JP2004533904A - 生体適合性複合材料 - Google Patents
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Abstract
生体適合性複合材料の製造方法を提供する。該方法は、ポリマーと有効成分との混ぜ合わせ中の超音波処理工程に超音波を使用する、ポリマーと有効成分とを混ぜ合わせる工程を含む。ポリマーおよび有効成分を含んでなる複合材料も提供する。有効成分はポリマー中に均一に分散される。
【選択図】図19
【選択図】図19
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規の且つ改善された生体適合性複合材料およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
代用血管は、合併症のために失敗することが多い。特に、内膜肥厚(IH)につながる再狭窄は移植の早期の失敗に寄与することが知られている。再狭窄は、血管平滑筋細胞の中膜層から内膜層への移動により生じ、そこでは、細胞が増殖し、細胞外マトリクスを過剰生産する。再狭窄に冒された血管は、細胞外マトリクスの沈着と共に制御不能の平滑筋細胞(SMC)の増殖によって圧迫され、狭められている。
【0003】
内膜肥厚には、内側の平滑筋細胞の内膜層への異常な移動と増殖が関与し、それは、血管の内腔を狭め、血栓症を招きうる。血管のどの内皮細胞層がさらされようとも、血小板の活性化が起こり、血小板由来増殖因子(PDGF)の放出が誘発される。
【0004】
外傷に反応して、SMCが、上方制御された高親和性の受容体に結合することにより、平滑筋細胞の移動と増殖が誘導される。VSMCは内膜肥厚に有力な役割を担っている。内皮層の裸出による増殖因子およびマイトジェンは、中膜の血管平滑筋細胞(VSMC)の活性化および中膜層から内膜層へのVSMCの移動を誘発し、遺伝子表現型を収縮機能から合成機能に変化させる。大量の細胞外マトリクスが生成され、増殖した細胞の支持体を提供する。従って、VSMCは内膜層で増殖する。白血球も内膜肥厚に寄与する。血管透過性および接着分子の上方制御が高められ、白血球の血管壁への接着が高まり、白血球の組織への浸潤が増える。白血球は炎症性のメディエータを放出し、外傷部位に白血球をさらに誘引する。従って、細胞外マトリクスの鍵となる成分を分解することによって外傷は固定化される。
【0005】
上述の合併症を制御する手段に対するニーズが明らかに存在する。デキサメタゾン(Dex)は、免疫機能における調節および抑制に重要な合成糖質コルチコイドである。アスピリン(アセチルサリチル酸)は、移植血栓症を防ぎ、内膜肥厚の発生を抑えるために抗血小板療法に共通して用いられている。ニトログリセリン(GTN)は、有機硝酸塩であり、血管平滑筋に対する筋肉弛緩剤である。血栓融解が誘発する血小板の活性化に関連する冠動脈血管痙攣を防止するために一般的に用いられる。
【0006】
ポリマー/有効成分の複合材料を用いて、持続した時間にわたって有効成分を制御して放出することを達成できる。一般に、ポリマーを選択した有効成分に組合せ、有効成分の制御された放出は、生体安定性ポリマーからの有効成分の徐放によるか、または生分解性ポリマーの生分解による。有効成分は普通、医薬物であるが、その他の有効成分は、非医学用の適用を検討されてもよい。そのような複合材料は、有効成分の放出速度を確実に均一なままにするようにポリマー全体に均一に分散される有効成分と共に、成分と相性の良い添加剤に頼る。そこで、有効成分は、ポリマー全体での均一な分散を達成することができる形態でなければならない。
【0007】
可溶性の乏しい有効成分、例えば、アスピリンをポリマー/有効成分の複合材料に溶け込ませることが所望である場合、特有の問題が生じる。そのような有効成分は、均質なミックス(図1a)を達成するのではなく、大きな塊の中で結晶化する(図1b)傾向がある。
【0008】
放出に利用可能な有効成分の量は、達成される装填に依存するので、硬化前のポリマーに単に有効成分を装填することができるが、達成可能な制御された放出のレベルは限定されることが多い。
【0009】
超音波は、成分を一緒に混合するのに、特に、均質な懸濁液を製造するのに有用であることが知られている。超音波処理は、薬剤組成物の製造、一般に薬剤/リン脂質複合体の製造に用いられてきた。
【0010】
従って、欧州特許出願第0,161,445号公報は、水不溶性の薬剤/リン脂質リポソームの形成における超音波の使用、水溶性の利点を有するリポソーム自体を記載している。
【0011】
英国特許第937,303号明細書もまた、超微粒子粉末の形態の薬物の均質な懸濁液の調製における超音波の使用を記載している。薬物の沈殿により粉末が製造され、超音波を用いて、そのように形成された粒子が確実に超微粒子であるように沈殿を行う。
【0012】
上記の公開物のいずれもポリマー/有効成分複合材料には言及していない。
【0013】
米国特許第4,898,734号明細書においては、薬物またはその他の有効成分を含有する微小カプセルまたは微小球体がポリマーに包埋される。球体はポリマーの中に均質に分散され、温度、光または超音波にさらされた際、その中味を強制的に放出する。
【0014】
国際公開特許(WO−A)00/69942号公報においては、疎水性/親水性ブロックポリマーから形成されるミセルまたはリポソームが開示されている。ミセルは安定化されたコアを有し、ミセルの安定な内部コアに薬剤を組み入れることができる。超音波に暴露されると、薬剤はコアから放出されるが、これは、超音波を切ると残りの薬剤が再び内包されるように可逆的である。超音波をパルスすることによって、薬剤の制御可能な放出を達成することができる。
【0015】
上記の公開公報においては双方とも、超音波を用いて有効物質の放出を達成している。
【0016】
米国特許第5,620,697号明細書は、超音波を用いた医薬組成物の調製方法を記載している。生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクスに混合したまたは溶解した少なくとも1種類の医薬物を、ポリマーと医薬物質の混合物が少なくとも部分的に融解するように、超音波に暴露する。従って、薬剤送達システムを可塑化し、成形するのに超音波を使用する。
【発明の開示】
【0017】
我々は現在、ポリマーにおける有効成分の分散をさらに円滑にするために、有効成分が可溶性に乏しく、ポリマーに暴露すると結晶化する傾向を有する場合でさえ、さらに効率的な工程において超音波を使用できることを見い出した。さらに、我々は、硬化前ポリマーの有効成分との装填を促進するために、また、硬化ポリマーへの有効成分の取り込みを促進するために超音波を使用できることを見い出した。
【0018】
従って、本発明は生体適合性の複合材料を製造する方法を提供するものであり、当該方法は、ポリマーと有効成分とを混ぜ合わせる間超音波を用いることによって前記ポリマーと前記有効成分とを混ぜ合わせる工程を含むものである。
【0019】
望ましくは、ポリマー/有効成分の混ぜ合わせは、ポリマーマトリクス全体にわたる有効成分の均一な分布が確実に達成されるのに十分な時間、超音波に暴露される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
実施形態の1つにおいては、ポリマーは溶液または懸濁液の中にあり、有効成分との混ぜ合わせおよび超音波処理工程(図2b)にポリマーの硬化が続く。
【0021】
代わりの実施形態においては、有効成分および超音波処理工程に暴露するのに先立ってポリマーを硬化する(図1a)。
【0022】
上記の方法に従って製造される複合材料は、本発明のさらなる態様を形成する。
【0023】
