JP2004528905A - 生体適合性薬物関連装置 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本出願は、1999年10月28日に出願された米国特許出願番号09/429,178号「生体適合性医療器具(Biocompatible Medical Devices)」の一部継続出願である。さらに、本出願は、2000年2月14日に出願された米国特許出願番号09/503,586号「生体適合性医療器具(Biocompatible Medical Devices)」の一部継続出願でもある。これらの文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
本発明は、薬理活性物質に接触し、薬理活性物質に適合性を有する薬物関連装置(pharmaceutical articles)に関する。
【背景技術】
【0003】
薬理活性物質は、通常、例えば製造、分析、保存、送達を含む製品寿命における様々な時点で、他の物質と接触する。これらの他の物質は、多くの場合、薬理活性物質に適合性を有すると考えられている物質成分から構成されている。
【0004】
例えば、薬理活性物質は、金属部品及び/又はポリマ部品を有する医療器具、並びに製造器具、保存器具及び搬送器具を含む様々な薬物関連装置と接触することが知られている。この目的で選択される金属部品には様々なものがあり、ある種のチタン合金(例えば、ニチノール等のニッケル−チタン超弾性合金)及びステンレス鋼等が含まれる。これらの材料は、成形可能であり、望ましい機械的特性を有し、実質的に不活性であると広く信じられているため、この目的で広く用いられている。また、ポリカーボネート、ポリイミド、アクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン樹脂(acrylonitrile butadiene styrene resin:ABS)、ポリエーテルエーテルケトン(poly ether ether ketone:PEEK)、エポキシ及びナイロン等を含む、実質的に不活性と広く信じられている様々なポリマ材料も用いられている。
【0005】
ここで、本発明者らは、これらの材料もある種の薬理活性物質に対しては相対的に不適合性を有する場合があることを見出した。したがって、これらの不適合性及びこれに準ずる問題を解決する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、改善された薬物関連装置を提供する。薬物関連装置は、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する。この問題を解決するために、不適合性を有する材料は、適合性を有する材料に置換され、又は不適合性を有する材料と薬理活性物質との間にバリア層を設ける。
【0007】
本発明の他の具体例では、薬理活性物質と接触する薬物関連装置が提供される。薬物関連装置は、(a)薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するルーメンと、(b)不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【0008】
いくつかの具体例においては、不適合性を有する材料は、例えばステンレス鋼及びニッケル−チタン合金等の金属である。他の具体例では、不適合性を有する材料は、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ナイロン及びアクリロニトリル/ブタジエン/スチレン樹脂等のポリマである。
【0009】
バリア層は、例えば、炭素及び石英ガラスファイバ、又は金属(チタン、金及び/又はプラチナ)等の無機材料から形成してもよい。また、バリア層は、ポリマコーティング又は予め形成されたポリマ層として実現できるポリマ材料から形成してもよい。好ましいポリマ材料としては、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマ等がある。より好ましいポリマ材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステル等がある。
【0010】
本発明において好適に用いられる薬理活性物質としては、ポリヌクレオチドを含む薬理活性物質や例えばウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体(whole cell)等がある。
【0011】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルを提供する。ニードル注射カテーテルは、(a)薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体と、(b)不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【0012】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、(a)薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体を準備し、(b)薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換することにより製造されたニードル注射カテーテルを提供する。
【0013】
ニードル注射カテーテルは、好ましくは、(a)ルーメンを有する基体部と、(b)基体部の液体と接触するニードルとを備える。
【0014】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテル(例えば、灌流カテーテル)を提供する。薬物送達カテーテルは、(a)薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体と、不適合性を有する材料と薬理活性物質との間に配設され、薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層とを備える。
【0015】
本発明の他の具体例として、本発明は、薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、(a)薬理活性物質と接触して、薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体を準備し、(b)薬理活性物質に対して不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換することにより製造された薬物送達カテーテルを提供する。
【0016】
本発明により、部品が薬理活性物質に接触した場合に生じる不適合性に関する問題を最小化することができる。
【0017】
また、本発明により、医療器具に接触する薬理活性物質の薬理作用を実質的に低下させないようにすることができる。
【0018】
本発明の更なる利点は、詳細な説明、実施例、及び請求の範囲によって当業者に明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0019】
まず第一に、この明細書で用いる薬物関連装置(pharmaceutical articles)という用語は、薬理活性物質と接触するあらゆる装置・器具を意味するものとする。
【0020】
また、「薬理作用」又は「薬理効能」とは、あらゆる所望の薬理学的結果を意味する。特定の具体例として、ウイルスの薬理作用は、ウイルスが細胞に感染する能力によって測られる。他の具体例として、タンパク質の薬理作用は、ELISA検査によりタンパク質の活性を調べることで測定することもできる。
【0021】
薬理作用が「実質的に低下する」又は薬理作用の「実質的な低下」とは、例えば、薬理作用が少なくとも5%、通常は10%、20%、30%、40%、50%或いはそれ以上低下することを意味する。「不適合性を有する部品」とは、薬理活性物質と接触して、薬理作用の実質的な低下を引き起こす部品である。
【0022】
同様に、薬理作用が「実質的に向上する」又は薬理作用の「実質的な向上」とは、例えば、薬理作用が少なくとも5%、通常は10%、20%、30%、40%、50%或いはそれ以上向上することを意味する。
【0023】
薬理活性物質と接触する第1の物質が第2の物質に比べて薬理作用を実質的に向上させる場合、第1の物質は「より適合性を有する」と表現される。同様に、薬理活性物質と接触する第1の物質が第2の物質に比べて薬理作用を実質的に低下させる場合、第1の物質は「より適合性を有さない」と表現される。
【0024】
薬理活性物質と接触する多くの薬物関連装置が知られている。なお、後述する具体例から分かるように、本発明者らは、薬物関連装置の製造段階で広く使用されるある種の材料がある種の薬理活性物質に接触すると、他の基質と接触する場合に比べて薬理作用が実質的に低下することを見出した。詳しくは、本発明者らは、ある種のウイルスベクタ(例えば、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス)、非ウイルス遺伝子ベクタ(例えば、プラスミド)、細胞(例えば、心筋細胞)等がある種の金属材料(例えば、ステンレス鋼及び/又はニッケル−チタン超弾性合金)又はある種のポリマ材料(例えば、PEEK、ポリイミド、エポキシ、ナイロン、ABS及び/又はポリカーボネートポリマ)と接触すると、同じ薬理活性物質が他の材料と接触した場合に比べて、薬理作用が実質的に低下することを見出した。この薬理作用の低下は、例えば、変性、析出、損傷又は他のメカニズムによって、薬理活性物質が不活性化及び/又は吸収されるために生じる。一般的には、これらの材料は比較的不活性であり、したがって薬理活性物質に対して悪影響を及ぼさないと考えられているため、上述した発見は、注目に値する。
【0025】
本発明は、薬理活性物質と接触する一又は複数の不適合な部品が、より適合性を有する部品に改善又は置換された薬物関連装置又は方法を提供することにより、上述及びその他の問題を解決する。これにより、本発明に基づく装置及び方法は、薬理活性物質における薬理作用の実質的な低下を防ぐことができる。
【0026】
本発明は、薬理活性物質の製造、保存、分析及び送達に関連する多くの周知の薬物関連装置(すなわち、従来技術における薬物関連装置)に適用することができる。
【0027】
本発明を適用できる特定の薬物関連装置としては、以下のような装置がある。(1)発酵槽(fermentor)、ガラス器具、プラスチック器具、プローブ、チューブ等を含む製造器具、保存管、搬送管、栓、蓋、隔壁等を含む保存及び搬送器具、(3)ニードル、ピペットチップ、細胞培養装置、分析設備等を含む分析装置、(4)周知のニードル注射器、皮下注射針、静脈注射器具、生検針及び器具、組織切除器具、吸引用ニードル、(心臓、心外膜、心膜への薬物投与のための)ニードル注入カテーテル等のカテーテル、バルーンカテーテル、診断カテーテル、灌流カテーテル、フィルタ、植皮、薬理活性物質を送達するためにポリマがコーティングされたステントを含む金属及びポリマステント、動脈瘤塞栓用コイル、心筋血管再生器具(transmyocardial revascularization devices)、経皮心筋血管再生器具(percutaneous myocardial revascularization devices)、軟組織クリップ、縫合糸、血餅フィルタ、移植組織又はスパイク(ポリマ又は金属)、(5)接着剤、コーティング剤、バルーン、薄膜、マニホールド、ハブ、フィッティング、止め栓、弁、組立式管、マニホールド、ワイヤ、注射器、マイクロ粒子、ナノ粒子等の医療器具。
