JP2004533293A - 再狭窄の予防のためのステントベースのスタチン類の送達 - Google Patents

Abstract

処置した動脈内に、抗再狭窄活性を有するスタチン（１０６）を含む組成物でコーティングされたストラット（１０２）を有するステント（１００）を移植することで、血管形成術後の動脈の再狭窄が抑制される。このようなスタチンはまた、ステント（１００）のストラット（１０２）および間隙（１０４）を覆うコーティングを形成するコラーゲンまたは高分子マトリックス（１０６）に配合してもよい。

Description

【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本願は、引用することによりその全開示が本明細書の一部とされる、２００１年４月２７日出願の同時係属米国仮出願第６０／２８６，５１９号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は血管形成術後の動脈再狭窄の予防に関し、より詳しくは、その作用が再狭窄の予防を可能とするスタチン化合物を含有する組成物でコーティングされたステント（stent）プラットフォームの利用に関する。
【０００３】
背景技術
冠状動脈血管形成術は、狭くなった（狭窄した）心臓または下肢に血液を供給する動脈を治療する重要な方法となっている。閉塞した冠状動脈を開放する冠状動脈血管形成術の初期成功率は９５％を超えるが、用いた血管形成術のタイプに関わらず、６ヶ月以内に患者の２５〜５０％において血管形成術の部位で再狭窄が起こる。ステントの使用は狭窄率を相当引き下げはするが、この処置法をもってしても患者の５〜２０％で再狭窄が起こる。重要なことは、再狭窄がステント内で起こった場合には再狭窄の再発機会が極めて高くなることである。それゆえ、その発症率を引き下げるための近年の進歩にもかかわらず、再狭窄の問題は依然恐ろしいものである。
【０００４】
二つの主要なメカニズムが明らかに再狭窄の発症に関与している。一つは、血管壁の巻き直し(ネガティブな再構成)が、血管管腔を徐々に狭くすることによる。もう一つは、血管傷害に対する内側および／または外膜の平滑筋細胞（ＳＭＣ）の過度な治療応答が、ＳＭＣの過度な増殖、内膜へのＳＭＣの移動を生じ、ここでそれらは増殖を続け、細胞外マトリックスに分泌し始めることによる。ＳＭＣを含むこれらのプロセスは、新生血管内膜の量を増大させ、冠状動脈管腔を徐々に侵害する。そして、ついには増大部位が血管を狭くし、血流の抵抗性が高くなり、虚血症状が起こる。ステント挿入を行わなければ、再構成および増大新生内膜の双方が再狭窄に関与することになる。ステントを配すれば、ネガティブな血管再構成は予防され、再狭窄は増大する新生内膜量の結果としてのみ起こる。これらの病態生理学的機構が示されたことから、ステント配置に伴って起こる再狭窄を制御することに関する問題は、ほとんど新生血管内膜量の発達を制御することに関する問題となる。
【０００５】
再狭窄の発症を予防するために多くの試みがなされており、著名な近接照射療法を除き、これら試みの多くは、種々の実験モデル系において新生内膜発達を阻害したと報告されている。しかし、それらを臨床的に応用した場合には、ほとんど例外なく成功を見ていない。これらの方法は、薬物の経口投与、全身投与、および局所送達を含んでいる。
【０００６】
局所送達
標的部位に高濃度の有効薬が必要とされることは明らかであるから、治療の戦略としては、局所送達に焦点が当てられ始めた。高い濃度が局所送達以外の他の方法によって達成できるとは考えがたい。長年にわたる開発および試験にもかかわらず、残念なことに共通の認識としては、カテーテル送達系はあまりに非効率であって、高い成功率を得ることができないとされている。血管壁にある時間留まるのは送達された医薬の１％以下であると思われる。
【０００７】
薬物をステントコーティング剤にするとのアイディアが普及してきているが、結果は様々である。ほとんどの研究では効果が示されていない。しかし、タキソール（登録商標）もしくはその誘導体、またはラパマイシンのいずれかを含浸させたコーティングを有するステントを用いた場合、予備試験ではあるが有望な結果がいくつかの国際会議で報告されている。
【０００８】
これらの薬物についての成功は、マイトジェンおよびサイトカインに対する細胞応答の微小管性調節に対する細胞および分子的作用に基づくもの、ならびに細胞周期を介して細胞の進行を制御するタンパク質に基づくものである。
【０００９】
