JP2004532408A - プローブ分子からなる平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数製造する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、所望の間隔で切断されている繊維束をベースとする、標的生体分子を検出するためのプローブ分子からなる、平坦な最も密に圧縮された検査用アレイの同一のコピーを多数製造するための方法に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所望の間隔で切断されている繊維束をベースとして、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイの（einer planaren Testanordnung）同一のコピーを多数製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
平面に配置されて、付着／結合／固定化されている多数の異なるプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物からなるまとまりは、学術的な慣用語ではアレイと称されている。このようなアレイにより、例えば、生物学的試料、即ち標的生体分子中の分析物からなる混合物との相互作用分析による全てのプローブ／プローブ分子／化合物の迅速な同時検査／アッセイが可能である。可動性の素子の上に、例えば、小球（ビーズ）の上に固定化されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物を用いる同時検査／アッセイに対するアレイの利点は、アレイでは、固定化されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子の種類（化学的構造および／または同一性）が、アレイ面でのその位置により正確に分かり、したがって局地的な検査シグナル（これは、標的分子との相互作用により、例えば、結合により生じるか、例えば、標的分子によるプローブの酵素反応により消えて、検出するために間接的に使用することができる）をただちに、分子の種類に対応させることができることである。特に小型化された形では、生物学的プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子を有するアレイは、バイオチップとも称される。
【０００３】
このようなアレイの重要な例は、
相補的核酸分析物のためにハイブリダイゼーション（二本鎖分子の形成）により選び出されるＤＮＡフラグメント、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＣＲ産物、プラスミド、バクテリオファージ、合成オリゴヌクレオチドまたは合成ＰＮＡオリゴマーからなる核酸アレイ、
抗体、細胞中で発現された（exprimierten）タンパク質、ファージ融合タンパク質（「ファージディスプレイ」）からなるタンパク質アレイ、ならびに、
例えば、親和性タンパク質（affinen Protein-）または他の分析物への結合により、または例えば、酵素反応により選び出される合成ペプチド、ペプトイドなどのその類似体、オリゴカルバメートなど、または一般の有機化学化合物からなる化合物アレイである。
【０００４】
このようなアレイならびにこのために開発された方法及び装置は、生体基礎研究で、特に医学的診断および薬学的作用物質の開発で使用される。他の自然科学的研究方面、例えば、触媒開発および材料科学にも、このようなコンセプトは借用され、成功し始めている。このようなアレイを有利に日常的に使用するための前提は、経費的に有利かつ迅速に、全自動で、検査構造の高い密度および多様性（情報量）を伴ってこれを製造することである。
【０００５】
このようなアレイは現在のところ、２つの異なる原理で、即ち、
ａ） 予め調製されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の溶液を、表面上に１回で分布することにより、
ｂ） プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物を化学的にその場で合成するための成分の溶液を、表面上に繰り返し連続的に分布することにより、
プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子を、既に用意されている材料表面に付着させることによって製造している（現在の概観は、非特許文献１参照）。
【０００６】
従来公知のチップ形状は、相応するｘ／ｙピペットステーション（Pipettierstationen）または相応する用意されたフォトリソグラフィマスクもしくは印刷マスクによる配量により製造されたアレイ素子の直角ｘ／ｙ配置あるいはチップ表面（ｒφアレイ）および迅速にピストン行程する（getakteten）配量装置を回転運動させることにより製造される円形ｒφ配置を利用する。したがって、１ｃｍ２当たり１００万までのプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の密度あるいは１単位面積当たり僅かな平方マイクロメートルの密度を達成することができる。
【０００７】
しかし、医学的な日常診断で使用するためには、非常に多い回数（数百万）の検査での分析結果の再現性に関して、非常に厳密な条件が定められている。これは、１つの、さらには異なる生産バッチからのチップ（アレイ）がほぼ同一の品質を有することを要求する。しかしながら、前述の製造方法は全て、本質的かつ根本的な欠点を有する。即ち、こうして生産されたアレイはそれぞれ、第２の「同様に」製造されたアレイとは、限定的にしか照合することができない。それというのも、アレイ素子がそれぞれ、単独のプロセスで生じているためである。
【０００８】
プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の同じ溶液を、一連の異なるアレイの同じ場所に分布させる場合にも、このことは当てはまる。配量の不正確さ、表面特性および表面官能性の不均一性ならびに固定化もしくは合成ステップの変動的反応収率によって、瑕疵または差異が生じる。
【０００９】
このような瑕疵又は差異は、アレイ素子の空間的寸法が小さくなるほど大きくなり、さらに、個々のアレイ素子を製造するために必要な処理ステップの数と共に増大する。
【００１０】
アレイ素子中の異なるプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の様々な化学的構造および特性のゆえに、基準素子も限定的にしか、このような可変性を修正することができない。個々のアレイそれぞれの品質検査は省かれる。それというのも、これは非常に経費がかかり、多くの検査が可逆的に実施することができないためである。即ち、アレイは、品質管理によって不可逆的に変化してしまうであろう。
【００１１】
