶出容量を必要とするので生成物が不必要に希釈され得る。活量スペクトルの低終点において、pH = 1.9の溶液は、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムによるBi(III)の吸着を有効に防止しているが、このpH値はその後の接合反応にとって酸性であり過ぎ、また、UTEVAR Resin１次分離カラムからのBi(III)のストリッピングはこの[HCl]では有効性が低い(図７：Bi(III)のDw値 =24)。これらの観察及びプロセス知識に基づき、pH = 4.0の(Na,H)OAc緩衝溶液中の0.50〜1.5 M NaCl溶液は、UTEVAR Resin１次分離カラム用の有効なストリッピング媒質として作用し、カチオン交換樹脂ガードカラムによるBi(III)の吸着を最小限にする。
図１１の結果は、Bio-RadR 50Wx8、即ち、通常のゲルタイプ(即ち、マクロ細孔質でない)スルホン酸カチオン交換樹脂におけるpH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中の[NaCl]に対してのRa(II)、Ce(III)、及びBi(III)のDw値にいての変化を示す。Ra(II)及びCe(III)におけるDw値は、[Na1+]が増加するにつれ、予想通り直線的に低下し、一方、Bi(III)のDw値は0.50 M NaClよりも高い場合10未満である。このことが、Ra(II)及びCe(III) [Ac(III)]取込みの複合的損減、Bi(III)の効率的溶出における要件、及び0.75 M辺りの最適NaCl濃度を構成する生理学的応用である。Ra(II)及びCe(III)からのBi(III)の各DF値は、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc緩衝溶液中の0.75 M NaClにおいて、それぞれ、約110及び約250である。
【００４３】
医薬用途を考慮すれば、幾分高めのDF値が望まれ、これは、図１２において示すように、Bio-RadR AGMP-50マクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂を使用することによって得ることができる。AGMP-50カチオン交換樹脂を使用して得られた、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc中の約0.75 M NaCl中のRa(II)及びCe(III)からのBi(III)の各DF値は、それぞれ、約130及び約640である。50Wx8及びAGMP-50カチオン交換樹脂が示すRa(II)における各汚染除去係数は、それぞれ、110及び130で拮抗し得るけれども、Ce(III) [及び、Ac(III)まで及んで]における各DF値は、50Wx8樹脂と比較したときにAGMP-50樹脂において2倍以上大きい(即ち、250対640)。
酢酸アンモニウム[(NH4,H)OAc]緩衝溶液を(Na,H)OAc緩衝溶液に代えて使用することができ、図１３は、Ra(II)及びCe(III)における各DF値がNa1+系において同じ樹脂で得られた値よりも幾分高いことを示している。Ra(II)及びCe(III)からのBi(III)の各計算DF値 約710及び約5700は、それぞれ、pH = 4.0の0.50 M (NH4,H)OAc中の0.75 M NH4Clから得ることができる。しかしながら、期待はNH4 1+系において得ることのできるDF値の上昇であり、殆どの薬物療法の静脈内投与は適切に緩衝させたNaCl溶液中においてであり、NaCl及び(Na,H)OAc緩衝溶液の使用が強く好まれている。
225Acが最適のジェネレーター源物質であるという前記で行った観察と合せての上述の性能データは、ガードカラムにおけるAGMP-50又は同様なカチオン交換樹脂の使用を集合的に裏付けている。全体的に見て、pH = 4.0のNaCl/(Na,H)OAc緩衝溶液中での高純度213Bi生成物を製造する可能性は、製薬級のNaCl、HOAc及びNaOHが商業的に入手可能であることから、存在するようである。更に、(Na,H)OAc緩衝溶液及びNaCl溶液は、核医薬における放射性接合反応において一般的に使用されている。
【実施例４】
【００４４】
多カラム選択性逆転ジェネレーター
図６〜１３の結果に基づき、多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用する213Bi(III)の製造条件を確立しており、図１４に示す。初めに、225AC(III)源物質を0.10 M HCl中でその娘と共に放射性定常状態に近づける。必要なときに、213Bi(III)を、[H3O][BiCl4]を保持するUTEVAR Resin１次分離カラムに結合させることによって放射性核種混合物から抽出する。213Bi(III)欠乏のUTEVAR Resin溶出液は、集めて、将来の使用のためにこの場合も放射性定常状態に近づけておく。
