CN1547555A - 制备用于治疗性核药物的超纯铋-213 - Google Patents

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Abstract

开发了一种多柱选择性反向发生器，其中通过含有分离媒介的第一分离柱选择性地从锕－225母核(及其放射产生性子核素)的HCl溶液中提取铋－213，所述分离媒介含有中性氧化有机磷提取剂。在用稀HCl冲洗后，用缓冲的NaCl溶液洗脱铋－213。使洗脱过的溶液通过一根阳离子－交换树脂保护柱，该保护柱保留锕－225和镭－225污染物，而铋－213洗脱。该发生器方法使放射损害对载体材料的不可预知的影响最小化并可靠地生产高化学及放射性核素纯度的铋－213。

Description

制备用于治疗性核药物的超纯铋-213
                      技术领域
本发明涉及在制备用于医学治疗的高纯度放射性核素中子放射性核素与其母放射性核素的分离，并且更详细地说涉及由含有放射性母离子如锕-225(III)和镭-225(II)的溶液制备高纯度的铋-213(III)的水性溶液。
                      技术背景
放射性材料在诊断医学中的用途已经被人们所接受，因为这些方法是安全的、最小侵袭性、成本低，并且它们给临床医师提供其它方法没有的独特的结构和/或功能资料。仅仅在美国每年进行超过1千3百万的诊断程序就反映了核医学的效用，这说明四分之一的医院患者接受核医疗程序。[见Adelstein等编辑的Isotopes for Medicine and theLife Sciences；National Academy Press：Washington，DC，1995；Wagner等，“Expert Panel：Forecast Future Demand for Medical Isotopes”，Department of Energy，Office of Nuclear Energy，Science，and Technology；1999；和Bond等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3130-3134]
在疾病治疗中辐射应用经过长期的实践，主要外部光束辐射治疗现在已被定位性更好的给予机制代替。例如，在前列腺癌的近距放射疗法治疗中应用含有钯-103或碘-125的密封源植入片；将钐-153或铼-188联合到基于二膦酸酯的生物定位剂中，在减轻骨癌疼痛中聚集于转移部位；放射免疫治疗(RIT)依赖于放射性核素与肽、蛋白质或抗体缀合，放射性核素聚集在疾病部位，从而放射性衰变产生细胞毒性作用。
放射性免疫治疗为传递细胞毒性剂量的射线给疾病细胞而保护健康组织的最具选择性的方法，[见Geerlings等，美国专利第5246691号，1993；Whitlock等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3135-3139；Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Imam，Int.J.RadiationOncology Biol.Phys.2001，51：271-278；和McDevitt等，Science 2001，294：1537-1540]并且希望从人类基因组计划获得疾病发生及作用的许多资料将推进RIT成为用于治疗微小转移癌(如淋巴瘤和白血病)和小-到中等大小肿瘤的主要疗法。
对于RIT，候选的放射性核素典型地具有在30分钟到几天的范围内的放射活性半衰期、允许结合生物定位剂的配位化学以及高线性的能量转移(LET)。根据装载微粒的每单位路径长度的物质沉积能量定义所述LET，[见，Choppin等，Nuclear Chemistry：Theory and Applications；Pergamon Press：Oxford，1980]并且α-微粒的LET实质上大于β1--微粒的LET。例如，具有在5-9MeV范围内的平均能量的α-微粒通常在组织中大约50-90um内耗尽其能量，相当于几个细胞的直径。具有大约0.5-2.5MeV能量的较低LETβ-微粒在组织中可传播高达10000um，而为了提供99.9％的细胞-杀伤概率在细胞表面所述低LET需要多达100000的β1--发射。可是，对于在细胞表面的单一的α-微粒，当独立的α-微粒穿过细胞核时明显更高的LET给出20-40％的诱导细胞毒性概率。[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036.]
因为它们在医疗方法中的用途，各种管理机构[如美国食品和药品管理局(FDA)]对放射性医药品要求严格的纯度。放射性核素治疗应用的用途的管理规则甚至更加严厉，此类严厉的规则不是意料之外的，由于长寿的高LET放射性核素杂质造成的更大的潜在的伤害。可确保生产具有以下三个特征的治疗性使用的放射性核素的制造商正以十分有利的条件进入FDA核准程序，并随后，在医学技术市场使用他们的产品：(1)高放射性核素纯度；(2)高化学纯度；和(3)可预测的放射性核素发生器行为。
需要确保高放射性核素的纯度的直接原因是危害与长寿或高能量的放射活性的杂质进入人体有关，尤其是如果不知道所述放射活性杂质的生物定位和身体清除率特征时。放射性核素的杂质对患者的健康造成最大的威胁，并且此类污染物是临床质量控制措施的主要焦点，控制措施的目的在于防止给予患者有害的或潜在致命的辐射剂量。
化学纯度对安全和有效的医学方法是重要的，因为所述放射性核素在使用前一般必须结合到一种生物定位剂。所述结合反应一般依赖于配位化学原则，其中例证性的阳离子放射性核素螯合到一个配基上，配基共价结合到一种生物定位剂中。在一种化学上不纯的样品中，离子杂质的存在可抑制该结合反应，导致大量放射性核素不能结合到生物定位剂。如果给予不与生物定位剂结合的治疗性放射性核素不仅引起健康问题，而且无效使用放射性核素和昂贵的生物定位剂。
鉴于在诊断核医学中锝-99m(99mTC)的卓越地位和常规的99mTC发生器的简单和有效的操作(图1)，该放射性核素发生器的逻辑和设计一直是核医学工业化标准。该常规的放射性核素发生器广泛用于诊断核医学中，其中衰变过程包括低能量放射性核素而随后载体基质的辐射降解是重要的。
相反，放射治疗的核素具有对载体物质引起重大损害的高LET，该载体物质用于纯化过程并因此为产品的纯度负责。使用放射性治疗核素经常观察到辐射损害的副作用[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Gansow等，在Radionuclide Generators：New Systems forNuclear Medicine Applications，Knapp，Jr.等编著，American ChemicalSociety：Washington，DC，1984，215-227页；Knapp，F.F.，Jr.；Butler，T.A.，Eds.Radionuclide Generators：New Systems for Nuclear MedicineApplications；American Chemical Sociery：Washington，DC，1984；Dietz等，Appl.Radiat.Isot.1992，43：1093-1101；Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；和Wu等，Radiochim.Acta 1997，79：141-144]并可降低该发生器的效用和分离功效至危及患者安全的程度。
对于癌症的治疗使α-和β1--放射核素成为有效的细胞毒性剂的相同的LET也将许多独特的挑战引入到用于医学应用的这些放射性核素的生产和纯化中。在这些挑战中，首先是，由于高LET放射性核素，当使用图1的常规发生器方法时，发生载体物质的辐射降解。[见Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Gansow等，在Radionuclide Generators：New Systems for Nuclear Medicine Applications；Knaapp，Jr.等，Eds.，American Chemical Society：Washington，DC，1984，215-227页；knapp，F.F.，Jr.；Butler，T.A.，Eds.Radionuclide Generators：New Systems for Nuclear Medicine Applications；American ChemicalSociety：Washington，DC，1984；Dietz等，Appl.Radiat.Isot.1992，43：1093-1101；Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；和Wu等，Radiochim.Acta 1997，79：141-144.]。所述发生器载体物质的放射性降解可导致：(1)影响放射性核素的纯度(如所述载体物质可将母放射性核素释放到洗脱液中：称为“透过”)；(2)降低化学纯度(如来自载体基质的辐解产物可污染子核(子放射性核素)溶液)；(3)降低子放射性核素的收率(如α-反冲可促使该放射性核素进入载体停滞的区域，使它们很少达到反萃取洗提液中)；(4)降低柱流速(如载体基质的片段化可引起细颗粒，阻塞层析床)；和(5)不稳定的性能(如产品纯度的可变性、不可重复的产率、变动的流速等)。
如上讨论，对于微小转移癌症和某些肿瘤的治疗高LET的α-和β1--发射射线拥有极大的成功的希望，但是实现所有潜在的靶向放射治疗要求开发丰富的供应品和可靠的高LET放射性核素发生器。[见，Geerlings等，美国专利第5246691号，1993；Whitlock等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3135-3139；Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Imam，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2001，51：271-278；和McDevitt等，Science 2001，294：1537-1540.]提议用于癌症治疗的候选的α-发射体为铋-213(213Bi)，[见Geerlings等，1993，美国专利第5246691号；Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；和Imam，Int.J.Radiation Oncology Biol.phys.2001，51：271-278.]，其构成铀-233(233U)衰变链的一部分，显示于图2。
213Bi的商业使用希望能包括将10天半衰期的225Ac母体装载到核药物上，用作所述发生器的原材料。图3的检查显示，具有14.9天的半衰期的225Ra也似乎是用于核药物的适宜的原材料；可是，来源于233U核起源副反应的微量的224Ra污染225Ra。镭-224引入了十分不宜的放射性核素污染物，因此完全阻止了使用225Ra作为原材料。锕-225是225Ra衰变链的独特成员而且没有出现224Ra，并且因此225Ac在核药物中是生产213Bi的最好的原材料。在213Bi的生产中关键的放射性核素杂质包括较长寿的225Ac母核(母放射性核素)和较少程度上的微量225/224Ra，可潜在地来源于225Ac与225/224Ra和229/228Th的无效分离。
在核药学中，在与其放射产生的相关物质分离之后，通常采用前面所述配位化学将所述213Bi结合到一种生物定位剂中。环状的和非环状的聚氨基羧酸酯是最广泛使用的拴住生物定位剂的螯合基团[见Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Jurisson等，Chem.Rev.1993，93：1137-1156；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1994，33：2258-2267；和Anderson等，chem.Rev.1999，99：2219-2234]并且，因此优选4-8的pH范围以促进有效的放射性结合并将生物定位剂的化学反应(如变性、水解等)减少到最小。一种理想的发生器将以稀酸或生理上可接受的缓冲溶液产生213Bi，其不含有可妨碍所述放射结合反应的配位体如I1-、螯合剂等。
由于知道所述放射性核素发生器要求硬路易斯酸Ac3+离子和软路易斯酸Bi3+离子初步分离，不同的路易斯酸性和在Ac3+和Bi3+的卤化物离子配合物的稳定性中伴随的差异提供了一种用于分离的化学方法。例如，在μ＝1.0和25℃时BiCl4 1-的总的配合物形成常数的对数(logβMHL)为logβ104＝6.4，然而对于AcCl+和CeCl+的形成仅报道logβ101＝-0.1。[见Martell等，“Critically Selected Stability Constants of MetalComplexes：Database Version 4.0，”NIST；Gaitheraburg，MD，1997.]