FislageおよびTeterinは、特許文献１に、「受容体物質−リガンド物質複合体の個々の反応体を特異的に検出するための構造化検体を製造するための方法」を記載しており、この場合、反応体物質が結合される材料からなる層を、三次元体に積層させ、接着させ、その後にこの三次元体を、層の平面に対して角度をつけてミクロトームを用いて切断して、再び薄層にする。このようにして生じた層は、細い相互に接しているストリップからなり、この際、各ストリップがそれぞれ、別々の反応体物質を含有するので、生物学的検査で、多くの異なる反応体物質を、１個の検体で同時に平行して検査することができる。したがって、彼らは、様々な物質で被覆されたセグメントから構成されている三次元体（Koerper）から、薄いディスクをミクロトームで微細に切り取るプロセスを提案している。しかし、この方法によって製造されたストリップ状の検体は、平行して検査を行うための多数の反応体物質を配置するために、１つの面しか利用することができない。特許文献１に記載されているこれらの反応体物質は、プローブ分子と解することもできる。
【００１２】
Anderson、AndersonおよびBraatz（特許文献２）は、切り取られるべき三次元体を繊維セグメントから組み立て、この繊維セグメントを先ず、様々な反応体物質で被覆し、次いで、長方形の格子配置に平行に、相互に並べることにより、この欠点を克服している。実施例に記載されているように、この製造プロセスは、比較的太い繊維で確実に使用することができる。しかし、繊維の太さが、マイクロメートル範囲であり、数十万本の繊維を平行に配置するべき場合には、高精度の機械装置を考案しなければならないであろう。
【特許文献１】
ＤＥ１９８０３０７７Ｃ１
【特許文献２】
ＷＯ０１／０９６０７Ａ１
【非特許文献１】
S.Woelfl, transcript Laborwelt 2000, 3, 12-20
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって本発明の課題は、前述の従来技術に付随している欠点または問題を取り除くことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数製造する方法に関し、この際に、
（ａ） 多数の繊維から出発し、その際、各繊維は、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、繊維の数は少なくとも、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応していて、
（ｂ） 多数の繊維を平行に並べて配置し、
（ｃ） こうして配置した繊維を束ね、繊維束にして最も密に圧縮し（繊維の横断面に対して、垂直に見て）、
（ｄ） 繊維束中での個々の繊維相互の配置を不変的に固定して、各繊維が幾何学的に規定の位置を有し、固体化された繊維束が生ずるようにし、さらに、
（ｅ） 固体化された繊維束を繊維長さに対して横に、所望の間隔で切断して、切断面上の幾何学的に規定の位置に、標的分子を検出するためのプローブ分子からなるパターンを有する平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数得る。
【００１５】
本発明では、相互設置プロセスを、簡単な自己組織化プロセスにするように、ＷＯ０１／０９６０７の先行技術を改善する。繊維を先ず、相互に間隔をおいてほぼ平行に配置して、所望の配置順序にするか、配置する間に、先ずプローブ分子と層状に付着させることができる。配置は、高い精度を必要としないが、正確な配置だけは保証されるべきである。
【００１６】
本発明のさらに有利かつ／または好ましい実施形態は、従属請求項の目的である。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、多数のプローブ分子を、多数の繊維のそれぞれの表面の上で固定化するか、これらの表面上で合成する方法に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、多数の繊維ベース材料を、それに固定化される多数のプローブ分子それぞれと共に押出すことにより、多数の繊維を製造する方法に関する。
【００１９】
本発明の一実施形態では、繊維は例えば、多孔性プラスチック、特にポリエステル、ポリウレタンまたはナイロン、セルロース、酢酸セルロース、綿または絹からなってよい。繊維は勿論、必ずしも多孔性でなくてもよい。例えば、ガラス、金属、金属酸化物または半金属酸化物からなる繊維を使用することもできるであろう。しかし、検出の際に、シグナルは繊維上の「被覆部」の領域でのみ生じ、つまり一種の、繊維を囲むリング状のシグナルが生じるであろう。これは通常、繊維の断面全体に広がるシグナルのようには強力ではないはずである。
【００２０】
繊維ベース材料を、それに固定化されるプローブ分子と共に押出すために使用すべき場合には、当業者は、機能化繊維ベース材料を慎重に押出すことに関連する先行技術を参考にすることができる；例えば、Science, 295 (2002) 472およびSchnegelsberg, Handbuch der Faser, Theorie und Systematik der Faser, 1999, ISBN 3871506249参照。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、繊維をまとめて１本の繊維束にすることを、例えば同旋で撚り合わせるか、編み合わせることにより行う。
【００２２】
束の撚り合わせにより、繊維は自動的に、相互に密に可能な限り近接する。この場合、最も密な圧縮の原理により、繊維のやや異なる配置が生じる。しかし、空間的な相互位置がこれによって変わることはない。もう１つの利点は、検査用アレイのより高い密度である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、繊維相互の配置の不変的な固定および繊維束の固体化を、例えば、固体化可能な材料中に封入するか、その材料中に重合し、引き続き、これを硬化、重合または凍結させることにより行う。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、固体化可能な材料は例えば、パラフィン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール水溶液またはポリビニルアルコール／ＰＥＧ水溶液である。原則的に、切片法または凍結切片法に適した材料はいずれも適している。当業者であれば、固体化可能な材料の硬度と繊維の硬度との一致は熟知している。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、固体化された繊維束を、例えばミクロトームを用いて、例えばウルトラミクロトームまたはクライオトームを用いて切断する。切断は、繊維束の軸方向に対して垂直に、または角度をつけて行うことができる。
【００２６】
本発明はさらに、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイに関し、この際、平坦で薄く、さらに単一面の（gleichflaechig）素子が同じ平面で最も密に二次元的に配置されるか、もしくは最も密に圧縮されることにより、検査用アレイが形成されていて、各素子は、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、繊維の数は、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応している。
【００２７】