3 BVの清純0.10 M HClで洗浄して隙間放射性核種及び化学不純物を除去した後、213Bi(III)を、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc中の0.75 M NaClを使用して１次分離カラムからストリッピング(溶出)させる。この１次分離カラムからの溶出液を、化学調整することなく、AGMP-50マクロ細孔質スルホン酸カチオン交換樹脂ガードカラムに向ける。このガードカラムは、存在し得る長寿命型225/224Ra(II)及び225Ac(III)汚染物を保持して、213Bi(III)生成物の高放射性核種純度を確保する。
更なる213Biは、UTEVAR Resinによって理論的に保持され得るBi(III)のアスタチン酸(HAt)及び/又はヘテロレプチン系(heteroleptic)モノアニオンCl-/At-複合体から回収し得るが、後者の“放射性原子”化学性は恐らく不安定な複合体をもたらすであろう。221Frの急速崩壊に由来するビスマス-213は、１次分離カラムでの２回目の分離を初期処理操作の約１７分後に実施することによって回収できた。
【実施例５】
【００４５】
LSC 及びγスペクトル試験
Ce(III)とAc(III)間の化学類似性に基づく前述のプロセス最適化試験を考慮して、225Ac(III)を使用しての幾つかの細かい試験を実施して、分離媒質の選択性と溶液条件を確認し、この多カラム選択性逆転ジェネレーターによって得られる全体的DF値を決定した。225Ac(III)による最初の試験は、図１４に示した諸化学パラメーターを使用し、処理中に集めた種々のサンプルのLSC及びγスペクトルにおける差異について調査した。
５つの異なるサンプルについて０〜2000 keV LSC(即ち、α及びβ1-)及び0〜1000 keV γスペクトルを、図１４において特定化した条件を使用する213Bi(III)の精製中に採用した。娘と共に放射性定常状態の0.10 M HCl中の225Acにおける初期LSCスペクトルは、約500 keVを中心とし約600 keVで段部を有する広いピークを示した。初期γスペクトルは、100 keV、218 keV及び440 keV未満において3つの主要ピークを示した。
UTEVAR Resin１次分離カラムからの、213Bi(内部生長物(ingrowth)を除く)を欠乏する溶出液において得られたスペクトルは、LSC及びγスペクトルの双方において幾つかの定性的な差異を示し、LSCスペクトルは幾分より細かくなり、約600 keVでのピークはあまり目立たなくなった。γスペクトルは、初期値に比較したとき、相対的ピーク高さにおいて変化を示した。
UTEVAR Resin１次分離カラムのストリップ液におけるスペクトルは、スペクトルの実質的な差異が生じていることを示した。LSCスペクトルは、約500 keV辺りを中心とするピーク強度の有意な低下を示し、幾分かの更なる細かさが約600 keVピーク周辺の高及び低エネルギー段部の形で出現していた。γスペクトルフィンガープリントにおける最も劇的な差異は、218 keVピークの消失であり、100 keV未満でのピークに対比して440 keVの強度を増大させていた。
【００４６】
AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムからの溶出液におけるスペクトル結果は、１次分離カラムのストリップ液からのスペクトルに極めて近似しており、殆ど、放射性核種的に純粋な213Biを表しているようであった。
スペクトル結果を、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムの試験6.0 M HClストリップ液において得た。γスペクトルは、極めて少量の213Bi(III)が、ガードカラムに保持され、分岐崩壊と3.25時間半減期209Pbを伴い、低エネルギーLSCスペクトルに起因していることを示唆していた。
上記γスペクトルは、分離効率の最も有用な診断プローブを表し、カラムストリップ溶液とガードカラム溶出液は２つのピークのみを示している。225AC崩壊生成物の各々における報告されたγ放出試験(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)は、218 keVでのピークが221Frに相当し、440 keVピークが213Biに帰因することを示している。100 keV未満での低エネルギーピークは、これらの試験において使用した計器によって良好には解像されず、これらのピークは診断プローブとして使用しなかった。221Frの短い半減期(4.8分、図２)故に、この放射性核種は、その225Ac親と共に放射性定常状態を急速に達成し、従って、225Ac挙動の間接的プローブとして使用し得る。
【実施例６】
【００４７】
意地悪試験
225Ac(III)からの213Bi(III)のクロマトグラフィー分離を“意地悪(worst case scenario)”試験として上記多カラム選択性逆転ジェネレーターに対して実施した。この目的は、娘と共に放射性定常状態にある225Ac(III)溶液をUTEVAR Resin１次分離カラム又はAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムのいずれかに個々の接触させることによって(即ち、２つのカラムを図１４に示すように縱に並べて使用しないで)達成した。個々に操作中の各カラムの225Ac(III)及び213Bi(III)の溶出プロフィールを試験し、各々から採取した213Biサンプルの崩壊をモニターすることによって、各プロセス段階における個々の汚染除去係数を測定し得る。