由于Ac3+和Bi3+的第一个Cl1-配合物的弱配合物形成常数(即logβ104)的相似性和它们的六-配位离子的半径的大约相似性(即Ce3+＝1.01_和Ac3+＝1.12_)[见Shannon，Acta Crystallogr.，Sect.A 1976，32：751-767]，在此后讨论的发生器开发的最初阶段用Ce3+作为Ac3+的化学类似物。铈-139也拥有允许直接分析的γ-发射，而不是依赖特有的221Fr的218 keVγ-发射以便间接地监测225Ac的行为。(对于这些研究，225Ac子核素的α-和β1--发射的优势使液体闪烁(LSC)计数不切实际)
Bi(III)与卤离子形成稳定的阴离子配合物的倾向说明阴离子-交换树脂或膜可有效地使BiX4 1-(X＝Cl1-、Br1-或I1-)与Ac(III)分离，[见Diamond等，在Ion Exchange；Marinsky Ed.，Marcel Dekker：New York，1966，vol.1，277-351页]并且几个作者已经利用这一途径。[见Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Bray等，美国专利第5749042号，1998；Egorov等，美国专利第6153154号，2000；和Bray等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3189-3194.]在一本213Bi(III)纯化技术手册中最近的研究采用阴离子交换膜[见Bray等，美国专利第5749042号，1998；和Bray等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3189-3194.]并且随后是自动化的。[见Egorov等，美国专利第6153154号，2000。]
那些膜技术依赖于单一的阴离子交换膜以便从0.5M HCl中保留213Bi(III)，而使放射产生的相关物质通过。在气体流过所述膜及其关联的箱后，剩余高达2-3％的225Ac(III)母核并且必须用0.005M HCl冲洗除去。因为低酸浓度，所述含有225Ac(III)的冲洗溶液不能直接放入225Ac(III)源容器中，并且导致225Ac从所述发生器系统中的净损耗。随后用pH＝5.5的0.1M NaOAc将213Bi(III)从所述阴离子交换膜中洗脱，用4ml的洗脱溶液仅洗脱88％的213Bi(III)。在这些试验中回收213Bi(III)的溶液的体积接近可接受的上限，因为后来的放射结合反应和在临床给药之前的其它操作进一步稀释213Bi，产生低特异性的放射活性样品。
用上述阴离子交换膜技术纯化的213Bi的放射性核素纯度是很差的，据报道213Bi对225Ac的净化系数(DF)仅为约1400。所述DF对应于单一的30mCi213Bi的患者剂量含有21μCi(或每分钟4.7×107蜕变)225Ac杂质。所述长寿的225Ac母核的量是患者的安全和放射量测定因素所不能接受的，极差的DF最终导致无法接受的225Ac损失，缩短213Bi发生器工作循环周期。
常规阴离子交换的一个备选分离方法，集中在观测从盐酸水溶液相将BiX4 1-阴离子提取到各种极性稀释液中[见Rogers等，在SolventExtraction in the Process Industries，Proceedings of ISEC’93；Logsdial等，Eds.，Elsevier Applied Science：London，1993，Vol.3，1641-1648页]和各种含有中性有机磷提取物的溶剂中(即氧化磷化氢、次膦酸酯、膦酸酯和磷酸酯)。[见Sekine等，Solvent Extraction Chemistry；MarcelDekker：New York，1977.]例如，使用三正丁基磷酸酯的溶剂提取已经显示分配[H3O][TcO4](TcO4 1-是一个大的可极化的阴离子，类似于BiX4 1-)到有机相中并且通过各种烷基氧化膦有机相提取了各种铂基团金属卤化物(如PdCl4 2-)。
从稀盐酸媒介中将BiX4 1-提取到中性有机磷提取系统中的热力学驱动包括：(1)通过与中性有机磷提取剂的强路易斯碱性磷酰基氧供给体氢键性相互作用得到溶剂化水合氢的阳离子(H3O+)和(2)BiX4 1-阴离子的溶剂化选择，在极性有机相中遇到热力学上更有利的溶剂化环境。实际上，可通过提高pH值(即消耗H3O+)和/或增加卤化物浓度导致形成BiX5 2-和/或BiX6 3-配合物进入水相而完成此类系统中Bi(III)的洗脱。
尽管存在以上阴离子膜技术，目前通过从常规的发生器中洗脱获得铋-213供使用，其中相对长寿(即10天)的锕-225(225Ac)母核保留在有机阳离子交换树脂上，而用HCl[见Geerlings等，美国专利号5246691，1993；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；和Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.1998，49，345-349]或Cl-和I-的混合物洗脱213Bi。[见Geerlings等，美国专利第5246691，1993；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.1998，49，345-349；Geerlings，美国专利第5641471号，1997；和Geerlings，美国专利第6127527号，2000]
发生器策略遭遇上述辐射分解降解的不利影响，并且为了促进有效的洗脱使用I-，却抑制了213Bi与生物定位剂的结合。Bi-I结合具有相当的共价特征并且Bi3+的I1-配合物的配合物形成常数是大的，[见，Martell等，“Critically Selected Stability Constants Of Metal Complexes：Database Version 4.0，”NIST；Gaithersburg，MD，1997]，说明I1-可有效地与聚氨基羧酸酯竞争所述生物定位剂的螯合部位。为了在癌症的治疗中顺利地使用213Bi，需要新的发生器技术以便能够可靠地生产高放射性核素纯度和化学纯度的213Bi。
一直以来提议将各种有机吸附剂，最特别地是常规的阳离子-或阴离子-交换树脂用于核药物发生器中[见Gansow等，in RadionuclideGenerators：New Systems for Nuclear Medicine Applications，Knapp，Jr.等Eds.，American Chemical Society：Wasbington，DC，1984，215-227页；Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；Geerlings，美国专利第5641471号，1997；Geerlings，美国专利第6127527号，2000；和Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.1982，33：811-819]，这应归于大量文献报道的化学选择性[见，Diamond等，in Ion Exchange，Marinsky，J.A.，Ed.；MarcelDekker：New York，1966；Vol.1，277-351页；和Massart，“NuclearScience Series，Radiochemical Techniques：Cation-Exchange Techniques inRadiochemistry，”NAS-NS 3113；National Academy of Sciences；1971]和这些原料的广泛实用性。
不幸地，基于有机物的离子交换树脂经常失败或在使用描述于图1的常规的发生器逻辑的应用中严重受限，并且一般放射水平远远低于治疗性使用的需要。例如，基于聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物的阳离子交换树脂用于α-发射剂212Bi的发生器中，但是此类原料对于10-20mCi发生器限制在约两周的工作循环。色谱载体的辐解降解，主要是由于高LETα辐射，据说导致流速降低、212Bi的产率减少和224Ra母核的透过。[见，Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488]类似地，采用一种有机阳离子-交换树脂的213Bi发生器按照2-3mCiα-发射的225Ac母核的活性水平其半衰期限制在大约一周。[见，Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488和Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123]
随着时间的过去，所述常规发生器给出降低的213Bi产率、差的放射性核素纯度和不能接受的低柱流速。[见Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488和Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123.]213Bi发生器的有用的使用期限以及可以产生的213Bi的活性量严重受限于适宜使用常规发生器方法的载体原料。[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；和Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.1998，49：345-349.]
无机原料一直用于α-粒子发生器并且受辐解降解影响。α-发射的212Bi发生器的几种早期类型[见Gansow等，in Radionuclide Generators：New Systems For Nuclear Medicine Applications，Knapp，Jr.等，Eds.，American Chemical Society：Washington，DC，1984，215-227页；和Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.1998，49：345-349]使用无机钛酸盐保留长寿的钍-228母核，镭-224(224Ra)子核素从其中洗脱并随后吸附在常规的阳离子交换树脂上。随着时间的流逝，所述钛酸盐载体发生辐解降解，产生细微的粒子，迫使在高压下进行强制分离。
所谓杂化的吸附剂可再细分为提取层析原料和工程用的无机离子-交换材料。杂化原料的大多数公开的应用是用于提取层析，而工程无机材料的制备和应用是最近的现象。通过使用物理吸附到一种惰性层析底层上的溶剂提取试剂提取层析克服了无机材料的差的离子选择性和缓慢的分离动力学。[见，Dietz等，in Metal Ion Separation andPreconcentration：Progress and Opportunities；Bond等，Eds.，AmericanChemical Society：Washington，DC，1999；Vol.716，234-250页]
当所述惰性底层为一种无定型的无机材料如二氧化硅时提取层析载体的辐射分解稳定性得到改善，最具意义的结果反映为在整个发生器工作循环周期保持一定流速。可是，所述“改善的”辐射分解稳定性是欺骗性的，作为基本的化学反应，潜在的母核/子核分离仍包括仍易受辐解降解的影响的有机结构组成的分子。同样地，有机型螯合基团一直工程为无机离子-交换材料以便改进分析物的选择性，但是此功能继续有辐射分解影响的问题。
在213Bi的生产中使用杂化吸附剂作为常规的发生器载体的初步的报导已经出现。[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；Wu等，Radiochim.Acta 1997，79，141-144；和Horwitz等，美国专利第5854968号，1998]最初的改善集中于在Dipex_树脂上吸附213Bi的225Ac母核，所述树脂为一种基于惰性二氧化硅的载体，物理吸附螯合性二磷酸二酯，可从Eichrom Technologies，Inc.，Darien，IL获得。所述二氧化硅底物比以前采用的有机树脂呈现更大的辐射分解稳定性；可是，在加载225Ac母核的狭窄的层析带周围观察到辐射分解损害(即脱色)，最后导致225Ac母核的透过。[见，Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；和Wu等，Radiochim.Acta 1997，79：141-144.]
在以上发生器中一种增加性改善方法集中于通过在一个更大体积的层析载体上分散225Ac的放射性活性而减少辐射密度，通过成批的模式而不是在一个狭窄的层析带中用225Ac装填Dipex_树脂而实现。[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；和Wu等，Radiochim.Acta 1997，79：141-144.]。不幸地，所述批装填方法是笨拙的并且Dipex_树脂仍经历螯合二磷酸二酯的辐解降解，所述分离功效依赖于螯合二磷酸二酯。
理想的放射性核素发生器技术应该提供操作的简单性和便利性以及可靠产生所需子放射性核素产率接近理论产率，具有高化学纯度和放射性核素纯度。当使用于诊断性放射性核素时，显示于图1的常规发生器技术通常满足这些标准中的几个，虽然已观察到纯度和产率的波动。[见，Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.1982，33：811-819；和Royd，Acta 1982，30：123-145.]
