JP2004524286A - 二置換アミノメチルクロマン誘導体であるベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト - Google Patents
二置換アミノメチルクロマン誘導体であるベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004524286A JP2004524286A JP2002549665A JP2002549665A JP2004524286A JP 2004524286 A JP2004524286 A JP 2004524286A JP 2002549665 A JP2002549665 A JP 2002549665A JP 2002549665 A JP2002549665 A JP 2002549665A JP 2004524286 A JP2004524286 A JP 2004524286A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- amino
- chromen
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title claims description 16
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title claims description 16
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 title description 7
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 title description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 cyano, nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims description 168
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 108
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- VLXGGAJCIBUGHU-LADGPHEKSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VLXGGAJCIBUGHU-LADGPHEKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZXQYEWZVGJWCKJ-LMIIKYDLSA-N (2s)-1-[benzyl-[[(2r)-6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]amino]-3-phenoxypropan-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@@H](O)CN(C[C@@H]1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1)CC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 ZXQYEWZVGJWCKJ-LMIIKYDLSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- XTEYFXXKPDXEMD-LMIIKYDLSA-N methanesulfonic acid;methyl 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@@H](CNC[C@H](O)COC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 XTEYFXXKPDXEMD-LMIIKYDLSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 3
- MMXAEAIEINHCDU-UNMCSNQZSA-N 2-hydroxy-4-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 MMXAEAIEINHCDU-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 2
- SGWKOXFMBKPROO-AZUAARDMSA-N 3-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](CNC[C@@H]1OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2CC1)O)OC1=CC=CC=C1 SGWKOXFMBKPROO-AZUAARDMSA-N 0.000 claims description 2
- SPENUFFTKAYXAP-ZWKOTPCHSA-N 3-[(2r)-2-[[[(2s)-3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](CNC[C@@H]1OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2CC1)O)OC1=CC=CC=C1F SPENUFFTKAYXAP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 2
- WBZIZUGSOAGPNA-FCHUYYIVSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-3-(2-chlorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C(=CC=CC=3)Cl)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WBZIZUGSOAGPNA-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims description 2
- OMXHFTAQBNNYAR-GMAHTHKFSA-N 4-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(C=2C=C3CC[C@@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 OMXHFTAQBNNYAR-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 39
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CCPBRBWACJBQED-UKILVPOCSA-N methyl 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@@H](CNC[C@H](O)COC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 CCPBRBWACJBQED-UKILVPOCSA-N 0.000 claims 2
- RRNDESJXJLZSDH-AZGAKELHSA-N 2-(cyclobutylamino)-4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C(C=1)=CC=C(C(O)=O)C=1NC1CCC1 RRNDESJXJLZSDH-AZGAKELHSA-N 0.000 claims 1
- WUEQSQXKFMFKFY-LADGPHEKSA-N 2-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C(SC=1C(O)=O)=NC=1C1=CC=CC=C1 WUEQSQXKFMFKFY-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- CKUVALJNTUWDPI-LADGPHEKSA-N 2-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-5-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C(O1)=NC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 CKUVALJNTUWDPI-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- JPLOTKBMFKPMCC-LADGPHEKSA-N 2-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C(S1)=NC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 JPLOTKBMFKPMCC-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOFVHYCFKMEMII-AZGAKELHSA-N 2-butoxy-4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCCCC)=CC(C=2C=C3CC[C@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 GOFVHYCFKMEMII-AZGAKELHSA-N 0.000 claims 1
- HFHJMJQHEKUBDD-LADGPHEKSA-N 2-ethoxy-4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(C=2C=C3CC[C@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 HFHJMJQHEKUBDD-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- XUHNCZKOCMRGPS-LADGPHEKSA-N 3-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XUHNCZKOCMRGPS-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- UUPWWQSDTLTXQA-AZUAARDMSA-N 3-[(2r)-2-[[[(2s)-3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](CNC[C@@H]1OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2CC1)O)OC1=CC=C(F)C=C1 UUPWWQSDTLTXQA-AZUAARDMSA-N 0.000 claims 1
- YCJRPXLZMAGNEX-FCHUYYIVSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C(=CC=CC=3)C(F)(F)F)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YCJRPXLZMAGNEX-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- IODVIVYIWUBEDM-AHKZPQOWSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OC[C@@H](O)CNC[C@@H]1OC2=CC=C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C=C2CC1 IODVIVYIWUBEDM-AHKZPQOWSA-N 0.000 claims 1
- SILSTBAUOUVBFY-UKILVPOCSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-2-(2-methoxyethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCCOC)=CC(C=2C=C3CC[C@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 SILSTBAUOUVBFY-UKILVPOCSA-N 0.000 claims 1
- PKJNIUXETCARRD-FCHUYYIVSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-3-(2-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C(=CC=CC=3)F)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PKJNIUXETCARRD-FCHUYYIVSA-N 0.000 claims 1