図１５は、213Bi(III)のその225Ac(III)親からのUTEVAR Resinによる25(±2)℃での0.10 M HCl中でのクロマトグラフィー分離を示す。ここで221Frγ放出線を使用してモニターしたアクチニウム-225は、最初の空カラム容量の0.10 M HCl負荷溶液によって溶出し、清純0.10 M HClによる僅か2 BVの洗浄後に背景放射線レベルに達している。ビスマス-213は、これらの負荷サンプルにおいて検出されており、UTEVAR Resin１次分離カラムからの溶出液中に存在する221Fr親からの放射性急速内部生長物の所産である。
pH = 4.0の0.50 M 酢酸ナトリウム[(Na,H)OAc]緩衝液中の0.75 M NaClによるストリッピングにより、96％の213Bi(III)が1 BV中に取出され、統計的に有意な225Ac(III) (又は、221Fr(I))は、ストリップサンプル中で検出できなかった。シャープな溶出バンドは、効率的なストリッピングを指標しており、小溶液容量により、必要なときに都合よく希釈し得る高特異活性サンプルの生産が可能になる点で有利である。図１５は、225Ac(III)又は221Fr(I)から213Bi(III)の104よりも大きいDF値がUTEVAR Resin１次分離カラムのみの使用により達成されていることも示している。
【００４８】
UTEVAR Resinを使用して分離した213Bi(III)の放射性核種純度の試験として、ストリッピングピーク最大値で採取したサンプル(即ち、図１５のストリッピング領域における最高計数率を有するサンプル)の放射性崩壊を約20時間連続して測定した。図16は、10半減期(即ち、約450分)後に背景放射線レベルに達する213Bi崩壊曲線の結果を示す。挿入プロットは、213Bi最初の10半減期を通して線状であり、その後、計数率が背景放射線レベル及び計器的限界に近づくにつれ、平坦化(プラトー)が観察される、時間に対してのln (A/A0)を示す。213Biにおける報告された崩壊定数(λ)は、λ = 0.0152 min-1であり(Lederer et al., Eds. Table of Isotopes; 7th ed.; John Wiley and Sons: New York, 1978参照)、経験的に計算したλcalc = 0.015 min-1は、213Bが全く高い放射性核種純度を有することを示している(213Bに対する440 keVγピークの配置も裏付けている)。
これらのデータは、UTEVAR Resin１次分離カラム単独で高放射性核種純度を有する213Bが得られることを示しておる；しかしながら、図１６における時間に対してのln (A/A0)のプロットの軽微な尾状形は、計器限界に決定的に起因し得ず、極めて痕跡量の225Ac不純物に由来し得ていた。結果として、ガードカラム化学は、偶発的痕跡量の放射性核種不純物が除去され、長寿命型放射性核種親がジェネレーター系から確実に出ないようにするので、大いに推奨される。
図１７は、放射性定常状態の225Ac(III)及びその娘との混合物と接触させたAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムの厳格試験を示す。そのような混合物は、上記１次分離カラムの壊滅的な破損の場合のみガードカラムと接触するであろうし、従って、ガードカラムの意地悪試験を表している。図示するように、pH = 4.0の0.50 M (Na,H)OAc溶液中の0.75 M NaClは、213Bi(III)の即時の溶出を生じ、225Ac(III)又は221Fr(I)の統計的有意なブレイクスルーはない。
【００４９】
6.0 M HClによる実験的ストリッピングは、殆どがAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムい保持されているカチオン性225Ac(III)又は221Fr(I)による崩壊からであろう幾分かの213Bi(III)を除去する。6.0 M HClストリッピング試験の1つの注目すべき局面は、6.0 M HClとの交差時に計数率に有意のスパイクがないことであり、このことは、有意量の213Bi(III)がAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムによって保持されていないことを指標している。個々に操作し、予測よりも104倍以上も多くの225Ac(III)と接触して、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムは、少なくとも103の225Ac(III)又は221Fr(I)からの213Bi(III)DF値を生じた。