【0028】
心臓に薬剤を投与するための器具の具体例については、米国特許第5,450,846号、米国特許第5,840,059号、米国特許第5,878,751号、米国特許第5,551,427号、米国特許第5,931,834号、米国特許第5,925,012号、米国特許第5,925,033号、米国特許第5,538,504号、国際公開第99/39624号、国際公開第99/44656号、国際公開第99/21510号、国際公開第99/29251号、欧州特許出願公開第99−06 0895752号及び欧州特許出願公開第99−01 0888750号等に開示されており、これらの出願は、参照により本願に援用される。
【0029】
本発明が適用される医療器具は、全身的な治療又はあらゆる哺乳類の生体組織又は器官の治療に使用することができる。治療の対象としては、以下に限定されるものではないが、例えば、腫瘍や、心臓、肺、肝臓、腎臓、膀胱、尿道、目、腸、胃、膵臓、卵巣及び前立腺を含む器官や、骨格筋、平滑筋、胸部、軟骨組織、骨等が含まれる。
【0030】
「薬理活性物質」、「治療薬」、「薬物」等の用語は、ここでは置き換えることができ、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。本発明に基づいて使用される薬理活性物質は、単独で用いても組合わせて用いてもよい。
【0031】
治療薬には、幹細胞を含むヒト由来(自己由来又は同種異系)の細胞、又は必要に応じて、所望のタンパク質を送達するために遺伝子工学的に用いられる動物由来(異種)の細胞を含む細胞が含まれる。細胞の種類としては、骨髄ストローマ細胞、内皮前駆細胞、前心筋細胞(procardiomyocytes)等の心筋原細胞(cardiomyogenic cells)を含む筋原細胞、心筋細胞、骨格筋芽細胞(skeletomyoblasts)を含む筋芽細胞、繊維芽細胞、幹細胞(例えば、間充織細胞、造血細胞、神経細胞等)、多能幹細胞、マクロファージ、衛星細胞等が含まれる。さらに、本発明を実施するために好適な細胞としては、直接的な用途のための生検試料(例えば、骨髄)又はその一部(例えば、骨髄基質、白血球分離のための骨髄分別等)も含まれる。また、状況に応じて、必要であれば、細胞機能及び生存能力を維持するための媒体を用いてもよい。
【0032】
また、治療薬は、ポリマ治療薬(例えば、タンパク質、酵素)及び非ポリマ治療薬(例えば、低分子)のいずれであってもよく、Caチャネル遮断薬、セロトニン経路モジュレータ、サイクリックヌクレオチド経路薬、エンドセリン受容体拮抗薬、酸化窒素供与/放出分子、麻酔薬、ACE阻害薬、ATII(アンギオテンシン2)受容体拮抗薬、血小板接着阻害薬、血小板凝集阻害薬、凝固経路モジュレータ、シクロオキシゲナーゼ経路阻害薬、天然及び合成コルチコステロイド、リポキシゲナーゼ経路阻害薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、E−セレクチン及びP−セレクチンの拮抗薬、VCAM−1及びICAM−1の相互作用の阻害薬、プロスタグラジン及びこれに類似する物質、マクロファージ活性抑制薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、魚油及びω−3−脂肪酸、フリーラジカルスカベンジャ/抗酸化剤、様々な増殖因子に影響を与える薬剤(FGF経路薬、PDGF受容体拮抗薬、IGF経路薬、TGF−β経路薬、EGF経路薬、TNF−α経路薬、トロンボキサンA2(TXA2)経路モジュレータ、タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬等を含む)、MMP経路阻害薬、細胞運動阻害薬、抗炎症薬、抗増殖/抗腫瘍薬、マトリックス沈着/組織化経路阻害薬、内皮化促進薬、血液レオロジーモジュレータ、インテグリン、ケモカイン、サイトカイン及び増殖因子等が含まれる。
【0033】
また、治療薬には、リボザイム、アンチセンスポリヌクレオチド、及びゲノムDNA、cDNA又はRNA等の特定の物質をコードするポリヌクレオチド(組換え型核酸を含む)等の遺伝子治療薬及びタンパク質も含まれる。ポリヌクレオチドは、「裸の(naked)」形態であってもよく、ポリヌクレオチドの取り込み及び発現を促進するあらゆるベクタシステムと共に用いてもよい。これらは、DNA圧縮物質(ヒストン等)、非感染性ベクタ(プラスミド、脂質、リポソーム、カチオン性ポリマ、カチオン性脂質等)、ウイルス及びウイルスに類似する分子(すなわち、ウイルスのように振る舞うよう合成された粒子)等のウイルス性ベクタ等を含む。これらは、さらにペプチドターゲット配列、アンチセンス核酸、DNAキメラを有していてもよく、DNAキメラは、細胞膜転座配列(membrane translocating sequences:MTS)及び単純ヘルペスウイルス−1(VP22)等の輸送タンパク質(ferry proteins)をコードする遺伝子配列を含む。
【0034】
さらなる治療薬として、以下のものが含まれる。
・アンチセンスDNA及びアンチセンスRNA
・欠陥又は欠失がある内因性分子を置換するtRNA又はrRNA
・内因的又は外因的に制御される遺伝子送達薬。内因的な制御の具体例としては、低酸素又はブドウ糖値の上昇等の生理学的シグナルに応答する促進薬が含まれる。外因的制御には、低分子薬投与により制御された遺伝子発現が含まれる。具体例としては、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、エクジソン及びこれに類似する物質、RU486、パラマイシン及びこれに類似する物質等の化学的二量体化薬(chemical dimerizers)。
・以下を含む血管形成分子
・増殖因子:例えば酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、上皮成長因子、トランスフォーミング増殖因子α及びβ、血小板由来内皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、インスリン様増殖因子、胎盤増殖因子、PR39、アンギオジェニン、プロスタグラジンE1及びE2、インターロイキン8、アンギポエチン(I、II、III、IV等)、アンドロゲン、プロリフェリン、顆粒球コロニー刺激因子、エストロゲン等
・転写因子:例えばHifla、Del1等
・タンパク質キナーゼ:例えばAkt
・CD阻害薬を含む細胞毒因子又は細胞周期阻害薬:例えばp53、チミジンキナーゼ(TK)及び細胞増殖を阻害する他の薬剤
・BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6(Vgr−1)、BMP−7(OP−1)、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14、BMP−15、BMP−16を含む骨形成タンパク質(bone morphogenic protein:BMP)。現在、好ましいBMPは、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体であってもよく、ヘテロ二量体であってもよく、これらの組合せであってもよく、単独で提供しても、他の分子とともに提供してもよい。これに代えて、又はこれに加えて、BMPの上流又は下流効果を誘導する分子を加えてもよい。このような分子は、あらゆる「ヘッジホッグ」タンパク質、又はこれらをコードするDNAを含む。
・細胞生存分子(cell survival molecule):例えばAkt、インスリン様増殖因子1、NF−κBデコイ、I−κB等
・他の治療薬:Madh6、Smad6、Apo A−1等
・デコイを含む上述した遺伝子の活性薬又は阻害薬
・以下を含むベクタ及び遺伝子転写薬
・ウイルスベクタ:例えば、アデノウイルス、破壊された(gutted)アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス(セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス等)、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、ex vivo修飾細胞(例えば、幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ等)、複製可能ウイルス(ONYX−015等)、ハイブリッドベクタ等
・非ウイルスベクタ:人工染色体、ミニ染色体、プラスミドDNAベクタ(pCOR)、カチオン性ポリマ(ポリエチレンイミン、ポリエーテル−PEI及びポリエチレン酸化物−PEI等のポリエチレンイミン(PEI)グラフトコポリマ)、中性ポリマPVP、SP1017(SUPRATEK)、脂質又はリポプレグゼ(lipoplexe)、タンパク質導入ドメイン(protein transduction domain:PTD)等のターゲット配列を有する又は有さないナノ粒子及びマイクロ粒子
【0035】
「ポリヌクレオチド」は、少なくとも3個のヌクレオチドを有するDNA、RNA及びこれらの類似体等の核酸分子ポリマであり、2本鎖又は1本鎖配列のいずれをも含むことができる。「タンパク質」は、少なくとも2個(二量体)のアミノ酸残基からなるポリマである。
【0036】
薬理活性物質は、好ましくは細胞又はポリヌクレオチドであり、より好ましくは、プラスミドの形態で存在し、又はウイルス又はウイルス様粒子に関連して存在する細胞又はポリヌクレオチドである。好ましい細胞の具体例としては、心筋細胞、骨格筋細胞、内皮細胞、幹細胞等がある。好ましいウイルス又はウイルス様粒子の具体例としては、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス等のパルボウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス、パピローマウイルス、マウス白血病ウイルス、セムリキ森林ウイルス等が含まれる。
【0037】
薬理活性物質は、当分野において知られている基本的にあらゆる方式で提供することができ、例えば、溶液、分散媒、及び多孔質ポリママトリックス、生分解性ポリママトリックス又は水和ゲル等の固体マトリックス内に加えてもよく、マイクロ粒子として提供してもよい。
【0038】
本発明の一具体例においては、従来の不適合性を有する薬物関連装置の少なくとも1つの部品を表面処理によって改善する。本発明に基づく表面処理を含む全ての手法は、薬理活性物質の薬理作用の実質的な低下を防止するために行われる。
【0039】
本発明に基づく表面処理の一具体例は、化学的不動態化処理である。好ましい化学的不動態化処理としては、高温の蒸気による処理を用いる又は用いない酸化処理等、金属表面に強固な酸化物バリアを形成する処理を含む。この目的に好適な酸としては、クエン酸、硝酸、クロム酸等がある。本発明の好適な具体例においては、不適合性を有するステンレス鋼を酸化処理し、その直後に(例えば、オートクレーブにより)高温の蒸気で処理する。ステンレス鋼の化学的不動態化に関する手法は、例えば、ASTMデザイネーション(ASTM Designation):A967−96「ステンレス鋼部品の化学的不動態化のための標準規格仕様(Standard Specification for Chemical Passivation Treatments for Stainless Steel Parts)」に開示されており、この文献は参照により本願に援用される。この文献には、硝酸処理、クエン酸処理及び電気化学的処理を含む他の処理の手順が開示されている。