常规发生器匹配的系统是贫乏的，所述系统包括用于治疗性核药物的高LET放射性核素。因此对于所有的放射性核素，尤其是那些目标是用于治疗性核药物的放射性核素常规发生器方法学不是普遍可接受的。尽管描述于图1的常规发生器的工业优先选择，但高LET放射活性对载体媒介的辐解降解所产生的基本的局限性不可忽视。这些局限的严重性加上危及患者安全的最终不利性赞成开发替代性的治疗上使用的放射性核素的发生器技术。
对于治疗性核素控制发生器技术的基本原理的变化进一步得到这样的事实的支持，即疏急性给予高LET治疗性放射性核素的长寿母核将危及患者的已经脆弱的健康；潜在地导致死亡。因为描述于图1的常规发生器策略依赖于在一种经常受高辐射影响的固体载体上长期储存母放射性核素，在整个一般的14-60天发生器工作循环周期不能担保子放射性核素的放射性核素纯度和化学纯度。
高LETα-发射的225Ac的子系体引起的层析载体辐解降解的不可避免的和不可预知的副作用对可靠有效的213Bi放射性核素发生器的开发造成了巨大的挑战。在常规发生器方法学中任何对载体材料的损害影响分离功效，潜在地导致母放射性核素的透过和如果给予患者则产生潜在地致命的辐射剂量。
可通过与核制药操作一体化的质量控制措施将此类悲惨事件的发生减少到最小，但是任何缺乏安全的、可预言的发生器行为是核制药、医院和它们各自的股东的主要责任。此后描述的本发明提供一种用多柱选择性反向发生器生产213Bi的备选技术，该转换发生器可靠地生产接近理论产率的高放射性核素纯度和化学纯度的213Bi，减少母放射性核素透过的可能性，并提供与分离媒介分离的母放射性核素的长期储存。
                      本发明简述
本发明设想了一种生产三价铋-213子放射性核素离子的溶液的方法，所述离子溶液基本上没有多价的母核阳离子杂质如二价的镭-225和三价的锕-225母放射性核素离子。设想的方法包括以下步骤：
用对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力的第一种分离媒介接触一种含有所需的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子的酸性水溶液。所述第一种分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、酰氨基C1-C6烷基基团(其酰氨基的氮原子具有式-NR1R2)和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)R1为氢基(H)的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并如对R1的定义。维持所述接触足够时间，使第一种分离媒介结合铋-213离子以形成载满需要的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液。
通过洗脱或倾析将所需子核耗尽的母子核溶液从分离媒介中移去。
从负载所需子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液，所形成的铋-213离子溶液可能含有微量的母核和其它的子放射性核素离子。如此形成的所需的三价铋-213子放射性核素离子的溶液基本上不含二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。可收集(回收)该洗脱液进一步使用或直接放入另一个容器中，在该容器中将铋-213离子结合到生物定位剂中或者使其反应形成所需的医药制品。
因此，在部分优选的实施方案中，在这一步的分离是足够的，因为第一种分离媒介对铋-213的亲和力是十分高的而对其它存在的母核和子核离子是十分低的，因此进一步的分离和纯化是不必要的。在其它优选的实施方案中采取了进一步的分离。在这里，以上形成的铋-213离子的水溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种聚合酸的阳离子-交换树脂，优选聚合的磺酸，对母放射性核素离子具有高亲和力而对所需的子放射性核素离子铋-213具有低亲和力。维持所述接触足够时间，使第二种分离媒介结合所述母放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素的溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。也可收集(回收)如此形成的溶液进一步使用或直接放入另一个容器中，在该容器中结合铋-213离子或者使其反应形成所需的医药制品。
优选在接触第一种分离媒介前放射性的母核和子核溶液在溶液中作为离子为放射性稳定状态。进一步优选由洗脱第一种分离媒介的洗脱液获得的铋-213离子水溶液没有变化地用于接触第二种分离媒介。也优选在所述接触条件下所需铋-213子核与第一和第二种分离媒介中的母放射性核素杂质如Ra(II)或Ac(III)的净化系数(DF)为约102或以上。因此，两种分离媒介和接触条件的优选组合的使用可提供约104或以上的DF。也可只使用第一种分离媒介实现约104或以上的DF值。
附图简述
在本公告部分的图谱中
图1为根据99mTC使用的常规发生器方法学的示意性的描述。
图2显示在213Bi多柱选择性转换发生器的开发中强调的关键杂质铀-233的衰变流程。
图3为本发明使用的多柱选择性转换发生器的示意性的描述。PSC指第一分离柱( Primary  Separation  Column)而GC指保护柱( GuardColumn)。
图4显示二戊基戊基膦酸酯(DAAP，在UTEVA_树脂中使用的提取剂)的结构式。
图5显示在UTEVA_树脂上DAAP从稀HCl中提取和回收Bi(III)的主要平衡。
图6为在UTEVA_(实心三角形)和TOPO(实心圆)树脂上以Bi(III)的Dw对[HCl]值绘制的图。
图7为在UTEVA_树脂上以Ra(II)(实心正方形)、Ba(II)(实心菱形)、Ce(III)(实心圆形)和Bi(III)(实心三角形)的Dw值对[HCl]绘制的图。
图8为以cpm/ml对通过UTEVA_-2树脂使用0.20M HCl作为装载和冲洗溶液而以在0.20M NaCl中的1.0M NaOAc作为洗脱溶液从Bi(III)(空心三角形)中分离Ba(II)(空心菱形)和Ce(III)(空心圆形)的洗脱床体积绘制的图。
图9为以cpm/ml对通过在0.10M HCl中的UTEVA_树脂从Bi(III)(空心三角形)中分离Ra(II)(空心方形)和Ce(III)(空心圆形)的洗脱床体积绘制的图，当在一个狭窄的层析带中装载层析柱时，用0.10M HCl充分冲洗并用在pH＝4.0的0.50M醋酸钠[(Na，H)OAc]缓冲液中的0.75M NaCl溶液洗脱。
图10为在三种不同pH值：pH＝6.5(实心正方形)、pH＝4.0(实心圆形)和pH＝1.9(实心三角形)时，Bio-Rad_AGMP-50阳离子-交换树脂上Bi(III)的Dw值对[Cl-]的曲线图。
图11为在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc缓冲液中的50Wx8阳离子-交换树脂上，Ra(II)(实心方形)、Ce(III)(实心圆形)和Bi(III)(实心三角形)的Dw值对[NaCl]的曲线图。
图12为在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc缓冲液中的Bio-Rad_AGMP-50阳离子-交换树脂上Ra(II)(实心方形)、Ba(II)(实心菱形)、Ce(III)(实心圆形)和Bi(III)(实心三角形)的Dw值对[NaCl]的曲线图。
图13为在pH＝4.0的0.50M醋酸铵[(NH4，H)OAc]缓冲液中的Bio-Rad_AGMP-50阳离子-交换树脂上Ra(II)(实心方形)、Ce(III)(实心圆形)和Bi(III)(实心三角形)的Dw值对[NaCl]的曲线图。
图14为通过多柱选择性反向发生器纯化213Bi的一组最佳条件的示意性代表。
图15为cpm/ml对通过用0.10M HCl装载和冲洗并在25(±2)℃下用在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl溶液洗脱的0.25mlUTEVA_树脂第一分离柱从也含有225Ac(III)(空心圆形)的溶液中纯化213Bi(空心三角形)的洗脱床体积的曲线图。
图16为cpm对获得的213Bi(III)样品衰变的时间的曲线图，该样品为在0.10M HCl中装载225Ac(III)和子放射性核素、用0.10M HCl冲洗并在25(±2)℃下用在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75MNaCl溶液以重力流动洗脱后在图15中显示的最大峰。插图为ln(A/Ao)对时间的图并显示所报道的衰变常数(线条)和实验数据之间的线性关系。
图17为cpm/ml对纯化213Bi(III)样品的洗脱床体积的曲线图，在0.25ml Bio-Rad_AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱上以约3.5BV获得所述样品，该保护柱用pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl溶液预平衡、用在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl溶液中的225Ac(III)和子放射性核素装载并在25(±2)℃下用6.0M HCl洗脱。
图18为cpm对以约3.5BV获得的213Bi(III)样品衰变的时间的曲线图，该样品为在用pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl溶液中的225Ac(III)和子放射性核素装载并在25(±2)℃下用6.0M HCl洗脱后，显示于图17。插图为ln(A/Ao)对时间的图并显示所报道的衰变常数(线条)和实验数据之间的线性关系。
图19为cpm对纯化的213Bi的衰变时间的绘制图，在UTEVA_树脂上从0.10M HCl中的约5mCi 225Ac(III)和子放射性核素中纯化所述213Bi、用0.10M HCl冲洗、用pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75MNaCl洗脱并在25(±2)℃下用重力流动经Bio-Rad_AGMP-50阳离子-交换树脂洗脱。插图为ln(A/Ao)对时间的图并显示所报道的衰变常数(线条)和实验数据之间的线性关系。
本发明有几个好处和优势。
在一个好处中，本方法不要求使用空气或气体使某些溶液与另一种溶液分离，本方法提供更好的层析操作性能和更好的全面的分离功效。