細胞周期を介して細胞の進行を制御するタンパク質
血管壁内のＳＭＣは通常は休止状態にある。しかし、傷害を受けた直後、初期応答遺伝子が発現して細胞は細胞周期に入るが、そこではそれらの増殖は連携して、細胞周期の種々の点で次々と働く細胞周期調節タンパク質アレイによって厳格に調節されている。これらの調節タンパク質はサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｃ２およびｃｄｋ２）を含み、これは重要な調節タンパク質をリン酸化したり、ｐ１６、ｐ２１およびｐ２７^ｋｉｐｌなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤と相互作用したりする。これらの阻害剤のレベルの変化は、重要なリン酸化反応の阻害を介して、細胞周期の進行に著しい作用を発揮する。
【００１０】
リン酸化によって調節される細胞周期進行に関与するタンパク質の一つに、腫瘍抑制因子タンパク質網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）がある。Ｒｂは低リン酸化状態ではＥ２Ｆなど、ＤＮＡ結合性および遺伝子活性化タンパク質と複合体を形成し、それによりＧ_０／Ｇ_１中期における細胞周期の進行に阻害作用を発揮する。リン酸化されるとＲｂ／Ｅ２Ｆ複合体は解離して、Ｅ２ＦとそのＤＮＡ結合部位との結合を解き、その結果として細胞周期のＳ期への進行を誘導する遺伝子の転写を刺激する。
【００１１】
マクロライド系抗生物質ラパマイシンは細胞増殖の潜在的な阻害剤である。最近、ブタ冠状動脈傷害モデルにおいて傷害に対する新生血管内膜応答を著しく低下させると示された。ラパマイシンの作用機構は、主として、その細胞周期妨害能に由来するとほぼ明らかにされている。従って、マイトジェンによるｐ２７^ｋｉｐｌのダウンレギュレーションはラパマイシンで遮断される。ブタ傷害モデルにおけるこの活性との一致から、ラパマイシン投与が高いｐ２７レベルおよび血管壁内のＲｂリン酸化の阻害と関連づけられている。最もあり得る関連の分子機構は以下の通りである。ラパマイシンは、そのサイトソル受容体ＦＫＢＰ１２と結合した後、ｐ２７を増強し、ｃｄｃ２およびｃｄｋ２活性を低下させ、Ｒｂリン酸化を阻害し、それによりＥ２Ｆの放出を阻害する。Ｅ２Ｆ活性が消失すると、Ｅ２Ｆによって媒介される、細胞周期の進行に寄与する広範な遺伝子アレイの転写が遮断される。
【００１２】
マイトジェンおよびサイトカインに対する細胞応答の微小管性調節
微小管系は、トランスメンブランシグナル伝達カスケードの活性化を通じて、種々のマイトジェンおよびサイトカインに対する細胞応答を調節するとされている。これらの経路の標的としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性をはじめとするキナーゼの活性化、微小管の脱重合に関連する変化を含む。微小管はまた、再狭窄部位にそれらの関与をもたらすＳＭＣの変化にも一役を担うことが示されている。
【００１３】
パクリタキセルは微小管集合体の安定化を促し、細胞質内で多数の無秩序な微小管を形成し、それにより、細胞周期の主としてＧ_０／Ｇ_１期およびＧ_２／Ｍ期における細胞分裂の阻害をはじめ、微小管によって媒介される上記の細胞シグナル伝達カスケードの多くを阻害する。重要なことは、生物学的に適切な濃度のパクリタキセルは、アポトーシスを誘導しないということである。タキソール（登録商標）は、in vitroで血小板由来増殖因子によって促進されるＳＭＣ移動とＳＭＣ増殖の双方を阻害し、in vivoではラット頸動脈傷害モデルで新生血管内膜の集積を阻害した。
【００１４】
全身投与であれ、カテーテルによる局所投与であれ、再狭窄を抑制するために計画されたほとんどの方法が期待にそぐわない結果となったこと、そしてステントに基づく送達プラットフォームとともに投与する薬剤が初期的には有望な結果を生じたことは、再狭窄の予防を目的とし、局所的に高レベルの薬剤を送達することを重視した新しい薬剤を開発を続ける必要性を強調している。上記の目標を達成するために最も有望な方法は、ステントに基づく送達系を通じて効力のある抗再狭窄剤を送達することであると考えられる。ステントに基づく送達系は米国を指定して２００１年１２月７日に出願された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４５７５５に開示されており、その全開示内容は引用することにより本明細書の一部とする。この出願は、抗再狭窄活性を有する遺伝子産物をコードするＤＮＡまたはそのようなＤＮＡを含む細胞でコーティングしたステントを用いて、再狭窄を予防する方法を開示している。しかし、この出願では、ＳＭＣに対して抗再狭窄活性を及ぼし得る特定の小分子をコーティングしたステントを用いることの開示はない。