上述のように、本発明は、特に、ポリマーに対して結晶化する傾向を示す、例えばアスピリン(アセチルサリチル酸塩)のような可溶性に乏しい有効成分に有用である。クロロホルムに溶解したアスピリンを単に撹拌によってシリコーンポリマー溶液と混ぜ合わせる試みは、結果として硬化ポリマー上に形成するアスピリンの大きな顆粒状の塊を生じた(図2aを参照)。ポリマーを先に硬化し、次いで撹拌しているアスピリン溶液に浸すという代わりの試みは、アスピリンによるポリマーへの浸透は達成されず、代わりにポリマー表面上で結晶化されたアスピリンを生じた(図3を参照)。
【0024】
本発明において使用するポリマーは、薬学上許容可能ないかなるポリマーであってもよい。ポリマーは生体安定性であってもよいし、生分解性であってもよい。例示となるポリマーには、シリコーン類、シリコーン基剤のポリマー(例えば、フルオロシリコーン)、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリオルトエステル類、および例えば、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、およびこれらのコポリマー(例えば、PHB/ポリヒドロキシ吉草酸コポリマー)のようなポリ−α−ヒドロキシ酸が挙げられる(これらに限定されない)。シリコーン、フルオロシリコーンおよびポリウレタンが好ましい。
【0025】
有効成分は、超音波工程に適合するいかなる有効成分であってもよい。例えば、抗生物質、ポリペプチド類、デキサメタゾンのようなステロイドホルモン類が挙げられる。抗血小板作用剤、増殖抑制剤および抗菌剤が好適である。本発明は、さもなければ結晶を形成する傾向を有する可溶性に乏しい有効成分に特に有用である。アスピリンは特に好ましい有効成分であるが、重要なその他の有効成分には、ニトログリセリンのような一酸化窒素供与体が挙げられる。アスピリンについては、例示となる溶液の範囲は、10mlのクロロホルム中に100mg〜500mgである。我々は、溶媒が複合材料から蒸発し、その中に保持されないことを見い出している。2種類以上の有効成分をポリマーと組み合わせてもよい。
【0026】
超音波の周波数は、20〜90kHz、例えば、30〜50kHzの範囲、特に40kHzであってもよい。
【0027】
本発明においては、有効成分およびポリマーはそれぞれ、別々の溶媒に溶解するか、または適当な液状キャリアに分散し、次いで一緒に混ぜ合わせる。次いで、ポリマーを硬化するのに先立って、均一な混合を促進するために超音波を用いてもよい。我々は、複合材料がこのように組み入れられた有効成分に対して何らかの保護効果を有すると思われることを見い出している。具体的には、その融点が118℃であるアスピリンに対して、120℃の温度にて45分間のポリマーの硬化が許容可能である。
【0028】
任意で、ポリマーとの混合に先立って、有効成分の溶液/懸濁液を超音波にさらしてもよい。同様に、有効成分との混合の前に、ポリマーの溶液/懸濁液が超音波処理を受けてもよい。我々は、そのような追加的な予備的超音波処理工程が最終製品を向上させ、特に、有効成分とポリマーの双方を別々に超音波処理し、次いで混ぜ合わせ、混合物を再び超音波処理した場合、良好な結果が達成される可能性があることを見い出している。
【0029】
溶液、すなわち、ポリマーを硬化する前にポリマーを有効成分と混ぜ合わせると、基材上に複合材料の被覆物を形成することができる。基材が患者への移植(一時的または永続的)を対象としたものである場合、これは特に興味深く、複合材料の中に保持される有効成分は、免疫的拒絶、塞栓形成、瘢痕形成、感染を軽減し、または治癒を促進する。超音波処理に続いて、または超音波処理中のいずれかで、ポリマーと有効成分の混合物に基材を単に浸してもよい。基材は、ポリマーで被覆されるのに好適であるいかなる物質で形成されてもよい。通常、基材は、熱可塑性のエラストマーであるが、その他の具体例には、ニチノール、ポリエステルおよびePTFEが挙げられる。
【0030】
複合材料に組み入れられた有効成分に依存して、指定されたいかなる目的に対しても被覆された基材を用いてもよいが、カテーテル、ステント、塞栓フィルターおよび心臓弁小葉で言及されてもよい。
【0031】
もう1つの方法としては、必要とされる形態(例えば、シート、通常厚さ数ミリメートル)にポリマーを硬化し、有効成分の溶液または懸濁液に浸し、次いで超音波処理してもよい。通常、30分〜2時間、例えば、1時間の時間的尺度が厚さ3mmのポリマーフィルムの全体の装填を可能にするのに十分である。ポリマーシートの代わりの厚さ、または実際の代わりのポリマーの形状(例えば、管または棒)も用いてもよい。
【0032】
驚くべきことに、我々は、超音波が有効成分の硬化ポリマーの隙間への吸収を促進し、並びにその上へのさらに均一な被覆を達成することを見い出した。ある種のポリマーについて、我々はポリマーの中に薬剤を保持させることに加熱工程が有益であることを見い出した。例えば、我々は、80〜110℃の温度に繰り返し(例えば3または4回)短い時間(例えば10分)加熱することは、シリコーンおよびフルオロシリコーンのポリマーにアスピリンを保持させるのに役立つが、ポリウレタンポリマーにはその必要がないことを見い出した。
【0033】
ここで関心のある複合ポリマーでは、有効成分の取り込みは、ポリマーの引張強さの低減を招く。有効成分の高い装填(濃縮した溶液の使用または超音波の存在下長時間の取り込みのいずれかによる)は、受け入れ難く低い引張強さ特性を招く。しかしながら、本発明の有効成分をさらに均質に分布させることによって、引張不足が単一位置における有効成分の大量の沈着の存在によるらしい、複合材料の領域が発生するのを低減する。
【0034】
要約すれば、上述のような超音波の使用によって、ポリマーの中での有効成分の均質な分布が可能になり、有効成分について最小の粒度が達成される。本発明の方法は必要な調製時間をできるだけ抑え、硬化前および硬化後双方のポリマーの装填に有用である。
【0035】
本発明のさらなる態様に従って、ポリマーと有効成分とを含んでなる複合材料が提供され、該有効成分は前記ポリマーに均一に分散される。
【0036】
本発明のさらなる態様に従って、上述の複合材料を含んでなる代用血管が提供される。
【実施例】
【0037】
以下の実施例および図を参照して本発明をさらに説明する。
【0038】
実施例1〜3:アセチルサリチル酸の硬化前装填
【0039】
実施例1
【0040】
80mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmの回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0041】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0042】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0043】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0044】
実施例 2
【0045】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0046】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0047】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0048】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0049】
実施例3
【0050】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に30mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0051】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0052】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0053】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0054】