一种所设想的方法的一个优势为所述分离媒介具有更长的使用寿命，因为它们不倾向于被辐射降解，这归因于在与所述媒介接触中高线性能量转换花费了相对短的时间。
本发明的另一个优势为可获得高纯度的铋-213。
本发明的另一个优势为分离媒介的高分离功效允许在小体积的洗脱溶液中回收铋-213。
还有，本发明的另一个好处为在该溶液与第二种分离媒介接触前不需要改变从第一根柱洗脱的含有铋-213的水溶液。
还有，本发明的另一个优势为所述分离媒介的化学完整性得到保护，提供更好可预测的分离性能和减少母放射性核素污染铋-213产品的可能性。
还有，本发明的另一个优势为获得高化学纯度和放射性核素纯度的铋-213。
从以下公开可以看出，另外的好处和优势对于技术人员而言是显而易见的。
                       本发明详述
本发明设想了一种改善的方法，该方法为从含有其母放射性核素(锕-225)的溶液中分离所需的子放射性核素铋-213，所述溶液也可含有其它的子放射性核素(如钫-221，砹-217等)。本方法利用显示于图3的设备与一种程序，该程序允许放射性母核和子核达到放射性稳定状态，作为溶液中的离子从含有分离媒介的柱中分离，并具有使与产品纯度有关的分离媒介的辐解降解减少到最小的重大优势，因为大多数放射性衰变能量保存在溶液基质中，所述溶液基质最典型的是水溶液。
通过使用相当高的层析流速(如通过自动化的流动传递体系)以使高放射性溶液和选择性提取子放射性核素的层析分离媒介之间的接触持续时间最少而进一步维持分离媒介的完整性。保留分离媒介的化学完整性可以获得更可预测的分离性能并减少母放射性核素污染所述子核产品的可能性。
在一些实施方案中为了进一步最小化母放射性核素污染的可能性，按照图3所示，在子核-选择性的第一根分离柱的下流提供选择性放射母核的第二种分离媒介。加上第二根分离柱(本发明中指保护柱)可增加安全度，确保没有给予患者有害的长寿母放射性核素。
在用于本发明并显示于图3的优选的多柱选择性反向发生器和显示于图1的常规发生器之间最少两个基本的差异为：(1)母放射性核素的储存媒介为一种水溶液而不是一种固体载体和(2)本发明一些实施方案中使用的第二种分离媒介确保所述母放射性核素不从发生器系统排出。
更特别的是，本发明的一个实施方案设想使含有所需的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水溶液与对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力的第一种分离媒介接触的步骤。所述第一种分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、酰氨基C1-C6烷基基团(其酰氨基的氮原子具有式-NR1R2)和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)R1为氢基(H)的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团为相同的或不同的并如对R1的定义。所述接触维持足够时间，使铋-213离子通过第一种分离媒介结合以形成负载了所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液。
通过洗脱或倾析将所需铋-213子核耗尽的母子核溶液从分离媒介中移去。
从负载所需的子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液，所形成的铋-213离子溶液可能含有微量的母核和其它的子放射性核素离子。在一些优选的实施方案中，如此形成的所需的三价铋-213子放射性核素离子的溶液基本上不含二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质以及其它的子放射性核素离子。因此可收集(回收)该洗脱液进一步使用或直接放入另一个容器中，在该容器中将铋-213离子结合到生物定位剂中或者使其反应形成所需的医药制品。
因此，在一些优选的实施方案中，在该步的分离是足够的；即是，第一种分离媒介对铋-213的亲和力是十分高的而对其它存在的母核和子核离子是十分低的，因此进一步的分离和纯化是不必要的。在其它优选的实施方案中采取了进一步的分离。
在采取进一步的分离中，以上形成的铋-213离子的水溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种聚合酸的阳离子-交换树脂，优选聚合的磺酸，对母放射性核素离子具有高亲和力而对所需的子放射性核素离子铋-213具有低亲和力。维持所述接触足够时间，使第二种分离媒介结合所述母放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素的溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质以及其它子放射性核素离子杂质。也可收集(回收)如此形成的溶液进一步使用或直接放入另一个容器中，在该容器中结合铋-213离子或者使其反应形成所需的医药制品。
因此，采取两步分离，根据阐述使用一根柱和使用两根柱分离，含有母核和所需子放射性核素离子铋-213的酸性水溶液与对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力的第一种分离媒介接触。所述溶液一般在卤酸中如盐酸、氢溴酸或氢碘酸。优选盐酸，因为其它酸，虽然使用，具有可干扰后来处理分离的铋-213的阴离子，由于放射性衰变导致铋-213的不必要的丢失。所述酸的浓度大为约0.02到0.4M并优选大约0.1M，所以在选定的接触的pH值下使用的分离媒介的Dw值Bi(III)比Ac(III)和Ra(II)大大约100-倍(102)或以上。
所设想的分离一般适用的母核和子放射性核素的浓度高达大约10-3摩尔(1mM)。在一般的实践中，采用10-11M到10-4M浓度的放射性核素，更优选约10-9M到10-6M的浓度。
对一种离子具有高亲和力而对另一种离子具有低亲和力的分离媒介一般描述为在所述接触溶液条件下分离媒介与母核及子核离子的净化系数的函数。在所用柱中个别分离媒介提供在所述接触条件下约101或以上的所需子核铋-213与可能存在的母放射性核素杂质如Ra(II)或Ac(III)的净化系数(DF)。在接触条件下，典型的DF值通常为约102到约105或以上。净化系数，其定义和计算如下文所述。
本发明中使用的分离媒介优选本身是聚合型的或基于聚合物的，该聚合物用提取分子包被。这些聚合物优选为微粒。许多分离媒介粒子一般是球形的并呈现一致的规格和形态。其它的分离粒子为不规则形和非球形。两种粒子类型经常称为树脂珠，或单称为珠。也可使用分离媒介的片、网、纤维或其它固体形式。第一种分离媒介优选存在于本发明中所指的第一分离柱的层析柱中。
第一种分离媒介为一种含磷酰键(基团)的含磷提取剂。一种设想的提取剂在本领域中常常称为中性氧化有机磷提取剂。虽然优选的提取剂含有一个磷酰键，许多优选的提取剂含有两个或以上的磷酰键。
一个磷酰键或磷酰基基团含有一个磷原子和一个氧原子。例证性分离媒介包括中性氧化含有机磷的提取剂，包括次膦的、膦的或磷的酸、酯或酰胺类以及氧化膦或二氧化膦类。因此例证性提取剂可为氧化膦(包括二氧化膦)、次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯。磷酰键有时描绘为P＝O，而另一时候描绘为P+-O-。任何一种描述对于本发明都是适宜的。
其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、酰氨基C1-C6烷基基团(其酰氨基的氮原子具有式-NR1R2)和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)R1为氢基(H)的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并如对R1的定义。
所述第一种分离媒介为水不溶性的，第二种分离媒介在此后讨论。第一种分离媒介由一种微粒材料如一种聚合物组成，聚合物用一种含磷酰基基团的提取剂包衣，所述提取剂也是水不溶性的。因此，尽管上述含磷提取剂可具有一个或多个磷键连接取代基团，如氢基和C1-C10烷基基团，在该提取剂中结合至磷的几个所述取代基是足够疏水的(链长度)以至该提取剂是水不溶性的。
为了本发明的目的，如果在25℃下在水中具有约万分之五(0.05％)或以下的溶解度，和优选具有约万分之一(0.01％)或以下的溶解度，而最优选具有约十万分子五或以下(0.005％)的溶解度，则认为材料是水不溶性的。作为一个例子，为了提取锕离子在一种惰性载体上经常与辛基、苯基-N，N-二异丁基氨基甲酰基-甲基氧化膦(CMPO)一起使用的三正丁基磷酸酯据报道在25℃下在水中具有0.039％的水溶度。[见J.A.Riddick and W.B.Bunger， Organic Solvents，Techniques of Chemistry Volume II，Wiley-Interscience，New York(1970)323页]
一种优选的分离媒介为商业上可从位于8205 S.Cass Avenue，Darien，IL.的Eichrom Technologies，Inc.，以UTEVA_的名称获得。UTEVA_树脂为40％的二戊基戊基膦酸酯(DAAP)提取剂在50-100umAmberchrom_-CG71上。另一种优选的、也可从Eichrom Technologies，Inc.获得的分离媒介为固体，商标为UTEVA_-2树脂，并且含有Cyanex_-923提取剂(可从Cycte Industries，Inc.，West Paterson，NJ获得的正烷基氧化膦的混合物)和在50-100um Amberchrom_-CG71上装载40％DAAP的等摩尔的混合物。认为Cyanex_-923的成分包括三己基氧化膦、三辛基氧化膦以及二己基辛基氧化膦和二辛基己基氧化膦。
在本发明中也使用一种称为TOPO树脂的分离媒介，其对应于在Amberchrom_-CG71上装载了在正十二烷中的20％(w/w)的0.25M三正辛基氧化膦(TOPO)提取剂。
在分离媒介中也可使用辛基，苯基-N，N-二异丁基氨基甲酰基-甲基氧化膦，在本领域中称为CMPO。CMPO提取剂可溶解于三正丁基磷酸酯并包衣在一种惰性树脂珠上以提供有用的分离媒介。CMPO的用途在美国专利第4548790号、第4574072号和第4835107号中有论述。
部分以上氧化膦化合物含有一个磷酰基基团和三个磷键连接C1-C10烷基基团的碳原子，然而DAAP为一种膦酸酯，其含有一个磷酰键、一个连接烷基碳原子的磷键及磷和O-R1基团氧原子之间的两个键。另一方面，CMPO为一种氧化膦，其含有一个磷酰键、一个磷和C1-C10烷基基团之间的键、一个磷和苯基基团之间的键，和一个磷和酰氨基C1-C6烷基基团之间的键，所述酰氨基氮具有式-NR1R2。