- DYFHUJVXEYOYMQ-LOSJGSFVSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=4C5=CC=CC=C5NC=4C=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DYFHUJVXEYOYMQ-LOSJGSFVSA-N 0.000 claims 1
- DKPCGHYHOPVDHC-XMMISQBUSA-N 4-[(2r)-2-[[[2-hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC[C@@H]1OC2=CC=C(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)C=C2CC1 DKPCGHYHOPVDHC-XMMISQBUSA-N 0.000 claims 1
- WBZIZUGSOAGPNA-FOIFJWKZSA-N 4-[(2r)-2-[[[3-(2-chlorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNCC(O)COC=3C(=CC=CC=3)Cl)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WBZIZUGSOAGPNA-FOIFJWKZSA-N 0.000 claims 1
- DCMLLFMMLZLVBQ-SYIFMXBLSA-N 4-[(2r)-2-[[[3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNCC(O)COC=3C=CC(F)=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DCMLLFMMLZLVBQ-SYIFMXBLSA-N 0.000 claims 1
- AIIBKVCOTUWLLM-XCZPVHLTSA-N 4-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-2-phenylbenzoic acid Chemical compound C([C@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C(C=1)=CC=C(C(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 AIIBKVCOTUWLLM-XCZPVHLTSA-N 0.000 claims 1
- DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]indazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSRLVQLNNSTHOM-LADGPHEKSA-N 5-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](CNC[C@@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)C=1C=C(C=2OCCC=2C=1)C(O)=O)O)OC1=CC=CC=C1 CSRLVQLNNSTHOM-LADGPHEKSA-N 0.000 claims 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- XEVHGPMLBGUJEO-GMAHTHKFSA-N ethyl 4-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-1,5-dimethylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(C)=C1C1=CC=C(O[C@H](CNC[C@H](O)COC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 XEVHGPMLBGUJEO-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- NPVWCCLFNNSION-ZCYQVOJMSA-N methyl 2-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(C=2C=C3CC[C@@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)SC=1C1=CC=CC=C1 NPVWCCLFNNSION-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims 1
- ORTRXWUCOHOPMM-UNMCSNQZSA-N methyl 4-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC(C=2C=C3CC[C@@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 ORTRXWUCOHOPMM-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims 1
- PYAVCYPGHANTRZ-UKILVPOCSA-N methyl 5-[(2r)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound C([C@@H](O)CNC[C@@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)C=1C=C(C=2OCCC=2C=1)C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 PYAVCYPGHANTRZ-UKILVPOCSA-N 0.000 claims 1
- CEPIITAROZQKKM-UNMCSNQZSA-N methyl 5-[(2s)-2-[[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(C=2C=C3CC[C@@H](CNC[C@H](O)COC=4C=CC=CC=4)OC3=CC=2)=C1 CEPIITAROZQKKM-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 11
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 9
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FQYUMYWMJTYZTK-SECBINFHSA-N (2s)-2-(phenoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- KUUOJGIUGRFQCR-SECBINFHSA-N (2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound IC1=CC=C2O[C@@H](C(=O)O)CCC2=C1 KUUOJGIUGRFQCR-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- JZEHWMUIAKALDN-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 0 *OC(c1c(*=*)[o]cn1)=O Chemical compound *OC(c1c(*=*)[o]cn1)=O 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- ZBULNSFGQDTKDL-SBSPUUFOSA-N [(2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.IC1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1 ZBULNSFGQDTKDL-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 4
- QSKOZMYOYIASFZ-SECBINFHSA-N [(2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound IC1=CC=C2O[C@@H](CO)CCC2=C1 QSKOZMYOYIASFZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DQUFESWAFBNYNZ-MRXNPFEDSA-N methyl 4-[(2r)-2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@@H](CN)CC2)C2=C1 DQUFESWAFBNYNZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- PTMDCHXKZVUNOG-MRXNPFEDSA-N methyl 4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@@H](CO)CC2)C2=C1 PTMDCHXKZVUNOG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- VNKQADHHWGGQAY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-benzodioxin-7-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C2OC(C)(C)OC(=O)C2=C1 VNKQADHHWGGQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNKWIZTUGSLNIT-MAUKXSAKSA-N (2r)-n-[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](CNC(=O)[C@@H]1OC2=CC=C(I)C=C2CC1)O)OC1=CC=CC=C1 WNKWIZTUGSLNIT-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 3
- CIELZFUDIHFSPG-QFIPXVFZSA-N (2s)-1-(dibenzylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound C([C@@H](O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 CIELZFUDIHFSPG-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- LUQKSYSWKBSMJL-FUHWJXTLSA-N (2s)-1-[[(2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methylamino]-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound C([C@H](CNC[C@@H]1OC2=CC=C(I)C=C2CC1)O)OC1=CC=CC=C1 LUQKSYSWKBSMJL-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIWRABFWLGFOOU-SXOMAYOGSA-N 4-[(2r)-2-[[[(2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=2)CNC[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)COC=3C=CC=CC=3)CC1=CC=2C1=CC=NC(C(N)=O)=C1 HIWRABFWLGFOOU-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000780539 Homo sapiens Beta-3 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 3