ポリマーとしてシリコーンおよびポリウレタンを用いて上記各実施例を繰り返した。
【0055】
実施例4〜8:アセチルサリチル酸の硬化後装填
【0056】
実施例4
【0057】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に清潔なシリコーンシートを入れる。60分間超音波処理をする。シリコーンシートを取り出し、高速3Dローティッセリ(rotisserie)にて1時間乾燥する。
【0058】
乾燥シリコーンシートを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
実施例5
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に清潔なシリコーンシートを入れる。60分間超音波処理をする。シリコーンシートを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0059】
乾燥シリコーンシートを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに2回繰り返す。
実施例6
【0060】
80mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0061】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0062】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0063】
実施例7
【0064】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0065】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0066】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0067】
実施例8
【0068】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に30mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0069】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0070】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0071】
ポリウレタンフィルムを用いて上記各実施例を繰り返した。
【0072】
実施例9: 制御された放出
【0073】
実施例1〜3に記載された方法を用いて、フルオロシリコーンポリマーに50μmのアスピリン層を組み入れた。硬化した複合材料をリン酸緩衝液生理食塩水による連続洗浄にさらした。洗浄5ヵ月後、アスピリンの抗血小板効果は依然として明瞭であった(複合材料から制御された方式にてアスピリンが依然として放出されていた)。
【0074】
実施例10および11:DEX、アスピリンおよびGTNへの暴露後のSMC増殖阻害の比較
【0075】
実施例10
【0076】
ヒト大動脈血管のSMC細胞株を調べた。96穴プレートに播き、少なくとも1日インキュベートした。培養液を取り除き、種々の濃度の薬剤を含有する培養液に置き換えた。薬剤はdex、アスピリン、GTNまたはこれら薬剤の組合せである。72時間後、2種類の生存率試験:MTTアッセイ(assay)および中性レッドアッセイにより薬剤の効果を分析した。マイクロプレートリーダーから吸収値を読み取った。
【0077】
MTTとは細胞に取り込まれる黄色のテトラゾリウム塩である。生存細胞では、細胞質ゾルまたはミトコンドリアにて塩は還元されて青色のホルマザン塩を生じる。ホルマザン生成物は極めて難溶性であり、吸収を計算する前にジメチルスルホキシドに溶解した。死細胞では、反応は起きないので細胞は黄色のままであった。
【0078】
中性レッドアッセイには、中性の赤い溶液、細胞に対する赤色染料の添加が関与する。生存細胞では、染料はリソソームを染色する。中性レッド溶液と共に細胞を3時間インキュベートし(染料が細胞に浸透できるように)、次いで中性レッド脱色溶液を加えて染料を除いた。赤色の強度は生存細胞の数と同等にみなした。
【0079】
24穴プレートのウエルの中に無菌のカバーグラスを入れた。5×103 個の濃度にてFFC(骨細胞)をウエルに播いた。動脈中層の細胞外枠組みの鍵となる成分はコラーゲンであった。蛍光タグで標識した特異抗体によりコラーゲン産生を調べた。共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)により試料を調べた。細胞は内因性のビオチンを有する。細胞がコラーゲンを作れば、線維網が細胞を取り囲む。細胞がいったん集密になると、アビジンを加えて内因性のビオチンをブロックした。アビジンとビオチンは互いに非常に高い親和性を有する。細胞をホルマリンで固定してさらなる代謝を止めた。カゼインを添加してタンパクの非特異的な結合を阻止した。(タンパク質は元来、「粘着性」であり、カバーグラスおよびプラスチックに結合する。カゼインに結合することによって、抗体がこれらの領域に結合するのが妨げられた)。ヤギ抗コラーゲン−ビオチン抗体(1次抗体)を陽性対照のウエルに加え、産生されたコラーゲンに特異的に結合させた。最後にアビジン−FITC(2次抗体)を陽性対照と陰性対照のウエルに加えた。対照の対照ウエルには1次抗体も2次抗体も加えなかった。イソチオシアネート(FITC)は抗体上にあったビオチンに結合する。FITCの蛍光とそのように結合したFITCは同一視することができる。CLSMのもとで、コラーゲンが産生されていれば陽性対照のカバーグラス上に蛍光があったし、陰性および対照のカバーグラスには非特異的結合によるある程度の自己蛍光があった。
【0080】
対照の結果と類似するはずである場合に、陰性対照にてさらに幾分明るい蛍光があった(図15を参照のこと)。従って、さらにある程度の非特異的結合があることが疑われた。代わりの阻止剤、ウシ血清アルブミン(BSA、カゼインの代わり)を用いて実験を繰り返した。
【0081】
実施例11
【0082】
カゼインではなく、阻止剤としてBSAを用いて実施例10の方法を繰り返した。
【0083】
バスクテック(Vascutek)製のシリコーン基剤のフィルム膜上にてHA−VSCMを培養した。2種類の膜:被覆していないFISi膜およびGTNで被覆したFISi膜を調べた。5×103 個の濃度で細胞を播いた。細胞を1週間培養し、2日毎に培養液を交換した。フィルムが培養液の上に浮くことを意味する疎水性であるために、細胞を確実にフィルムに付着させるのは困難であることが判った。ウエルに播く前に、両面テープでプレートにカバーグラスを貼りつけることによりこの問題を克服した。さらに、染色中に細胞が洗い流された、または細胞が長く確保されすぎた。穏かな洗浄工程を導入することにより一部の細胞を確保した。7日目にカバーグラスを染色し、生存率試験のためにCLSMのもとで観察した。
【0084】
生存率の染色として以下を用いた。
【0085】
CFDA(カルボキシフルオレセインジアセテート)は細胞膜を透過する生体染色である。分子からジアセテートを除くエステラーゼ酵素を含有する生存細胞は従って、蛍光であるCFを形成する。いったんCFが形成されるとそれは膜に蓄積され、生存細胞は明るい緑の蛍光を持つ。
【0086】
臭化エチジウムは、死細胞の障害のある膜だけを通過することができ、それらを赤色に染色する生体染料である。
【0087】
アクリジンオレンジは、挿入または静電気誘引によってDNAおよびRNAに挿入する染料である。この陽イオン性染料は、DNAに結合すると緑蛍光を有し、RNAに結合すると赤蛍光を有する。