其中含磷酰基基团提取剂的磷原子结合到聚合物骨架上的示范性分离媒介包括基于苯乙烯-二乙烯基苯聚合基质的树脂，包括化学结合的膦酸和/或gem-二膦酸官能基团或它们的酯并可包括磺酸功能性。一种此类gem-二膦酸树脂商业上可从Eichrom Technologies，Inc.，以Diphonix_树脂的名称获得。在本发明方法中，Diphonix_树脂以H+的形式使用。Diphonix_树脂的特征和性质更加充分地描述于美国专利第5539003号、美国专利第5449462号和美国专利第5281631号。
另一种聚合分离媒介含有单膦酸或二膦酸(DPA)提取剂配基或基团。几种类型的含DPA的取代二膦酸在本领域是已知的并可在本发明中使用。一种示范性的二膦酸配基具有下式结构：
                   CR1R2(PO3R2)2，
其中R选自氢(氢基)、C1-C8烷基基团、阳离子及其它们的混合物；
R1为氢或C1-C2烷基基团；而R2为氢或结合聚合树脂的键。
当R2为结合聚合树脂的键时，含磷基团以1.0至约10mmol/g共聚物干重量存在并且mmol/g值是以其中R1为氢的聚合物为基础。含二膦酸配基的示范性交换媒介在以下讨论。
例证性聚合二膦酸分离媒介讨论于美国专利第5281631号、5449462号、5539003号和5618851号。一个例证性的单膦酸分离媒介讨论于美国专利第6232353B1号。
另一个有用的分离媒介为Diphosil_树脂。类似于DPA树脂，Diphosil_树脂含有多个成对取代的二膦酸配基如由亚乙烯基二膦酸提供的那些配基。所述配基化学上结合到一个嫁接到硅粒子上的有机基质中。可从Eichrom Technologies，Inc.获得Diphosil_树脂。
在上式CR1R2(PO3R2)2中R2为氢时，该交换媒介含有一种非聚合的提取剂，通常使用该提取剂作为聚合珠的表面包衣(即物理吸附)。一种此类分离媒介称为Dipex_树脂，其为一种含有液体二膦酸提取剂的提取层析材料，所述提取剂属于二酯化的甲二膦酸类，如二-2-乙基己基甲二膦酸。该提取剂吸附在一种对移动相惰性的底物上如Amberchrom_-CG71(可从TosoHass，Montgomeryville，PA获得)或疏水的硅胶。在该提取剂中R1和R2为H，一个R为2-(乙基)-己基而另一个为H。
一种优选的Dipex_树脂的活性成分为以下通式的液体二膦酸提取剂，
其中R为C6-C18烷基或芳基，并优选由2-乙基-1-己醇衍生的酯。一种优选的化合物为P，P′-双-2-(乙基)己基甲烷二膦酸。可从EichromTechnologies，Inc.获得Dipex_树脂[40％的P，P′-双-(2-乙基己基)甲烷二膦酸在20-50um Amberchrom_-CG71上]。也可使用商业上从Rohm andHaas Company of Philadelphia，pA，获得的丙烯酸和聚芳香树脂如AMBERLITE_。
Dipex_树脂的性质和特征更全面地描述于Horwitz等的美国专利第5651883号和Horwitz等的美国专利第5851401号以及Horwitz等，React.Funct.Polymers，33：25-36(1997)。
以上含单-和二膦酸的分离媒介每个皆含有一个磷酰基基团，磷的剩余的键在磷和聚合骨架之间、磷和C1-C10烷基基团之间或磷和O-R1基团之间。
另外使用的含磷酰键的中性氧化有机磷提取剂为二氧化膦。示范性的二氧化膦化合物为以下结构式：
Figure A0281618500311
其中R1和R2为相同的或不同的基团并如前定义，而X为一个二价基团，选自：亚氨基基团(-NH-)、二价的C1-C10环状的或非环状的烃基基团[如亚烃基，如亚烷基(亚甲基、亚乙基)、亚烯基(亚丙烯基；-CH2CH＝CH2-)或亚炔基(如亚丁炔基；-CH2CCCH2-)、亚苯基(-C6H4-)或亚二甲苯基(-CH2C6H4CH2-)基团]。例证性的二氧化膦包括P，P′-二甲基P，P′-二苯基亚甲基二氧化膦和P，P，P′，P′-四苯基亚乙基二氧化膦。
水性酸性的母-子放射性核素离子溶液之间的接触维持一段时间，足以使铋-213离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液。虽然重力流动是可行的，但无论利用什么压位差，溶液和分离媒介之间的接触时间一般为溶液通过分离媒介柱的保留时间。因此，尽管可以混合特定的溶液和分离媒介并保持接触几小时或几天，但所述分离媒介对铋-213(III)的吸附(提取)是足够快的，即是说结合和相转移反应是足够迅速的，以至流动通过分离媒介粒子所提供的接触提供了足够的接触时间达到了所需的分离。
用所述分离媒介从该溶液中提取所需铋-213子核离子形成负载所需子核铋-213的分离媒介。从所述溶液中提取铋-213也形成所需子核耗尽的母-子核溶液。
将所需子核耗尽的母-子核溶液从所述分离媒介中移去。该移除可通过倾析或倾出而完成并且更常通过从第一种分离媒介的柱中洗脱产生的所需子核耗尽的母-子核溶液而实现。该移出的溶液一般分别保存在一个适当屏蔽了的容器中以便允许进一步形成铋-213。
从负载了所需子核的分离媒介中移出所需子放射性核素铋-213以便形成铋-213离子的水溶液。该移出步骤在本领域中称为洗脱。
使用许多溶液完成该洗脱步骤，但是优选用含可以给予患者的缓冲盐的溶液洗脱。也优选所述洗脱溶液的pH值接近可以给予患者的pH值或接近可以用于使213Bi(III)离子结合到肽或蛋白质如用于放射免疫治疗等的抗体分子上的pH值。因此，例如，可以用pH＝5.5的0.1MNaOAc洗脱第一种分离媒介的铋-213离子，但是优选使用pH值为约3到7的缓冲盐溶液，而更优选pH值为约3.5到5.5。更优选所述洗脱溶液在pH＝4.0的约0.5M(Na，H)OAc醋酸钠缓冲溶液中含有大约0.75M NaCl，或在pH＝4.0的约0.5M(NH4，H)OAc(醋酸铵)缓冲溶液中含有大约0.75M NH4Cl、pH＝4.0的约0.5M(Na，H)OAc缓冲溶液中约0.75M NaCl.
其后铋-213离子的水溶液与第二种分离媒介接触，第二种分离媒介优选在第二根柱中(一根保护柱)。所述第二种分离媒介为一种对母放射性核素具有高亲和力而对所需的子放射性核素铋-213具有低亲和力的聚合阳离子-交换树脂。所述第二种分离媒介再优选为微粒，并更优选以普通的球珠或不规则形状的珠存在，与前面对第一种分离媒介的讨论一样。
为了医学目的，通常使用大约104或以上的总DF值。特定分离步骤的DF值乘以下一步的DF值，或当使用指数表示时，加上每一步DF值。因此，当使用两步分离步骤时，第一步的DF值可为约101或以上而第二步的DF值为约103或以上，反之亦然，或者两步至少为约102或以上。当铋-213不是用于患者时，第一分离步骤可具有仅101的DF值。
对于第一种分离媒介，所需铋-213子核的亲和力与在接触采用的条件下可能存在的母核离子的亲和力之间的差异优选大约102或以上到约105或以上的DF值。因此，在接触多重分离媒介的条件下，适宜配对的第二根保护柱分离媒介和分离条件可提供约104或以上、优选约106或更高、直到1010或以上的所需子核与母放射性核素的综合净化系数。约1010的DF值为使用典型的放射性分析实验室设备可容易测定的最大的DF值。
磺酸阳离子-交换树脂优选用于所述保护柱，用Bio-Rad_AGMP-50阳离子交换树脂和Eichrom_50Wx8磺酸阳离子-交换树脂作为例证。也可使用其它磺酸阳离子-交换树脂如Amberlite_CG-120、Amberlite_200大网格树脂、Amberlite_IR-120和IR-130凝胶型树脂和Dowex_50W组的阳离子交换树脂。以前所述的单-和二膦酸酯(Diphonix_)也可用于所述保护柱作为第二种分离媒介。
所述保护柱的第二种分离媒介和铋-213离子的水溶液之间的接触维持足够时间，使可能存在的母核被第二种分离媒介所结合形成所需的子放射性核素三价铋-213溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素杂质。正如以前的情形，该接触维持的时间通常相当短，因为需要排出溶液且通过第二种分离媒介微粒。
在优选实施中，从第一种分离媒介洗脱所需子放射性核素离子获得的铋-213水溶液不需要进行任何化学改变就可直接与第二种分离媒介接触。即，所述溶液从第一种分离媒介的柱子直接进入该保护柱，没有增加或减少试剂，也不改变pH值、离子浓度等。因此，使用优选的pH＝4.0的NaCl/(Na，H)OAc缓冲溶液，使回收的铋-213直接地并入包括生物定位剂如抗体的肽或蛋白质的放射结合反应物中。细心地调整该分离化学以避免需要化学上严格的或强有力地配位洗脱试剂(如I1-)，也意味该放射结合反应进行更迅速和产率更高。
如上所述，典型地和优选地使用一根含固体分离媒介的层析柱(一种本领域技术人员熟知的装置)进行在设想方法中使用的从两种分离媒介中的分离。这些分离也可在一种敞开的或实心烧杯或烧瓶等中进行，通过倾析或其它的方法进行固体/液体的分离。可是，本发明中将按照柱分离讨论设想的方法，因为此类分离是优选的。
多柱选择性反向发生器和本发明中描述的制备方法可可靠地提供接近理论产率的、特别高放射性核素纯度和化学纯度的213Bi。通过最小化载体材料的辐解降解的副作用，该213Bi发生器在整个放射性核素发生器工作循环周期中以可预测的高效率运作。除了超过非常至关重要的纯度标准外，纯化的213Bi产品以小体积溶液传递。对于213Bi的生产规模纯化，操作简单的多柱选择性反向发生器是十分适合于自动操作，更有效并且减少人为误差的可能性以确保可用213Biα-粒子免疫治疗法安全地治疗更多的患者。
实验
所有酸为痕量金属级，而所有其它的化学物为ACS试剂级并且原样使用。在使用前将133Ba、139Ce、207Bi和226Ra放射示踪剂在浓HNO3中蒸发至干两次并溶解于0.50M HNO3中。由Knoxville，TN的MedActinium，Inc.提供225Ac样品并且其在Oak Ridge NationalLaboratory已经与229Th供应品分离。在溶解于0.10M HCl供使用之前，将微居里量的225Ac(NO3)3三次溶解于浓HCl中并蒸发至干。在使用前将5mCi量的干225Ac(NO3)3简单地溶解于0.10M HCl中。采用标准的放射分析方法，所有计算的速率用背景校正。用一个自动的γ计数器监控133Ba、139Ce和207Bi，和用液体闪烁计数器监控226Ra。在221Fr的γ-光谱中218kev峰用于跟踪225Ac行为，并用γ-光谱中的440keV峰量化213Bi。[见，Lederer等编著，Table ofIsotopes；第7版；John Wileyand sons：New York，1978.]
