JP2004527452A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 トロンボモジュリン類似体であって、該類似体は、天然トロンボモジュリンと比較して、プロテインCのトロンビン介在活性化を可能にする能力の100％以上を有し、そしてTAFIのトロンビン介在活性化を可能にする能力の50％以下を有し、そして該類似体は、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の6 EGF-様ドメイン内の少なくとも２箇所で修飾されたアミノ酸配列を有する、ことを特徴とする類似体。
【請求項２】 天然トロンボモジュリンに従って番号付けされる場合、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が、340、341または343の位置、および381の位置で修飾されている、請求項１に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項３】 トロンボモジュリン類似体の340の位置のバリンがアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項４】 トロンボモジュリン類似体の341の位置のアスパラギン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項５】 トロンボモジュリン類似体の343の位置のグルタミン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項６】 可溶性である請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項７】 酸化耐性を有し、そして388の位置のメチオニンがロイシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項８】 天然トロンボモジュリン(配列番号O：２)のO-結合グリコシル化ドメインの糖残基において修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項９】 O-結合グリコシル化ドメインにコンドロイチン硫酸塩を含まないように修飾されている、請求項８に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１０】 プロテアーゼ開裂に対して耐性である、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１１】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１２】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１３】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１４】 天然トロンボモジュリン(配列番号：2)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１５】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１６】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１７】 ヒトの患者の血栓性疾患を治療するための医薬組成物において、治療的に有効量のトロンボモジュリン類似体を投与することを含み、ここで該類似体が、天然トロンボモジュリンと比較して、プロテインCのトロンビン介在活性化を可能にする能力の100％以上を有し、そしてTAFIのトロンビン介在活性化を可能にする能力の50％以下を有し、そして該類似体は、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の6 EGF-様ドメイン内の少なくとも２箇所で修飾されたアミノ酸配列を有する、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】 前記類似体が、天然トロンボモジュリンに従って番号付けされる場合、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が、340、341または343の位置、および381の位置で修飾されている、請求項１７に記載の医薬組成物方法。
【請求項１９】 トロンボモジュリン類似体の340の位置のバリンがアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】 トロンボモジュリン類似体の341の位置のアスパラギン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２１】 トロンボモジュリン類似体の343の位置のグルタミン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２２】 前記トロンボモジュリン類似体が可溶性である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２３】 前記トロンボモジュリン類似体が、酸化耐性を有し、そして388の位置のメチオニンがロイシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２４】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：2)のO-結合グリコシルカドメインの糖残基において修飾されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２５】 前記トロンボモジュリン類似体が、O-結合グリコシルカドメインにコンドロイチン硫酸塩を含まないように修飾されている、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】 前記トロンボモジュリン類似体がプロテアーゼ開裂に対して耐性を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２７】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２８】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２９】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３０】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３１】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されれいるアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３２】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３３】 前記治療的に有効量の該類似体を、該類似体をコードするポリヌクレオチドを患者に提供しそして当該類似鯛をin vivoで発現させることにより投与する、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１】 トロンボモジュリン類似体であって、該類似体は、天然トロンボモジュリンと比較して、プロテインCのトロンビン介在活性化を可能にする能力の100％以上を有し、そしてTAFIのトロンビン介在活性化を可能にする能力の50％以下を有し、そして該類似体は、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の6 EGF-様ドメイン内の少なくとも２箇所で修飾されたアミノ酸配列を有する、ことを特徴とする類似体。
【請求項２】 天然トロンボモジュリンに従って番号付けされる場合、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が、340、341または343の位置、および381の位置で修飾されている、請求項１に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項３】 トロンボモジュリン類似体の340の位置のバリンがアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項４】 トロンボモジュリン類似体の341の位置のアスパラギン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項５】 トロンボモジュリン類似体の343の位置のグルタミン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項６】 可溶性である請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項７】 酸化耐性を有し、そして388の位置のメチオニンがロイシンで置換されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項８】 天然トロンボモジュリン(配列番号O：２)のO-結合グリコシル化ドメインの糖残基において修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項９】 O-結合グリコシル化ドメインにコンドロイチン硫酸塩を含まないように修飾されている、請求項８に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１０】 プロテアーゼ開裂に対して耐性である、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１１】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１２】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１３】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、および
S474A、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１４】 天然トロンボモジュリン(配列番号：2)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
【請求項１５】 天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されている、請求項２に記載のトロンボモジュリン類似体。
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【請求項１８】 前記類似体が、天然トロンボモジュリンに従って番号付けされる場合、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)のアミノ酸配列が、340、341または343の位置、および381の位置で修飾されている、請求項１７に記載の医薬組成物方法。
【請求項１９】 トロンボモジュリン類似体の340の位置のバリンがアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】 トロンボモジュリン類似体の341の位置のアスパラギン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２１】 トロンボモジュリン類似体の343の位置のグルタミン酸がアラニンで置換されており、そして該トロンボモジュリン類似体の381の位置のヒスチジンがグリシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２２】 前記トロンボモジュリン類似体が可溶性である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２３】 前記トロンボモジュリン類似体が、酸化耐性を有し、そして388の位置のメチオニンがロイシンで置換されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２４】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：2)のO-結合グリコシルカドメインの糖残基において修飾されている、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２５】 前記トロンボモジュリン類似体が、O-結合グリコシルカドメインにコンドロイチン硫酸塩を含まないように修飾されている、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】 前記トロンボモジュリン類似体がプロテアーゼ開裂に対して耐性を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２７】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２８】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２９】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、およびS474A、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３０】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、V340A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３１】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、D341A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されれいるアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３２】 前記トロンボモジュリン類似体が、天然トロンボモジュリン(配列番号：２)の下記の位置：アミノ酸1-3の除去、E343A、H381G、M388L、R456G、H457Q、S474A、およびP490での停止、で修飾されているアミノ酸配列を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３３】 前記治療的に有効量の該類似体を、該類似体をコードするポリヌクレオチドを患者に提供しそして当該類似鯛をin vivoで発現させることにより投与する、請求項17に記載の医薬組成物。
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