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- KEGNSTUVUVDYOJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-bromo-2-(butylamino)benzoate Chemical compound CCCCNC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KEGNSTUVUVDYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTXNSDOLYAYGAB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JTXNSDOLYAYGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;palladium(2+) Chemical compound [Pd+2].ClCCl BSHICDXRSZQYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- FYIINBVGKBDRME-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 FYIINBVGKBDRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFBYYERWTHYROG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound N1=COC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC LFBYYERWTHYROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- FKNMSTRVGQEASS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(N)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OC FKNMSTRVGQEASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REIZEQZILPXYKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 REIZEQZILPXYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOSPBUPYEQFRAP-MRXNPFEDSA-N methyl 4-[(2r)-2-formyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@H](CC2)C=O)C2=C1 GOSPBUPYEQFRAP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- QADUHUSGTIMJBH-SECBINFHSA-N n-[[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CNC(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 QADUHUSGTIMJBH-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- YFTRHACXCBEMFW-MRXNPFEDSA-N n-benzyl-1-[(2r)-6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C([C@@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)Br)NCC1=CC=CC=C1 YFTRHACXCBEMFW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- ZTERJEQAKOXNBK-CQSZACIVSA-N tert-butyl-[[(2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methoxy]-dimethylsilane Chemical compound IC1=CC=C2O[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC2=C1 ZTERJEQAKOXNBK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- AFYJYAWBTFNDAN-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](C(=O)N)CCC2=C1 AFYJYAWBTFNDAN-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N (2r)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- UJCDPJJYVCUCAA-SECBINFHSA-N (2r)-6-iodo-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound IC1=CC=C2O[C@@H](C(=O)N)CCC2=C1 UJCDPJJYVCUCAA-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- UEOWFGJMGUIGHC-GFCCVEGCSA-N (2s)-2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OC[C@H]1OC1 UEOWFGJMGUIGHC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIAQOUZILZEAJ-QRPNPIFTSA-N 2-[(2s)-2-methyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=C2O[C@@H](C)CCC2=C1 BHIAQOUZILZEAJ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- KLGNPEBEDZARRW-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1=CC=C2OC(I)CCC2=C1 KLGNPEBEDZARRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(N)CCC2=C1 WRANTHLMINRHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCSHOXTUANFOG-MRVPVSSYSA-N 3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]pyridine Chemical compound C([C@H]1OC1)OC1=CC=CN=C1 XHCSHOXTUANFOG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=C(S)C=C1 WWQQPHUHTAZWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMJNOFHNIQORU-JTQLQIEISA-N 5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]isoquinoline Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1OC[C@@H]1CO1 HQMJNOFHNIQORU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZSXVDBAPRCRM-SBSPUUFOSA-N [(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2O[C@@H](CN)CCC2=C1 QZZSXVDBAPRCRM-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WDTPASXEQRTMBN-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WDTPASXEQRTMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OZMXFXOHCUEEPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC OZMXFXOHCUEEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAYUBFVIKXSBTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-propan-2-yl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(C)C SAYUBFVIKXSBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUWPEXCKPSIEIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)C(C)C AUWPEXCKPSIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKCYUENYGKSGAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodo-5-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(I)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC HKCYUENYGKSGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJDFNBFDCUMAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(N)SC=1C(C)C YEJDFNBFDCUMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQENVOAJIRWFAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-phenyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(Br)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OC UQENVOAJIRWFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMPHSBWPKDLWER-MRXNPFEDSA-N methyl 3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C3CC[C@H](CO)OC3=CC=2)=C1 LMPHSBWPKDLWER-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- ZJQJAAWANNYRSC-CQSZACIVSA-N tert-butyl 3-[(2r)-2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoate Chemical compound O1[C@@H](CN)CCC2=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 ZJQJAAWANNYRSC-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ZJQJAAWANNYRSC-AWEZNQCLSA-N tert-butyl 3-[(2s)-2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoate Chemical compound O1[C@H](CN)CCC2=CC(CCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 ZJQJAAWANNYRSC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- UUUATVREIARQHR-JTQLQIEISA-N (2s)-1-amino-3-(9h-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CN UUUATVREIARQHR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IYFFPRFMOMGBGB-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-chlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC[C@H]1OC1 IYFFPRFMOMGBGB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMHFJJZZUKTEQL-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[2,6-di(propan-2-yl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OC[C@H]1OC1 FMHFJJZZUKTEQL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SFLFCQJQOIZMHF-VIFPVBQESA-N (2s)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2O[C@H](C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VICPJKJSFXCIHP-IHLOFXLRSA-N (2s)-n-benzyl-n-[[(2r)-6-bromo-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenoxypropan-1-amine Chemical compound C([C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN(C[C@@H]1OC2=CC=C(Br)C=C2CC1)CC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 VICPJKJSFXCIHP-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ol Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=CC2=C1 YHAROSAFXOQKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CNN=N1 IDDATTQMCPGIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZUSXJTWFEBKW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-benzodioxin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C)OC(=O)C2=C1 JBZUSXJTWFEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AFYJYAWBTFNDAN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)CCC2=C1 AFYJYAWBTFNDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1 FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJOOIYNJLKKPK-NOCHOARKSA-N 4-[(2r)-2-[[benzyl-[(2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenoxypropyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CN(C[C@@H]1OC2=CC=C(C=C2CC1)C=1C=C(N=CC=1)C(N)=O)CC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 ZBJOOIYNJLKKPK-NOCHOARKSA-N 0.000 description 1
- BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-(1-benzothiophen-3-yl)-9-propan-2-ylpurin-6-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound N1=C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)N=C2N(C(C)C)C=NC2=C1NCCC1=CC=C(O)C=C1 BGFHMYJZJZLMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 XIHHOUUTBZSYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBONAUPEFPTVGM-UHFFFAOYSA-N C(C1=[O]C1)Oc1ccccc1 Chemical compound C(C1=[O]C1)Oc1ccccc1 BBONAUPEFPTVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXXUCLLIFSHBCC-RRPNLBNLSA-N CC(C)c(cccc1C(C)C)c1OC[C@H](CNC[C@@H](CC1)Oc(cc2)c1cc2-c(cc1)ccc1C(O)=O)O Chemical compound CC(C)c(cccc1C(C)C)c1OC[C@H](CNC[C@@H](CC1)Oc(cc2)c1cc2-c(cc1)ccc1C(O)=O)O CXXUCLLIFSHBCC-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NXVWENAJNGRQAK-RBBKRZOGSA-N NC(c1cc(-c(cc2)cc3c2O[C@@H](CNC[C@@H](COc2ccccc2)O)CC3)ccn1)=O Chemical compound NC(c1cc(-c(cc2)cc3c2O[C@@H](CNC[C@@H](COc2ccccc2)O)CC3)ccn1)=O NXVWENAJNGRQAK-RBBKRZOGSA-N 0.000 description 1
- DHOBJGMIFUXLTM-SECBINFHSA-N NC[C@@H](CC1)Oc(cc2)c1cc2I Chemical compound NC[C@@H](CC1)Oc(cc2)c1cc2I DHOBJGMIFUXLTM-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTGQJDBPUJJBY-UHFFFAOYSA-N OC(CN(CC(CCc1c2)Oc1ccc2Br)Cc1ccccc1)COc1ccccc1 Chemical compound OC(CN(CC(CCc1c2)Oc1ccc2Br)Cc1ccccc1)COc1ccccc1 UWTGQJDBPUJJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004079 adrenergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N benzyltrimethylammonium dichloroiodate Chemical compound Cl[I-]Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTJUXOIAXOQWBV-UHFFFAOYSA-N butoxy(trimethyl)silane Chemical compound CCCCO[Si](C)(C)C YTJUXOIAXOQWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005972 dihydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- MYFOYOXMFDOSPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(Br)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC MYFOYOXMFDOSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N hypoiodous acid Chemical compound IO GEOVEUCEIQCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical class OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRCZKQIOFZACX-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[NH-] HMRCZKQIOFZACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KUIZQXFLQSLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)Cl HKMLRUAPIDAGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOIWGWWWPVWHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(Br)SC=1C(C)C AQOIWGWWWPVWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBRAFBKUWLUDL-LJQANCHMSA-N methyl 4-[(2r)-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)CC2)C2=C1 FJBRAFBKUWLUDL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEUBRLPXJZOGPX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 JEUBRLPXJZOGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJYYWSUAZIFGR-PKLMIRHRSA-N n-benzyl-1-[(2r)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@@H]1OC2=CC=CC=C2CC1)NCC1=CC=CC=C1 WFJYYWSUAZIFGR-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- 125000005881 triazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940126158 β3 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、ベータ3−受容体が媒介する状態の処置に有用な新規な二置換アミノメチルクロマン誘導体に関する。
Description
【0001】
(技術分野)
本出願は、2000年12月11日に出願した米国特許仮出願第60/254,735号の利益を主張し、その内容は全部、引用により本明細書に編入する。
【0002】
発明の分野
本発明は新規クロマン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびベータ−3 アドレナリン受容体が媒介する状態をそのような組成物を用いて処置する方法に関する。
【0003】
発明の背景
アドレノレセプター、すなわちアドレナリン受容体は交感神経系の神経節後アドレナリン作用性繊維により刺激されるエフェクター臓器(effector organ)上の部位であり、そしてアルファ−アドレナリンまたはベータ−アドレナリン受容体に分類される。アルファ−アドレナリン受容体はノルエピネフリンおよびフェノキシベンズアミンおよびフェントラミンのような遮断薬に応答し、一方ベータアドレナリン受容体はエピネフリンおよびプロプラノールのような遮断薬に応答する。
【0004】
ベータアドレナリン受容体はベータ−1、ベータ−2およびベータ−3アドレナリン受容体にさらに分類される。一般にベータ−1刺激は心臓刺激を引き起こし、一方ベータ−2刺激は気管支拡張および血管拡張を引き起こす。
【0005】
ベータ−3受容体は白色および褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見いだされ、ここでそれらの刺激は脂質溶解およびエネルギー消費の両方を刺激する。ベータ−3アドレナリン受容体のアゴニストは哺乳動物において高血糖症(糖尿病)および肥満の処置、ならびに胃腸障害および神経性炎症の処置に有用であることが知られている(米国特許第5,561,142号明細書)。さらにベータ−3アドレナリン受容体は哺乳動物においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げること、および高密度リポタンパク質レベルを上げることが知られている(米国特許第5,451,677号明細書)。したがってそれらは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症のような状態および高密度リポタンパク質レベルの低下の処置、ならびにアテローム硬化症および心血管疾患および関連状態の処置に有用である。さらにベータ−3アドレナリン受容体アゴニストは、空腹時血糖障害および耐糖能障害、および2型糖尿病の患者を処置するためにも有用となる。
【0006】
加えて、本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置に、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害、ならびに前立腺疾患の処置に、そして局所的な抗−炎症剤として効果的であると考えられる。
【0007】
ここで今、特定の新規なクロマン誘導体がベータ−3アゴニストとして効果的であり、しかもベータ−3が媒介する状態の処置に有用であることが見いだされた。
【0008】
発明の説明
本発明は、式I
【0009】
【化9】
【0010】
式中、