用以前描述的普通方法制备所述提取层析材料。[见，Horwitz等，Anal.Chem.1991，63：522-525.]将在正十二烷中0.25M三-正辛基氧化膦(TOPO)(0.78g)的溶液溶解于约25ml的乙醇中并在约25ml的乙醇中与50-100um Amberchrom_-CG71树脂(3.03g；可从TosoHass，Inc.，Montgomeryville，PA获得)合并。在室温下，在旋转蒸发器中旋转该混合物30分钟，然后真空蒸馏乙醇。所产生的固体称为TOPO树脂并对应于在Amberchrom_-CG71上负载了在正十二烷中的20％(w/w)的0.25MTOPO。
用类似的方法制备UTEVA_-2树脂，除了所述材料不含有稀释剂外并且分散溶剂为甲醇而不是乙醇。所述UTEVA_-2树脂含有Cyanex_-923(可从Cytec Industries，Inc.，West Paterson，NJ获得的正烷基氧化膦的混合物)和在50-100um Amberchrom_-CG71上负载40％的DAAP的等摩尔混合物。应该理解Cyanex_-923的成分包括三己基氧化膦、三辛基氧化膦以及二己基辛基氧化膦和二辛基己基氧化膦。UTEVA_树脂为在50-100um Amberchrom_-CG71上的40％的二戊基戊基膦酸酯(DAAP)并且商业上可从Eichrom Technologies，Inc.获得。
对于Bio-Rad_AGMP-50和Eichrom_50Wx8磺酸阳离子-交换树脂，通过转移一部分潮湿的树脂到一个称重的小瓶中，随后在烘箱中于110℃干燥直到达到恒重，测定固体的百分比。一式三份地进行重量分析，提供48.6(±0.3)％的AGMP-50固体百分比和62.8(±0.6)％的50Wx8的固体百分比。将所有的树脂储存在盖密封的容器中并且任何长度时间也不会接触空气，以避免固体百分比的变化。
通过在25(±2)℃下所述树脂与所需溶液的批量接触，用放射计量方法测定所有干燥重量分配比率(Dw)。所述干燥重量分配比率定义如下：
其中Ao＝与树脂接触前溶液中的计数率，Af＝与树脂接触后溶液中的计数率，V＝与树脂接触的溶液的体积，mR＝潮湿树脂的重量(g)，而％固体可以转换为树脂的干燥重量。
通过加入ul量的在0.5M HNO3中的各自的放射示踪剂到1.2ml的相关溶液中、轻轻地混合并移出100ul进行放射分析(Ao)的等分试样，进行批量吸收的研究。将一毫升剩余的溶液(V)加入到已知重量的潮湿的树脂(mR)中并离心1分钟。然后轻轻地搅拌该混合物(以便使所述树脂刚好悬浮在该溶液中)30分钟，随后离心1分钟并搅拌另外30分钟。在离心1分钟使所述树脂沉淀后，移出该溶液并通过0.45umPTEF过滤器过滤以便移出任何悬浮的树脂微粒。然后将100ul等分试样进行放射分析(Af)。所有干燥重量分配比率精确到5％的相对误差。
用以下方程式定义净化系数(DF)：
对于放射性稳定状态的体系(如225Ac、225Ra和它们的子核，包括213Bi及其子核)，分母为约1。这意味通过检查色谱中的洗脱峰并用杂质(即225Ac和225Ra母核)的放射性除以分析物(即所需的213Bi子放射性核素)的最大cpm/ml可接近DF值。
备选地，可通过测量分析物和杂质的干燥重量分配比率(Dw)的比率计算所述DF值。假设“流入液”为放射性稳定状态(使DF的分母为1)，分析物/杂质的Dw值比为：
Figure A0281618500362
在消去后简化为：
Figure A0281618500371
其中Ao、Af、V、mR和％固体如前定义。在DF的定义中这些活性比是与在别处引用的摩尔浓度成比例的。
用类似的方法使用以下一般的程序进行所有的层析研究。将一定量UTEVA_、UTEVA_-2或AGMP-50树脂浆化包装到1.2ml容量的Bio-Spin_一次性塑胶层析柱中(Bio-Rad Laboratories，Inc.)。将多孔塑胶滤板放置到层析床的顶部以防止在加入洗脱剂期间被破坏。通过洗脱至少5个层析床体积(BV)的纯净的(以前未使用过并且不含有放射性核素)上样溶液使每根柱处于正常状态并随后用含有有关的放射性核素的溶液重力洗脱。随后在洗脱前用等量的或超过4BV的纯净的上样溶液冲洗所述柱。将柱洗脱液收集到称重的计数小瓶中。用各自的溶液密度以重量分析法计算所有的体积。
实施例1： UTEVA _树脂和TOPO树脂从HCl中吸收多价金属离子
图4显示二戊基戊基膦酸酯DAAP的结构，其为商业上可获得的一种提取层析材料，称为UTEVA_树脂。利用以上讨论的Bi(III)化学性质，假设[H3O][BiCl4]可用在UTEVA_树脂上的DAAP提取，然后通过消耗H3O+和/或增加[Cl1-]方便地将其洗脱。对于UTEVA_树脂第一分离柱，所提议的负载和洗脱平衡列于图5。
在图5中提出的分离流程的几个吸引人的方面之一为通过中性有机磷提取剂如DAAP的化学纯样品提取Ra(II)和Ac(III)是相当低的，[见Sekine等，Solvent Extraction Chemisrty；Marcel Dekker：New York，1977；Schulz等，Eds.，Science and Technology of Tributyl Phosphate.Volume I，Synthesis，Properties，Reactions，and Analysis；CRC Press：BocaRaton，FL，1984；Vol.I；和Rydberg等，Eds.，Principles and Practices ofSolvent Extraction；Marcel Dekker：New York，1992]说明UTEVA_树脂对213Bi(III)与225Ac(III)和225/224Ra(II)的分离拥有需要的选择性。因为已知[H3O][BiCl4]的溶剂提取因中性有机磷提取剂的磷酰基氧供体的路易斯碱度而改变(即氧化膦＞次膦酸酯＞膦酸酯＞磷酸酯)，[见Sekine等，Solvent Extraction Chemistry；Marcel Dekker：New York，1977；和Rydberg等Eds.，Principles and Practices of Solvent Extraction；MarcelDekker：New York，1992]检查两种不同的提取层析树脂从HCl溶液中提取Bi(III)的能力。
以上讨论的UTEVA_树脂具有在Amberchrom_-CG71惰性载体上的免稀释的40％的DAAP，而TOPO树脂包含以20％装载到Amberchrom_-CG71上的0.25M三正辛基氧化膦(TOPO)。按照图6所示，在从0.10-1.0M HCl中提取Bi(III)中所述两种树脂的行为类似。由UTEVA_树脂呈现的Bi(III)的最大干燥重量分配比率(Dw)出现在0.10M HCl中，Dw＝140。与商业的实用性一起的可比较的吸收性能促使使用UTEVA_树脂，并且该材料成为针对开发分离Bi(III)的第一分离柱的其余研究的焦点。
由于建立的用UTEVA_树脂吸收Bi(III)的基本概念和由图6建议的洗脱条件(即[HCl]低于0.01M或大于2M)，相对于在图2中定义的杂质研究UTEVA_树脂对Bi(III)的选择性。基于报道的三正丁基磷酸酯的数据，[见Sekine等，Solvent Extraction Chemistry；Marcel Dekker：New York，1977；Schulz等Eds.，Science and Technology of TributylPhosphate.Volume I，Synthesis，Properties，Reactions，and Analysis；CRCPress：Boca Raton，FL，1984；Vol.I；和Rydberg等Eds.，Principles andPractices of Solvent Extraction；Marcel Dekker：New York，1992]，预料含DAAP的UTEVA_树脂将有效地对Ac(III)或Ra(II)不呈现亲合力。
图7显示Ra(II)、Ba(II)、Ce(III)和Bi(III)在UTEVA_树脂上的Dw值为[HCl]的函数。正如所示，Ra(II)、Ba(II)和Ce(III)的分配是相当低的，在0.010-1.0M HCl的范围内Dw小于10。从这些批量接触研究中获得的小于10的Dw值基本上说明没有吸附作用；即是说在层析洗脱条件下，特定的分析物基本上没有保留。
Bi(III)的Dw值呈现了相当广泛的最大限度，在0.05-0.2M HCl的范围内Dw值大于100。该平顶对商业生产是有利的，Bi(III)的吸收实际上不受较小波动的[HCl]的影响，波动可由储存溶液的α-辐解作用和/或在产生放射性中的变化引起。Bi(III)与Ra(II)和Ce(III)(Ac(III))的DF值为约102，这说明用在0.01 MHCl中的UTEVA_脂第一分离柱选择性分离213Bi(III)。
实施例2： 用UTEVA _ -2树脂和UTEVA _树脂分离HCl中的多价金属阳离子
层析研究的结果显示于图8，在UTEVA_-2树脂(有机氧化膦和有机膦酸酯的混合物)上洗脱0.20M HCl中的133Ba(II)、139Ce(III)和207Bi(III)的混合物，前两个分别作为Ra(II)和Ac(III)的化学类似物。在装载4个层析床体积(BV)的0.20M HCl期间，随着第一个柱体积的洗出液133Ba(II)和139Ce(III)洗脱。在装载期间探测到一些207Bi(III)，但是实际上并不显著，小于背景辐射水平的两倍。
在3BV的0.20M HCl冲洗后，所有三种分析物的放射性达到背景水平。用在0.20M NaCl中的1.0M醋酸钠(NaOAc)洗脱以相当的宽带洗脱207Bi(III)，而没有显著的133Ba(II)或139Ce(III)的放射性。该层析研究显示用稀HCl和中性有机磷提取层析树脂213Bi(III)对225/224Ra(II)和225Ac(III)的近似的DF值，为约103。另外，在[Cl1-]与用于装载的相当时，证明通过消耗H3O+(即1.0M NaOAc具有pH＝6.5)洗脱Bi(III)。
图9显示不同的层析研究，通过商业上可获得的UTEVA_树脂从226Ra(II)和139Ce(III)中分离207Bi(III)。不是同时装载在4BV 0.20M HCl中的放射性，按照图8所示，在0.10M HCl中分别将226Ra(II)、139Ce(III)和207Bi(III)加到同一根柱上成为一个狭窄的层析带并在冲洗后个别地洗脱。因此，三种分离研究一起显示于图9。正如所示，226Ra(II)和139Ce(III)立即洗脱(从Dw值小于10可预知，图7)并在用0.10M HCl冲洗5BV后达到背景辐射水平。在用0.10M HCl持久冲洗后，207Bi(III)的洗脱液在17BV后统计学上才有意义，207Bi(III)放射性超过背景辐射水平两倍。稳定增加207Bi(III)洗脱继续到大约51BV 0.10M HCl，这时切断该研究并用在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc缓冲溶液中的0.75M NaCl洗脱，洗脱剩余的33％207Bi(III)。
该研究证实用UTEVA_树脂和0.10M HCl可有效地使Bi(III)与Ra(II)和Ce(III)分离，并且Bi(III)被UTEVA_树脂保留足以防止在装载和冲洗程序期间207Bi(III)的过多丢失。另外，证明在与图8使用的相比较高[Cl1-]、较低pH值和较低浓度的(Na，H)OAc缓冲溶液时的洗脱207Bi(III)的能力。
实施例3： 用于提高DF值的保护柱
为了确保没有长寿的母放射性核素排出所述发生器体系，发展了保护柱以便充分地实现多柱选择性反向发生器的优势。在图5中假设的第一分离柱的提取平衡得到图4-7的结果的支持，它们提供了对Bi(III)的溶液形成的了解并在保护柱材料和溶液条件的选择中提供指导。很可能在洗脱期间在[Cl1-]大于0.5M时存在Bi(III)的多阴离子配合物，但是225/224Ra(II)和225Ac(III)杂质作为中性离子对存在于溶液中。这些观察结果提示阳离子-交换树脂可用作保护柱，认为该溶液条件可以调整以便允许从所述阳离子交换树脂上洗脱铋多卤化物阴离子如BiCl5 2-、BiCl6 3-等，而保留225/224Ra(II)和225Ac(III)。
图10显示在大孔性磺酸阳离子-交换树脂Bio-RaD_AGMP-50上，在三个不同的pH值下，Bi(III)对[Cl1-]的Dw值的变化。Bi(III)的平均Dw值在pH＝6.5的1.0M NaOAc中大于10，说明AGMP-50阳离子-交换树脂对Bi(III)的弱保留。在4.0和1.9的较低的pH值下、在0.50-3.0M Cl1-范围内，Bi(III)的Dw值全部小于10，显示没有保留Bi(III)。
虽然6.5的pH值更接近生理的pH值(pH7.2-7.4)，生理的pH值是放射结合反应和临床给药所需要的，但是在该pH值下微量的Bi(III)的保留降低产率并可不必要地稀释该产品，因为要求过多的洗脱体积以便回收213Bi(III)。在酸度谱的低端，pH＝1.9的溶液有效地防止Bi(III)被AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱吸附，但是对于后面的结合反应该pH值太酸并且在该[HCl]下从UTEVA_树脂第一分离柱洗脱Bi(III)是低效的(图7：Bi(III)的Dw值＝24)。基于这些观察资料和方法的认识，在pH＝4.0的(Na，H)OAc缓冲溶液中的0.5-1.5M NaCl溶液作为UTEVA_树脂第一分离柱的有效的洗脱媒介并最小化阳离子-交换树脂保护柱对Bi(III)的吸附。