【0040】
表面処理の他の手法として、以下に示す一又は複数の物質を含む溶液又は懸濁液で不適合性を有する薬物関連装置部品を処理してもよい。すなわち、これらの物質とは、脂質及びリポソーム,グリセリン,ラウリル硫酸ナトリウム,オレイン酸ナトリウム等の乳化剤及び洗浄剤、アルブミン,特にヒト血清アルブミン(human serum albumin:HSA)及びウシ血清アルブミン(bovine serum albumin:BSA)等のタンパク質、ヒアルロン酸,ラミニン,フィブロネクチン,フィブリン,コラーゲン,並びにグルカン,デキストラン,硫酸デキストラン,ヘパリン等のグリコサミノグリカン等の他の天然ポリマ、ポリエチレングリコール,ポリエチレンオキシド,ポリビニルピロリドン,ポロキサマ,ポリエチレンイミン,硫酸プロタミン,ポリアミドアミン,デンドリマ,両親媒性ペプチド,RGDオリゴリジンペプチド等の合成ポリマ、ポリテトラフルオロエチレン等のフルオロカーボン(さらなる合成ポリマは後述する)、イオヘキソール等の造影剤、血液又は血清(患者又はドナーからの)等である。処理は、不適合性金属又はポリマ製の部品が治療薬と接触する前に、上述した薬剤を不適合性金属又はポリマ製の部品に接触させることにより処理を行ってもよい。また、処理は、治療薬を含む溶液又は懸濁液に上述の薬剤を直接混合することにより行ってもよい。例えば、保護作用又は安定化作用のために、ヒト血清アルブミンをアデノウイルス等のウイルス懸濁液に混合してもよい。さらに、表面処理と同時に洗浄処理及び/又は滅菌処理を行い、表面の汚染物質又は不純物を除去してもよい。
【0041】
上述した化学種(species)の溶液又は懸濁液を用いた処理では、これらの化学種は、多くの場合、ファンデルワールス力、水素結合及び/又はイオン結合によって、薬物関連装置部品に吸着される。なお、周知の様々な手法を用いて、薬物関連装置の部品表面に選択された化学種を共有結合又は物理的に吸着させることもできる。具体例としては、ポリエチレンの表面に光活性化されたヒドロゲルコーティングを吸着させる処理等がある。この他の具体例としては、タンパク質ポリマの共有結合(covalent immobilization)があり、これは、例えば、シラン化された表面(例えば、糖ガラス(glycophase glass))を塩化トレシルと反応させ、タンパク質ポリマのcアミノ末端に結合させることにより行われる。さらに他の具体例としては、水溶性カルボジイミド化学反応を用いてクロスリンクされたヒドロゲル/ポリマ表面がある。
【0042】
本発明の他の具体例では、不適合性を有する薬物関連装置の少なくとも1つの部品をより適合性を有する材料によって置換し、又は部品上により適合性を有する材料のバリア層を形成する。本発明の基づく好適なバリア層の厚みは、好ましくは0.1ミクロン以上であり、多くの場合、50ミクロン以上である。
【0043】
不適合な材料を置換し、又は不適合な材料にバリア層を形成するための材料としては、例えばポリマを用いることができる。
【0044】
本発明に好適なポリマとしては、予め形成された(preformed)又は未形成の(unformed)ポリマ又はヒドロゲルが含まれる。ポリマは、クロスリンクされたポリマであってもクロスリンクされていないポリマであってもよく、天然ポリマであっても合成ポリマであってもよく、生安定性(biostable)、生分解性又は生溶解性を有するポリマであってもよい。
【0045】
ポリマの具体例としては、次のようなポリマ及びコポリマがある。HYDROPLUS(商標)(マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社)として入手可能で、参照により本願に援用される米国特許第5,901,205号に開示されているポリアクリル酸を含むポリカルボキシル酸ポリマ及びコポリマ、アセタールポリマ及びコポリマ、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマ及びコポリマ、セルロースアセテート,ニトロセルロース,セルロースプロピオネート,セルロースアセテートブチレート,セロハン,レーヨン,レーヨントリアセテート,及びカルボキシメチルセルロースやヒドキシアルキルセルロース等のセルロースエーテルを含むセルロースポリマ及びコポリマ、ポリオキシメチレンポリマ及びコポリマ、ポリエーテルブロックイミド,ポリビスマレインイミド,ポリアミドイミド,ポリエステルイミド,ポリエーテルイミド等のポリイミドポリマ及びコポリマ、ポリアリルスルホン及びポリエーテルスルホンを含むポリスルホンポリマ及びコポリマ、ナイロン6,6,ポリカプロラクタム,ポリアクリルアミドを含むポリアミドポリマ及びコポリマ、アルキド樹脂,フェノール樹脂,尿素樹脂,メラミン樹脂,エポキシ樹脂,アルキル樹脂,エポキシド樹脂を含む樹脂、ポリカルボン酸、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロリドン(クロスリンクされた又はされていない)、無水マレイン酸ポリマを含む無水ポリマ及びコポリマ、ポリビニルアルコール,塩化ポリビニル等のポリビニルハライド,エチレンビニルアセテートコポリマ(EVA),塩化ポリビニリデン,ポリビニルメチルエーテル,ポリスチレン,スチレン−ブタジエンコポリマ,アクリロニトリル−スチレンコポリマ,アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマ,スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマ及びスチレン−イソブチレン−スチレンコポリマ等のポリビニルエーテル,ポリビニルケトン,ポリビニルカルバゾール,ポリビニルアセテート等のポリビニルエステル,を含むビニルモノマのポリマ及びコポリマ、ポリベンゾイミダゾール、イオノマ(ionomers)、ポリエチレンオキシド(PEO)を含むポリアルキルオキシドポリマ及びコポリマ、グリコサミノグリカン、例えばラクチド(乳酸、並びにd−,l−及びメソ乳酸を含む),イプシロン−カプロラクトン,グリコリド(グリコール酸を含む),ヒドロキシ酪酸,ヒドロキシ吉草酸,パラジオキサノン,トリメチレンカーボネート(及びそのアルキル誘導体、1,4−ジオキサン−2−オン(一具体例として、ポリ乳酸及びポリカプロラクトンのコポリマがある)等のポリエチレンテレフタレート及び脂肪族ポリエステルを含むポリエステル、ポリフェニレンエーテル,ポリエーテルケトン,ポリエーテルエーテルケトン等のポリアリルエーテルを含むポリエーテルポリマ及びコポリマ、ポリフェニレンスルフィド、ポリイソシアネート(例えば、米国特許第5,091,205号には、体液に晒されたときに滑らかとなるように一又は複数のポリイソシアネートによってコーティングされた医療器具が開示されている)、ポリプロピレン,ポリエチレン(低密度及び高密度、低分子量及び高分子量),ポリブチレン(例えば、polybut-1-ene及びポリイソブチレン),poly-4-methyl-pen-1-enes,エチレン−アルファ−オレフィンコポリマ,エチレン−メチルメタクリレートコポリマ,エチレン−ビニルアセテートコポリマ等のポリアルキレンを含むポリオレフィンポリマ及びコポリマ、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE),ポリテトラフルオロエチレンコヘキサフルオロプロペン(PEP),修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ(ETFE),ポリフッ化ビニリデン(PVDF)等のフッ化ポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、ポリウレタン(例えば、BAYHYDROLポリウレタン分散)、p−キシリレンポリマ、ポリイミノカルボン酸、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマ等のコポリ(エーテル−エステル)、ポリホスファジン、ポリアルキレンオキサレート、ポリオキサアミド及びポリオキサエステル(アミン及び/又はアミド基を含むポリマを含む)、ポリオルトエステル、フィブリン,フィブリノーゲン,コラーゲン,エラスチン,キトサン,ゼラチン,デンプン,ヒアルロン酸等のグリコサミノグリカンを含むポリペプチド,タンパク質,多糖類,脂肪酸(及びこのエステル)等の生体高分子、及びこれらの混合物及びコポリマ。
【0046】
好ましいポリマとしては、(低密度又は高密度)ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートポリエステル(PET−P)、エチレンビニルアセテートポリマ、ポリスルホン、高粘性アセタールホモポリマ(例えば、DELRIN100)、ポリプロピレン、ポリエーテルブロックアミド、ポリエステル、ポリエーテルエステル、シリコーンポリマ、ポリウレタン、スチレン−ブタジエンポリマ、ポリエーテルイミド(例えば、Poly Penco Ultem 1000)、ポリウレタン(例えば、Hydex 301 Isoplast)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)(FEP)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ(ETFE)、フッ化ポリビニルデン(PVDF)、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ(ECTFE)(例えば、HALAR500HF)等のフッ化ポリアルケン等が含まれる。特に好ましいポリマは、ポリプロピレン、(低密度又は高密度)ポリエチレン、PET−P、ポリエーテルブロックアミド、ポリエステル、ポリエーテルエステル及びPTFE、ETFE、FEP及びPVDF等のフッ化ポリマである。
【0047】
勿論、上述のポリマの全てが全ての薬理活性物資に好適に用いられるという訳ではない。例えば、ある種のポリマは、不適合性を有する処理添加剤又はポリマ材料自体の性質のために、与えられた薬理活性物質に対して不適合性を有する場合がある。薬理作用とポリマ材料の不適合な組合せのいくつかについては、後述する実施例で述べる。これらの内の多くは、使用される処理添加剤によって生じるものと考えられる。なお、例えば実施例に示す手法を用いて、当業者は、与えられた薬理活性物質に対してどのポリマを用いることが適切かを容易に判断することができる。
【0048】
包括的に言えば、材料と治療薬との間の好ましい相互作用(イオン結合、ファンデルワールス力、疎水性等)は、治療薬の材料表面への吸収、又は材料表面による不活性化又は変性を回避するために、低下させる必要がある。 ポリマ材料が好適な機械的特性を有している場合、バリア層は、ポリマ材料により予め形成された部材を単に導入することにより形成してもよい。具体例としては、不適合性を有する材料から作られたルーメンの場合、バリア層は、より適合性を有する材料から予め形成された管とルーメン内に単に挿入することにより形成できる。
【0049】
他の具体例として、バリア層は、浸漬、噴霧、蒸着、プラズマ重合を含む様々な適切なコーティング法を用いて、不適合性を有する材料の表面に形成することもできる。好ましくは、不適合性を有する材料の表面には、次のいずれかの手法によってポリマコーティングを施す。(a)所望のポリマの溶剤分散媒を調製し、不適合性を有する材料の表面を分散媒でコーティングし、溶剤を取り除く。(b)不適合性を有する材料の表面を硬化可能なポリマ樹脂の液体層でコーティングし、例えば紫外線又は赤外線放射によって樹脂を硬化させる。