【0088】
細胞は、プラスチック製のカバーグラスよりもガラス製のカバーグラスにて良好に増殖した(図16aおよびbを参照)。細胞は、双方の対照において形態的に正常に見えた。FISi+GTN膜においては、細胞はかなり良好に増殖した(図16cを参照のこと)。FISiのみの膜においては、死細胞と細胞残渣のみが見られた(図16dを参照)。FISi+GTN膜においては、細胞質に強い赤色染色があり、他の場所は緑色染色であった。細胞は、膜の被覆されていない縁で増殖することを好み、膜上ではまばらになり、縮んでいた(図17を参照)。
【0089】
高用量のdexおよびアスピリンは、血管の増殖性疾患の治療に有益な役割を有すると思われる。GTNはVSMの弛緩を促進すると思われ、内皮相互作用性の血管拡張剤とみなしてもよい。しかしながら、GTNは、FISiのみのフィルム膜に比べて細胞増殖を有意に低下させない。
【図面の簡単な説明】
【0090】
【図1】超音波を用いて(a)、および超音波を用いずに(b)アセチルサリチル酸(アスピリン)を後に装填したシリコーンシートの断面を示す。
【図2】超音波なし(a)および超音波あり(b)でアセチルサリチル酸(アスピリン)を前に装填したシリコーンシートを示す。
【図3】アスピリン溶液に1時間浸した硬化シリコーンシートの拡大画像を示す。超音波の非存在下では、アスピリンはシリコーンの上および中で特徴的な結晶構造を形成した。アスピリンの分布は不均一なトポグラフィーを持ち、極めてでたらめである。
【図4】アスピリンを後で装填した硬化シリコーンシートの拡大画像を示す。硬化シートをアスピリンの溶液に1時間浸し、超音波処理をした。結晶構造は見られず、アスピリンの分布は極めて組織化され、最小粒度分布を持ち均一である。
【図5】aおよびbは、超音波なしでアスピリンを後で装填したシリコーンシートの光学顕微鏡で撮影した画像を示す。暗い染みは、超音波の非存在下におけるアスピリンによる非浸透領域を示す。
【図6】aおよびbは、超音波を伴ってアスピリンを後で装填したシリコーンシートの光学顕微鏡で撮影した画像を示す。アスピリンによる非浸透の暗い染みまたは領域は見られない。均一な分布がある。
【図7】種々の被覆物で被覆したステントの平方ミリメートル当りの血小板の平均数を示す。
【図8】溶出されたフルオロシリコーンフィルムにおけるアスピリンの量を示す。異なった時間量について異なったフィルムが溶出された。
【図9】アスピリンの濃度と、フルオロシリコーンおよびアスピリンフィルム上の血小板の平均数とを比較する。異なった時間量について異なったフィルムが溶出された。
【図10】層Aが結合組織でできた外層を示し、層Bが平滑筋細胞でできた中層を示し、層Cが内皮細胞でできた内膜層を示す、血管の部分断面図を示す。
【図11】対照がエタノールであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、デキサメタゾンおよびアスピリンとデキサメタゾンの組合せの濃度を比較するMTT試験の結果を示す。
【図12】対照がエタノールであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、デキサメタゾンおよびアスピリンとデキサメタゾンの組合せの濃度を比較する中性レッドアッセイ(NRA)の結果を示す。
【図13】対照がF12−Kであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、GTN、およびアスピリンとGTNの組合せの濃度を比較する中性レッドアッセイ(NRA)の結果を示す。
【図14】対照がF12−Kであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、GTN、およびアスピリンとGTNの組合せの濃度を比較するMTT試験の結果を示す。
【図15】細胞試料(FFC骨細胞)の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。15aは、1次抗体および2次抗体を含有する陽性対照のCLSM画像を示し、15bは、2次抗体を含有する陰性対照のCLSM画像を示し、15cは、1次抗体および2次抗体を含有しない対照のCLSM画像を示す。試料の蛍光は、FFC(骨細胞)におけるコラーゲン産生と同等に扱う。
【図16】固定し、アクリジンオレンジで染色した後の試料の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、16aは、赤の蛍光を示す対照カバーグラスのCLSM画像を示し、16bは、緑の蛍光を示す対照のプラスチック製ペトリ皿のCLSM画像を示し、16cは、緑の蛍光を示すFlSi+GTNを被覆した膜のCLSM画像を示し、16dは、赤の蛍光を示すFlSiを被覆した膜のCLSM画像を示す。カバーグラス上で緑の蛍光は、アクリジンオレンジのDNAへの結合を示し、赤の蛍光は、アクリジンオレンジのRNAへの結合を示す。
【図17】固定し、アクリジンオレンジで染色した後のカバーグラス上におけるFlSi膜の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、17aは、赤の蛍光を伴った、膜表面上の細胞を示し、17bは、赤の蛍光を伴った、膜の縁でのカバーグラス上の細胞を示し、17cは、緑の蛍光を伴った、膜に付着したカバーグラス上の細胞を示す。
【図18】生存率試験の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、18aは、固定し、アクリジンオレンジで染色した後の対照のプラスチック製ペトリ皿における細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。画像は緑の蛍光を示し、18bは、対照のカバーグラス上の細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。この画像は、緑の蛍光を示す。18cは、FlSiのみを被覆した膜における細胞を示す。この画像は緑の蛍光を示す。18dは、FlSi+GTNを被覆した膜上の細胞を示す。
【図19】血栓形成に対するステント被覆物の効果を示す。
【0001】
本発明は、新規の且つ改善された生体適合性複合材料およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
代用血管は、合併症のために失敗することが多い。特に、内膜肥厚(IH)につながる再狭窄は移植の早期の失敗に寄与することが知られている。再狭窄は、血管平滑筋細胞の中膜層から内膜層への移動により生じ、そこでは、細胞が増殖し、細胞外マトリクスを過剰生産する。再狭窄に冒された血管は、細胞外マトリクスの沈着と共に制御不能の平滑筋細胞(SMC)の増殖によって圧迫され、狭められている。
【0003】
内膜肥厚には、内側の平滑筋細胞の内膜層への異常な移動と増殖が関与し、それは、血管の内腔を狭め、血栓症を招きうる。血管のどの内皮細胞層がさらされようとも、血小板の活性化が起こり、血小板由来増殖因子(PDGF)の放出が誘発される。
【0004】
外傷に反応して、SMCが、上方制御された高親和性の受容体に結合することにより、平滑筋細胞の移動と増殖が誘導される。VSMCは内膜肥厚に有力な役割を担っている。内皮層の裸出による増殖因子およびマイトジェンは、中膜の血管平滑筋細胞(VSMC)の活性化および中膜層から内膜層へのVSMCの移動を誘発し、遺伝子表現型を収縮機能から合成機能に変化させる。大量の細胞外マトリクスが生成され、増殖した細胞の支持体を提供する。従って、VSMCは内膜層で増殖する。白血球も内膜肥厚に寄与する。血管透過性および接着分子の上方制御が高められ、白血球の血管壁への接着が高まり、白血球の組織への浸潤が増える。白血球は炎症性のメディエータを放出し、外傷部位に白血球をさらに誘引する。従って、細胞外マトリクスの鍵となる成分を分解することによって外傷は固定化される。