【００１５】
このように、血管形成術で処置された血管の細胞に対して、抗再狭窄活性を有する物質でコーティングされたステントを用いる再狭窄のさらなる予防方法の必要が依然として存在している。
【発明の概要】
【００１６】
処置した動脈に移植するステントをスタチン化合物（またはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡもしくはその他、そのＤＮＡを含むベクター）を配合した組成物でコーティングするという本発明により、血管形成術の再狭窄の治療における一つの進歩が達成された。あるいは、スタチンは、ステント構造上のコーティングにより支持されるマトリックスに配合してもよい。
【００１７】
よって、本発明の一つの目的は、血管形成術後の動脈の再狭窄を予防はまたは軽減する方法を提供することである。
【００１８】
さらなる目的は、血管形成術後の動脈へ移植することを目的とした、局所的高濃度のスタチンを送達し得る、スタチン化合物の供給源を含んでなる組成物でコーティングしたステントを提供することである。
【００１９】
さらなる目的は、血管形成術後の動脈へ移植することを目的とした、極めて高い重量％のスタチン化合物を含んでなる組成物でコーティングしたステントを提供することである。
【００２０】
さらなる目的は以下の本発明の説明から明らかとなる。
【発明の具体的説明】
【００２１】
本発明は、１）ステント、および選択されたスタチン（またはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡもしくはその他、そのＤＮＡを含むベクター）を含浸させたステントコーティング剤を含む送達系、そして、２）そのステントに隣接する動脈壁を高量のスタチン（またはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡもしくはその他、そのＤＮＡを含むベクター）に接触させ、それによりステントで処置された動脈の再狭窄を抑制することを含んでなる。本明細書に記載の方法は、不都合な合併症の発症を最小に留めながら再狭窄の発症率を実質的に引き下げるという利点を有し、これは従来限られたものであったか、あるいは放射線療法のように将来的に未知のリスクを伴う他の抗再狭窄方法によっては成し得なかった効果である。
【００２２】
本発明の方法において有用なスタチン化合物は、ヒト患者において血漿コレステロールレベルを低下させる生理作用を有することが知られている天然および／または合成化合物である。スタチン化合物群は当業者に周知のものである。このような化合物は、典型的には 、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を阻害することでコレステロール生合成を制限するメバロン酸誘導体である。本発明の方法において有用なスタチンとしては、これらに限定されないが、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンなどが挙げられる。また、スタチン様活性を有するその他の分子も本発明による方法およびコーティングステントに使用できる。また、本発明によれば、ＤＮＡまたはそのＤＮＡを含んでなるベクターであって、標的細胞（平滑筋細胞またはその他の細胞）をトランスフェクトすることができ、かつ、それら細胞内でのスタチンまたはスタチン様化合物の産生をコードするものを、ステントのコーティングに配合してもよい。従って本発明は、直接的には、スタチンを放出してＳＭＣに作用させることによるか、または間接的にはステントに隣接する血管壁の細胞にスタチン化合物を産生させることによるか、のいずれかによって、血管壁のＳＭＣに一定量のスタチン化合物を供給するスタチン化合物の供給源でコーティングしたステントを用いて再狭窄を予防する方法を含む。
【００２３】
本発明によれば、動脈壁にスタチンを含有する組成物を接触させるのに用いる送達系は、いくつかの形態をとり得る。
【００２４】