Rは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、
C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、
C1−C10アルキルまたはC1−C10アルコキシで場合により置換され;
R1は、水素、各dが独立して選択される(CH2)d−O−(CH2)dR5、または各々がヒドロキシ、ハロ、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−10アルキル、C1−C10アルコキシおよびフェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;そして
2つのR1基はNR1R1としてNに結合する時、これらのR1基はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7個のC原子、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含む複素環式環を形成することができ;
R2は、R1;OR1;NR1R1;C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3は、水素、C1−C10アルキル、ベンジルまたはCOR2であり;
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5は、水素またはCOOHであり;
Arは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xは、OまたはS(O)bであり;
Yは、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2;ハロ;OR1;NR1R1;R1;C1−C10COR2;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニル;テトラゾロ;または
【0011】
【化10】
【0012】
ここで同じCに結合している2つのR4基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているCを一緒にとる時に、それらは3、5または6個のC原子のスピロ環を形成でき、あるいはNに結合しているR4と隣接するCに結合している1つのR4が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらは結合している原子を一緒にとって、それらは5−もしくは6−員の複素環を形成できる;から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換され;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1または2であり;
dは、1、2または3であり;
eは、1または2である;
のクロマン化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルに関する。
【0013】
上記の用語は明細書全体を通して以下の意味を有する:
C1−C10アルキルは、1〜約10個の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和または部分的に飽和でよい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ならびにビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、メチレンイル、エチレニル、プロペニル、エチニル等を含む。
【0014】
C1−C10ハロアルキルは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよく、アルキル基が任意の可能な炭素原子で1以上のハロゲン原子で置換された1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、そしてそのような基にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメチル、6−クロロヘキシル等を含む。
【0015】
用語C1−C10アルコキシは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよい1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、そしてそのような基にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。
【0016】
用語C1−C10アルキルチオは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよい1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ基を意味し、そしてそのような基にはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等を含む。
【0017】
C3−C8シクロアルキルとは、3〜約8個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、そしてそのような基にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【0018】
ハロは特に言及しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【0019】
R2、ArおよびYはそれぞれ、1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有する5−もしくは6−員の飽和もしくは不飽和複素環式基を含み、結合点は複素環式環上の任意の利用可能な位置である。1つの環式基に1以上のヘテロ原子がある場合、各ヘテロ原子は各存在において任意の他のヘテロ原子から独立して選択される。これらの部分には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル等のような5−員の複素環式基を含む。またピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、トリアジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル等のような6−員の複素環式基も含む。
【0020】
またArおよびYはそれぞれ、上記の5−もしくは6−員の複素環式基に縮合したフェニルを含んで二環部分を形成し、これは飽和もしくは不飽和でよく、そして1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有することができ、結合点はフェニル環の任意の可能な位置である。これらにはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアジアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソチアゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラゾリニル等のような5−員の複素環式基に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような6−員の複素環式基に縮合したフェニルも含む。
【0021】
Arはまた、上記のように二環部分を形成するために5−もしくは6−員の複素環基に縮合したフェニルが、さらに複素環式環上で第2のフェニル環に縮合して三環式系を形成し、式Iの化合物の中心構造への結合点は第1フェニル環の任意の可能な位置である。これらにはカルバゾリル、カルバゾリニル、アクリジニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェナントリジニル、ジベンゾフリル、ジベンゾピラニル、ジベンゾジオキサノイル、フェナジニル、チアントレニル等のような基を含む。
【0022】
またArは、1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有し、さらにフェニル環に縮合した5−もしくは6−員を飽和もしくは不飽和複素環式環を含み、式Iの中心分子への結合点は複素環式環上の任意の可能な位置である。これらには、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インゾダリル、インドリジニル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリニル、ベンゾピラゾリニル等のような5−員のヘテロ−二環部分に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような6−員のヘテロ−二環基に縮合したフェニルを含む。
【0023】
C1−C10−アルキル−フェニルとは、フェニル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。これらの部分の例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、1−メチル−2−フェニルエチル、5−フェニルペンチル、4−フェニルヘキシル等を含む。
【0024】
C1−C10−アルキル−ピリジルとは、ピリジル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。ピリジル基はピリジン環上の任意の可能な位置からアルキル基に結合することができる。これらの例には、ピリジル、2−(2−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)−プロピル、2−(3−ピリジル)−プロピル、1−メチル−2−(3−ピリジル)−エチル、5−(3−ピリジル)−ペンチル、4−(4−ピリジル)−ヘキシル等を含む。
【0025】
S(O)b−フェニル−CO2R1は、フェニル環上の任意の可能な位置でCO2R1に結合したフェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル基を意味する。
【0026】
任意の部分が置換されたと記載される時、これはその部分上の任意の可能な位置に位置することができる1以上の示した置換基を有することができる。2以上の置換基が任意の部分に存在する場合、各用語は各々が他の存在から独立して定義される。例えばNR1R1はNH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH2CH3等を表すことができ;あるいは例えばAr(R)a、a=3では、Arはヒドロキシ、ハロおよびアルキル等のような3個(3)の異なる置換基で置換され得る。
【0027】
本発明の式Iの化合物の具体的例は、限定するわけではないが以下の表1にまとめる化合物を含む:
【0028】
【表1】
【0029】
【表2】
【0030】
【表3】
【0031】
【表4】
【0032】
【表5】
【0033】
【表6】
【0034】
【表7】
【0035】
【表8】
【0036】
【表9】
【0037】
【表10】
【0038】
【表11】
【0039】
【表12】
【0040】
【表13】
【0041】
ほとんどの種類の治療に効果的な化合物についてそうであるように、特に効果的である特定のサブクラスおよび特定の種が、他よりも好適である。例えば好適な1組の式Iの化合物は、XがOまたはSであり;そしてYがR1、フェニルまたは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含有する5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2、ハロまたはC1−C10アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換された化合物である。
【0042】
より好適な1組の式Iの化合物は、aが0、1または2であり;Arがフェニル、1個のヘテロ原子を含有する5−もしくは6−員の複素環、5−もしくは6−員の複素環に縮合したフェニル、またはカルバンゾイルまたはカルバンゾリニルであり;XがOであり;R3が水素であり;dが1であり;YがCOR2で置換されたフェニルであり;そしてR2がOR1である化合物である。
【0043】
式Iの化合物の代表的な塩には、例えば通例の非−毒性塩および当該技術分野で周知な手段により無機または有機酸もしくは塩基から形成される4級アンモニウム塩を含む。例えばそのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シンナム酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【0044】
塩基の塩には例えば、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに塩基性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような低級アルキルハライド;ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート;およびジアミルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド等のような試薬を用いて四級化してもよい。