【0050】
本発明の他の具体例においては、従来の薬物関連装置の少なくとも1つの部品を、より適合性を有する部品に置換する。具体例では、不適合性を有する部品を上述したポリマから選択されたポリマによって形成されたポリマ製の部品に置換してもよい。薬物関連装置が薬物に接触する部分では、常に、ポリマがその薬物に対して適合性を有する必要がある。
【0051】
さらに、ポリマは、構造的要求を満たす必要がある。ポリマの構造的強度及び柔軟性を実現するためには、様々な手法を用いることができる。例えば、薬物関連装置が薬物送達又は吸引のためのニードル(又はカニューレ)を備えている場合、上述した材料のうちのいくつかの材料、特に、優れた剛性とニードルへの成形可能性を有するポリイミド、PTFE、PET、ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリスルホン(PS)、PEEK等からポリマニードルを形成することができる。この他の材料は、米国特許第4,838,877号にも開示されており、この材料には、ポリカーボネート、ポリエーテルイミド、ポリメチルペンテン、ポリエステル、アクリレート、ポリアラミド、ポリアミド、修飾フェニレンオキシド、ポリスルホン等が含まれる。これに代えて、強度及び/又は剛性を高める必要がある場合、ポリマ材料を例えばファイバ等で補強してもよい。例えば、米国特許第5,637,399号には、長手方向に直線に配列され、又はニードルの長軸に沿って曲線状に配列された可燃性ファイバにより補強された合成樹脂ニードルが開示されている。ここには多くの樹脂がリストとして示されており、当業者は、具体例において述べる手順を用いて、このリストから好適な樹脂を選択し、適合性を検査することができる。可燃性ファイバに加えて、金属又はセラミックによる補強を行ってもよい。
【0052】
ポリマ接着剤の場合、不適合性を有する接着剤をより適合性を有する接着剤に置換してもよい。例えば、後述する実施例においては、FDA2又はFDA23(エポキシを主剤とする接着剤)を例えばHB Fuller3507(ウレタンを主剤とする接着剤)等のより適合性を有する接着剤に置換する。勿論、不適合性を有する接着剤により適合性を有する材料からなるバリア層を設けてもよい。
【0053】
他の具体例においては、不適合性を有する薬物関連装置の部品をより適合性を有する金属に置換し、又はより適合性を有する金属によるバリア層を形成する。例えば、不適合性を有する薬物関連装置の部品を金、チタン、プラチナからなるバリア層でコーティングしてもよく、これらの金属からなる予め形成されたバリア層で被覆してもよく、或いはこれらの金属により置換してもよい。
【0054】
さらに他の具体例においては、不適合性を有する薬物関連装置の部品を例えばガラス又は水晶等のより適合性を有するシリカ材料によって置換し、又はシリカ材料からなるバリア層を形成してもよい。本発明に好適なガラス又は水晶材料には、石英ガラスファイバも含まれる。この石英ガラスファイバは、柔軟性を有し、所定の期間屈曲されても元の形状から変形することはない。一具体例においては、石英ガラスファイバからルーメンを形成する。ある具体例においては、このような石英ガラスファイバからなるルーメンを例えば金属ルーメン又はプラスチックルーメンである他の外側ルーメン材料内に挿入する。外側のルーメンは、例えば剛性、接合強度、色、摩擦抵抗(例えば、PTFE)等のさらなる特性を提供する。これにより、ルーメン内を通過する薬理活性物質は、石英ガラスのみと接触する。
【0055】
金属及びガラス材料上に形成されるさらなる無機バリア層としては、非結晶カーボンコーティング、他のダイアモンド状コーティング、シリコンカーバイドコーティング等が含まれる。このような無機コーティングを形成する好ましい手法としては、化学蒸着法(CVD)、物理蒸着法(PVD)等がある。無機コーティングには、上述したガラス又は水晶材料を用いてもよい。焼結等の表面加工を行ってもよい。
【0056】
以下に示す実施例は、例示的なものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例1】
【0057】
ウイルス適合性の経時的評価
CMV−β−galアデノウイルス(すなわち、CMV(サイトメガロウイルス)プロモータによってドライブされ、β−ガラクトシダーゼ(β−gal)レポータ遺伝子をコードするアデノウイルスベクタ)をストックウイルスとして用いた。
【0058】
3×107(ここでは、3×10^7又は3E+07とも記す)感染単位/ml(IU/ml)(ここでは、pfu/mlとも記す)のウイルスタイターを有するストックウイルスを37℃の温度でカテーテル内で培養した。ここでは、参照により本願に援用される国際公開第9922655号に開示されている心臓カテーテルと同様のカテーテルを用いた。これらのカテーテルは、熱加工されたステンレス鋼からなる基部と、ニチノールハイポチューブからなる末端部を有する(実施例では「カテーテル」、「注射カテーテル」、「ニードル注射カテーテル」等と呼ぶ。ハブはポリカーボネートから形成されている。所定の時間(0〜30分。ここで、0分とは、カテーテル内にウイルス溶液を素通りさせた時点を意味する)経過後、ウイルス溶液をカテーテルからポリプロピレン製のエッペンドルフチューブに注出する。次に、ウイルス溶液をHeLa細胞(ヒト上皮様癌細胞)に滴定する。この目的のために、まず、実験の前日にHeLa細胞をウェルプレートにおいて70%コンフルエントとなるように播いた。HeLa細胞に接触させる前に、各ウェル当たり1E+02〜1E+03の感染細胞が得られるように、ウイルス溶液を感染培地(DMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)+2%FBS(ウシ胎仔血清))で適切に希釈した。希釈したウイルスをウェル内のHeLa細胞に加え、37℃の温度で1時間インキュベートした。次に、5mlsのDMEM+10%FBSを各ウェルに加え、37℃で24〜30時間インキュベートした。培地を吸引した後、0.5%グルタルアルデヒドを含むPBS(リン酸緩衝生理食塩水)内に10分間浸し、細胞を固定化させた。細胞をPBSで2回洗浄し、X−gal染色溶液を用いて、37℃の温度で一晩染色した(X−galは、β−ガラクトシダーゼによって加水分解され、青色生成物を生成する5−ブロモ−3−インドリル−β−D−ガラクトサイドである)。翌日に青色の細胞をカウントし、タイターを判定した。
【0059】
下記の表では、それぞれ0分間(単なる素通り)、5分間、30分間、カテーテル内にウイルス溶液を収容させた場合のデータを示している。この表では、細胞数(希釈を適切に考慮している)、絶対タイター(IU/ml)、ストックウイルス(3.0E+07IU/ml)に対するタイターの割合を示している。
【0060】
図1は、これらのデータを絶対ウイルスタイターで示すグラフ図(対数スケール)であり、図2は、これらのデータをウイルスストックタイターとの関連の下に示すグラフ図(リニアスケール)である。これらのデータから、カテーテル内に収容させることにより、ウイルスの感染能が低下し、暴露期間が増加するに従って不適合性の影響が増すことがわかる。
【0061】
【表1】
【実施例2】
【0062】
ウイルス適合性の経時的評価
実施例1と同様の手順で実験を行った。但し、ここでは、カテーテル内に収容させるものについてもコントロールについても、初期のウイルスタイター(4E+08IU/ml)を増加させて測定した。コントロールとしては、ウイルスをポリプロピレンバイアルに適切な期間晒した。
【0063】
(1)コントロールバイアルにおける0分(素通り)及び30分経過後(4E+08IU/ml)、(2)コントロールと同じストックウイルスを用いて、カテーテルにおける0分(素通り)及び30分経過後、(3)より低いストックウイルスタイターを用いて、カテーテルにおける0分(素通り)及び30分経過後(3E+07IU/ml)のそれぞれについて、陽性細胞の数をカウントした。
【0064】
図3は、これらのデータをウイルスストックタイターの割合として示すグラフ図である。実施例1と同様に、インキュベーション時間の関数としてウイルス活性が著しく低下していることが分かる。3E+07IU/mlのウイルスストックタイターでは、カテーテルを素通りさせることによりウイルスストックに対して活性が75%低下し、30分間の培養によっては、活性が99%低下している。より高い4E+08IU/mlのタイターのウイルスでは、カテーテルを素通りさせることにより、活性は6%しか低下していない。しかしながら、30分間インキュベートした場合では、低いタイターの場合と略々同様に、活性が97%低下している。したがって、単にウイルスタイターを高めることは、ウイルスの活性の低下を防止する効果的な解決策にはならないことが分かる。
【実施例3】
【0065】
経時的評価
3.0E+07IU/ml及び4.5E+8IU/mlのタイターを有するウイルス溶液について、実施例1及び実施例2と同様の実験を行った。カテーテル内において0分(素通り)、5分、10分、30分経過後の陽性細胞の数をカウントした。図4に示すデータは、低濃度のウイルス溶液では、より短いインキュベーション時間でも活性が著しく低下することを明瞭に示している。実施例2の場合と同様に、インキュベーション時間が長い場合には、濃度の差はあまり重要な要素ではなくなる。
【実施例4】
【0066】
材料適合性
この実施例では、実施例1と同様の実験を行った。但し、ここでは、様々な材料に30分間晒した後にウイルスタイターを測定した。いくつかの例では、5E+08のストックウイルスタイターを用いた。他の例(すなわち、第2のコントロール、注射カテーテル、及び不動態化された注射カテーテル)では、4E+08IU/mlのストックウイルスタイターを用いた。コントロールとしては、ストックウイルスをポリプロピレンバイアルに30分間収容した。
【0067】
この実施例において用いたルーメン材料は、約48インチの長さを有する基部と、14インチの長さを有する末端部から構成されている。末端部の一部は基部に挿入されているため、全体の長さは62インチより若干短かった(なお、以下に示すグループ#3、#4は、5フィートの長さの単一の断片である)。
【0068】
この実施例におけるルーメン材料は以下の通りである(なお、寸法単位は、特に指定している場合を除き、全てインチである)。(1)熱加工されたステンレス鋼から形成された基部(0.013×0.025)と、ニチノールハイポチューブから形成された末端部(0.009×0.014)を備え、ポリカーボネート製のハブを有する注射カテーテル(実施例1参照)。(2)スエージ加工により、0.007×0.014ステンレス鋼ハイポチューブ(末端部)が形成された0.013×0.025ステンレス鋼ハイポチューブ(基部)。(3)0.0093×0.014ニチノールハイポチューブ。(4)0.010×0.018ステンレス鋼ハイポチューブ。(5)0.013×0.025ステンレス鋼ハイポチューブ(基部)及び0.0093×0.014ニチノールハイポチューブ(末端部)。ニチノールは、0.013×0.024クリスタミドMS1100(Cristamid MS100)(半芳香族ポリアミド:Elfアトケム社(Elf Atochem))の小片によって絶縁した。より大きなステンレス鋼ハイポチューブカラーによりジョイントを接合した。基部のステンレス鋼ハイポチューブは、末端部のニチノールと接触しないようにした。(6)0.010×0.015に縮径された末端部と、0.013×0.025の基部とを備える全長に亘るHDPE。(7)不動態化処理を施したグループ#1の注射カテーテル。