図１７の負荷平坦化の終点に向って採取した213Biサンプルの放射性核種純度を、図１６の方法と同様な方法で放射性崩壊においてモニターした。この213Biサンプルの崩壊曲線を図１８に示しており、この場合も、213Bi活量は、10半減期に亘って背景放射線レベルまで一様に低下している。挿入図は、λcalc = 0.016による直線状崩壊を示しており、高放射性核種純度を有する213Biを指標している。
図１３〜１６のデータは、UTEVAR Resin１次分離カラム及びAGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムが、それぞれ、個々に、少なくとも104及び103の225Ac(III)又は221Fr(I)からの213Bi(III)DF値を与え得ることを示している。これら2つの分離媒質の1つの多カラム選択性逆転ジェネレーター中への組合せは、全体的DFを約106又は107に増幅させ、事実上、高化学及び放射性核種純度を有する213Biの製造を確実なものとしている。
【実施例７】
【００５０】
分離のミリキューリーレベルへのスケールアップ
これまでのすべての試験は清純(以前に使用されていない)クロマトグラフィーカラム上でμCiレベルの225Acを使用して実施したので、1連の500倍スケールアップ試験を約5 mCiの225Acを使用して実施した。図１９は、図１４に示した多カラム選択性逆転ジェネレーターを使用して約5 mCiの225Acから精製した213Biサンプルにおける10半減期を通しての213Biにおける崩壊曲線と活量の直線状低下を示す。これらのカラムは、約5 mCiの213Biの精製前に少なくとも１度使用していたが、分離効率又はクロマトグラフィー挙動に何ら実質的な差異を示さなかった。報告されたλ = 0.0152 min-1とλcalc = 0.015 min-1間の例外的な一致は、213Biの高放射性核種純度について暗示的である。控えめの見積の107より大きい225Ac(III)からの213Bi(III)DF値は、図１４に示す多カラム選択性逆転ジェネレーターによるこの約5 mCiの213Biの精製において算出している。
【実施例８】
【００５１】
放射線殺菌試験
更なる試験を実施してクロマトグラフィー材料の放射線殺菌の効果を検証した。225Ac(III)からの213Bi(III)分離用UTEVAR Resin１次分離カラムの25 kGy線量での放射線殺菌は、生(即ち、殺菌していない) UTEVAR Resinと25 kGyの放射線で殺菌した(139Ce(III)と207Bi(III)を使用して試験した)UTEVAR Resinとの間に統計的に同一の挙動を示した。負荷中のAc(III) [Ce(III)]の即時のブレイクスルー、2床容量の洗浄後の背景までの低下、及び１床容量において事実上すべてのBi(III)活量を与える極めて狭いストリッピング帯域は、UTEVAR Resinの放射線殺菌が225Ac(III)及びその放射能生成娘からの213Bi(III)分離におけるその性能を変化させていない強力な指標である。
無殺菌樹脂及び殺菌樹脂の同様な試験を、AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムにおいても実施した。この場合も、Bi(III)のブレイクスルーにおける同様な挙動及び溶出液中での統計的に有意量のAc(III)又はCe(III)の不存在は、殺菌AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラムが225Ac(III)汚染物を有効に吸着し、その間に213Bi(III)を溶出させていることを示唆している。
【００５２】
本明細書において引用した特許、特許出願及び論文は、参考として合体させる。冠詞“a”又は“an”の使用は、1つ以上を含むものとする。
上記の記載から、数多くの修正及び変形は、本発明の新規な概念の真の精神及び範囲を逸脱することなく実施し得ることである。例示した特定の実施態様に関連しての限定をするつもりはないことを理解あるいは推察すべきである。特許請求の範囲に属する修正のようなすべての開示は、特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】
99mTCにおいて展開するような通常のジェネレーター手法の略図である。
【図２】
213Bi用の多カラム選択性逆転ジェネレーターの開発における主要不純物を強調するウラニウム-233崩壊系列である。
【図３】
本発明において有用な多カラム選択性逆転ジェネレーターの略図である。PSCは１次分離カラム(Primary Separation Column)を示し、GCはガードカラム(Guard Column)を示す。
【図４】
ジペンチルペンチルホスホネート(DAAP、UTEVAR Resin中で使用する抽出剤)の構造式を示す。
【図５】
UTEVAR Resin上のDAAPによる希HClからのBi(III)の抽出及び回収に関連する主たる平衡状態を示す。
【図６】
UTEVAR 樹脂(黒三角)及びTOPO樹脂(黒丸)上の[HCl]に対してBi(III)のDw値をプロットしたグラフである。
【図７】
UTEVAR Resin上の[HCl]に対してRa(II) (黒四角)、Ba(II) (黒菱形)、Ce(III) (黒丸)、及びBi(III) (黒三角)のDw値をプロットしたグラフである。