【0045】
本発明におけるエステルは、アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのような非−毒性の医薬的に許容されたエステルである。フェニル−C1−C5アルキルのようなさらなるエステルを使用してもよいが、メチルエステルが好適である。式Iの化合物は、適当な無水物、カルボン酸または酸クロライドを式Iの化合物のアルコール基と反応させることを含む様々な通常の手順によりエステル化することができる。適当な無水物は、1,8−ビス[ジメチルアミノ]ナフタレンまたはN,N−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒を存在下で、アルコールと反応させる。適当なカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−[3−ジメチルアミノプロピル]−3−エチルカルボジイミドのような脱水剤、または水の除去により反応を進めるために使用される他の水溶性の脱水剤、および場合によりアシル化触媒の存在下で、アルコールと反応させることができる。またエステル化は、無水トリフルオロ酢酸および場合によりピリジンの存在下、またはピリジンを含むN,N−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適当なカルボン酸を使用して達成することもできる。酸クロライドとアルコールとの反応は、4−DMAPまたはピリジンのようなアシル化触媒を用いて行う。
【0046】
式Iの化合物上の感受性または反応性基は、エステルを形成するための上記の任意の方法中に保護する必要があるかもしれないが、保護基は当該技術分野で周知の通法により付加し、そして除去することができる。
【0047】
当業者はアルコールのエステル化のこれらの、ならびに他の方法をどのように成功裏に行うかを容易に知るだろう。
【0048】
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または束縛回転(restricted ratation)によるいずれかで異性体の状態で存在することができる。いかなる異性体も(R)−、(S)−または(R,S)の立体配置で、好ましくは(R)−または(S)−の立体配置で存在することができ、いずれかが最も活性である。式Iの立体配置異性体、ここで
1.Ar−X−部分を含む側鎖に結合したヒドロキシル基および
2.ジヒドロクロメニル環に結合した(CH2)d基
の両方が、以下
【0049】
【化11】
【0050】
に表す平面上にあるものが好適である。
【0051】
本発明の化合物のすべての異性体は、分離されていても、純粋でも、部分的に純粋でも、またはジアステレオマーまたはラセミ混合物でも本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準技法により達成することができる。
【0052】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体も、シス(=Z−)またはトランス(=E−)形で存在することができ、そして各々が本発明の範囲内に包含される。
【0053】
本発明の化合物の調製に利用する特定の方法は、所望する具体的な化合物に依存する。具体的なAr、XおよびY部分の選択、および種々の部分に関する具体的な置換基のような因子は、本発明の具体的化合物の調製で進行する経路においてすべて役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【0054】
特定の化合物の合成について、当業者は保護基の使用が特定の置換基をもつ化合物の合成に必要かもしれないと認識するだろう。適当な保護基およびそのような基の適当な除去法の説明は:有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第2版、T.W.Greene、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley and Sons)、ニューヨーク、1991に見いだすことができる。例えば反応スキーム1に従い化合物を調製した後、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより最終生成物の精製を可能とするために、R3がHである式1の化合物は、例えばジ−tert−ブチル ジカルボネートのような試薬を用いた処置または当該技術分野で既知の手段により得られる例えばカルバメート誘導体として選択的に保護することができる。精製後、カルバメート基は当該技術分野で既知の方法によりHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により容易に除去することができる。
【0055】
以下の反応スキームでは、当業者は実際に使用する試薬および溶媒が効果的な均等物となるために当該技術分野で周知な数種の試薬および溶媒から選択できることを認識するだろう。したがって反応スキームで特別な試薬または溶媒が示された時、それらは特別な具体的例を意味し、特定の反応スキームを実行する条件を限定するものではない。
式Iの化合物の一般的調製法
一般に、式Iの化合物は当該技術分野で既知の標準技法およびそれに準じる既知の方法により調製することができる。特に3つのそのような標準法を使用することができ、その選択は考慮事項の中でもとりわけ必要な個々の出発材料が市販されているかどうかに基づく。これら3つの方法を、以下の反応スキーム1、2および3で具体的に説明する。
【0056】
各々の可変部(variable)がその可変部の定義内の任意の部分である式Iの化合物は、適当なエポキシド1を適当なアミン2(ここでR3は水素またはアルキルである)とカップリングすることにより、反応スキーム1に従い合成することができる。当該技術分野で知られているエポキシド1は市販されているか、またはXがOまたはSである他の式Iの化合物は、反応スキーム10に例示するように既知のヒドロキシまたはチオール化合物から容易に調製することができる。XがSOまたはS(O)2である式Iの化合物は、一般にXがSである他の式Iの化合物から、Oxone(商標)またはmCPBAのような試薬を用いた酸化により調製することができる。2の調製は、以下の反応スキーム15、16、17、20、21および22に記載する。反応スキーム1の反応は、典型的にはジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、またはエタノール、イソプロパノールまたはプロパノールのようなアルコール中、約−10℃から還流温度で行う。R3が水素以外である化合物は、R3がHである化合物1の反応により、式R3−ハロ(式中、R3はアルキル、ベンジルまたはアシル;または[R3]2O(ここでR3はアシルである)である)の既知の化合物との選択的なN−アルキル化またはN−アシル化反応により調製することができる。例えばCbzエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、N−アルキル化反応前に必要であり;O−脱保護は当該技術分野で周知な標準的条件下で行う。
【0057】
【化12】
【0058】
あるいは式Iの化合物(ここで各可変部は、d=1を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる)は、反応スキーム2に示すような還元的アミノ化により調製することができ、式4(以下の反応スキーム11に記載する調製)のアルデヒドと式3(以下の反応スキーム10に記載する調製)のアミノアルコールとの反応が関与する。R3が水素以外である化合物は、R3がHである化合物Iaの反応により、式R3−ハロ(式中、R3はアルキル、ベンジルまたはアシル;または[R3]2O(ここでR3はアシルである)である)の既知の化合物を用いた選択的N−アルキル化またはN−アシル化反応により調製することができる。例えばCbzエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、N−アルキル化反応前に必要であり;O−脱保護は当該技術分野で周知の標準的条件下で行う。
【0059】
【化13】
【0060】
式Iの化合物への第3の一般的経路(ここで各可変部は、d=1を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる)を反応スキーム3に示し、ここでアミノアルコール3およびカルボン酸5(反応スキーム12および13に記載された調製)をカップリングして、式6のアミドを提供する。式6のアミドのボラン−ジメチルスルフィド錯体のような適当な試薬を用いた還元により、R3がHである式Iの化合物を提供する。R3がH以外である式Iの化合物は、上記の反応スキーム1および2に記載した方法と同様に調製することができる。
【0061】
【化14】
【0062】
式Iまたは式Iaの化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキル、フェニルまたは5−もしくは6−員の複素環式環である)は、Yがハロゲンである式Iまたは式Iaの化合物から下記の方法を使用して調製することができる。例えばYがヨードである式Iの化合物は、対応する出発材料2または4(ここでYはヨードであり、その各々が反応スキーム14または12によりそれぞれ調製され得る)を使用して、反応スキーム1により調製することができる。次いで生成した式Iの化合物は標準的方法により保護して反応スキーム4に示す式IIの化合物を与える。次いで式IIの化合物は、ボロン酸エステルIIIに転換され、これは次いでY−ハロまたはY−OSO2CF3化合物(ここでYはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−(CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)とのスズキ(Suzuki)カップリング反応に供して、式IVの化合物を提供する。酸またはフッ化物−触媒化加水分解によるIVの化合物の脱保護により、対応する式Iの化合物を提供する。
【0063】
【化15】
【0064】
カップリングは逆の様式で行ってもよく、すなわちハロフェニルまたはフェニルトリフラート化合物13aから調製したボロン酸またはボロン酸エステル誘導体14を、反応スキーム5に示すように式IIaのハロ化合物に加えて、式Idの化合物を与えることができる。
【0065】
【化16】
【0066】
YがCO2R1または
【0067】
【化17】
【0068】
式中、R1およびR4は上記の通りである、
である式Iの化合物は、例えば反応スキーム6に示す順序により調製することができる。式IIのヨード化合物は、パラジウム触媒化カルボキシル化により式IIbのカルボン酸に転換することができ、これは次いで標準的なペプチド合成技法を使用して任意のアミノ酸とカップリングすることができ、脱保護し、そして加水分解して式Ifの化合物を与える。この方法を式Ifの化合物について行った反応の順序に準じて繰り返してYが
【0069】
【化18】
【0070】
である式Iの化合物を与える。
【0071】
【化19】
【0072】
他の式Iの化合物(式中、YはNR1R1または窒素複素環である)は、式Imのニトロ化合物から、Igの還元、続いてIhへのアルキル化により調製することができる(反応スキーム7)。式Imの化合物は、既知の式5または式2の化合物(式中、Y=NO2)から出発して反応スキーム1または3に従い調製することができる。
【0073】
【化20】
【0074】
他の式Iの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、XはOまたはS(O)2であり、そしてbは0である)は、還元、続いてジアゾ化、そしてジアゾニウム中間体とアリールチオールとの求核的置換により調製して、式Iiのアリールチオエステルを与える(反応スキーム8)。式Iiの化合物のmCPBAまたはOxone(商標)を用いた酸化により、式Ijの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、そしてb=1)または式Ikの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、そしてb=2)を、反応に使用するオキシダントの等価体の数に依存して生成する。
【0075】
式Iの化合物(式中、YはSR1またはOR1である)は、アリールチオールをHSR1またはHOR1に代えることにより、反応スキーム8に類似する方法により同様に調製することができる。
【0076】
【化21】
【0077】
式Iの化合物(式中、XはSOまたはS(O)2である)は、式Iの化合物(式中、XはSである)を、Oxone(商標)およびmCPBAのようなそのような酸化について当該技術分野で周知な試薬を使用することによる酸化により調製することができる。
【0078】
式Iの化合物(式中、YはPhSO2NH−またはアルキルSO2NH−基で置換されたフェニルである)は、反応スキーム9に示すように対応するカルボン酸から調製することができる。このスキームに有用な脱水/アシル化条件の例は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の1−3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDCI)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の混合物である。