本発明はさらに、本発明に記載の方法により得られる、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイに関する。
【００２８】
本発明の平坦な検査用アレイでは、標的分子は、標的生体分子であってもよい。
【００２９】
本発明の平坦な検査用アレイでは、単一面の素子は、ディスク型、特に、円板型、楕円ディスク型または六角ディスク型を有し、同一の平面で最も密に圧縮されて、特には六角形に最も密に圧縮されて存在する（ディスク平面に対して垂直に見て）。
【００３０】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含む医学用または診断用装置に関する。
【００３１】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含有するキットに関する。
【００３２】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイ、ならびにプローブ分子に結合する標的分子を検出するための１種または複数の試薬を含有する、キットに関する。
【００３３】
さらに、本発明は、標的分子を検出するための、本発明に記載の平坦な検査用アレイの使用、本発明に記載の医学用または診断用装置の使用、あるいは本発明に記載のキットの使用を提供する。
【００３４】
本発明により使用されるプローブ分子は、例えば、それぞれ相補的結合パートナーの特異的相互作用系のパートナーであってよい。
【００３５】
相補的結合パートナーとの結合により、例えばそれ自体との結合により直接的に、または、他の標識された分子が特異的に、コンジュゲートのプローブ／標的生体分子に結合して間接的に（「サンドイッチ」アッセイ）、検出可能なシグナルが生じ得る。さらに、例えば、プローブに備えられているマーカーを分離するか、他の方法で失活させることにより（例えば、標的生体分子が酵素である場合）、結合前に存在するシグナルが消失し得る。
【００３６】
相補的結合パートナーの特異的相互作用系は例えば、核酸／相補的核酸、ペプチド核酸／核酸、酵素／基質、受容体／エフェクター、レクチン／糖、抗体／抗原、アビジン／ビオチン、ストレプトアビジン／ビオチンの相互作用に基づいてよい。
【００３７】
前述の抗体には例えば、ポリクローナル、モノクローナル、キメラまたは「一本鎖」抗体あるいはこれらのような抗体の機能性フラグメントまたは誘導体が該当してよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
次に、本発明を制限することなく、実施例に基づき図面に関連して本発明を詳述する。
【００３９】
図１では、それに固定化された多数のプローブ分子を有する繊維ベース材料から出発し、材料を、束のノズルかまたは一組のノズルを用いて、ほぼ平行に繊維を紡ぎ、これを、ノズルの反対側に設置されているプレートまたは穿孔プレートで固定する。簡略化のために、１本のノズルのみが図示されている。もしくは、既に紡がれた糸を、穿孔プレートに通すこともできる。
【００４０】
図１Ａに図示されているプレートは、長方形もしくは正方形で、正方形の格子状に配置された穿孔を備えているが、図１Ｂに図示されているプレートは、ほぼ円形で、穿孔の配置は、ほぼ六角形である。
【００４１】
図２は、繊維を平行に配置するための装置の平面図を示しており、図２Ａから２Ｃは、断面図を示している。この装置は、ガイドピン２を備えており、これは、エンドレス糸（１で始まり、８で終わる）を蛇行させて広げる（ablegen）のに役立つ。図１Ｂでは、装置のほぼ直角な基礎は、チャネル状の溝７、チャネルもしくは畝を備えており、ここに、糸の個々の平行な区間が収容される。これらの溝７の中で繊維を含浸させるか、その機能化を行うことができる。プラスチックストリップ５は、土台として、かつ／または平行な区間の末端部分を覆うのに役立ち、末端部分と接合するか、かつ／または接着することができる。ストリップ５が備えているガイド穴６に通されるボルトを用いて、蛇行して接合されているか、接着されている糸を伴う多数の対のストリップ５を上下に積み重ねることができる。
【００４２】
図３は、撚り合わされた繊維束を示しており、この繊維束から、ミクロトーム刃を用いて本発明による検査用アレイを切り取る。この検査用アレイは、同様に並べることができるように、４個の標識を備えている。
【００４３】
図４は、相互に結合されている繊維の異なる断面を有する検査用アレイを示している。
【００４４】
本発明では、特に医学的日常診断のためのアレイを製造するために、次の方法を提案するが、この際、一連の多数の同一アレイの各アレイ素子は、同一の材料からなる。
【００４５】
例えば先ず、プローブもしくはプローブ分子を、「一次元」糸素子、スレッド素子またはロッド素子（「１Ｄ素子」）に固定化する。例えば、対応するプローブ分子を直接、または適切なリンカーを介して、「１Ｄ素子」の表面上の反応基と結合させることにより、これを行ってよい。例えば、プローブ分子の溶液を、垂直に固定された糸に沿って流下させるか、糸をプローブ分子の溶液の浴に通すか、浴に入れる。施与（Aufbringung）に関しての特別な制限はない。好ましくは、糸を、例えばプローブ分子の溶液で飽和／含浸させるが、これは、例えば、セルロースまたは綿糸などの多孔性繊維では、既に吸上作用（吸収）によって自動的に浸入し、該当する繊維中でのプローブ分子溶液の均一な分布が生じる。
【００４６】
次いで、「一次元」糸素子、スレッド素子またはロッド素子（「１Ｄ素子」）を、その長さに応じて平行に配置し、次いで例えば、ロープを製造する場合のように、硬く、最適に密に圧縮して相互に結合させて（例えば、編み合わせて）、「三次元」アレイ体（「３Ｄ体」）にする。これを最も簡単には、例えば、繊維配置を同旋で撚り合わせるか、他の編み合わせる方法ににより達成することができる。次いで、この３Ｄ体に、固体化する材料を含浸させるが、この材料自体には特別な制限はない。この後、まとめられた「一次元」アレイ素子の軸方向に対して横に、または斜めに、３Ｄ体の末端を切断するが、これは、任意の方法で行うことができる。切断面は、慣用のアレイ（２Ｄアレイ）においてと同様に、アレイ素子の二次元配置に対応する。次いで、多数の薄いディスクを連続して切り取るが、各ディスクは、同じ２Ｄアレイからなる。次いで、これらのアレイを、安定した土台の上に載せ、他の慣用のアレイと同様に、さらに処理することもできる。
【００４７】
これらの新規の製法は、次の好ましい特徴を有する。即ち、
ａ） 「１Ｄ素子」は、既に予め調製されている材料（ロッド、スレッドまたは糸）からなっていてよく、これは、前に行われる全体プロセスで、それぞれ１種のプローブもしくはプローブ分子もしくは化合物で被覆される。この被覆は、プローブもしくはプローブ分子もしくは化合物を表面上に固定化するか、そこで、固相合成の原理でその場で化学的に合成するプロセスと同一である。簡単な例はセルロース、酢酸セルロースまたは綿糸であり、そのヒドロキシ官能基に化学的に化合物を結合させる。同様に、絹糸または合成糸、特に、ポリエステル、ポリウレタンまたはナイロンをベースとする糸を用いて行うこともできる。プローブ／標的生体分子の組合せに、もしくは一般に生体複合系に適している表面に分子を固定化するための例は、文献「Bioconjugate Techniques」（G.T.Hermanson,Academic Press,1996）に数多く存在する。固相合成のための系の例は、文献「Organic Synthesis on Solid Phase」（F.Z.Doerwald,Wiley-VCH,2000）に数多く存在する。