【0005】
上述の合併症を制御する手段に対するニーズが明らかに存在する。デキサメタゾン(Dex)は、免疫機能における調節および抑制に重要な合成糖質コルチコイドである。アスピリン(アセチルサリチル酸)は、移植血栓症を防ぎ、内膜肥厚の発生を抑えるために抗血小板療法に共通して用いられている。ニトログリセリン(GTN)は、有機硝酸塩であり、血管平滑筋に対する筋肉弛緩剤である。血栓融解が誘発する血小板の活性化に関連する冠動脈血管痙攣を防止するために一般的に用いられる。
【0006】
ポリマー/有効成分の複合材料を用いて、持続した時間にわたって有効成分を制御して放出することを達成できる。一般に、ポリマーを選択した有効成分に組合せ、有効成分の制御された放出は、生体安定性ポリマーからの有効成分の徐放によるか、または生分解性ポリマーの生分解による。有効成分は普通、医薬物であるが、その他の有効成分は、非医学用の適用を検討されてもよい。そのような複合材料は、有効成分の放出速度を確実に均一なままにするようにポリマー全体に均一に分散される有効成分と共に、成分と相性の良い添加剤に頼る。そこで、有効成分は、ポリマー全体での均一な分散を達成することができる形態でなければならない。
【0007】
可溶性の乏しい有効成分、例えば、アスピリンをポリマー/有効成分の複合材料に溶け込ませることが所望である場合、特有の問題が生じる。そのような有効成分は、均質なミックス(図1a)を達成するのではなく、大きな塊の中で結晶化する(図1b)傾向がある。
【0008】
放出に利用可能な有効成分の量は、達成される装填に依存するので、硬化前のポリマーに単に有効成分を装填することができるが、達成可能な制御された放出のレベルは限定されることが多い。
【0009】
超音波は、成分を一緒に混合するのに、特に、均質な懸濁液を製造するのに有用であることが知られている。超音波処理は、薬剤組成物の製造、一般に薬剤/リン脂質複合体の製造に用いられてきた。
【0010】
従って、欧州特許出願第0,161,445号公報は、水不溶性の薬剤/リン脂質リポソームの形成における超音波の使用、水溶性の利点を有するリポソーム自体を記載している。
【0011】
英国特許第937,303号明細書もまた、超微粒子粉末の形態の薬物の均質な懸濁液の調製における超音波の使用を記載している。薬物の沈殿により粉末が製造され、超音波を用いて、そのように形成された粒子が確実に超微粒子であるように沈殿を行う。
【0012】
上記の公開物のいずれもポリマー/有効成分複合材料には言及していない。
【0013】
米国特許第4,898,734号明細書においては、薬物またはその他の有効成分を含有する微小カプセルまたは微小球体がポリマーに包埋される。球体はポリマーの中に均質に分散され、温度、光または超音波にさらされた際、その中味を強制的に放出する。
【0014】
国際公開特許(WO−A)00/69942号公報においては、疎水性/親水性ブロックポリマーから形成されるミセルまたはリポソームが開示されている。ミセルは安定化されたコアを有し、ミセルの安定な内部コアに薬剤を組み入れることができる。超音波に暴露されると、薬剤はコアから放出されるが、これは、超音波を切ると残りの薬剤が再び内包されるように可逆的である。超音波をパルスすることによって、薬剤の制御可能な放出を達成することができる。
【0015】
上記の公開公報においては双方とも、超音波を用いて有効物質の放出を達成している。
【0016】
米国特許第5,620,697号明細書は、超音波を用いた医薬組成物の調製方法を記載している。生分解性ポリマーマトリクスおよびマトリクスに混合したまたは溶解した少なくとも1種類の医薬物を、ポリマーと医薬物質の混合物が少なくとも部分的に融解するように、超音波に暴露する。従って、薬剤送達システムを可塑化し、成形するのに超音波を使用する。
【発明の開示】
【0017】
我々は現在、ポリマーにおける有効成分の分散をさらに円滑にするために、有効成分が可溶性に乏しく、ポリマーに暴露すると結晶化する傾向を有する場合でさえ、さらに効率的な工程において超音波を使用できることを見い出した。さらに、我々は、硬化前ポリマーの有効成分との装填を促進するために、また、硬化ポリマーへの有効成分の取り込みを促進するために超音波を使用できることを見い出した。
【0018】
従って、本発明は生体適合性の複合材料を製造する方法を提供するものであり、当該方法は、ポリマーと有効成分とを混ぜ合わせる間超音波を用いることによって前記ポリマーと前記有効成分とを混ぜ合わせる工程を含むものである。
【0019】
望ましくは、ポリマー/有効成分の混ぜ合わせは、ポリマーマトリクス全体にわたる有効成分の均一な分布が確実に達成されるのに十分な時間、超音波に暴露される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0020】
実施形態の1つにおいては、ポリマーは溶液または懸濁液の中にあり、有効成分との混ぜ合わせおよび超音波処理工程(図2b)にポリマーの硬化が続く。
【0021】
代わりの実施形態においては、有効成分および超音波処理工程に暴露するのに先立ってポリマーを硬化する(図1a)。
【0022】
上記の方法に従って製造される複合材料は、本発明のさらなる態様を形成する。
【0023】
上述のように、本発明は、特に、ポリマーに対して結晶化する傾向を示す、例えばアスピリン(アセチルサリチル酸塩)のような可溶性に乏しい有効成分に有用である。クロロホルムに溶解したアスピリンを単に撹拌によってシリコーンポリマー溶液と混ぜ合わせる試みは、結果として硬化ポリマー上に形成するアスピリンの大きな顆粒状の塊を生じた(図2aを参照)。ポリマーを先に硬化し、次いで撹拌しているアスピリン溶液に浸すという代わりの試みは、アスピリンによるポリマーへの浸透は達成されず、代わりにポリマー表面上で結晶化されたアスピリンを生じた(図3を参照)。
【0024】
本発明において使用するポリマーは、薬学上許容可能ないかなるポリマーであってもよい。ポリマーは生体安定性であってもよいし、生分解性であってもよい。例示となるポリマーには、シリコーン類、シリコーン基剤のポリマー(例えば、フルオロシリコーン)、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリオルトエステル類、および例えば、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、およびこれらのコポリマー(例えば、PHB/ポリヒドロキシ吉草酸コポリマー)のようなポリ−α−ヒドロキシ酸が挙げられる(これらに限定されない)。シリコーン、フルオロシリコーンおよびポリウレタンが好ましい。
【0025】
有効成分は、超音波工程に適合するいかなる有効成分であってもよい。例えば、抗生物質、ポリペプチド類、デキサメタゾンのようなステロイドホルモン類が挙げられる。抗血小板作用剤、増殖抑制剤および抗菌剤が好適である。本発明は、さもなければ結晶を形成する傾向を有する可溶性に乏しい有効成分に特に有用である。アスピリンは特に好ましい有効成分であるが、重要なその他の有効成分には、ニトログリセリンのような一酸化窒素供与体が挙げられる。アスピリンについては、例示となる溶液の範囲は、10mlのクロロホルム中に100mg〜500mgである。我々は、溶媒が複合材料から蒸発し、その中に保持されないことを見い出している。2種類以上の有効成分をポリマーと組み合わせてもよい。
【0026】
超音波の周波数は、20〜90kHz、例えば、30〜50kHzの範囲、特に40kHzであってもよい。
【0027】
本発明においては、有効成分およびポリマーはそれぞれ、別々の溶媒に溶解するか、または適当な液状キャリアに分散し、次いで一緒に混ぜ合わせる。次いで、ポリマーを硬化するのに先立って、均一な混合を促進するために超音波を用いてもよい。我々は、複合材料がこのように組み入れられた有効成分に対して何らかの保護効果を有すると思われることを見い出している。具体的には、その融点が118℃であるアスピリンに対して、120℃の温度にて45分間のポリマーの硬化が許容可能である。