【0069】
不動態化処理は、ASTM標準規格A967−96「ステンレス鋼部品の化学的不動態化(Chemical passivation of stainless steel parts)」に基づいて行った。詳しくは、カテーテルを質量対体積百分率7%のクエン酸水溶液に70℃の温度で7分間処理し、カテーテルをクエン酸水溶液から取り出した後、カテーテルを複数回水で完全に洗浄した。
【0070】
図5は、絶対ウイルスタイターを示すグラフ図(対数スケール)であり、図6は、タイターをウイルスストックに対する百分率で示すグラフ図(リニアスケール)である。これらのデータから、全てのルーメン材料はウイルスの活性に対して負の効果を有することが分かる。
【0071】
詳しくは、ステンレス鋼を含む処理されていない全てのルーメン(ステンレス鋼自体、ニチノールにスエージ加工されたステンレススチール、ニチノールにスエージ加工され絶縁ジョイントを有するステンレス鋼、及び注射カテーテル)において、ウイルスの活性はストックウイルスタイターの1〜2%にまで低下している。同様に、ニチノールにおいてインキュベートされたウイルスは、元の活性の6%程度しか維持していない。不動態化処理された注射カテーテル内でインキュベートされたウイルスは、元の活性の15%を保っている。ポリエチレンルーメン内で後にインキュベートしたウイルスの活性は、50%失われている。
【0072】
これらのデータから、例えばステンレス鋼及びニチノール等のある種の金属では、例えばポリプロピレン(コントロール)及びポリエチレン等のある種のポリマと比較して、ウイルスの活性が実質的に低下することがわかる。ポリマルーメン及び金属ルーメンにおけるフローの存在と、対照サンプルにおけるフローの欠如は、ルーメンサンプルにおける表面積と分量の比の高さに起因する好ましくない効果に加えて、ウイルスの活性に負の影響を与えている可能性がある。
【0073】
さらに、これらのデータは、適切な化学処理によって、金属を不活性化できることを示している。特定の理論に基づくことなく、クエン酸溶液は、遊離鉄及び酸化鉄を取り除き、主に酸化クロムからなる表面層を形成する作用があると考えられている。これにより形成される表面は、電気化学的に不活性であり、この他の化学作用及び物理−化学作用について、比較的不活性であると考えられている。
【0074】
異なる金属を接合することにより、電解質が存在すると、ガルヴァーニ反応が生じ、遊離金属イオンが放出され、またこの現象は2つの金属管の接合部を絶縁することで防ぐことができることが知られている。このデータでは、接合部を絶縁した場合も絶縁していない場合も、結果が実質的に変わっていないため、このデータは、ステンレス鋼及びニチノールの接合部を有するルーメンにおけるウイルスの活性の低下は、ニチノールとステンレス鋼との間のガルヴァーニ反応に起因するものではないことを示している。
【実施例5】
【0075】
アデノウイルスに対する金属の適合性
この実施例では、タイター=4.8×108IU/mlのウイルス溶液を、直径が3/8インチで長さが1インチである円筒状の材料サンプルと共に、37℃の温度で、ポリプロピレンチューブ内で30分間インキュベートした。また、材料サンプルを用いず、ポリプロピレンチューブ内に収容したウイルスをコントロールとした。そして、30分のインキュベーション時間経過後、ウイルスの活性を評価した。図7はこの実験の結果及びREMEDY注入バルーンカテーテル内における30分間のインキュベーション結果を示している。
【0076】
この実験で、LEXANポリカーボネート(ジェネラルエレクトリック(General Electric))、ポリイミド(VESPEL SP−1:デュポン(DuPont)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)(KETRON:DSMエンジニアリングプラスチックプロダクツ(DSM Engineering Plastic Products))、ナイロン6/12(ポリペンコ(Poly Penco))、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン樹脂等のポリマ材料がウイルスに対して適合性が低いことが見出された。また、ポリプロピレン、高密度ポリエチレン(HDPE)、純粋な(virgin)ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ(ETFE)(TEFZEL:デュポン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)(FEP)(FEP100:デュポン)等のポリマ材料は、ウイルスに対して高い適合性を有することが見出された。ポリテトラフルオロエチレンポリエステル(PET−P)(ERTALYTE:DSMエンジニアリングプラスチックプロダクツ)は、より高い適合性を有することが見出された。
【0077】
図5及び図6と同様、ウイルスの活性は、ステンレス鋼(タイプ304)が存在する場合に著しく低下する。図5及び図6に示す実施例で検査したニチノール(ライケム社(Raychem Corp.)から入手可能。チタンに対して55.8%のニッケルを含有する)をポリカーボネートマニホルドを有するカテーテルとして検査した。ポリカーボネートは、ウイルスに対して適合性が低いことが見出されたため、ニチノールの適合性は、図5及び図6からでは確認できない。図7は、ニチノールがステンレス鋼より適合性が高く、30分間のインキュベーションで20%活動が維持されることを示している。しかしながら、ニチノールは、PTFE以外のより高い適合性を有するポリマに比べれば、(データ的に著しく)適合性が低い。接着剤では、HB Fuller3407(HB Fullerから入手可能なウレタンを主剤とする接着剤)がFDA2又はFDA23(トラコン(Tracon)から入手可能なエポキシを主剤とする接着剤)に比べて、ウイルスに対してより高い適合性を有することが見出された。
【0078】
REMEDYカテーテル(マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社(Boston Scientific Corporation)から入手可能な注入バルーンカテーテル)内でインキュベートされたウイルスは、5%しかウイルス活性を維持しておらず、この結果は、このカテーテルがポリイミドシャフト材料を有しているという事実に合致している。
【実施例6】
【0079】
アデノウイルスに対する注射器の適合性
初期タイター=4.5×108IU/mlのウイルス溶液を実施例1と同様のニードル注射カテーテル、27gのニードルが取り付けられた1mのポリプロピレン注射器(心臓注射に広く用いられている注射器)、及びニードルが取り付けられていない100μlのガラス注射器においてインキュベートした。コントロールはポリプロピレンチューブとした。この実験の結果を図8に示す。この実験の結果は、ガラス注射器はポリプロピレンと同等であり、30分間のインキュベーションの後、約40%のウイルス活性が維持されることを示している。さらに、従来のニードル/ポリプロピレン注射器組立体からウイルスを注射すると、ステンレス鋼製ニードルに部分的に起因して、ウイルス活性が低下することが分かる。
【実施例7】
【0080】
ウイルス感染能に対するBSA及びPBS流出の効果
初期タイター=4.5×108IU/mlのウイルス溶液をコントロールバイアル、未処理のニードル注射カテーテル(実施例1と同じ)、BSA(ウシ血清アルブミン)で処理したニードル注射カテーテル、及びPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で処理したニードル注射カテーテルにおいて培養した。BSAにより処理されたカテーテルは、ウイルスのインキュベーションより前に、カテーテル中に1%BSA水溶液を素通りさせることにより準備した。同様に、PBSにより処理されたカテーテルは、PBSを素通りさせることにより準備した。この実施例におけるストックウイルスタイターは5.5E+08IU/mlであり、インキュベーション時間は30分である。
【0081】
この実験の結果をウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)として図9に示す。BSAにより処理されたカテーテルにおいてインキュベートされたウイルスは、76%の活性を維持し、一方、未処理のカテーテル及びPBSにより処理されたカテーテルでは、感染能が著しく低下している。
【0082】
これらのデータは、BSAによる処理によって、カテーテル内におけるウイルスの活性の低下を実質的に抑制できることを示している。特定の理論に基づくことなく、アルブミンは、材料とウイルス間のバリアを提供していること考えられる。或いは、溶解したアルブミンが懸濁液内において、ウイルスに対する安定化作用を有するとも考えられる。したがって、ウイルス調合物にアルブミンを直接添加することによっても、同様の効果が得られることが期待される。得られる効果は、調合物に添加されるアルブミンの濃度に依存する。これらの効果については、後述する実施例9で調べた。
【実施例8】
【0083】
ウイルス活性に対するHSA及びPBSの効果
5%のHSA(ヒト血清アルブミン)溶液(カリフォルニア州ロサンゼルスのアルファセラピューティック社(Alpha Therapeutic Corporation)製のU.S.Pアルブテイン(U.S.P.Albutein)5%溶液)をウイルスのインキュベーションの前に、実施例1と同様のニードル注射カテーテル内を素通りさせた。初期タイターは、5×108IU/mlであった。カテーテルに溶液を満たし、各カテーテルから50μlのウイルスを注出し、5分後に分析した。さらに、5分経過毎に50μlの分量を注出した。カテーテル内のデッドスペースは、〜150〜160μl程度であり、カテーテルは逆混合を促進しないよう設計されているため、最初の15分間(第1の注出物はカテーテル内に5分間、第2の注出物はカテーテル内に10分間、第3の注出物はカテーテル内に15分間収容される)にウイルス活性が低下し、15分経過〜25分経過(第3〜第5の注出物は、合計15分間に亘って収容される)には、活性の低下の度合いが低くなる。図10は、PBSの予備流出によっては、ウイルスの保護効果が得られないことを示しており、これは先の実施例と一致している。これに加えて、PBSについては、時間関数としての傾向が実際に観察される。一方、HSAの予備流出によっては、PBSの予備流出に比べて、ウイルスの活性が維持される。HSAの保護効果は、5回の注出の全てに亘って持続している。
【実施例9】
【0084】
アデノウイルス懸濁液に添加されたHSAの効果
5%のHSA(ヒト血清アルブミン)溶液(カリフォルニア州ロサンゼルスのアルファセラピューティック社製のU.S.Pアルブテイン(U.S.P.Albutein)5%溶液)を5×108IU/mlのウイルスを含有するアデノウイルス懸濁液に添加し、HSA濃度が0%(添加なし)、0.005%、0.1%の懸濁液を調製し、これらの懸濁液を実施例1で用いたものと同じニードル注射カテーテル内で30分間インキュベートした。次に、溶液を取り除き、アデノウイルスの活性を分析した。この結果を図11に示す。図11は、HSAをウイルス懸濁液に直接添加することにより、その濃度に応じて、アデノウイルスの活性に対する保護効果が得られることを示している。0.1%のHSA溶液内のアデノウイルスは、HSAを添加していないアデノウイルス(1.6%)に比べて、カテーテル内でのインキュベーション後も著しく大きな活性(82%)を示している。