【００４８】
もしくは、「１Ｄ素子」を直接、例えば適切なベース物質の溶液から製造することもでき、この際、プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物は、共有結合により、イオン結合により、または機械的に、ベース物質の分子に結合している。例えば、ＷＯ９９／５４７２９参照。製造は例えば、合成繊維あるいはビスコース繊維、酢酸セルロース繊維または絹繊維を製造する場合のような押出し法により行うことができる。この場合、長方形、六角形または他の形の糸／スレッドを、押出しノズルの相応する開口部により実現することができる。
【００４９】
この手順により、後で最も小さい部材として生じる各アレイ素子が、前に行われた製造プロセスで大量に製造された同一の材料からなることが保証される。
【００５０】
ｂ） 「１Ｄ素子」の配置および結合は、本発明の実施形態では、ロープ編みプロセスと比べることができる。繊維の両末端を、相互の距離で、所定のアレイのために配置し、次いで繊維を軽く撚る。この撚り合わせにより、束の固い結束もしくは圧縮が生じる。この圧縮は、自己組織化的で、再現可能である。２Ｄアレイ切片の最終的な並びを正確に決定するために、例えば、色素標識または蛍光標識または他の適切な標識を有する基準繊維を一緒に編み入れることができる。一連の全てのアレイで、選別プロセスのみが必要である。
【００５１】
ｃ） 切断プロセスは、適切な環境に封入されている生物学的材料から極めて薄い切片を製造することができる慣用のミクロトーム技術に対応する。ウルトラミクロトームにより、厚さ０．１μｍまでの切片を調製することができる。長さ１ｍの３Ｄ体から容易に、厚さ０．１μｍのアレイディスク１０００万枚を調製することができる。
【００５２】
このために、３Ｄ体を切片法に適した材料（例えば、パラフィン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール水溶液またはポリビニルアルコール／ＰＥＧ水溶液）に含浸させて、他は生物学的材料と同様に、繊維を中に封入するか、重合するか、あるいは凍結させる。本発明に適したミクロトームおよびウルトラミクロトームの製造者による多数の該当処方が存在する。
【００５３】
ｄ） 慣用のアレイを使用するための処方に記載されているように、ミクロトーム切片を、ガラスなどの安定な土台の上に置き、接着させ、次いで任意でさらに処理することができる。アレイ土台の規模は、慣用のアレイに合わせることができるので（例えば、２．５×７．５ｃｍの寸法を有する顕微鏡キャリア）、アレイ処理およびアレイ選別のために、市販の装置を使用することもできる。
【００５４】
土台１つ当たり１つの切片を、または共通の土台の上に複数の切片からなるアレイ（「複数アレイからなるアレイ」）を配置することができる。後者の配置では、同じアレイを複数、または様々なアレイを配置することができる。このような「複数アレイからなるアレイ」の切片（複数可）の間に、小さいウェブ（Stege）を置くかあるいは用意して、別々の室を生じさせ、各個々の切片を、異なる生物学的試料で同時に検査することができるようにすることもできる。
【００５５】
全プロセスは、容易に全自動可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１Ａ】本発明による方法の一実施形態のステップ、および特に、本発明による方法により得られる製品の一実施形態を示す概略図である。
【図１Ｂ】本発明による方法の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図２】本発明の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図２Ａ−２Ｃ】本発明の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図３】本発明により圧縮された繊維束ならびにこの繊維束を用いて得られる検査用アレイを示す図である。
【図４】本発明により圧縮された繊維束もしくは本発明による検査用アレイの前面図である。
【符号の説明】
【００５７】
Ａ 繊維をガイドするための右方末端部
Ｂ 含浸チャネルのための中間部
Ｃ 繊維をガイドするための左方末端部
１ 繊維（始点）
２ ガイドピン
３ 含浸チャネル７に充填するためのピペット
４ 繊維面を切り取るための線
５ 繊維終点を接合するためのプラスチックストリップ
６ 繊維面を積み重ねるためのガイド穴
７ 含浸溶液のためのチャネル
８ 繊維（終点）
【０００１】
本発明は、所望の間隔で切断されている繊維束をベースとして、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイの（einer planaren Testanordnung）同一のコピーを多数製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
平面に配置されて、付着／結合／固定化されている多数の異なるプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物からなるまとまりは、学術的な慣用語ではアレイと称されている。このようなアレイにより、例えば、生物学的試料、即ち標的生体分子中の分析物からなる混合物との相互作用分析による全てのプローブ／プローブ分子／化合物の迅速な同時検査／アッセイが可能である。可動性の素子の上に、例えば、小球（ビーズ）の上に固定化されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物を用いる同時検査／アッセイに対するアレイの利点は、アレイでは、固定化されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子の種類（化学的構造および／または同一性）が、アレイ面でのその位置により正確に分かり、したがって局地的な検査シグナル（これは、標的分子との相互作用により、例えば、結合により生じるか、例えば、標的分子によるプローブの酵素反応により消えて、検出するために間接的に使用することができる）をただちに、分子の種類に対応させることができることである。特に小型化された形では、生物学的プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子を有するアレイは、バイオチップとも称される。
【０００３】
このようなアレイの重要な例は、
相補的核酸分析物のためにハイブリダイゼーション（二本鎖分子の形成）により選び出されるＤＮＡフラグメント、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＣＲ産物、プラスミド、バクテリオファージ、合成オリゴヌクレオチドまたは合成ＰＮＡオリゴマーからなる核酸アレイ、
抗体、細胞中で発現された（exprimierten）タンパク質、ファージ融合タンパク質（「ファージディスプレイ」）からなるタンパク質アレイ、ならびに、
例えば、親和性タンパク質（affinen Protein-）または他の分析物への結合により、または例えば、酵素反応により選び出される合成ペプチド、ペプトイドなどのその類似体、オリゴカルバメートなど、または一般の有機化学化合物からなる化合物アレイである。