【0079】
【化22】
【0080】
式Iの他の化合物は、Y部分に結合した官能基を内部交換することにより他の式Iの化合物から出発して、標準的な方法により調製することができる。そのような内部交換を行うために有用な反応には、限定するわけではないがエステル化、ケン化、酸化、還元、O−およびN−アルキル化、アシル化、芳香族求核置換およびスズキカップリング反応を含む。そのような反応を行うための手順は、当業者には周知である。
【0081】
本発明の式Iの化合物の塩およびエステルは、当該技術分野で周知の通例の化学的方法により容易に調製することができる。
中間体の一般的調製法
上記の反応を行うために必要な出発材料(例えばエポキシド1、アミン2、アミノアルコール3、アルデヒド4およびカルボン酸5)は多くの場合で市販されているか、または当業者には知られている方法により容易に調製することができる。以下の経路はそのような方法の例であるが、限定を意図するものではない。
【0082】
反応スキーム1におけるエポキシド1は市販されているか、または当業者に既知の技術文献に記載されている多くの手順の1つに従い、それら自体が市販されているか、または当該技術分野では既知である出発材料から調製することができる。そのような一般的調製法の1つを反応スキーム10に記載し、ここでフェノール、チオフェノール、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシベンゾフラン、チオピリジン、ヒドロキシインドール、ヒドロキシキノリン、チオキノリン等のような置換されたアリールまたはヘテロアリールヒドロキシまたはチオール化合物(すなわち、XがSまたはOである)は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下でグリシジル−、アルキル−またはアリールスルホネートと反応させることができる。この反応に使用するアルキルまたはアリールスルホネートは、(2S)−(+)−または(2R)−(−)グリシジルトシラートのようなラセミ化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物でよく、両方とも市販されている。
【0083】
【化23】
【0084】
アミノアルコール3は当該技術分野で知られているように市販されているか、またはエポキシド1を塩基の存在下でジベンジルアミンまたはフタルイミドのような窒素求核剤を用いて開環することにより調製することができる。ヒドラジンを用いた開環によるフタルイミドの、または水素化分解によるベンジル基の除去により、式3の所望するアミノアルコールを提供する。この例を反応スキーム11に示す。
【0085】
【化24】
【0086】
式4のアルデヒド出発材料の合成は、式5のカルボン酸から、例えば反応スキーム12に示すようなSwern条件下でボランを用いた還元に続いて酸化により達成することができる。この方法は広い範囲のY基と適合性があるが、場合により保護基を使用し、そして後の工程で除去することもできる。
【0087】
【化25】
【0088】
式5のカルボン酸は一般に既知の非置換クロマンカルボン酸、5a(国際公開第99/32476号明細書)から、クロマン環の6−位での種々の芳香族置換反応、そして続いてこれら生成物のさらなる合成により入手することができる。反応スキーム13に示すように、例えばハロゲン化、例えば5aのヨード化は6−ヨード化合物5bを与え、そしてニトロ化は6−ニトロ同族体、5c(米国特許第6,051,586号明細書)を主に与える。
【0089】
【化26】
【0090】
5bまたは5cの一般式5の他のカルボン酸(式中、Yは−(CH2)nCOR2であり、そしてnは0、1または2である)への転換は、当該技術分野(米国特許第6,051,586号明細書)で記載された。式5の他の化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−(CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)は、ヨードクロマン酸5bから標準的なエステル化法により調製されたヨードクロマンエステルへのハロ−Y基のスズキカップリングにより調製することができる。
【0091】
【化27】
【0092】
式2のアミン出発材料(式中、d=1)は一般に、カルボン酸5の式11へのアミドへの転換、そしてボランを用いた還元、またはさらに式11のアミドの式12のニトリルへの転換、そして水素化による還元を含む標準的方法により得られる。この順序は式2のアミン(式中、d=1、そしてR3はHである)についてスキーム15に示す。式2のアミン(式中、R3はH以外である)は、上記のような当該技術分野で既知の標準的なアルキル化またはアシル化法により調製することができる。
【0093】
【化28】
【0094】
式2のアミン(式中、dは2または3である)は、d=1である既知の中間体の標準的な相同体化順序により調製することができる。例えば式4のアルデヒドは、Wittig,G.et al.,Chem.Ber.,1962,2514に記載されているような周知の手順に従いアルキル鎖の延長を受けることができ、そしてこの方法は式5の酢酸およびプロピオン酸相同体を調製するために反復してもよい。これらの鎖が延長した酸は反応スキーム15に類似する方法により式5の酸に代えて使用して、d=2または3の種々の式2のアミンを提供することができる。
【0095】
式2のアミン(式中、Yは水素またはハロ以外である)は、反応スキーム16に示すように式15aのN−保護アミンに対するパラジウム触媒化カップリング反応、続いて脱保護により調製することができる。このようにして調製された式2のアミン(式中、Y基は酸、エステル、アルコール、ケトン、スルフィドまたはニトロ基で置換される)も、その官能基を直接的に加水分解、エステル化、還元、酸化および/または還元反応等により操作することによりさらなる式2のアミンを提供することができる。
【0096】
【化29】
【0097】
同様に非置換アミン2cは、保護後にフリーデルクラフトアルキル化またはアシル化条件下でクロマンの6−位を直接置換して、式15bの化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキルまたはCO2R1基である)を提供することができる。Yが場合により置換されたアルカン酸基であるこの1例を反応スキーム17に示す。
【0098】
【化30】
【0099】
式9のアルコール中間体(式中、Yは水素またはハロ以外である)も、ヨードアルコール9aから反応スキーム18に示すようなすでに記載されたスズキカップリング法により調製することができる。これは9aから直接的に、または例えばt−ブチルトリメチルシリルエーテルとしてアルコールの16aへの保護、ハライドのボロン酸エステルへの転換、16bへのスズキカップリング、そして最後に9への脱保護が関与する4−段階工程を介して達成することができる。
【0100】
【化31】
【0101】
反応スキーム14、16および18で使用するハロ−Y化合物(ここでハロはヨード、クロロまたはブロモであり、そしてYはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−((CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)は市販されているか、または当業者に既知の標準的方法により合成される。1つのそのような標準的方法は、ハロゲン化剤を用いた既知のH−Y化合物の直接的ハロゲン化であり:他の方法には標準的置換法によるHO−Y、NH2−Y化合物のハロ−Y化合物への官能基転換を含む。フルオロ置換基を含むY−ハロ化合物は、炭酸セシウムにより触媒される求核的芳香族置換によりアルキルアミノ部分を含むY−ハロ化合物へ転換することができる。
【0102】
反応スキーム19に示す、非置換化合物17の直接的ハロゲン化により、またはNH2−Y化合物18のジアゾ化により調製される式13aおよび13bのハロ−Y化合物(式中、Yはオキサゾールまたはチアゾールを表す)の調製の具体的説明。
【0103】
【化32】
【0104】
13aおよび13bを調製するために使用する複素環の中間体17および18は、例えば反応スキーム20、21および22に表すように、非環式材料から標準的方法により得られる。
【0105】
【化33】
【0106】
【化34】
【0107】
【化35】
【0108】
上記の反応スキームの組み合わせを使用して、広い種々の式Iの化合物を調製することができる。これらの方法のさらなる具体的説明は、以下に記載する具体的な実施例にある。これらの実施例は本発明を限定することを意図せず、またそのように解釈されることもない。
略号および頭字語
本明細書中で以下の略号を使用する時、それらは以下の意味を有する:
一般的な実験手順
HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、クォータナリポンプ、可変波長検出器、YMC Pro C18 2.0mm×23mmカラム具備したヒューレット−パッカード(Hewlett−Packard)1100 HPLC、およびエレクトロスプレーのイオン化を含むフィニガン(Finnigan)LCQ イオントラップ質量分析機をを使用して得た。90%Aから95%Bへの4分間にわたる勾配溶出をHPLCで使用した。バッファーAは98%水、2%アセトニトリルおよび0.02%TFAであった。バッファーBは98%アセトニトリル、2%水および0.018%TFAであった。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して140〜1200amuでスキャンした。
【0109】
組み合わせ/平行反応は、テフロン−張りのネジ付カップを持つ8mLのガラスバイアル中で、または各反応ウェルが15〜45ミクロンのポリエチレンフリットを包含する96個の2.0−mL反応ウェルの8×12マトリックスから成るポリプロピレン反応ブロック中で行い;この種の反応ブロックはカリフォルニア州、サニーバレのロビンス サイエンティフィック(Robbins Scientific)社から FlexChem(商標)反応槽ブロックとして販売されている。反応槽ブロックをゴム製のガスケットおよびクランピングデバイスで密閉し、そしてオーブン(ロビンスサイエンティフィック)中での回転により混合しながら加熱することができる。LC/MS分析はエレクトロスプレーイオン化で、YMC Pro C18 3μmカラム、4.0mm×23mmを使用することにより1.5mL/分で、0.5分の90%溶媒A、次いで90%Aから5%Aへ0.5〜4.0分の勾配溶出、次いで5%溶媒Aで0.5分間行った。溶媒Aは0.02%のトリフルオロ酢酸を含む98%水および2%アセトニトリルであり;溶媒Bは0.02%のトリフルオロ酢酸を含む98%アセトニトリルおよび2%水であった。
【0110】
以下の実施例は本明細書に記載する本発明を具体的に説明するために提示するが、本発明の範囲をどのようにも拘束するとは解釈されない。
【0111】
【実施例】
実施例1
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0112】
【化36】
【0113】
4滴のN,N−ジメチルホルムアミド含有の氷水浴中で冷却した(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)(17.8g、0.1モル)の溶液(170mLの無水ジクロロメタン中)に塩化オキサリル(13.4mL、0.16モル)をアルゴン下でシリンジにより10分間にわたり添加した。次に生成された混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を真空下除去すると純粋な酸塩化物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ2.31−2.51(m,2H),2.72−2.91(m,2H),5.01(t,J=4.2Hz,1H),7.04−7.06(t,J=8.7Hz,2H),7.03−7.06(d,J=6.9Hz,1H);7.13−7.18(t,J=8.1Hz,1H)。
【0114】
激しく撹拌しながら氷水浴中で冷却された、酢酸エチル(633mL)および水酸化アンモニウム(158.2mL)含有の2L用3首丸底フラスコに上記の酸塩化物溶液(159mLの酢酸エチル中)を15分にわたり滴下した。反応混合物を更に20分間撹拌した。有機層を分離し、水(200mL)、生理食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体(16.9g、95%収率)としてクロマンアミドを与えた:1H NMR(CDCl3)δ2.01−2.14(m,1H),2.37−2.46(m,1H),2.75−2.95(m,2H),4.53−4.57(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),5.75(s,broad,1H),6.60(s,broad,1H);6.86−6.93(m,2H);7.07−7.16(m,2H);CI−MS m/z 178(M+H+)。
【0115】
実施例2
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチルアミン塩酸の調製
【0116】