图11的结果阐明对于Bio-Rad_50Wx8，一种常规的凝胶型(即非大孔性的)磺酸阳离子-交换树脂，在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc缓冲溶液中Ra(II)、Ce(III)和Bi(III)对[NaCl]的Dw值的变化。Ra(II)和Ce(III)的Dw值预期随[Na1+]的增加而线性减少，而Bi(III)的Dw值在超过0.50M NaCl中小于10。就是综合减少Ra(II)和Ce(III)[Ac(III)]吸收，需要有效洗脱Bi(III)，和生理性应用使得最佳的NaCl浓度为约0.75M。在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc缓冲溶液中的0.75M NaCl中Bi(III)对Ra(II)和Ce(III)的DF值分别为约110和250。
考虑到医学应用，稍微高一点的DF值是理想的并且可通过使用Bio-Rad_AGMP-50大孔的磺酸阳离子-交换树脂获得，显示于图12。在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl中，用AGMP-50阳离子-交换树脂获得的Bi(III)对Ra(II)和Ce(III)的净化系数分别为约130和640。尽管由50Wx8和AGMP-50阳离子-交换树脂呈现的Ra(II)的DF值是类似的，分别为110和130，但Ce(III)[和扩展到Ac(III)]的DF值与50Wx8树脂相比AGMP-50树脂超过两倍(即250对640)。
醋酸铵[(NH4，H)OAc]缓冲溶液可用于代替(Na，H)OAc缓冲溶液并且图13显示Ra(II)和Ce(III)的Dw值比在Na+体系中用同样的树脂所获得的值略高。在pH＝4.0的0.50M(NH4，H)OAc中的0.75M NH4Cl中可得到分别为约710和5700的Bi(III)对Ra(II)和Ce(III)的计算DF值。可是在NH4 +体系中有希望提高DF，静脉内给予的大多数药物适宜用缓冲的NaCl溶液，特别喜欢使用NaCl和(Na，H)OAc缓冲溶液。
以上讨论的性能数据加上早期的观察资料，225Ac是最佳的发生器源材料，全部支持在所述保护柱中使用AGMP-50或类似的阳离子-交换树脂。在pH＝4.0的NaCl/(Na，H)OAc缓冲溶液中生产高纯度的213Bi产品的潜力是吸引人的，因为药物级的NaCl、HOAc和NaOH全部是商业上可以获得的。另外，(Na，H)OAc缓冲溶液和NaCl溶液在核药物中常规上用于放射结合反应。
实施例4： 多柱选择性反向发生器
在图6-13结果的基础上，已经建立用多柱选择性反向发生器生产213Bi(III)的条件并列于图14。最初，就其子核，225Ac(III)原材料在0.10M HCl中接近放射性稳定状态。当需要时，通过结合到UTEVA_树脂第一分离柱上从所述放射性核素的混合物中提取213Bi(III)，该柱保留[H3O][BiCl4]。收集缺少213Bi(III)的UTEVA_树脂洗脱液，并再次使其接近放射性稳定状态，以便进一步使用。
在用3BV纯净的0.10M HCl冲洗以便移出填隙放射性核素杂质和化学杂质后，用在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl将213Bi(III)从第一分离柱中洗脱(洗脱)。将来自第一分离柱的洗脱液未经化学调整直接通过AGMP-50大孔性磺酸阳离子-交换树脂保护柱。该保护柱保留任何潜在的长寿的225/224Ra(II)或225Ac(III)污染物以确保213Bi(III)产品的高放射性核素纯度。
另外可从砹酸(HAt)和/或理论上可被UTEVA_树脂保留的Bi(III)的heteroleptic单阴离子Cl-/At-配合物中回收213Bi，尽管后者的“热原子”化学可能导致一种不稳定的配合物。在最初的处理完成后，可通过在第一分离柱上进行约17分钟的第二次分离回收由221Fr迅速衰变产生的铋-213。
实施例5： LSC和γ光谱研究
以前描述的最佳化方法的研究依赖于Ce(III)和Ac(III)之间的化学相似性，用225Ac(III)进行了几个详细的研究以便证实所述分离媒介和溶液条件的选择性，并且以便测定由该多柱选择性反向发生器可得到的所有DF值。最初采用225Ac(III)的研究使用图14中定义的化学参数并研究在处理期间收集的不同样品的LSC和γ光谱的差异。
在用图14中指定的条件纯化213Bi(III)期间采集了五个不同样品的0-2000kev LSC(即α和β1-)和0-1000kevγ光谱。最初在0.10M HCl中、其子核素在放射性稳定状态下，225Ac的LSC光谱显示了一个中心位于500kev的宽峰与一个在600kev的肩峰。最初的γ光谱在小于100kev、218kev和440kev显示三个主峰。
来自其中213Bi(除内生的以外)被消耗的UTEVA_树脂第一分离柱的洗脱液所获得的光谱显示了LSC和γ光谱性质差异，LSC光谱更详细并且在600kev的峰较不突出。所述γ光谱与最初的值相比相对峰高发生了变化。
UTEVA_树脂第一分离柱的洗脱液光谱显示实质性差异在该光谱中显现出来。LSC光谱显示中心位于约500kev的峰强度显著降低，而在600kev峰附近以高高低低的能量肩峰的形式出现更多的细节。在γ光谱指纹中最显著的差异为218kev峰的消失而相对于位于100kev以下的峰440kev峰的强度增加。
来自AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱的洗脱液的光谱结果十分类似于来自第一分离柱的洗脱液的光谱，最可能代表放射性核素纯的213Bi。
获得实验的AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱的6.0M HCl洗脱液的光谱结果。该γ光谱表明所述保护柱保留了十分少量的213Bi(III)，并与分支衰变及3.25小时半衰期209Pb结合，这是造成低能量LSC光谱的原因。
关于柱洗脱溶液和仅显示两个峰的保护柱洗脱液，所述γ光谱描述了分离功效的最有用的诊断指示。检查报道的每个225Ac衰变产物的γ-发射[见Lederer等，Eds.，Table of Isotopes；第7版；John Wiley and sons：New York，1978]显示在218kev的峰对应于221Fr而440kev峰可归于213Bi。用于这些研究的仪器不能很好地分辨小于100kev的低能量峰，并且这些峰不用作诊断指示。因为221Fr的短半衰期(4.8分钟，图2)，关于其225Ac母核该放射性核素迅速地达到放射性稳定状态并因此可用作225Ac行为的一个间接指示。
实施例6： 最坏情形的问题
按照对多柱选择性反向发生器提出异议的“最差的情形”进行213Bi(III)与225Ac(III)的两个层析分离。通过在其子核放射性稳定状态用UTEVA_树脂第一分离柱或AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱(即不按图14所示一前一后使用两根柱)独立地接触225Ac(III)的溶液。通过检查每根独立运行的柱的225Ac(III)和213Bi(III)洗脱图并监控减少的213Bi样品的衰变，测定该方法中每一步的独立的净化系数。
图15显示在0.10M HCl中、在25(±2)℃下通过UTEVA_树脂213Bi(III)与其225Ac(III)母核的层析分离。这里用221Frγ-发射监控锕-225，首先用随意柱体积的0.10M HCl装样溶液洗脱并在用纯净的0.10M HCl冲洗2BV后达到背景辐射水平。在这些装载样品中探测铋-213并且其为由221Fr母核迅速的放射性内生的人造品，存在于来自UTEVA_树脂第一分离柱的洗脱液中。用在pH＝4.0的0.50 M醋酸钠[(Na，H)Oac]缓冲溶液中的0.75M NaCl洗脱在1BV中移出96％的213Bi(III)，并且在该洗脱样品中可以探测到没有统计学意义的225Ac(III)(或221Fr(I))。尖锐的洗脱带显示有效的洗脱并且有利于在小体积的溶液中允许生产可以按照需要方便稀释的高比活样品。图15也显示仅用UTEVA_树脂第一分离柱可实现使213Bi(III)对225Ac(III)和221Fr(I)的DF值超过104。
由于用UTEVA_树脂分离放射性核素纯度的213Bi(III)，连续测量在洗脱峰的最大处(即在图15的洗脱区域具有最高计数率)获得的样品的放射性衰变20小时。图16显示213Bi(III)衰变曲线的结果，在十个半衰期(即大约450分钟)后达到背景放射水平。
该插图显示ln(A/Ao)随时间的变化，在213Bi的前十个半衰期ln(A/Ao)对时间为线性，之后当计数率达到背景放射水平和仪器限制时观察到稳定水平。报道的213Bi的衰变常数(λ)为λ＝0.0152min-1[见Lederer等编著，Table of Isotopes；第7版；John WILey and Sons：NewYork，1978]而实验计算λcalc＝0.015min-1表明213Bi具有十分高的放射性核素纯度(并且也说明440kev γ峰归属于213Bi)。
这些数据表明单独的UTEVA_树脂第一分离柱提供高放射性核素纯度的213Bi；可是在图16的ln(A/Ao)对时间的绘图中拖尾最后不能归结于仪器限制并且可能由十分微量的225Ac杂质产生。结果，大力推荐所述保护柱，清除偶然的微量放射性核素杂质以确保没有长寿的放射性母核从所述发生器体系排出。
图17显示AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱的严格的试验，该保护柱与225Ac(III)及其放射性稳定状态子核的混合物接触。这样的混合物将仅仅在第一分离柱的灾难性失败的情况下才经过所述保护柱，并且因此代表所述保护柱的最坏情况的挑战。正如所示，在pH＝4.0的0.50M(Na，H)OAc中的0.75M NaCl造成213Bi(III)的立即洗脱与没有统计学意义的225Ac(III)或221Fr(I)的透过。
用6.0M HCl的实验性洗脱出一些213Bi(III)，其最可能来自阳离子225Ac(III)和221Fr(I)母核的衰变，所述母核被AGMP-50阳离子-交换树脂保留。6.0M HCl洗脱研究的一个值得注意的方面为在交叉接触6.0M HCl时缺乏显著的计数率尖峰，这显示AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱没有保留有意义量的213Bi(III)。独立操作并遭遇比期望的大104倍的225Ac(III)，AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱使213Bi(III)对225Ac(III)和221Fr(I)的DF值至少为103。
对于放射性衰变，用类似于图16的方法监控在图17的装载平稳期的近末端采取的213Bi样品的放射性核素的纯度。该213Bi样品的衰变曲线显示于图18并且超过10个半衰期213Bi放射性再次有规律地降到背景放射性水平。该插图显示λcalc＝0.016的线性衰变，标志213Bi样品的高放射性核素纯度。
图13-16的数据显示UTEVA_树脂第一分离柱和AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱可独立得到213Bi(III)对225Ac(III)和221Fr(I)的DF值，至少分别为104和103。所述两种分离媒介联合而成的多柱选择性反向发生器放大了整个DF值达到约106或107，实质上确保产生高化学纯度和放射性核素纯度的213Bi。
实施例7： 在毫居里水平规模上的分离
因为所有以前的研究皆采用225Ac的μCi水平在纯净的(以前未使用过)层析柱上进行，所以用约5mCi的225Ac进行一系列扩大500倍的实验。对于来自5mCi225Ac、采用描述于图14的所述多柱选择性反向发生器纯化的213Bi样品，图19显示衰变曲线和十个半衰期的213Bi放射性的线性降低。这些柱子在纯化约5mCi的213Bi前至少已经使用过一次，而在分离功效上或层析行为上没有显示任何实质上的差异。报道的λ＝0.0152min-1和λcalc＝0.015min-1之间异常的一致表示213Bi的高放射性核素纯度。对于通过显示于图14的多柱选择性反向发生器纯化约5mCi的213Bi，已经计算出大于107的保守评估的213Bi(III)对225Ac(III)的DF值。
实施例8： 辐射灭菌研究
为了检查层析材料的辐射灭菌的作用进行了另外的研究。从225Ac(III)分离213Bi(III)的UTEV_树脂第一分离柱在25kGy剂量下的辐射灭菌在原(即未灭菌的)UTEVA_树脂和用25kGy辐射灭菌的树脂之间显示统计学上同样的行为(用139Ce(III)和207Bi(III)研究)。在装载期间Ac(III)[Ce(III)]立即透过，在冲洗两个层析床体积后背景降低并且实质上使得所有的Bi(III)辐射性在一个层析床体积中所产生的十分狭窄的洗脱带是一个强烈的指示，表明UTEVA_树脂的辐射灭菌没有改变其在213Bi(III)与225Ac(III)及其放射能产生的子核的分离中的性能。