【０００４】
このようなアレイならびにこのために開発された方法及び装置は、生体基礎研究で、特に医学的診断および薬学的作用物質の開発で使用される。他の自然科学的研究方面、例えば、触媒開発および材料科学にも、このようなコンセプトは借用され、成功し始めている。このようなアレイを有利に日常的に使用するための前提は、経費的に有利かつ迅速に、全自動で、検査構造の高い密度および多様性（情報量）を伴ってこれを製造することである。
【０００５】
このようなアレイは現在のところ、２つの異なる原理で、即ち、
ａ） 予め調製されているプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の溶液を、表面上に１回で分布することにより、
ｂ） プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物を化学的にその場で合成するための成分の溶液を、表面上に繰り返し連続的に分布することにより、
プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用分子を、既に用意されている材料表面に付着させることによって製造している（現在の概観は、非特許文献１参照）。
【０００６】
従来公知のチップ形状は、相応するｘ／ｙピペットステーション（Pipettierstationen）または相応する用意されたフォトリソグラフィマスクもしくは印刷マスクによる配量により製造されたアレイ素子の直角ｘ／ｙ配置あるいはチップ表面（ｒφアレイ）および迅速にピストン行程する（getakteten）配量装置を回転運動させることにより製造される円形ｒφ配置を利用する。したがって、１ｃｍ２当たり１００万までのプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の密度あるいは１単位面積当たり僅かな平方マイクロメートルの密度を達成することができる。
【０００７】
しかし、医学的な日常診断で使用するためには、非常に多い回数（数百万）の検査での分析結果の再現性に関して、非常に厳密な条件が定められている。これは、１つの、さらには異なる生産バッチからのチップ（アレイ）がほぼ同一の品質を有することを要求する。しかしながら、前述の製造方法は全て、本質的かつ根本的な欠点を有する。即ち、こうして生産されたアレイはそれぞれ、第２の「同様に」製造されたアレイとは、限定的にしか照合することができない。それというのも、アレイ素子がそれぞれ、単独のプロセスで生じているためである。
【０００８】
プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の同じ溶液を、一連の異なるアレイの同じ場所に分布させる場合にも、このことは当てはまる。配量の不正確さ、表面特性および表面官能性の不均一性ならびに固定化もしくは合成ステップの変動的反応収率によって、瑕疵または差異が生じる。
【０００９】
このような瑕疵又は差異は、アレイ素子の空間的寸法が小さくなるほど大きくなり、さらに、個々のアレイ素子を製造するために必要な処理ステップの数と共に増大する。
【００１０】
アレイ素子中の異なるプローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物の様々な化学的構造および特性のゆえに、基準素子も限定的にしか、このような可変性を修正することができない。個々のアレイそれぞれの品質検査は省かれる。それというのも、これは非常に経費がかかり、多くの検査が可逆的に実施することができないためである。即ち、アレイは、品質管理によって不可逆的に変化してしまうであろう。
【００１１】
FislageおよびTeterinは、特許文献１に、「受容体物質−リガンド物質複合体の個々の反応体を特異的に検出するための構造化検体を製造するための方法」を記載しており、この場合、反応体物質が結合される材料からなる層を、三次元体に積層させ、接着させ、その後にこの三次元体を、層の平面に対して角度をつけてミクロトームを用いて切断して、再び薄層にする。このようにして生じた層は、細い相互に接しているストリップからなり、この際、各ストリップがそれぞれ、別々の反応体物質を含有するので、生物学的検査で、多くの異なる反応体物質を、１個の検体で同時に平行して検査することができる。したがって、彼らは、様々な物質で被覆されたセグメントから構成されている三次元体（Koerper）から、薄いディスクをミクロトームで微細に切り取るプロセスを提案している。しかし、この方法によって製造されたストリップ状の検体は、平行して検査を行うための多数の反応体物質を配置するために、１つの面しか利用することができない。特許文献１に記載されているこれらの反応体物質は、プローブ分子と解することもできる。
【００１２】
Anderson、AndersonおよびBraatz（特許文献２）は、切り取られるべき三次元体を繊維セグメントから組み立て、この繊維セグメントを先ず、様々な反応体物質で被覆し、次いで、長方形の格子配置に平行に、相互に並べることにより、この欠点を克服している。実施例に記載されているように、この製造プロセスは、比較的太い繊維で確実に使用することができる。しかし、繊維の太さが、マイクロメートル範囲であり、数十万本の繊維を平行に配置するべき場合には、高精度の機械装置を考案しなければならないであろう。
【特許文献１】
ＤＥ１９８０３０７７Ｃ１
【特許文献２】
ＷＯ０１／０９６０７Ａ１
【非特許文献１】
S.Woelfl, transcript Laborwelt 2000, 3, 12-20
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって本発明の課題は、前述の従来技術に付随している欠点または問題を取り除くことである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数製造する方法に関し、この際に、
（ａ） 多数の繊維から出発し、その際、各繊維は、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、繊維の数は少なくとも、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応していて、
（ｂ） 多数の繊維を平行に並べて配置し、
（ｃ） こうして配置した繊維を束ね、繊維束にして最も密に圧縮し（繊維の横断面に対して、垂直に見て）、
（ｄ） 繊維束中での個々の繊維相互の配置を不変的に固定して、各繊維が幾何学的に規定の位置を有し、固体化された繊維束が生ずるようにし、さらに、
（ｅ） 固体化された繊維束を繊維長さに対して横に、所望の間隔で切断して、切断面上の幾何学的に規定の位置に、標的分子を検出するためのプローブ分子からなるパターンを有する平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数得る。
【００１５】
本発明では、相互設置プロセスを、簡単な自己組織化プロセスにするように、ＷＯ０１／０９６０７の先行技術を改善する。繊維を先ず、相互に間隔をおいてほぼ平行に配置して、所望の配置順序にするか、配置する間に、先ずプローブ分子と層状に付着させることができる。配置は、高い精度を必要としないが、正確な配置だけは保証されるべきである。