【0028】
任意で、ポリマーとの混合に先立って、有効成分の溶液/懸濁液を超音波にさらしてもよい。同様に、有効成分との混合の前に、ポリマーの溶液/懸濁液が超音波処理を受けてもよい。我々は、そのような追加的な予備的超音波処理工程が最終製品を向上させ、特に、有効成分とポリマーの双方を別々に超音波処理し、次いで混ぜ合わせ、混合物を再び超音波処理した場合、良好な結果が達成される可能性があることを見い出している。
【0029】
溶液、すなわち、ポリマーを硬化する前にポリマーを有効成分と混ぜ合わせると、基材上に複合材料の被覆物を形成することができる。基材が患者への移植(一時的または永続的)を対象としたものである場合、これは特に興味深く、複合材料の中に保持される有効成分は、免疫的拒絶、塞栓形成、瘢痕形成、感染を軽減し、または治癒を促進する。超音波処理に続いて、または超音波処理中のいずれかで、ポリマーと有効成分の混合物に基材を単に浸してもよい。基材は、ポリマーで被覆されるのに好適であるいかなる物質で形成されてもよい。通常、基材は、熱可塑性のエラストマーであるが、その他の具体例には、ニチノール、ポリエステルおよびePTFEが挙げられる。
【0030】
複合材料に組み入れられた有効成分に依存して、指定されたいかなる目的に対しても被覆された基材を用いてもよいが、カテーテル、ステント、塞栓フィルターおよび心臓弁小葉で言及されてもよい。
【0031】
もう1つの方法としては、必要とされる形態(例えば、シート、通常厚さ数ミリメートル)にポリマーを硬化し、有効成分の溶液または懸濁液に浸し、次いで超音波処理してもよい。通常、30分〜2時間、例えば、1時間の時間的尺度が厚さ3mmのポリマーフィルムの全体の装填を可能にするのに十分である。ポリマーシートの代わりの厚さ、または実際の代わりのポリマーの形状(例えば、管または棒)も用いてもよい。
【0032】
驚くべきことに、我々は、超音波が有効成分の硬化ポリマーの隙間への吸収を促進し、並びにその上へのさらに均一な被覆を達成することを見い出した。ある種のポリマーについて、我々はポリマーの中に薬剤を保持させることに加熱工程が有益であることを見い出した。例えば、我々は、80〜110℃の温度に繰り返し(例えば3または4回)短い時間(例えば10分)加熱することは、シリコーンおよびフルオロシリコーンのポリマーにアスピリンを保持させるのに役立つが、ポリウレタンポリマーにはその必要がないことを見い出した。
【0033】
ここで関心のある複合ポリマーでは、有効成分の取り込みは、ポリマーの引張強さの低減を招く。有効成分の高い装填(濃縮した溶液の使用または超音波の存在下長時間の取り込みのいずれかによる)は、受け入れ難く低い引張強さ特性を招く。しかしながら、本発明の有効成分をさらに均質に分布させることによって、引張不足が単一位置における有効成分の大量の沈着の存在によるらしい、複合材料の領域が発生するのを低減する。
【0034】
要約すれば、上述のような超音波の使用によって、ポリマーの中での有効成分の均質な分布が可能になり、有効成分について最小の粒度が達成される。本発明の方法は必要な調製時間をできるだけ抑え、硬化前および硬化後双方のポリマーの装填に有用である。
【0035】
本発明のさらなる態様に従って、ポリマーと有効成分とを含んでなる複合材料が提供され、該有効成分は前記ポリマーに均一に分散される。
【0036】
本発明のさらなる態様に従って、上述の複合材料を含んでなる代用血管が提供される。
【実施例】
【0037】
以下の実施例および図を参照して本発明をさらに説明する。
【0038】
実施例1〜3:アセチルサリチル酸の硬化前装填
【0039】
実施例1
【0040】
80mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmの回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0041】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0042】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0043】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0044】
実施例 2
【0045】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0046】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0047】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0048】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0049】
実施例3
【0050】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に30mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。
【0051】
2mlのジメチルアセトアミドに1gのアセチルサリチル酸を溶解する。直ちに超音波槽に60分間入れる。
【0052】
80mlのフルオロシリコーン分散液にアセチルサリチル酸溶液を加える。60分間超音波処理をする。
【0053】
スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0054】
ポリマーとしてシリコーンおよびポリウレタンを用いて上記各実施例を繰り返した。
【0055】
実施例4〜8:アセチルサリチル酸の硬化後装填
【0056】
実施例4
【0057】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に清潔なシリコーンシートを入れる。60分間超音波処理をする。シリコーンシートを取り出し、高速3Dローティッセリ(rotisserie)にて1時間乾燥する。
【0058】
乾燥シリコーンシートを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
実施例5
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に清潔なシリコーンシートを入れる。60分間超音波処理をする。シリコーンシートを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0059】
乾燥シリコーンシートを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに2回繰り返す。
実施例6
【0060】
80mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0061】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0062】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0063】
実施例7
【0064】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に20mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0065】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0066】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0067】
実施例8
【0068】