【実施例10】
【0085】
ウイルス吸収の研究
この実施例では、PBSで1:10に希釈したストックウイルス、注射カテーテル内を素通りさせた後のストックウイルス、注射カテーテル内で30分間インキュベートした後のストックウイルス、(高密度)ポリエチレン内で30分間インキュベートした後のストックウイルスのそれぞれについて、OD260(260nmの波長における光学濃度)データを採取した。この実施例におけるストックウイルスタイターは、1E+09IU/mlとした。
【0086】
OD260からは、ウイルス濃度に関するデータが得られ、このデータは、その生物学的活性からは独立している。カテーテルに晒していないウイルスストック(1E+09IU/ml)(コントロール)、カテーテル内を素通りさせた後のウイルスストック、カテーテル内で30分間インキュベートした後のウイルスストックのそれぞれについてのOD260データを図12に示す。このデータは、注射カテーテルに晒されていないサンプル、流出によって短時間晒されたサンプル、注射カテーテルに30分間晒されたサンプルのそれぞれについて、ウイルス粒子の濃度は実質的に同じであることを示している。これらのデータと上述の実施例のデータとを考慮すると、カテーテルは、相当量のウイルスを何らかの方法によって(例えば、吸収によって)保持するのではなく、主としてウイルスを不活性化するものと考えられる。(図13は、1:10に希釈されたストックウイルスの吸光度を含んでおり、この希釈による影響の大きさを示している。)
図13は、ウイルスストック(1E+09IU/ml)、1:10に希釈されたウイルスストック(1E+08IU/ml)、ポリエチレン内で30分間インキュベートした後のウイルスストックのそれぞれについてのOD260データを示している。予想通り、1:10に希釈されたウイルスストックのOD260は、ベールの法則に従い、希釈されていないウイルスストックの1/10程度である。また、ウイルスストックのOD260と、ポリエチレン内で30分間インキュベートした後のウイルスストックのOD260との間には差があるものの、大きな差ではない。これらのデータと上述の実施例のデータとを考慮すると、ポリエチレンは、(例えば、吸収によって)ウイルスを保持するかもしれないが、主としてウイルスを不活性化するものと考えられる。
【実施例11】
【0087】
ウイルス及び非ウイルスベクタの活性
(a)ポリプロピレンコントロールバイアル、(b)実施例1と同様の未処理のニードル注射カテーテル、(c)ポリエーテルブロックアミドであるPebax(登録商標)5533によって内面が覆われた実施例1と同様のニードル注射カテーテルのそれぞれにおいて、ウイルス及び非ウイルス遺伝子ベクタ溶液をインキュベートした。Pebax(登録商標)ポリマは、Elfアトケム社(Elf-Atochem)から入手可能である。
【0088】
ここでは、3種類の遺伝子ベクタ溶液について調べた。第1の遺伝子ベクタ溶液としては、実施例1で用いたようなアデノウイルスベクタを用いた。第2の遺伝子ベクタ溶液としては、タイターが7×108IU/mlのアデノ随伴ウイルスベクタ(AAVCMVLacZ)を用いた。第3の遺伝子ベクタ溶液には、10μg/mlのプラスミドベクタ(LacZ遺伝子及びCMVプロモータ/エンハンサを有する3958bpのプラスミド)を含ませた。
【0089】
β−ガラクトシダーゼによる分析のために、70%コンフルエントのHeLa細胞に対して、感染培地(DMEM+2%FBS)中のカテーテル内物質(AdCMV−LacZ、AAVCMV−LacZ、又はプラスミドDNA pNGVL−LacZ)を注出し、37℃の温度で1時間インキュベートした。次に成長培地(DMEM+2%FBS)を加え、37℃の温度で、細胞をさらに24〜30時間インキュベートした。その後、細胞を溶解し、O−ニトロフェニール−β−D−ガラクトシダーゼと共にインキュベートし、β−ガラクトシダーゼ量を測定した。サンプルタイターは較正曲線から補間し、物質の活性は、ポリプロピレンコントロールグループと比較して示した。このデータを、図14aにベクタストックタイターの百分率(リニアスケール)として示す。図14aでは、未処理のカテーテルをGL−Stilettoとして示し、Pebax(登録商標)により処理されたカテーテルをG2−Stilettoとして示す。Pebax(登録商標)によって内面が処理されたカテーテル内で培養されたいずれのウイルス遺伝子ベクタも、Pebax(登録商標)によって内面が処理されていないカテーテル内で培養されたウイルス遺伝子ベクタに比べて著しく活性が高いことが分かる。プラスミドDNAとの比較では、両カテーテル間におけるトランスフェクション効率について大きな違いは認められなかったが、内面が処理されていないカテーテルにおけるインキュベーションによりプラスミドDNAには構造的なダメージがあり、これは、見かけ上の分子量が大きいニックDNA(nicked DNA)の量の増加によって観察される。図14bは、ゲル電気泳動を用いたプラスミドDNAの構造維持の評価を示している。レーンC1〜C2はポリプロピレンコントロールサンプルを示し、レーン1〜5は、内面が処理されていないカテーテルを示し、レーン6〜10は、Pebaxで内面が処理されたカテーテルを示している。各レーンは単一のカテーテルからの注出物を表している(カテーテルグループ毎にn=5)。内面が処理されていないカテーテルのサンプルからは、見かけ上の分子量が大きいバンドが増えていることが分かり、これはDNAの構造的ダメージ(すなわち、環状DNAのニッキング(nicking))を示している。
【0090】
これらのデータにより、広範囲に亘るベクタの種類について、カテーテルにおけるベクタ活性の低下が観察され、この低下は、カテーテルの内面を適切に処理することによって抑制できることが分かる。
【実施例12】
【0091】
細胞の生存率
心筋原細胞(CMG)を10cmプレート毎に約200000個の割合で、熱処理にて不活性化された20%のウシ胎仔血清(サミット・バイオテクノロジ・フォートコリンズ(Summit Biotechnology, Fort Collins CO.):Cat.#FP−100−05,lotFA1015)、ペニシリン−スレプトマイシン(100U/ml 100mg/mL)(ギブコ・ビーアールエルCat.#14040−133)、グルタミン(2mM)(ギブコ・ビーアールエルCat.#25030−081)が添加されたイスコフ改変ダルベッコ培地(DMEM)(ギブコ・ビーアールエル(Gibco BRL)Cat.#12440−053)において培養し、5%CO2、33℃に維持した。実験のために細胞を採取する前に、細胞をトリプシンで短時間処理し、過剰量の成長培地によってトリプシンを不活性化した。遠心分離によって細胞を収集し、カウントし、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(Dulbecco's phosphate- buffered saline:DPBS)にMg2+/Ca2+(ギブコ・ビーアールエルCat.#14040−133)と共に、テキストにおいて指示されている濃度で再び懸濁させた。細胞を含有するPBS溶液は、氷上で保存した。細胞懸濁液をカテーテルに収容し、37℃で30分間インキュベートし、空気で満たされた注射器を用いてカテーテルから取り出し、カウントした。細胞の生存率はトリパンブルー色素排除試験によって判定した。カテーテルから取り出された生存細胞の数は、37℃で30分培養した後にエッペンドルフマイクロ遠心機にロードされた細胞からなるコントロールの生存細胞で正規化した。全ての結果を平均+/−SEMで表し、比較はANOVA及びStudentのT検定を用いて分析した。P<0.05を統計学的に有意とした。全ての統計データは、マイクロソフト社(ワシントン州レドモンド)のマイクロソフトエクセル(Microsoft Excel)を用いて分析した。
【0092】
図15は、このデータを生存細胞回復の百分率(リニアスケール)として示したものである。全ての場合において、Pebax(登録商標)によって内面が処理されたカテーテル(図15では、G2−Stilettoとして示す)内でインキュベートされた細胞は、Pebax(登録商標)によって内面が処理されていないカテーテル内でインキュベートされた細胞に比べて、活性がより高くなっている。この効果は、より低い細胞密度(5×105細胞/ml)の方が、高い細胞密度(5×106細胞/ml)よりも顕著である。
【0093】
これらのデータから、カテーテルは、上述のような遺伝子ベクタの活性に悪影響を与えるだけではなく、細胞全体に悪影響を与えるものであることが分かる。先のデータと同様、これらのデータは、さらに、カテーテルの内面を適切に処理することにより、カテーテルの悪影響を実質的に抑制できることも示している。
【実施例13】
【0094】
緩衝液の効果
それぞれ初期タイターが1×109IU/mlの4種類のウイルス溶液を(a)実施例1と同様のニードル注射カテーテル及び(b)Pebax(登録商標)5533によって内面が処理された実施例1と同様のニードル注射カテーテル内で30分間インキュベートした。ウイルス溶液に対して、次のような緩衝液を用いた。(1)0.1%グリセロール含有PBS溶液、(2)10%グリセロール含有10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液、(3)4%スクロース含有PBS溶液、(4)4%スクロース含有10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液。コントロールとしてはポリプロピレンチューブを用いた。
【0095】
このデータを図16においてウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)として示す。この実験から、カテーテルによる遺伝子ベクタの活性の低下は、上述のような広範囲の緩衝系に亘って生じ、この低下は、カテーテルの内面を適切に処理することによって実質的に抑制できることが分かる。
【実施例14】
【0096】
バリア層としてのポリエーテルブロックイミド及びシリコーン
初期タイターが1×109IU/mlのウイルス溶液を様々な基質に30分間晒した。ここで用いた基質は以下の通りである。(1)Dow corning MDX4、可塑剤として機能するアミノ変性シリコーン及び360 Medical Fluidの混合物によりコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(2)5%MDX4溶液の塗布のみによってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(3)低分子量シランであるメチルトリアセトキシシランによってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(4)Pebax(登録商標)5533によってコーティングされたステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(5)ステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(6)ニチノールハイポチューブ(内径0.0093インチ×外径0.014インチ×長さ30cm)、(7)Pebax(登録商標)5533によってコーティングされたニチノールハイポチューブ(内径0.0093インチ×外径0.014インチ×長さ30cm)。コントロールとしては、ポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例11と同様の手法でベクタ活性を評価した。