【００１６】
本発明のさらに有利かつ／または好ましい実施形態は、従属請求項の目的である。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、多数のプローブ分子を、多数の繊維のそれぞれの表面の上で固定化するか、これらの表面上で合成する方法に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、多数の繊維ベース材料を、それに固定化される多数のプローブ分子それぞれと共に押出すことにより、多数の繊維を製造する方法に関する。
【００１９】
本発明の一実施形態では、繊維は例えば、多孔性プラスチック、特にポリエステル、ポリウレタンまたはナイロン、セルロース、酢酸セルロース、綿または絹からなってよい。繊維は勿論、必ずしも多孔性でなくてもよい。例えば、ガラス、金属、金属酸化物または半金属酸化物からなる繊維を使用することもできるであろう。しかし、検出の際に、シグナルは繊維上の「被覆部」の領域でのみ生じ、つまり一種の、繊維を囲むリング状のシグナルが生じるであろう。これは通常、繊維の断面全体に広がるシグナルのようには強力ではないはずである。
【００２０】
繊維ベース材料を、それに固定化されるプローブ分子と共に押出すために使用すべき場合には、当業者は、機能化繊維ベース材料を慎重に押出すことに関連する先行技術を参考にすることができる；例えば、Science, 295 (2002) 472およびSchnegelsberg, Handbuch der Faser, Theorie und Systematik der Faser, 1999, ISBN 3871506249参照。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、繊維をまとめて１本の繊維束にすることを、例えば同旋で撚り合わせるか、編み合わせることにより行う。
【００２２】
束の撚り合わせにより、繊維は自動的に、相互に密に可能な限り近接する。この場合、最も密な圧縮の原理により、繊維のやや異なる配置が生じる。しかし、空間的な相互位置がこれによって変わることはない。もう１つの利点は、検査用アレイのより高い密度である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、繊維相互の配置の不変的な固定および繊維束の固体化を、例えば、固体化可能な材料中に封入するか、その材料中に重合し、引き続き、これを硬化、重合または凍結させることにより行う。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、固体化可能な材料は例えば、パラフィン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール水溶液またはポリビニルアルコール／ＰＥＧ水溶液である。原則的に、切片法または凍結切片法に適した材料はいずれも適している。当業者であれば、固体化可能な材料の硬度と繊維の硬度との一致は熟知している。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、固体化された繊維束を、例えばミクロトームを用いて、例えばウルトラミクロトームまたはクライオトームを用いて切断する。切断は、繊維束の軸方向に対して垂直に、または角度をつけて行うことができる。
【００２６】
本発明はさらに、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイに関し、この際、平坦で薄く、さらに単一面の（gleichflaechig）素子が同じ平面で最も密に二次元的に配置されるか、もしくは最も密に圧縮されることにより、検査用アレイが形成されていて、各素子は、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、繊維の数は、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応している。
【００２７】
本発明はさらに、本発明に記載の方法により得られる、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイに関する。
【００２８】
本発明の平坦な検査用アレイでは、標的分子は、標的生体分子であってもよい。
【００２９】
本発明の平坦な検査用アレイでは、単一面の素子は、ディスク型、特に、円板型、楕円ディスク型または六角ディスク型を有し、同一の平面で最も密に圧縮されて、特には六角形に最も密に圧縮されて存在する（ディスク平面に対して垂直に見て）。
【００３０】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含む医学用または診断用装置に関する。
【００３１】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含有するキットに関する。
【００３２】
本発明はさらに、本発明に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイ、ならびにプローブ分子に結合する標的分子を検出するための１種または複数の試薬を含有する、キットに関する。
【００３３】
さらに、本発明は、標的分子を検出するための、本発明に記載の平坦な検査用アレイの使用、本発明に記載の医学用または診断用装置の使用、あるいは本発明に記載のキットの使用を提供する。
【００３４】
本発明により使用されるプローブ分子は、例えば、それぞれ相補的結合パートナーの特異的相互作用系のパートナーであってよい。
【００３５】
相補的結合パートナーとの結合により、例えばそれ自体との結合により直接的に、または、他の標識された分子が特異的に、コンジュゲートのプローブ／標的生体分子に結合して間接的に（「サンドイッチ」アッセイ）、検出可能なシグナルが生じ得る。さらに、例えば、プローブに備えられているマーカーを分離するか、他の方法で失活させることにより（例えば、標的生体分子が酵素である場合）、結合前に存在するシグナルが消失し得る。
【００３６】
相補的結合パートナーの特異的相互作用系は例えば、核酸／相補的核酸、ペプチド核酸／核酸、酵素／基質、受容体／エフェクター、レクチン／糖、抗体／抗原、アビジン／ビオチン、ストレプトアビジン／ビオチンの相互作用に基づいてよい。
【００３７】
前述の抗体には例えば、ポリクローナル、モノクローナル、キメラまたは「一本鎖」抗体あるいはこれらのような抗体の機能性フラグメントまたは誘導体が該当してよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
次に、本発明を制限することなく、実施例に基づき図面に関連して本発明を詳述する。
【００３９】
図１では、それに固定化された多数のプローブ分子を有する繊維ベース材料から出発し、材料を、束のノズルかまたは一組のノズルを用いて、ほぼ平行に繊維を紡ぎ、これを、ノズルの反対側に設置されているプレートまたは穿孔プレートで固定する。簡略化のために、１本のノズルのみが図示されている。もしくは、既に紡がれた糸を、穿孔プレートに通すこともできる。
【００４０】
図１Ａに図示されているプレートは、長方形もしくは正方形で、正方形の格子状に配置された穿孔を備えているが、図１Ｂに図示されているプレートは、ほぼ円形で、穿孔の配置は、ほぼ六角形である。