【図８】
負荷及び洗浄溶液として0.20 M HClを、ストリップ溶液として0.20 M NaCl中の1.0 M NaOAcを使用してのUTEVAR -2 ResinによるBi(III) (白三角)からのBa(II) (白菱形)及びCe(III) (白丸)の分離における溶出液の床容積に対してcpm/mLをプロットしたグラフである。
【図９】
クロマトグラフィーカラムを狭いクロマトグラフィー帯域内で負荷させ、0.10 M HClで頻繁に洗浄し、pH = 4.0の0.50 M酢酸ナトリウム [(Na,H)OAc]緩衝液中の0.75 M NaCl溶液を使用してストリッピングしたときの0.10 M HCl中でのUTEVAR ResinによるBi(III) (白三角)からのRa(II) (白四角)及びCe(III) (白丸)の分離における溶出液の床容積に対してcpm/mLをプロットしたグラフである。
【００５４】
【図１０】
３つの異なるpH値：ph = 6.5 (黒四角)、pH = 4.0 (黒丸)及びpH = 1.9 (黒三角)におけるBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上での[Cl-]に対してのBi(III)のDw値のグラフである。
【図１１】
pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝液中の50Wx8カチオン交換樹脂上での[NaCl]に対してRa(II) (黒四角)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１２】
Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上でのpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc緩衝液中の[NaCl]に対してのRa(II) (黒四角)、Ba(II) (黒菱形)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１３】
Bio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂上でのpH =4.0の0.50 M 酢酸アンモニウム[(NH4, H)OAc]緩衝液中の[NH4Cl]に対してのRa(II) (黒四角)、Ce(III) (黒丸)及びBi(III) (黒三角)のDw値のグラフである。
【図１４】
多カラム選択性逆転ジェネレーターによる213Biの精製における１連の最適条件を略図的に示す。
【図１５】
0.10 M HClで負荷させ、洗浄し、0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl溶液でpH = 4.0及び25(±2)℃でストリッピングした0.25 mLのUTEVAR Resin 1次分離カラムによる、225Ac(III) (白丸)も含有する溶液からの213Bi(白三角)の精製における溶出液の床容積に対するcpm/mLのグラフである。
【図１６】
225Ac(III)及び娘放射性核種を0.10 M HCl中で負荷させ、0.10 M HClで洗浄し、25(±2)℃で重力流を使用してpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClでストリッピングした後の図１５に示すストリッピングピーク最高値で得られた213Bi(III)サンプルの崩壊における時間に対してのcpmのグラフである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
【００５５】
【図１７】
pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClで前以って平衡させ、225Ac(III)及び娘放射性核種をpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl中で負荷させ、25(±2)℃で6.0 M HClによりストリッピングした0.25 mL床のBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂ガードカラム上で約3.5 BVで採取した213Bi(III)サンプルの精製における溶出液の床容積に対するcpm/mLのグラフである。
【図１８】
225Ac(III)及び娘放射性核種をpH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaCl中で負荷させ、25(±2)℃で6.0 M HClによりストリッピングした後に図１７に示す約3.5 BVで得られた213Bi(III)サンプルの崩壊における時間に対してのcpmのグラフである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
【図１９】