【0097】
このデータを図17にウイルスストックタイターに対する百分率(リニアスケール)として示す。この実験と、未処理のステンレス鋼及びニチノールルーメンに関するデータを含む図6とにより、ステンレス鋼及びニチノールの両方においてベクタ活性の低下が生じ、この低下は、適切なコーティングによって抑制できることが分かる。
【実施例15】
【0098】
ウイルス活性に対するカテーテルシャフト構造の効果
初期タイターが1×109IU/mlのウイルス溶液を様々な構造のカテーテルに30分間晒した。これらのカテーテル構造における主要な材料は、シャフト材料である。シャフト材料は以下の通りである。(1)ステンレス鋼、(2)ポリエーテルブロックアミド(Elfアトケム社から入手可能なPebax5533(登録商標))、(3)ポリエチレン(シェブロンフィリップス社(Chevron Phillips)から入手可能なChevron9640)、(4)ポリイミド、(5)ポリエーテルブロックアミド(Elfアトケム社から入手可能なPebax(登録商標)7033)、(6)ポリエチレン。コントロールとしてはポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例1と同様の手法を用いて、ベクタ活性を評価した。
【0099】
このデータを図18においてウイルスストックタイターに対する百分率(リニアスケール)として示す。ステンレス鋼及びポリイミドのシャフトを有するカテーテルにおいては、ベクタ活性の著しい低下が認められる。一方、ポリエーテルブロックアミドシャフト及びポリエチレンシャフトを有するカテーテルにおいては、ベクタ活性は、全く低下していない訳ではないが、著しく低下しているとは言えない。このデータは、例えば、図7に示すデータと一致している。
【実施例16】
【0100】
アデノウイルスに対する材料の適合性
この実施例では、初期タイターが1×109IU/mlのアデノウイルス溶液をルーメンサンプル材料と共に、37℃の温度で30分間インキュベートした。ここで用いたルーメン材料は以下の通りである。(1)ステンレス鋼ハイポチューブ(内径0.013インチ×外径0.025インチ×長さ30cm)、(2)ポリエーテルブロックアミドであるPebax(登録商標)2533製チューブ(内径0.0192インチ×外径0.0352インチ×長さ20インチ:Elfアトケム社から入手可能)、(3)ポリエーテルブロックアミドであるPebax(登録商標)5533製チューブ(内径0.0192インチ×外径0.0352インチ×長さ20インチ:Elfアトケム社から入手可能)、(4)ポリエーテルブロックアミドであるPebax(登録商標)7033製チューブ(内径0.0192インチ×外径0.0352インチ×長さ20インチ:Elfアトケム社から入手可能)、(5)ポリエーテルエステルであるArnitel EM550製チューブ(内径0.024インチ×外径0.027インチ×長さ21.5インチ:DSM社から入手可能)、(6)ポリエーテルエステルであるArnitel EM740製チューブ(内径0.022インチ×外径0.046インチ×長さ12.5インチ:DSM社から入手可能)、(7)ポリエステルであるHytrel7246製チューブ(内径0.027インチ×外径0.037インチ×長さ12.5インチ:デュポン社から入手可能)、(8)芳香族ナイロンポリマであるCristamid MS1100製チューブ(内径0.025インチ×外径0.034インチ×長さ12.5インチ:Elfアトケム社から入手可能)、(9)Rilsan Aesno Nylon12製チューブ(内径0.025インチ×外径0.034インチ×長さ12.5インチ:Elfアトケム社から入手可能)。インキュベーション後、実施例11と同様の手法を用いてベクタ活性を評価した。
【0101】
このデータを図19においてウイルスストックタイターに対する百分率(リニアスケール)として示す。包括的に言えば、ポリマ材料は、ステンレス鋼に比べて、ウイルス適合性が著しく高いことが分かる。なお、ポリマ材料の中でも、とりわけポリエーテルアミド(Pebax(登録商標)ファミリ)及びポリエーテル/エステルは、ナイロン(Cristamid)に比べて、ウイルス活性を著しく維持することが分かる。
【実施例17】
【0102】
アデノウイルスに対するフッ化ポリマの適合性
この実施例では、初期タイターが1×109IU/mlのウイルス溶液を以下の材料と共に、37℃の温度で30分間インキュベートした。(1)実施例1と同様のニードル注射カテーテル、(2)PTFEプラグ(直径3/8インチ×長さ1インチのシリンダ)、(3)FEPプラグ(直径3/8インチ×長さ1インチのシリンダ)、(4)テルメック社(Thermech)から入手可能なコーティング調合物により調合された、ウィトフォード社(Whitford Co.)から入手可能なPTFEポリマであるXylan−8110によりコーティングされた内径0.013×外径0.025×長さ30cmのチューブ、(5)テルメック社(Thermech)から入手可能なコーティング調合物により調合された、ウィトフォード社(Whitford Co.)から入手可能なFEPポリマであるXylan−1220によりコーティングされた内径0.013×外径0.025×長さ30cmのチューブ、(6)エンデュラ社(Endura)から入手可能なFEPから形成された内径0.013×外径0.025×長さ30cmのチューブ、(7)PTFEにより内面が覆われたステンレス鋼チューブ(内径0.01インチ)、(8)内径0.012インチのPTFE製ルーメン、(9)内径0.015インチのPTFE製ルーメン。コントロールとしては、ポリプロピレンチューブを用いた。インキュベーション後、実施例1と同様の手法により、ベクタ活性を評価した。
【0103】
このデータを図20にウイルスストックタイターに対する百分率(リニアスケール)として示す。
【0104】
このウイルス適合性の実験では、表面がテフロン(登録商標)コートされた部品と、未加工のニードル注射カテーテルとの間に、大きな相異は認められなかった。ルーメンの元素分析(ICP及びX線回析)により、コーティングされた全ての表面において、金属元素(Cr、Fe、Mn、Ni、Ti)が検出された。ICPの結果は、処理グループ内で異なるが(コーティングされていないルーメングループでも観察した)、これらの結果は、ルーメンの内面が不均一な表面(heterogeneous surfaces)であることを示している。最も重要な点は、SEM−X線分析によって確認されたように、テフロンで覆われた表面は、適切にコーティングされていないということである。内径が0.009インチのような狭いルーメンをコーティングすることが生来的に困難であることに鑑み、テフロンで内面が覆われたポリイミドルーメンは、押出加工して検査した。これにも関わらず、ウイルス活性の低下が観察された。なお、カテーテルシャフトをフッ化ポリマにより処理する際には、添加剤を加える必要があるを要求することが知られている。これらの材料は、キシレン、グリセリン、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールを含み、ウイルス適合性に重大な影響を与える可能性があり、したがって、完全な装置部品の生物学的な作用を検査することが重要となる。
【0105】
本発明は、従来の技術における不適合性を解決する方法及び薬物関連装置を提供する。本発明をいくつかの具体例を用いて説明してきたが、上述の具体例において要素を明示していなくても、上述の具体例を様々に変更できることは、当業者にとって明らかである。このような変更は、本発明の範囲内にあり、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【0106】
【図1】未処理の注射カテーテルについて、絶対ウイルスタイター(対数スケール)を時間の関数として示すグラフ図である。
【図2】図1に示すデータをウイルスストックタイター(リニアスケール)の百分率として示すグラフ図である。
【図3】(a)コントロールにおける0分(素通り)及び30分経過後(4E+08IU/ml)、(b)コントロールと同じストックウイルス(4E+08IU/ml)を用いて、ステンレス鋼及びニチノール製のカテーテルにおける0分(素通り)及び30分経過後、(3)より低いストックウイルスタイタを用いて、カテーテルにおける0分(素通り)及び30分経過後(3E+07IU/ml)のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率として示すグラフ図である。
【図4】3.0E+07IU/ml及び4.5E+8IU/mlのタイターを有するウイルス溶液について、ステンレス鋼及びニチノール製の注射カテーテルで0分(素通り)、5分、10分、30分収容した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率として示すグラフ図である。
【図5】ニチノールルーメン、ステンレス鋼ルーメン、ニチノールにスエージされたステンレス鋼ルーメン、絶縁ジョイントを有するニチノールにスエージされたステンレス鋼ルーメン、ポリエチレンルーメン、ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテル、ステンレス鋼及びニチノールから形成され不動態化された注射カテーテルにおいて、30分間インキュベートした後の絶対ウイルスタイターを示すグラフ図(対数スケール)である。
【図6】図5に示すデータをウイルスストックに対する百分率で示すグラフ図(リニアスケール)である。
【図7】ステンレス鋼、不動態化されたステンレス鋼、オートクレーブ処理されたステンレス鋼、ニチノール、ポリカーボネート、ポリプロピレン、HDPE、PTFE、EFE、FEP、PET−P、PEEK、ナイロン6/12、ABS、FDA2、FDA23、HP Fuller、REMEDY注入バルーンカテーテルのそれぞれで30分間インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図8】ニードル注射カテーテル、ポリプロピレン注射器(ニードル有り)、ガラス注射器(ニードルなし)、コントロールにおいて30分間インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図9】コントロールバイアル、未処理のニードル注射カテーテル、BSAで処理したニードル注射カテーテル、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で処理したニードル注射カテーテルにおいて30分間培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。BSA及びPBSにより処理されたカテーテルは、ウイルスのインキュベーション前にBSA及びPBSを流出することにより準備した。
【図10】5%のHSA溶液及びPBS溶液を予備流出させたニードル注射カテーテルについて、ウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。ウイルス溶液は、カテーテルから注出され、5、10、15、20、25分経過後に分析されている。