【００４１】
図２は、繊維を平行に配置するための装置の平面図を示しており、図２Ａから２Ｃは、断面図を示している。この装置は、ガイドピン２を備えており、これは、エンドレス糸（１で始まり、８で終わる）を蛇行させて広げる（ablegen）のに役立つ。図１Ｂでは、装置のほぼ直角な基礎は、チャネル状の溝７、チャネルもしくは畝を備えており、ここに、糸の個々の平行な区間が収容される。これらの溝７の中で繊維を含浸させるか、その機能化を行うことができる。プラスチックストリップ５は、土台として、かつ／または平行な区間の末端部分を覆うのに役立ち、末端部分と接合するか、かつ／または接着することができる。ストリップ５が備えているガイド穴６に通されるボルトを用いて、蛇行して接合されているか、接着されている糸を伴う多数の対のストリップ５を上下に積み重ねることができる。
【００４２】
図３は、撚り合わされた繊維束を示しており、この繊維束から、ミクロトーム刃を用いて本発明による検査用アレイを切り取る。この検査用アレイは、同様に並べることができるように、４個の標識を備えている。
【００４３】
図４は、相互に結合されている繊維の異なる断面を有する検査用アレイを示している。
【００４４】
本発明では、特に医学的日常診断のためのアレイを製造するために、次の方法を提案するが、この際、一連の多数の同一アレイの各アレイ素子は、同一の材料からなる。
【００４５】
例えば先ず、プローブもしくはプローブ分子を、「一次元」糸素子、スレッド素子またはロッド素子（「１Ｄ素子」）に固定化する。例えば、対応するプローブ分子を直接、または適切なリンカーを介して、「１Ｄ素子」の表面上の反応基と結合させることにより、これを行ってよい。例えば、プローブ分子の溶液を、垂直に固定された糸に沿って流下させるか、糸をプローブ分子の溶液の浴に通すか、浴に入れる。施与（Aufbringung）に関しての特別な制限はない。好ましくは、糸を、例えばプローブ分子の溶液で飽和／含浸させるが、これは、例えば、セルロースまたは綿糸などの多孔性繊維では、既に吸上作用（吸収）によって自動的に浸入し、該当する繊維中でのプローブ分子溶液の均一な分布が生じる。
【００４６】
次いで、「一次元」糸素子、スレッド素子またはロッド素子（「１Ｄ素子」）を、その長さに応じて平行に配置し、次いで例えば、ロープを製造する場合のように、硬く、最適に密に圧縮して相互に結合させて（例えば、編み合わせて）、「三次元」アレイ体（「３Ｄ体」）にする。これを最も簡単には、例えば、繊維配置を同旋で撚り合わせるか、他の編み合わせる方法ににより達成することができる。次いで、この３Ｄ体に、固体化する材料を含浸させるが、この材料自体には特別な制限はない。この後、まとめられた「一次元」アレイ素子の軸方向に対して横に、または斜めに、３Ｄ体の末端を切断するが、これは、任意の方法で行うことができる。切断面は、慣用のアレイ（２Ｄアレイ）においてと同様に、アレイ素子の二次元配置に対応する。次いで、多数の薄いディスクを連続して切り取るが、各ディスクは、同じ２Ｄアレイからなる。次いで、これらのアレイを、安定した土台の上に載せ、他の慣用のアレイと同様に、さらに処理することもできる。
【００４７】
これらの新規の製法は、次の好ましい特徴を有する。即ち、
ａ） 「１Ｄ素子」は、既に予め調製されている材料（ロッド、スレッドまたは糸）からなっていてよく、これは、前に行われる全体プロセスで、それぞれ１種のプローブもしくはプローブ分子もしくは化合物で被覆される。この被覆は、プローブもしくはプローブ分子もしくは化合物を表面上に固定化するか、そこで、固相合成の原理でその場で化学的に合成するプロセスと同一である。簡単な例はセルロース、酢酸セルロースまたは綿糸であり、そのヒドロキシ官能基に化学的に化合物を結合させる。同様に、絹糸または合成糸、特に、ポリエステル、ポリウレタンまたはナイロンをベースとする糸を用いて行うこともできる。プローブ／標的生体分子の組合せに、もしくは一般に生体複合系に適している表面に分子を固定化するための例は、文献「Bioconjugate Techniques」（G.T.Hermanson,Academic Press,1996）に数多く存在する。固相合成のための系の例は、文献「Organic Synthesis on Solid Phase」（F.Z.Doerwald,Wiley-VCH,2000）に数多く存在する。
【００４８】
もしくは、「１Ｄ素子」を直接、例えば適切なベース物質の溶液から製造することもでき、この際、プローブもしくはプローブ分子もしくは検査用化合物は、共有結合により、イオン結合により、または機械的に、ベース物質の分子に結合している。例えば、ＷＯ９９／５４７２９参照。製造は例えば、合成繊維あるいはビスコース繊維、酢酸セルロース繊維または絹繊維を製造する場合のような押出し法により行うことができる。この場合、長方形、六角形または他の形の糸／スレッドを、押出しノズルの相応する開口部により実現することができる。
【００４９】
この手順により、後で最も小さい部材として生じる各アレイ素子が、前に行われた製造プロセスで大量に製造された同一の材料からなることが保証される。
【００５０】
ｂ） 「１Ｄ素子」の配置および結合は、本発明の実施形態では、ロープ編みプロセスと比べることができる。繊維の両末端を、相互の距離で、所定のアレイのために配置し、次いで繊維を軽く撚る。この撚り合わせにより、束の固い結束もしくは圧縮が生じる。この圧縮は、自己組織化的で、再現可能である。２Ｄアレイ切片の最終的な並びを正確に決定するために、例えば、色素標識または蛍光標識または他の適切な標識を有する基準繊維を一緒に編み入れることができる。一連の全てのアレイで、選別プロセスのみが必要である。
【００５１】
ｃ） 切断プロセスは、適切な環境に封入されている生物学的材料から極めて薄い切片を製造することができる慣用のミクロトーム技術に対応する。ウルトラミクロトームにより、厚さ０．１μｍまでの切片を調製することができる。長さ１ｍの３Ｄ体から容易に、厚さ０．１μｍのアレイディスク１０００万枚を調製することができる。
【００５２】
このために、３Ｄ体を切片法に適した材料（例えば、パラフィン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール水溶液またはポリビニルアルコール／ＰＥＧ水溶液）に含浸させて、他は生物学的材料と同様に、繊維を中に封入するか、重合するか、あるいは凍結させる。本発明に適したミクロトームおよびウルトラミクロトームの製造者による多数の該当処方が存在する。
【００５３】
ｄ） 慣用のアレイを使用するための処方に記載されているように、ミクロトーム切片を、ガラスなどの安定な土台の上に置き、接着させ、次いで任意でさらに処理することができる。アレイ土台の規模は、慣用のアレイに合わせることができるので（例えば、２．５×７．５ｃｍの寸法を有する顕微鏡キャリア）、アレイ処理およびアレイ選別のために、市販の装置を使用することもできる。
【００５４】
土台１つ当たり１つの切片を、または共通の土台の上に複数の切片からなるアレイ（「複数アレイからなるアレイ」）を配置することができる。後者の配置では、同じアレイを複数、または様々なアレイを配置することができる。このような「複数アレイからなるアレイ」の切片（複数可）の間に、小さいウェブ（Stege）を置くかあるいは用意して、別々の室を生じさせ、各個々の切片を、異なる生物学的試料で同時に検査することができるようにすることもできる。