对AGMP-50阳离子-交换树脂保护柱进行了一个非灭菌树脂和灭菌树脂的类似研究。再有，在Bi(III)的透过和洗脱液中缺乏具有统计学意义量的Ac(III)或Ce(III)中的类似行为表明灭菌的AMP-50阳离子-交换树脂保护柱有效地吸附225Ac(III)污染物，而允许213Bi(III)洗脱。
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Claims (28)

1.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：
(a)使一种含有所需的三价铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液与一种分离媒介接触，该分离媒介对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中各个R1和R2基团相同或不同并且同R1定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；
(b)从所述分离媒介取出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且
(c)用水性溶液从负载所需子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素离子的水性溶液，所洗脱出的水性溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质。
2.根据权利要求1的方法，其中在所述接触条件下所述分离媒介的所需子核铋-213与母放射性核素杂质的净化系数为约101或101以上。
3.根据权利要求1的方法，其中所述分离媒介为微粒。
4.根据权利要求3的方法，其中所述分离媒介包括水不溶性含磷提取剂，该提取剂含有磷酰键而且涂覆在微粒上。
5.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核和其它子放射性核素离子杂质，该生产方法包括以下步骤：
(a)使一种含有所需的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液与一种分离媒介接触，所述分离媒介在所述接触条件下提供101或101以上的所需铋-213子核离子与所述母核和其它子放射性核素离子杂质的净化系数，所述分离媒介包括涂覆在微粒上的水不溶性含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键，其中其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iii)-NR1R2基团，和(iv)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并且同R1的定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被所述第一种分离媒介结合形成负载所需铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；
(b)从分离媒介取出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且
(c)用水性溶液从负载所需的子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素离子的水性溶液，该水性溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质。
6.根据权利要求5的方法，其中在所述接触条件下所述分离媒介的所需子放射性核素铋-213与二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质之间的净化系数为约102或102以上。
7.根据权利要求5的方法，其中所述含有需要的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液含有大约0.2至0.4M浓度的盐酸。
8.根据权利要求5的方法，其中所述水不溶性含磷提取剂为氧化膦、次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯。
9.根据权利要求5的方法，其中步骤(c)中的所述水性洗脱溶液为pH值约3到7的盐缓冲溶液。
10.根据权利要求5的方法，该方法进一步包括回收所需子放射性核素三价铋-213的所述溶液的步骤，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。
11.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：
(a)使一种含有所需的子放射性核素离子三价铋-213的酸性母-子放射性核素离子溶液与第一种分离媒介接触，所述分离媒介对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对所述母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述第一种分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并且同R1定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母子核溶液；
(b)从所述分离媒介移出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且
(c)用水性溶液从负载所需的子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液；
(d)使所述铋-213离子水性溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种对所述母放射性核素离子具有高亲和力而对所述需要的子放射性核素离子铋-213具有低亲和力的聚合阳离子-交换树脂；并且维持所述接触足够时间，使所述母放射性核素被第二种分离媒介结合以形成所需子放射性核素三价铋-213的溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质。
12.根据权利要求11的方法，其中在所述接触条件下第一和第二种分离媒介的所需子放射性核素铋-213与所述母放射性核素杂质的综合净化系数为约104或104以上。
13.根据权利要求11的方法，其中所述第一种分离媒介为微粒。
14.根据权利要求13的方法，其中所述第一种分离媒介包含水不溶性含磷提取剂，该提取剂具有磷酰键且涂覆在微粒上。
15.根据权利要求11的方法，其中所述第二种分离媒介为聚合物微粒。
16.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：
(a)使一种含有所需的子放射性核素离子三价铋-213的酸性母-子放射性核素离子溶液与第一种分离媒介接触，所述第一种分离媒介对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对所述母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述第一种分离媒介含有水不溶性含磷提取剂，所述提取剂涂覆在微粒上，该含磷提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基的氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iii)-NR1R2基团，和(iv)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同而且同R1的定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被所述第一种分离媒介结合以形成负载了所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；
(b)由所述分离媒介移出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且
(c)用水性溶液从负载了所需子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液；
(d)使所述铋-213离子水性溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种对母放射性核素离子具有高亲和力而对所述需要的子放射性核素离子具有低亲和力的聚合阳离子-交换树脂微粒，其中在所述接触条件下第一和第二种分离媒介的所需子放射性核素铋-213与母放射性核素杂质的综合净化系数为约104或104以上；并且维持所述接触足够时间，使所述母放射性核素被第二种分离媒介结合以形成所需子放射性核素三价铋-213的溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。
17.根据权利要求16的方法，其中在所述接触条件下所述第一种分离媒介的所需子放射性核素铋-213与母放射性核素杂质的净化系数为约102或102以上。
18.根据权利要求16的方法，其中在所述接触条件下，所述第二种分离媒介的放射性母核与所需的铋-213子放射性核素之间的净化系数为约102或102以上。
19.根据权利要求16的方法，其中所述含有需要的铋-213子放射性核素的母-子放射性核素离子酸性水溶液含有大约0.02到0.4M浓度的盐酸。
20.根据权利要求16的方法，其中所述水不溶性含磷提取剂为氧化膦、次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯。
21.根据权利要求16的方法，其中步骤(c)的水性洗脱溶液为pH值约3到7的盐缓冲溶液。
22.根据权利要求16的方法，其中为一种微粒型聚合阳离子-交换树脂的所述第二种分离媒介为一种微粒型磺酸聚合阳离子-交换树脂。
23.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：
(a)使含有约0.02到0.4M浓度的盐酸和所需铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水溶液与第一种分离媒介接触，在所述接触条件下所述媒介提供约102或102以上的所需铋-213子放射性核素与母放射性核素杂质的净化系数，所述第一种分离媒介含有水不溶性含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而且涂覆在氧化膦或膦酸酯微粒上，其中其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基的氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)O-R1基团，其中R1和R2相同或不同并且为氢基、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iii)-NR1R2基团，和(iv)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同而且同R1定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被所述第一种分离媒介结合以形成负载了所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；
(b)由所述分离媒介移出所需子核耗尽的母子核溶液；
(c)用pH值为约3到7的水性盐缓冲溶液从负载所需子核的分离媒介洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液；
(d)使所述铋-213离子水性溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种微粒型磺酸聚合阳离子-交换树脂，在所述接触条件下所述树脂的母放射性核素与所需的铋-213子放射性核素之间的净化系数为约102或102以上；并且维持所述接触足够时间，使所述母放射性核素被第二种分离媒介结合以形成所需三价铋-213子放射性核素的溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。
24.根据权利要求23的方法，其中步骤(a)的溶液的盐酸浓度为约0.1M。
25.根据权利要求23的方法，其中所述洗脱溶液的pH值为约3.5到5.5。
26.根据权利要求25的方法，其中所述洗脱溶液在pH＝4.0的0.50M醋酸钠缓冲溶液中含有约0.75M NaCl，或在pH＝4.0的0.50M醋酸铵缓冲溶液中含有0.75M NH4Cl。
27.根据权利要求23的方法，其中在所述接触条件下，所述第一和第二种分离媒介的所需铋-213子核与所述母放射性核素杂质的综合净化系数为约105或105以上。
28.根据权利要求23的方法，该方法还包括回收所述所需三价铋-213子放射性核素溶液，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。
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