60mlのパークロロエチレン:ブチルアセテート(95:5、体積/体積%)に30mlのフルオロシリコーン分散液を溶解する。50℃、200rpmにて回転式振盪器に1時間載せる。下ろして、超音波槽にて30分間超音波処理をする。スライドグラス上にてフルオロシリコーン分散物のフィルムに成型する。1時間乾燥する。120℃にて45分間硬化する。
【0069】
10mlのクロロホルムに500mgのアセチルサリチル酸を溶解する。60分間超音波処理をする。クロロホルム溶液に硬化したフルオロシリコーンを入れる。60分間超音波処理をする。フルオロシリコーンを取り出し、高速3Dローティッセリにて1時間乾燥する。
【0070】
フルオロシリコーンを115〜120℃のオーブンに10分間入れ、取り出して室温に10分間置く。この工程をさらに3回繰り返す。
【0071】
ポリウレタンフィルムを用いて上記各実施例を繰り返した。
【0072】
実施例9: 制御された放出
【0073】
実施例1〜3に記載された方法を用いて、フルオロシリコーンポリマーに50μmのアスピリン層を組み入れた。硬化した複合材料をリン酸緩衝液生理食塩水による連続洗浄にさらした。洗浄5ヵ月後、アスピリンの抗血小板効果は依然として明瞭であった(複合材料から制御された方式にてアスピリンが依然として放出されていた)。
【0074】
実施例10および11:DEX、アスピリンおよびGTNへの暴露後のSMC増殖阻害の比較
【0075】
実施例10
【0076】
ヒト大動脈血管のSMC細胞株を調べた。96穴プレートに播き、少なくとも1日インキュベートした。培養液を取り除き、種々の濃度の薬剤を含有する培養液に置き換えた。薬剤はdex、アスピリン、GTNまたはこれら薬剤の組合せである。72時間後、2種類の生存率試験:MTTアッセイ(assay)および中性レッドアッセイにより薬剤の効果を分析した。マイクロプレートリーダーから吸収値を読み取った。
【0077】
MTTとは細胞に取り込まれる黄色のテトラゾリウム塩である。生存細胞では、細胞質ゾルまたはミトコンドリアにて塩は還元されて青色のホルマザン塩を生じる。ホルマザン生成物は極めて難溶性であり、吸収を計算する前にジメチルスルホキシドに溶解した。死細胞では、反応は起きないので細胞は黄色のままであった。
【0078】
中性レッドアッセイには、中性の赤い溶液、細胞に対する赤色染料の添加が関与する。生存細胞では、染料はリソソームを染色する。中性レッド溶液と共に細胞を3時間インキュベートし(染料が細胞に浸透できるように)、次いで中性レッド脱色溶液を加えて染料を除いた。赤色の強度は生存細胞の数と同等にみなした。
【0079】
24穴プレートのウエルの中に無菌のカバーグラスを入れた。5×103 個の濃度にてFFC(骨細胞)をウエルに播いた。動脈中層の細胞外枠組みの鍵となる成分はコラーゲンであった。蛍光タグで標識した特異抗体によりコラーゲン産生を調べた。共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)により試料を調べた。細胞は内因性のビオチンを有する。細胞がコラーゲンを作れば、線維網が細胞を取り囲む。細胞がいったん集密になると、アビジンを加えて内因性のビオチンをブロックした。アビジンとビオチンは互いに非常に高い親和性を有する。細胞をホルマリンで固定してさらなる代謝を止めた。カゼインを添加してタンパクの非特異的な結合を阻止した。(タンパク質は元来、「粘着性」であり、カバーグラスおよびプラスチックに結合する。カゼインに結合することによって、抗体がこれらの領域に結合するのが妨げられた)。ヤギ抗コラーゲン−ビオチン抗体(1次抗体)を陽性対照のウエルに加え、産生されたコラーゲンに特異的に結合させた。最後にアビジン−FITC(2次抗体)を陽性対照と陰性対照のウエルに加えた。対照の対照ウエルには1次抗体も2次抗体も加えなかった。イソチオシアネート(FITC)は抗体上にあったビオチンに結合する。FITCの蛍光とそのように結合したFITCは同一視することができる。CLSMのもとで、コラーゲンが産生されていれば陽性対照のカバーグラス上に蛍光があったし、陰性および対照のカバーグラスには非特異的結合によるある程度の自己蛍光があった。
【0080】
対照の結果と類似するはずである場合に、陰性対照にてさらに幾分明るい蛍光があった(図15を参照のこと)。従って、さらにある程度の非特異的結合があることが疑われた。代わりの阻止剤、ウシ血清アルブミン(BSA、カゼインの代わり)を用いて実験を繰り返した。
【0081】
実施例11
【0082】
カゼインではなく、阻止剤としてBSAを用いて実施例10の方法を繰り返した。
【0083】
バスクテック(Vascutek)製のシリコーン基剤のフィルム膜上にてHA−VSCMを培養した。2種類の膜:被覆していないFISi膜およびGTNで被覆したFISi膜を調べた。5×103 個の濃度で細胞を播いた。細胞を1週間培養し、2日毎に培養液を交換した。フィルムが培養液の上に浮くことを意味する疎水性であるために、細胞を確実にフィルムに付着させるのは困難であることが判った。ウエルに播く前に、両面テープでプレートにカバーグラスを貼りつけることによりこの問題を克服した。さらに、染色中に細胞が洗い流された、または細胞が長く確保されすぎた。穏かな洗浄工程を導入することにより一部の細胞を確保した。7日目にカバーグラスを染色し、生存率試験のためにCLSMのもとで観察した。
【0084】
生存率の染色として以下を用いた。
【0085】
CFDA(カルボキシフルオレセインジアセテート)は細胞膜を透過する生体染色である。分子からジアセテートを除くエステラーゼ酵素を含有する生存細胞は従って、蛍光であるCFを形成する。いったんCFが形成されるとそれは膜に蓄積され、生存細胞は明るい緑の蛍光を持つ。
【0086】
臭化エチジウムは、死細胞の障害のある膜だけを通過することができ、それらを赤色に染色する生体染料である。
【0087】
アクリジンオレンジは、挿入または静電気誘引によってDNAおよびRNAに挿入する染料である。この陽イオン性染料は、DNAに結合すると緑蛍光を有し、RNAに結合すると赤蛍光を有する。
【0088】
細胞は、プラスチック製のカバーグラスよりもガラス製のカバーグラスにて良好に増殖した(図16aおよびbを参照)。細胞は、双方の対照において形態的に正常に見えた。FISi+GTN膜においては、細胞はかなり良好に増殖した(図16cを参照のこと)。FISiのみの膜においては、死細胞と細胞残渣のみが見られた(図16dを参照)。FISi+GTN膜においては、細胞質に強い赤色染色があり、他の場所は緑色染色であった。細胞は、膜の被覆されていない縁で増殖することを好み、膜上ではまばらになり、縮んでいた(図17を参照)。
【0089】
高用量のdexおよびアスピリンは、血管の増殖性疾患の治療に有益な役割を有すると思われる。GTNはVSMの弛緩を促進すると思われ、内皮相互作用性の血管拡張剤とみなしてもよい。しかしながら、GTNは、FISiのみのフィルム膜に比べて細胞増殖を有意に低下させない。
【図面の簡単な説明】
【0090】
【図1】超音波を用いて(a)、および超音波を用いずに(b)アセチルサリチル酸(アスピリン)を後に装填したシリコーンシートの断面を示す。
【図2】超音波なし(a)および超音波あり(b)でアセチルサリチル酸(アスピリン)を前に装填したシリコーンシートを示す。
【図3】アスピリン溶液に1時間浸した硬化シリコーンシートの拡大画像を示す。超音波の非存在下では、アスピリンはシリコーンの上および中で特徴的な結晶構造を形成した。アスピリンの分布は不均一なトポグラフィーを持ち、極めてでたらめである。
【図4】アスピリンを後で装填した硬化シリコーンシートの拡大画像を示す。硬化シートをアスピリンの溶液に1時間浸し、超音波処理をした。結晶構造は見られず、アスピリンの分布は極めて組織化され、最小粒度分布を持ち均一である。
【図5】aおよびbは、超音波なしでアスピリンを後で装填したシリコーンシートの光学顕微鏡で撮影した画像を示す。暗い染みは、超音波の非存在下におけるアスピリンによる非浸透領域を示す。