【図11】HSA濃度を0%(HSA添加なし)、0.005%、0.1%としたアデノウイルス溶液について、ニードル注射カテーテルにおいて30分インキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図12】(a)ウイルスストック、(b)ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテルを素通りさせたウイルスストック、(c)ステンレス鋼及びニチノールから形成された注射カテーテルにおいて30分間インキュベートしたウイルスストックに対するOD260データを示すグラフ図である。
【図13】(a)ウイルスストック、(b)1:10に希釈されたウイルスストック、(c)ポリエチレンルーメンにおいて30分間インキュベートしたウイルスストックに対するOD260データを示すグラフ図である。
【図14a】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方における、様々な遺伝子ベクタのインキュベーション後の活性を示すグラフ図である。
【図14b】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後のプラスミドDNAの構造評価を示す図である。
【図15】内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後に取り出された生存細胞の数(コントロールに対して正規化されている)を示すグラフ図である。2つの細胞密度(5×105細胞/ml、5×106細胞/ml)に関するデータが示されている。
【図16】異なる緩衝系を有する4つのアデノウイルス溶液について、内面が処理されていないニードル注射カテーテル及び内面がポリエーテルブロックアミドにより処理された注射カテーテルの両方においてインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図17】アデノウイルス溶液を様々なルーメン内で培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図18】アデノウイルス溶液を様々な押出シャフト材料を有するカテーテルで培養した後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図19】アデノウイルス溶液を様々な押出シャフトシャフト材料と接触させてインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
【図20】アデノウイルス溶液をプラグ、コーティング、ライナ(liners)としての様々なフッ化カーボン材料と共にインキュベートした後のウイルスタイターをウイルスストックタイターの百分率(リニアスケール)で示すグラフ図である。
Claims (43)
- 薬理活性物質と接触する薬物関連装置であって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するルーメンと、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備える薬物関連装置。 - 上記不適合性を有する材料は、ステンレス鋼及びニッケル−チタン合金の中から選択される金属を含むことを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 上記不適合性を有する材料は、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ナイロン及びアクリロニトリル/ブタジエン/スチレン樹脂の中から選択されるポリマを含むことを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 当該薬物関連装置は、医療器具であることを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項5記載の薬物関連装置。
- 上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニリデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項5記載の薬物関連装置。
- 上記バリア層は、無機材料を含むことを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 上記無機材料は、炭素及び石英ガラスファイバの中から選択されることを特徴とする請求項8記載の薬物関連装置。
- 上記無機材料は、金属であることを特徴とする請求項8記載の薬物関連装置。
- 上記金属は、チタン、金、及びプラチナの中から選択されることを特徴とする請求項10記載の薬物関連装置。
- 上記バリア層は、ポリマコーティングであることを特徴とする請求項5記載の薬物関連装置。
- 上記バリア層は、予め形成されたポリマ層であることを特徴とする請求項5記載の薬物関連装置。
- 上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項1記載の薬物関連装置。
- 薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体と、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備えるニードル注射カテーテル。 - 上記ニードル注射カテーテルは、(a)ルーメンを有する基体部と、(b)上記ルーメンの内面を少なくとも部分的に覆うバリア層と、(c)上記基体部の液体と接触するニードルとを備えることを特徴とする請求項16記載のニードル注射カテーテル。
- 上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項16記載のニードル注射カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項18記載のニードル注射カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニリデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項18記載のニードル注射カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項16記載のニードル注射カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項16記載のニードル注射カテーテル。
- 薬理活性物質を生体組織に送達するニードル注射カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有するニードル注射カテーテル本体を準備し、
上記薬理活性物質に対して上記不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により上記不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換する
ことにより製造されたニードル注射カテーテル。 - 上記ニードル注射カテーテルは、(a)ルーメンを有する基体部と、(b)上記ルーメンの内面を少なくとも部分的に覆うバリア層と、(c)上記基体部の液体と接触するニードルとを備えることを特徴とする請求項23記載のニードル注射カテーテル。
- 上記より適合性を有する材料は、ポリマ材料であることを特徴とする請求項23記載のニードル注射カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項25記載のニードル注射カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項25記載のニードル注射カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項23記載のニードル注射カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項23記載のニードル注射カテーテル。
- 薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体と、
上記不適合性を有する材料と上記薬理活性物質との間に配設され、該薬理活性物質に対して該不適合性を有する材料よりも高い適合性を有するバリア層と
を備える薬物送達カテーテル。 - 上記バリア層は、ポリマ材料から形成されていることを特徴とする請求項30記載の薬物送達カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項31記載の薬物送達カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項31記載の薬物送達カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項30記載の薬物送達カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項30記載の薬物送達カテーテル。
- 上記薬物送達カテーテルは、灌流カテーテルであることを特徴とする請求項30記載の薬物送達カテーテル。
- 薬理活性物質を生体組織内に管腔内送達するための薬物送達カテーテルであって、
上記薬理活性物質と接触して、該薬理活性物質の薬理作用を実質的に低減する不適合性を有する材料を有する薬物送達カテーテル本体を準備し、
上記薬理活性物質に対して上記不適合性を有する材料よりも高い適合性を有する材料により上記不適合性を有する材料の少なくとも一部を置換する
ことにより製造された薬物送達カテーテル。 - 上記薬物送達カテーテルは、灌流カテーテルであることを特徴とする請求項37記載の薬物送達カテーテル。
- 上記より適合性を有する材料は、ポリマ材料であることを特徴とする請求項37記載の薬物送達カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリアルキレンポリマ及びコポリマ、フルオロカーボンポリマ及びコポリマ、ポリエステルポリマ及びコポリマ、ポリエーテルポリマ及びコポリマ、シリコーンポリマ及びコポリマ、並びにポリウレタンポリマ及びコポリマの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項39記載の薬物送達カテーテル。
- 上記ポリマ材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマ、エチレンクロロトリフルオロエチレンコポリマ、ポリビニルデンフルオリド、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンテレフタレート、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド、及びポリエーテルエステルの中から選択される材料を含むことを特徴とする請求項39記載の薬物送達カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ポリヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項37記載の薬物送達カテーテル。
- 上記薬理活性物質は、ウイルスベクタ、プラスミド、及び細胞全体の中から選択されることを特徴とする請求項37記載の薬物送達カテーテル。
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