【００５５】
全プロセスは、容易に全自動可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１Ａ】本発明による方法の一実施形態のステップ、および特に、本発明による方法により得られる製品の一実施形態を示す概略図である。
【図１Ｂ】本発明による方法の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図２】本発明の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図２Ａ−２Ｃ】本発明の一実施形態のステップを示すもう１つの概略図である。
【図３】本発明により圧縮された繊維束ならびにこの繊維束を用いて得られる検査用アレイを示す図である。
【図４】本発明により圧縮された繊維束もしくは本発明による検査用アレイの前面図である。
【符号の説明】
【００５７】
Ａ 繊維をガイドするための右方末端部
Ｂ 含浸チャネルのための中間部
Ｃ 繊維をガイドするための左方末端部
１ 繊維（始点）
２ ガイドピン
３ 含浸チャネル７に充填するためのピペット
４ 繊維面を切り取るための線
５ 繊維終点を接合するためのプラスチックストリップ
６ 繊維面を積み重ねるためのガイド穴
７ 含浸溶液のためのチャネル
８ 繊維（終点）
Claims (20)
- 標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数製造する方法において、
（ａ） 多数の繊維から出発し、その際、各繊維は、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、該繊維の数は少なくとも、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応していて、
（ｂ） 前記多数の繊維を平行に並べて配置し、
（ｃ） 個々の繊維を束ね、繊維束にして最も密に圧縮し（繊維の横断面に対して垂直に見て）、
（ｄ） 前記繊維束中での前記個々の繊維相互の配置を不変的に固定して、各繊維が幾何学的に規定の位置を有し、固体化された繊維束が生ずるようにし、さらに、
（ｅ） 前記固体化された繊維束を繊維長さに対して横に、所望の間隔で切断して、切断面上の幾何学的に規定の位置に、標的分子を検出するためのプローブ分子からなるパターンを有する平坦な検査用アレイの同一のコピーを多数得る、方法。 - 前記個々の繊維を束ねて繊維束（サブ繊維束）にし、複数のこのような束を束ねて、総合的な束（スーパー繊維束）にする、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ａ）及び（ｂ）で、
（i） 前記多数の繊維をノズルの束から紡ぐか、
（ii） 前記多数の繊維を、１本のエンドレス繊維を蛇行させて複数の平面に配置し、蛇行部分を平行に切断することにより、生じさせるか、
（iii） 前記多数の繊維を、複数のエンドレス繊維を蛇行させて、複数の平行な平面のそれぞれ１つの平面に配置し、蛇行部分を平行に切断することにより、生じさせる、
請求項１および／または２に記載の方法。 - 多数のプローブ分子をそれぞれ、多数の繊維のそれぞれの表面上に固定化するか、この表面上で合成し、その際、それぞれの表面が、開放性の（zugaenglich）内部および外部表面により形成されていてよい、前記請求項の少なくとも１項に記載の方法。
- 多数の繊維のベース材料を、それに固定化される多数のプローブ分子それぞれと共に押出すことにより、多数の繊維を製造する、請求項１から３の少なくとも１項に記載の方法。
- 前記繊維は、多孔性プラスチック、特にポリエステル、ポリウレタンまたはナイロン、セルロース、酢酸セルロース、綿または絹、特に天然絹からなる、前記請求項の少なくとも１項に記載の方法。
- 同旋で撚り合わせるか、編み合わせることにより、前記繊維をまとめて繊維束にする、前記請求項の少なくとも１項に記載の方法。
- 前記繊維相互の配置の不変的な固定および前記繊維束の固体化を、固体化可能な材料中に封入するか、該材料中に重合し、引き続き、これを硬化、重合または凍結させることにより行う、前記請求項の少なくとも１項に記載の方法。
- 前記固体化可能な材料は、パラフィン、ゼラチン、ポリアクリルアミド、エポキシ樹脂、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール水溶液またはポリビニルアルコール／ＰＥＧ水溶液である、請求項７に記載の方法。
- 前記固体化された繊維束を、ミクロトームまたはクライオトームを用いて切断する、前記請求項の少なくとも１項に記載の方法。
- 標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイにおいて、平坦で薄く、さらに単一面の素子が同じ面に、最も密に二次元的に配置されるか、最も密に圧縮されることにより形成されている、検査用アレイ。
- それぞれの素子が、１タイプの標的分子を検出するための１タイプのプローブ分子のみを有し、その際、該素子の数は少なくとも、検出されるべき異なるタイプの標的分子の数に対応している、特に請求項１１に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイ。
- 前記単一面の素子は、ディスク型、特に、円板型、楕円ディスク型または六角ディスク型を有し、同一の平面で最も密に圧縮されて、特には六角形に最も密に圧縮されて存在する（ディスク平面に対して垂直に見て）、請求項１１および１２の少なくとも１項に記載の平坦な検査用アレイ。
- 請求項１から１０の少なくとも１項に記載の方法により得られる、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる平坦な検査用アレイ。
- 標的分子は、標的生体分子、特に、細胞、ウイルス、ファージ、核酸、ペプチド核酸、タンパク質、酵素、受容体、レクチン、糖、抗体、抗原、アビジン、ストレプトアビジンまたはビオチンである、請求項１０から１４の少なくとも１項に記載の平坦な検査用アレイ。
- 医学用または診断用装置であって、請求項１０から１５の少なくとも１項に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含む、装置。
- 即ち、検査用アレイのための支持装置、洗浄装置またはインキュベーション装置である、請求項１７に記載の装置。
- 請求項１０から１５の少なくとも１項に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイを含む、キット。
- 請求項１０から１５の少なくとも１項に記載の、標的分子を検出するためのプローブ分子からなる１個または複数の同じかまたは異なる平坦な検査用アレイならびにプローブ分子に結合する標的分子を検出するための１種または複数の試薬を含有する、キット。
- 標的分子、特に、標的生体分子を検出するための、請求項１０から１５の少なくとも１項に記載の平坦な検査用アレイ、あるいは請求項１６および１７に記載の医学用または診断用装置、あるいは請求項１８または１９のいずれかに記載のキットの使用。
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