UTEVAR Resin上で0.10 M HCl中の約5 mCiの225Ac(III)及び娘放射性核種から精製し、0.10 M HClで洗浄し、pH =4.0の0.50 M (Na, H)OAc中の0.75 M NaClでストリッピングし、重力流を25(±2)℃で使用してBio-RadR AGMP-50カチオン交換樹脂により溶出させた213Biの崩壊における時間に対してのcpmのプロットである。挿入グラフは、時間に対してのln(A/A0)のプロットであり、報告された崩壊定数(線)と試験データ間の線相関を示す。
Claims (28)
- 3価ビスマス-213娘放射性核種イオンの溶液であって、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法であって、下記の工程：
(a) 3価ビスマス-213の所望の娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、前記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と前記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する分離媒質と接触させる工程であって、該分離媒質が、ホスホリル結合を有しかつリンからの残りの結合が、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであるリン含有抽出剤を含み、上記各式中、R1基及びR2基の各々が、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりのものであり、前記の接触を、前記ビスマス-213イオンが第1の前記分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、及び、
(c) 前記所望娘放射性核種を、前記所望娘担持分離媒質から、水溶液によってストリッピングして、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオンの水溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする製造方法。 - 前記接触条件下における前記分離媒質の前記親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の汚染除去係数が、約101以上である、請求項１記載の方法。
- 前記分離媒質が、粒状物である、請求項１記載の方法。
- 前記分離媒質が、粒子上にコーティングされたホスホリル結合を有する水不溶性リン含有抽出剤からなる、請求項３記載の方法。
- 3価ビスマス-213娘放射性核種イオンの溶液であって、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない、3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法であって、以下の工程、
(a) ビスマス-213の所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、接触条件下において前記親及び他の娘放射性核種イオン不純物からの前記ビスマス-213所望娘イオンの汚染除去係数約101以上を与える分離媒質と接触させる工程であって、該分離媒質が、粒子上にコーティングされたホスホリル結合を有する水不溶性リン含有抽出剤を含むこと、該抽出剤において、リンからの残りの結合が、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、 (ii) R1がヒドリド基、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iii) -NR1R2基及び(iv) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々が、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりのものであること、前記接触を、前記ビスマス-213イオンが第1の前記分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、及び、
(c) 前記所望娘放射性核種を、前記所望娘担持分離媒質から、水溶液によってストリッピングしてビスマス-213イオンの水溶液を生成させて、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種イオンの水溶液を生成させる工程、
を有することを特徴とする方法。 - 前記接触条件下における前記分離媒質のビスマス-213所望娘放射性核種と2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物との間の汚染除去係数が、約102以上である、請求項５記載の方法。
- ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する前記酸性親-娘放射性核種イオン水溶液が、約0.02〜約0.4 Mの濃度で塩酸を含有する、請求項５記載の方法。
- 前記水不溶性リン含有抽出剤が、ホスフィンオキサイド、ホスフィネート、ホスホネート又はホスフェートである、請求項５記載の方法。