第一の実施態様によれば、この送達系は、選択されたスタチンを含有する組成物によりコーティングしたステントを含んでなり、このスタチンはステントの表面に付着してなり、それにより傷害を受けた血管壁内、または新生血管内膜を形成しようと中膜および／または外膜から移動中の細胞へのスタチンの送達を促す。このコーティング剤はステント表面を覆うことができ、かつ、上記の特性を有するいずれの材料から形成してもよい。このような候補コーティング剤の一つが、SurModics社(Eden Prairie, MN)のフォトリンク（登録商標）プロセスによって作り出されている。
本発明による第一の実施態様または方法の中では、次の二つの選択肢が用いられる。
【００２５】
１．スタチンはステントコーティングに配合し、このステントコーティングは、ステントストラット（strut）は覆うが、間にある空間は覆わない。
２．ステントコーティングを、コラーゲンまたは同等の適当な高分子とステントの結合の足場となる支持体として働かせる。このようなコラーゲンまたは高分子は、スタチンの血管壁の完全な被覆を可能とするマトリックスを提供する。本発明のこの相互作用は、側鎖のない血管移植片に特に好適なものである。従って、血管壁の完全被覆は側鎖閉塞を起こさない。完全被覆ステントは本発明の次のような二つの重要な特徴を助ける。
ａ．血管壁内において、より高い割合の細胞がスタチンと密着するように、スタチンと、ステントが配置された全血管部位とを効果的に接触させる。
ｂ．拡張新生血管内膜を形成する途上に、中膜または外膜から移動中の細胞に対するコラーゲンまたは高分子からなる障壁を提供する。
【００２６】
図１は、コーティングのない裸のステント１００を示している。このステントは間に間隙すなわち開口部１０４を有するストラット１０２を含んでなる。
【００２７】
図２は、放出可能な形でスタチン化合物に配合されたコーティング１０６を有するステント１００を示している。コーティング１０６は金属ストラット１０２は覆うが、その間にある空間１０４は覆わない。
【００２８】
図３は、図２の３−３線に沿った図２のステント１００の一部の断面の拡大図であり、コーティングしたストラット１０２とコーティング１０６が示されている。
【００２９】
図４は、放出可能な形でスタチン化合物を含有するコラーゲンのコーティング１１０を施した図１のステント１００を示している。このステント１００は、コラーゲンゲル１１０およびそこに配合されているスタチン化合物を支持する足場として働く。ステント１００によって支持されるコラーゲンゲル１１０のコーティングは、金属ストラット１０２を覆うだけでなく（ステントが及ぶ動脈壁の１５〜２０％のみを被覆）、その間にある空間、すなわち間隙１０４も覆い、動脈壁全体を被覆することになる。
【００３０】
当業者ならば、スタチンと必要な適合性を示し、隣接する動脈壁またはマトリクスへと移動中の細胞に対する有効薬の放出が可能であれば、コラーゲンの他、ステントストラット自体にスタチンを付着させるか、またはステントのストラット間の間隙を満たし得る他の高分子マトリックスおよびその他のコーティング剤が使用できることが分かるであろう。このような多くの天然または合成高分子マトリックスの特性は周知のものであるか、または過度な実験を行わずとも本発明のステントにおける使用に適するかどうかを判定することができる。
【００３１】
以上に述べたように、本発明によれば、スタチン（またはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡをもしくはその他、そのＤＮＡを含むベクター）がステントコーティングに配合される。このステントコーティングはステントに接着し、かつ、ダメージを与えずにステント分子を組み込む物質からなる。プラットフォーム系が傷害を受けた細胞壁内の細胞（または新生血管内膜を形成しようと中膜および／または外膜から移動中の細胞）に対する分子の送達を助け、血管形成術およびステント移植の際に傷害を受けた血管壁に適用できるものと期待される。これは閉塞していて目的組織（心臓であれ下肢であれ）へ血流が流れないいずれの動脈または介在静脈（限定されるものではないが、冠状動脈に対する伏在静脈移植など）において実施してよい。本発明によれば、ステントに接着でき、かつ、上記の特性を有するいずれのコーティング剤、およびスタチンまたはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡもしくはその他ＤＮＡを含むベクターに化学的または機能的に関連するいずれの分子を用いてもよい。このような候補コーティング剤の一つがSurModicsのフォトリンク（登録商標）プロセスによって作り出されている。多くの異なるスタチン分子の経口製剤に臨床試験が行われており、これらのいずれも、またはまだ開発中のもの、または開発されるであろうものが本発明の候補分子となる。