【図6】aおよびbは、超音波を伴ってアスピリンを後で装填したシリコーンシートの光学顕微鏡で撮影した画像を示す。アスピリンによる非浸透の暗い染みまたは領域は見られない。均一な分布がある。
【図7】種々の被覆物で被覆したステントの平方ミリメートル当りの血小板の平均数を示す。
【図8】溶出されたフルオロシリコーンフィルムにおけるアスピリンの量を示す。異なった時間量について異なったフィルムが溶出された。
【図9】アスピリンの濃度と、フルオロシリコーンおよびアスピリンフィルム上の血小板の平均数とを比較する。異なった時間量について異なったフィルムが溶出された。
【図10】層Aが結合組織でできた外層を示し、層Bが平滑筋細胞でできた中層を示し、層Cが内皮細胞でできた内膜層を示す、血管の部分断面図を示す。
【図11】対照がエタノールであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、デキサメタゾンおよびアスピリンとデキサメタゾンの組合せの濃度を比較するMTT試験の結果を示す。
【図12】対照がエタノールであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、デキサメタゾンおよびアスピリンとデキサメタゾンの組合せの濃度を比較する中性レッドアッセイ(NRA)の結果を示す。
【図13】対照がF12−Kであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、GTN、およびアスピリンとGTNの組合せの濃度を比較する中性レッドアッセイ(NRA)の結果を示す。
【図14】対照がF12−Kであり、対照平均のパーセンテージの関数として、播いたウエルプレートにおけるアスピリン、GTN、およびアスピリンとGTNの組合せの濃度を比較するMTT試験の結果を示す。
【図15】細胞試料(FFC骨細胞)の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。15aは、1次抗体および2次抗体を含有する陽性対照のCLSM画像を示し、15bは、2次抗体を含有する陰性対照のCLSM画像を示し、15cは、1次抗体および2次抗体を含有しない対照のCLSM画像を示す。試料の蛍光は、FFC(骨細胞)におけるコラーゲン産生と同等に扱う。
【図16】固定し、アクリジンオレンジで染色した後の試料の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、16aは、赤の蛍光を示す対照カバーグラスのCLSM画像を示し、16bは、緑の蛍光を示す対照のプラスチック製ペトリ皿のCLSM画像を示し、16cは、緑の蛍光を示すFlSi+GTNを被覆した膜のCLSM画像を示し、16dは、赤の蛍光を示すFlSiを被覆した膜のCLSM画像を示す。カバーグラス上で緑の蛍光は、アクリジンオレンジのDNAへの結合を示し、赤の蛍光は、アクリジンオレンジのRNAへの結合を示す。
【図17】固定し、アクリジンオレンジで染色した後のカバーグラス上におけるFlSi膜の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、17aは、赤の蛍光を伴った、膜表面上の細胞を示し、17bは、赤の蛍光を伴った、膜の縁でのカバーグラス上の細胞を示し、17cは、緑の蛍光を伴った、膜に付着したカバーグラス上の細胞を示す。
【図18】生存率試験の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示し、18aは、固定し、アクリジンオレンジで染色した後の対照のプラスチック製ペトリ皿における細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。画像は緑の蛍光を示し、18bは、対照のカバーグラス上の細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)画像を示す。この画像は、緑の蛍光を示す。18cは、FlSiのみを被覆した膜における細胞を示す。この画像は緑の蛍光を示す。18dは、FlSi+GTNを被覆した膜上の細胞を示す。
【図19】血栓形成に対するステント被覆物の効果を示す。
Claims (16)
- 生体適合性の複合材料の製造方法であって、ポリマーと有効成分を混ぜ合わせている間の超音波処理工程にて超音波を使用することによって前記ポリマーと前記有効成分とを混ぜ合わせる工程を含んでなることを特徴とする生体適合性の複合材料の製造方法。
- 複合材料全体にわたる有効成分の均一な分布を達成するのに十分な時間、ポリマー/有効成分の組合せを超音波に暴露することを特徴とする請求項1に記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 有効成分への暴露および超音波処理工程に先立ってポリマーを硬化することを特徴とする請求項1または請求項2に記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 超音波処理工程がポリマーの硬化に先行する請求項1または請求項2に記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 有効成分およびポリマーが、混ぜ合わせに先立って、および混ぜ合わせの後に超音波に暴露されることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 有効成分が水への可溶性に乏しいことを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 有効成分が、アスピリン、抗生物質、ポリペプチド、ステロイドホルモン、抗血小板作用剤、増殖抑制剤、抗菌剤、一酸化窒素供与体、またはこれらの組合せであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 有効成分が、アスピリン、デキサメタゾン、またはニトログリセリンであることを特徴とする請求項7に記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- ポリマーが、シリコーン、シリコーン基剤のポリマー、ポリエステル、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリ−α−ヒドロキシ酸、これらのコポリマーまたはこれらの任意の組合せであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- ポリマーが、フルオロシリコーン、ポリグリコール酸(PgA)、ポリ乳酸(PLA)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、またはこれらのコポリマーであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 使用される超音波の周波数が20〜90kHzであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- 使用される超音波の周波数が40〜90kHzであることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の生体適合性の複合材料の製造方法。
- ポリマーおよび有効成分を含んでなる複合材料であって、前記有効成分が前記ポリマー中に均一に分散されていることを特徴とする複合材料。
- 有効成分が水への可溶性に乏しいことを特徴とする請求項13に記載の複合材料。
- 有効成分がアスピリンであることを特徴とする請求項13または請求項14に記載の複合材料。
- 請求項13〜15のいずれか1項に記載の複合材料を含んでなることを特等とする代用血管。
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