- 工程(c)の水性ストリッピング溶液が、約3〜約7のpH値で緩衝された塩溶液である、請求項５記載の方法。
- 2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の前記溶液を回収する更なる工程を含む、請求項５記載の方法。
- 3価ビスマス-213娘放射性核種イオンの溶液であって、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない、3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法であって、以下の工程、
(a) ビスマス-213の所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、前記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と前記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第1分離媒質と接触させる工程であって、該第1分離媒質が、ホスホリル結合を有しかつリンからの残りの結合が、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、(ii) ポリマー主鎖、(iii) R1がヒドリド基、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iv) -NR1R2基及び(v) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであるリン含有抽出剤を含み、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりのものであり、前記の接触を、前記ビスマス-213イオンが前記第1分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(c) 前記所望娘放射性核種を、前記所望娘担持分離媒質から、水溶液によってストリッピングして、ビスマス-213イオンの水溶液を生成させる工程、及び、
(d) 前記ビスマス-213イオン水溶液を、前記親放射性核種イオンに対する高親和性と前記ビスマス-213所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する高分子カチオン交換樹脂である第2分離媒質と接触させ、該接触を前記親放射性核種が前記第2分離媒質に結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 前記接触条件下における前記第1及び第2分離媒質双方の前記親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の総計汚染除去係数が、約104以上である、請求項１１記載の方法。
- 前記第1分離媒質が、粒状物である、請求項１１記載の方法。
- 前記第1分離媒質が、粒子上にコーティングされたホスホリル結合を有する水不溶性リン含有抽出剤を含む、請求項１３記載の方法。
- 前記第2分離媒質が、粒状ポリマーである、請求項１１記載の方法。
- 3価ビスマス-213娘放射性核種イオンの溶液であって、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親及び他の娘放射性核種イオン不純物を実質的に含まない、3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法であって、以下の工程、
(a) ビスマス-213の所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、前記所望ビスマス-213娘放射性核種に対する高親和性と前記親及び他の娘放射性核種に対する低親和性とを有する第1分離媒質と接触させる工程であって、該第1分離媒質が、粒子上にコーティングされたホスホリル結合を有する水不溶性リン含有抽出剤を含み、該抽出剤において、リンからの残りの結合が、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、 (ii) R1がヒドリド基、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iii) -NR1R2基及び(iv) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりのものであり、前記の接触を、前記ビスマス-213イオンが第1の前記分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(c) 前記所望娘放射性核種を、前記所望娘担持分離媒質から、水溶液によってストリッピングしてビスマス-213イオンの水溶液を生成させる工程、及び、