【００３２】
傷害を受けた血管壁と、ステントコーティング内に含まれており、それから放出されるスタチン（またはスタチン様活性を有する分子をコードするＤＮＡもしくはその他、そのＤＮＡを含むベクター）との間の緊密かつ長期の接触が局所的高レベルのスタチンをもたらす。これは、限定されるものではないが、平滑筋細胞（ＳＭＣ）増殖または移動の阻害およびＳＭＣアポトーシスの誘導など、血管壁内に含まれる細胞に対して望ましい治療作用を発揮する。
【００３３】
これらのin vitroの作用はそのままin vivoにおいても言える。スタチンは、非アテローム性動脈硬化症や、正常コレステロール血症のラットおよびウサギにおける急性血管傷害においてＳＭＣに対して抗増殖作用を有し、ラットに経口投与すると単純な動脈傷害後も、そして重要なことには動脈ステント挿入後も、新生血管内膜形成を著しく低下させる。この活性は、上記に示したように、これらのスタチンにより誘導される作用におけるタンパク質のプレニル化阻害の役割を助けるメバロン酸塩の同時局所投与により、完全に逆転される。
【００３４】
再狭窄の発症および冠状動脈ステント移植後の臨床結果に及ぼすスタチンの影響は評価されてはいるが、既往研究においてのものでしかない。スタチン療法は、６ヶ月の追跡調査では、目的血管の再血管形成術の繰り返しの有意な軽減と関連づけられている。スタチン療法を受けている患者では最小管腔径は有意に大きく、後期管腔縮小は有意に低く、正味の増分は有意に高くなった。二分血管造影(Dichotomous angiographic)再狭窄率（≧５０％）は有意に低くなり、非スタチン群で３８％であったのに対してスタチン群では２５％であった。
【００３５】
抗再狭窄作用に対する高用量の重要性
本研究（上記参照）の知見の一つは、本発明に特に関するものであり、好ましい実施態様として、ステントに基づく送達によって、潜在的な再狭窄部位に高濃度の選択されたスタチンを投与することを含んでなる。そして、低経口用量のスタチンはコレステロールを引き下げ、新生血管内膜の傷害応答を低下させるが、高用量では脂質低下に対するさらなる作用はないにもかかわらず、新生血管内膜形成に極めて有意な低下をもたらした。
【００３６】
また、上記で示したようにＳＭＣ複製は、細胞に細胞周期を促すサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｃ２およびｃｄｋ２）および細胞の細胞周期進行を阻害するサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ｐ１６、ｐ２１、およびｐ２７^ｋｉｐｌなど）をはじめとする細胞周期調節タンパク質によって厳格に調節される。従って、再狭窄の制限に有益な作用を示す臨床的結果を示すか（予備試験であっても）かどうか、試験された数種の医薬剤のうちの一つであるラパマイシンは、種々のマイトジェンによって誘導されるｐ２７^ｋｉｐｌのダウンレギュレーションを阻害するその能力により、大いに有用と考えられる。この作用はＰ２７のレベルの上昇によって達成され、これがＲｂのリン酸化を阻害し、それにより、細胞周期の進行をもたらす広範な遺伝子アレイの発現の刺激に役割を担う転写因子である、Ｒｂと結合したＥ２Ｆの放出を阻害する。
【００３７】
小ＧＴＰアーゼ
スタチンはまた細胞周期タンパク質に対しても分子作用を発揮するが、それらの作用は細胞周期調節タンパク質の上流エフェクターである小ＧＴＰアーゼ（ｒａｓ、ｒｈｏなど）を標的としたものである。ｒｈｏはｃｄｋ阻害剤ｐ２７^ｋｉｐｌの発現をダウンレギュレートし、それによりｃｄｋ２活性の増強およびＲｂの過剰なリン酸化をもたらし、結果としてＥ２Ｆの放出とＥ２Ｆによって媒介される細胞周期の進行をもたらすことで細胞周期の進行に介在する。これらの小ＧＴＰアーゼの翻訳後イソプレニル化は細胞膜へのそれらの輸送をもたらすことによるそれらの働きのために重要なものである。
【００３８】
増殖およびアポトーシスを調節するコレステロール低下作用に依存しないスタチンの細胞作用
スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを競合的に阻害し、それによりイソプレノイド前駆体であるメバロン酸塩の細胞レベルを低下させる。イソプレノイドは上記小ＧＴＰアーゼのプレニル化を引き起こす。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はｒｈｏのゲラニルゲラニル化および膜輸送を低下させ、それによりｃｄｋ２活性の増強およびＲｂの過剰なリン酸化をもたらすｐ２７^ｋｉｐｌの発現をダウンレギュレートを防ぐ。これは結果的にＥ２Ｆの放出およびＥ２Ｆにより媒介される細胞周期の進行を阻害し、それによりＳＭＣの増殖を阻害する。これらの細胞作用はまた、スタチンによって引き起こされるＳＭＣのプログラムされた細胞死（アポトーシス）の誘導およびＳＭＣ移動の阻害の証明にも関連づけることができる。これらのプロアポトーシス的・抗増殖性作用および移動作用はメバロン酸塩によって完全に逆転されることから、これらのスタチン誘導型の作用におけるタンパク質プレニル化阻害の役割が支持される。このような活性が傷害を受けた血管壁に存在するＳＭＣに作用すれば、発症過程にある再狭窄部位の新生血管内膜の増殖を軽減するものと考えられる。
【００３９】
以上、本発明を詳しく説明してきたが、本発明はその精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の特定の形態または変法でも具体化できるものと考えるべきである。従って、上記の実施形態はあらゆる点で例示であると考えられ、限定されるものではない。本発明の範囲は以上の説明ではなく、付属のクレームによって示され、これらクレームと同等な意味および範囲内にある改変は総て本明細書に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】再狭窄を抑制するため血管形成術後の動脈に移植するタイプの非コーティングすなわち裸のステントを示す。
【図２】スタチンを含有する組成物でコーティングした図１のステントの模式図である。
【図３】図２の３−３線に沿った、図２のコーティングステントのストラットの拡大断面の模式図である。
【図４】ストラット間の領域を満たしていて、放出可能な形でスタチン化合物を含むコラーゲンゲルでコーティングした図１のステントの模式図である。

Claims (12)

1. 血管形成術後の血管の再狭窄を抑制する方法であって、
   ストラットの間に開口部を有する、内部連結された該ストラットの格子を含んでなるステントを準備し、
   前記ストラットの少なくとも一部を、スタチン化合物の供給源を含有する組成物でコーティングすることによりコーティングステントを作製し、前記スタチン化合物の供給源がスタチン化合物をコーティングステントに隣接する細胞に供給することができるものであり、
   前記コーティングステントを、血管形成術に際して血管の管腔壁に隣接して配置することを含んでなる、方法。
2. 前記スタチン化合物の供給源が、スタチン化合物、スタチン化合物の産生に関してコードするＤＮＡ、およびスタチン化合物の産生に関してコードするＤＮＡを含んでなるベクターからなる群から選択されるものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記スタチン化合物の供給源を含んでなる組成物が天然または合成高分子である、請求項１に記載の方法。
4. 前記天然または合成高分子が、前記ストラットおよび前記開口部の少なくとも一部を覆う層を形成する、請求項３に記載の方法。
5. 前記高分子がコラーゲンである、請求項３に記載の方法。
6. 前記高分子がコラーゲンである、請求項４に記載の方法。
7. ストラットの間に開口部を有し、内部連結された該ストラットの格子を含んでなり、前記ストラットが、少なくとも部分的にスタチン化合物の供給源を含んでなる組成物でコーティングされ、かつ、前記スタチン化合物を隣接する平滑筋細胞に放出し得るものである、血管内ステント。
8. 前記スタチン化合物の供給源がスタチン化合物、スタチン化合物の産生に関してコードするＤＮＡ、およびスタチン化合物の産生に関してコードするＤＮＡを含んでなるベクターからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のステント。
9. 前記スタチン化合物の供給源を含んでなる組成物が天然または合成高分子である、請求項７に記載のステント。
10. 前記天然または合成高分子が、前記ストラットおよび前記開口部の少なくとも一部を覆う層を形成する、請求項９に記載のステント。
11. 前記高分子がコラーゲンである、請求項９に記載のステント。
12. 前記高分子がコラーゲンである、請求項１０に記載のステント。