(d) 前記ビスマス-213イオンの水溶液を、前記親放射性核種イオンに対する高親和性と前記所望娘放射性核種イオンに対する低親和性とを有する粒状高分子カチオン交換樹脂である第2分離媒質と接触させ、前記接触条件下における前記第1及び第2分離媒質双方の前記親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の総計汚染除去係数が約104以上であり、前記接触を前記親放射性核種が前記第2分離媒質に結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種溶液を生成させる工程、
を有することを特徴とする方法。 - 前記接触条件下における前記第1分離媒質の前記親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の汚染除去係数が、約102以上である、請求項１６記載の方法。
- 前記接触条件下における前記第2分離媒質の放射性親とビスマス-213所望娘放射性核種との間の汚染除去係数が、約102以上である、請求項１６記載の方法。
- ビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する前期酸性親-娘放射性核種イオン水溶液が、約0.02〜約0.4 Mの濃度で塩酸を含有する、請求項１６記載の方法。
- 前記水不溶性リン含有抽出剤が、ホスフィンオキサイド、ホスフィネート、ホスホネート又はホスフェートである、請求項１６記載の方法。
- 工程(c)のストリッピング水溶液が、約3〜約7のpH値で緩衝された塩溶液である、請求項１６記載の方法。
- 粒状高分子カチオン交換樹脂である前記第2分離媒質が、粒状スルホン酸高分子カチオン交換樹脂である、請求項１６記載の方法。
- 3価ビスマス-213娘放射性核種イオンの溶液であって、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない、3価ビスマス-213娘放射性核種イオン溶液の製造方法であって、以下の工程、
(a) 約0.02〜約0.4 Mの濃度の塩酸とビスマス-213所望娘放射性核種イオンを含有する酸性親-娘放射性核種イオン水溶液を、接触条件下において約102以上である前記親放射性核種不純物からの前記ビスマス-213所望娘の汚染除去係数を与える第1分離媒質と接触させること、該第1分離媒質が、粒子上にコーティングされ、ホスフィンオキサイド又はホスホネートであるホスホリル結合を有する水不溶性リン含有抽出剤を含み、該抽出剤において、リンからの残りの結合が、(i) C1〜C10アルキル基、ベンジル基、アミド窒素原子が式-NR1R2を有するカルボキサミドC1〜C6アルキル基及びフェニル基の炭素原子、 (ii) R1及びR2が、同一又は異なるものであり、ヒドリド基、C1〜C10アルキル基、フェニル基又はベンジル基であるO-R1基、(iii) -NR1R2基及び(iv) イミノ基、C1〜C10の環式又は非環式炭化水素基、フェニレン基及びキシリレン基からなる群から選ばれた2価の基のうちの1つ以上に対してであり、上記各式中、R1基及びR2基の各々は、同一又は異なるものであって、R1について定義したとおりのものであり、前記の接触を、前記ビスマス-213イオンが前記第1分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、所望ビスマス-213担持分離媒質と所望娘欠乏親-娘溶液を生成させる工程、
(b) 前記所望娘欠乏親-娘溶液を前記分離媒質から除去する工程、
(c) 前記所望娘放射性核種を、前記所望娘担持分離媒質から、約3〜約7のpH値で緩衝された塩水溶液によってストリッピングして、ビスマス-213イオンの水溶液を生成させる工程、及び、
(d) 前記ビスマス-213イオン水溶液を、接触条件下において約102以上である親とビスマス-213所望娘放射性核種間の汚染除去係数を有する粒状スルホン酸高分子カチオン交換樹脂である第2分離媒質と接触させ、該接触を前記親放射性核種が前記第2分離媒質と結合するのに十分な時間維持して、2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない3価ビスマス-213所望娘放射性核種の溶液を生成させる工程、
を含むことを特徴とする方法。 - 工程(a)の溶液の塩酸濃度が、約0.1 Mである、請求項２３記載の方法。
- 前記ストリッピング溶液が、約3.5〜約5.5のpH値を有する、請求項２３記載の方法。
- 前記ストリッピング溶液が、pH = 4.0の約0.50 M酢酸ナトリウム緩衝液中での約0.75 MのNaCl又はpH = 4.0の0.50 M酢酸アンモニウム緩衝液中での約0.75 MのNH4Clを含有する、請求項２５記載の方法。
- 前記接触条件下における前記第1及び第2分離媒質双方の前記親放射性核種不純物からのビスマス-213所望娘の総計汚染除去係数が、約105以上である、請求項２３記載の方法。
- 2価ラジウム-225及び3価アクチニウム-225の親放射性核種イオン不純物を実質的に含まない前記3価ビスマス-213所望娘放射性核種溶液を回収する更なる工程を含む、請求項２３記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
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