【化37】
【0117】
実施例1のアミド(16.9g、95ミリモル)およびテトラヒドロフラン(100mL)を乾燥した1L用3首丸底フラスコに充填した。混合物を撹拌しながらアルゴン下で還流加熱すると透明な溶液を得た。次に、この溶液に約30分にわたり、ボラン/ジメチルスルフィド複合体(95mL、THF中2M)を添加した。この添加終結後に、反応物を更に1時間還流した。更なるボラン/ジメチルスルフィド(80mL)を反応物に添加し、混合物を更に1時間還流した。加熱を外し、氷水浴に取り替えて反応混合物を室温に冷却した。次にメタノール(43mL)を反応物に添加し、30分間撹拌した。次に反応混合物を真空下濃縮して液体140mLを除去した。次に残留物をエーテル/HCl(1M)で注意して処理すると、白色懸濁物を得、それを氷水浴中で30分間冷却し、次に真空下濾過すると白色粉末(16.3g、87%収率)として生成物を得た:1H NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.77(m,1H),2.00−2.08(m,1H),2.65−2.85(m,2H),2.95−3.20(m,2H),4.20−4.30(m,1H),6.75−6.85(m,2H),7.04−7.09(m,2H);8.30(s,broad,3H);CI−MS m/z 164(M+H+)。
【0118】
実施例3
N−[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
【0119】
【化38】
【0120】
実施例2のアミンHCl塩(16.3g、82.6ミリモル)を1Nの水酸化ナトリウム水溶液(91mL)に溶解し、次にジクロロメタン(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油として遊離塩基のクロマンアミンを与え、それをアルゴン下でジクロロメタン(136mL)中でピリジン(14.2mL)と混合した。
【0121】
この混合物を氷水浴中で冷却し、次に無水トリフルオロ酢酸(23.3mL)を約10分間にわたり注意して添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で4時間撹拌した。次にそれを粉砕氷(130g)上に注入した。有機層を分離し、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の真空下除去により純粋な生成物(19.7g、92%収率)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.75−1.86(m,1H),1.99−2.12(m,1H),2.76−2.97(m,2H),3.46−4.26(m,3H),6.80−6.91(m,2H),7.03−7.14(m,2H);CI−MS m/z 260(M+H+)。粗生成物を更に精製することなく、次の段階に使用した。
【0122】
実施例4
[(2R)−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸エチル(メチルスルファニル)の調製
【0123】
【化39】
【0124】
0℃のN−[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(12.96g、50ミリモル)およびα−クロロ−2−(メチルチオ)アセテート(9.28g、55ミリモル)の溶液(75mLのジクロロメタン中)に塩化スズ(IV)(55mL、CH2Cl2中1M)をシリンジにより緩徐に添加した。混合物が急速に黄色に変わり、沈殿を形成し始めた。添加終結後、反応物を室温で30分間撹拌した。次にそれを水(100mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、褐色の油(ジアステレオマー混合物)として粗生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.30(m,3H),1.76(m,2H),2.18(m,4H),2.90(m,2H),4.20(m,5H),6.65−6.79(dd,J=8.1,7.8Hz,1H),7.18(m,2H);CI−MS m/z 392(M+H+)。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【0125】
実施例5
[(2R)−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸エチルの調製
【0126】
【化40】
【0127】
実施例4の上記の粗チオメチル化合物をアルゴン下で無水エタノール(340mL)に溶解し、水およびエタノール(3回)で洗浄したてのラネーニッケル(茶サジ17杯)と混合した。生成された混合物を室温で1時間激しく撹拌した。撹拌を停止し、液体層をデカント除去した。次に触媒をエタノール(250mL)およびジクロロメタン(250mL)で洗浄した。液体をそれぞれデカントにより除去した。合わせた液体層を真空下濃縮した。残留物をメチルt−ブチルエーテル(300mL)に溶解し、水(200mL)および生理食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油(14.3g、83%)として粗生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.80(m,1H),2.00(m,1H),2.70−2.95(m,2H),3.50(m,3H),3.80−3.85(m,1H),4.15(m,4H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H);CI−MS m/z 346(M+H+)。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【0128】
実施例6
[(2S)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸塩酸の調製
【0129】
【化41】
【0130】
実施例5の粗トリフルオロアセチル保護アミンを6NのHCl(200mL)中でアルゴン下で2時間、80〜95℃に加熱した。反応物は室温に冷却された後に、白色懸濁物になった。固体を真空濾過により回収し、吸引乾燥した(5.95g、56%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.63(m,1H),2.00(m,1H),2.70(m,2H),3.00(m,1H),3.11(m,1H),4.20(m,1H),6.70(d,J=8.7Hz,1H);6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.96(s,1H),8.25(s,broad,3H);CI−MS m/z 222(M+H+)。
【0131】
実施例7
(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸の調製
【0132】
【化42】
【0133】
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)(26.7g、150ミリモル)、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチル−アンモニウム(50.1g、144ミリモル)および塩化亜鉛(25.3g、186ミリモル)を室温のアルゴン下で18時間、氷酢酸(500mL)中で撹拌した。固体を真空濾過により除去し、次に酢酸(100mL)で洗浄した。濾液を真空下濃縮すると、固体を得、それを水(300mL)中にスラリー化させた。真空濾過後、ピンクの固体として粗生成物を得て、乾燥した(38.3g、84%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.95−2.10(m,1H),2.60(m,1H),2.70−2.80(m,1H),4.79(dd,J=6.0,3.9Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),CI−MS m/z 305(M+H+)。粗生成物を次の段階に直接使用した。
【0134】
実施例8
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ルの調製
【0135】
【化43】
【0136】
ボラン−THF複合体の溶液(THF中1M、23.4ミリモル、1.2当量)を(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(実施例7、19.5ミリモル、1.0当量)の溶液(45mLのTHF中)に10℃で滴下した。生成された反応混合物を45℃で1.5時間撹拌し、次に10℃に冷却した。次に、水、次いでNaHCO3飽和溶液を添加した。生成された2相混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、定量的収率で白色固体として生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。
【0137】
実施例9
(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0138】
【化44】
【0139】
実施例7の粗カルボン酸(30.4g、100ミリモル)およびCDI(19.5g、120ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中で室温で2時間撹拌すると、黄色の溶液を得た。次にこの溶液に酢酸アンモニウム(23.1g、300ミリモル)を添加した。生成された混合物を3時間撹拌した。次にそれを氷水浴中で冷却し、次に水(400mL)を反応混合物に滴下すると微細な白色沈殿物を得、それを12時間撹拌した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、吸引乾燥した(25.8g、85%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.90(m,1H),2.00−2.15(m,1H),2.55−2.80(m,2H),4.43−4.47(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H);7.35(m,2H),CI−MS m/z 304(M+H+)。
【0140】
実施例10
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルアミン塩酸の調製
【0141】
【化45】
【0142】
実施例9のカルボキサミド(25.0g、82.5ミリモル)をアルゴン下で還流下で、無水テトラヒドロフラン(200mL)中に懸濁させた。次にこの懸濁物にボラン/ジメチルスルフィド複合体(83mL、THF中2M)を滴下した。反応物は滴下後透明溶液になり、それを1時間還流下で撹拌した。追加のボラン試薬(70mL)を添加し、反応物を更に1時間還流した。加熱を外し、反応物を氷水浴により0℃に冷却した。メタノ−ル(38mL)を緩徐に添加して反応をクエンチした。反応混合物をその最初の容量の約40%まで真空濃縮した。次に残留物をエーテル/HCl(1M)で処理すると白色沈殿物を得、それを濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥した(11.7g、44%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.65(m,1H),2.00(m,1H),2.75(m,2H),2.99(dd,J=13.2,8.1Hz,1H),3.09−3.1。
【0143】
実施例11
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチ ルカルバミン酸ベンジルの調製
【0144】
【化46】
【0145】
氷水浴中で冷却された、実施例10の(R)−6−ヨード−クロマン−2−メチルアミン塩酸(3.3g、10ミリモル)およびクロロギ酸ベンジル(1.57mL、11ミリモル)の混合物(30mLのテトラヒドロフラン中)に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を20分間で緩徐に添加した。生成された混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、真空下濃縮した。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を上記の残留物と合わせ、水(50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体(4.2g、99%)として粗生成物を与えた。
【0146】
実施例12
(2E)−3−[(2R)−2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−プロペン酸tert−ブチルの調製
【0147】
【化47】
【0148】
酢酸パラジウム(224mg、1ミリモル)を、前以て20分間アルゴンで脱気された、実施例11のカルバメート(4.2g、10ミリモル)、トリエチルアミン(2.1mL、15ミリモル)およびt−ブチルアクリレート(1.76mL、12ミリモル)の混合物(50mLのアセトニトリル中)に添加した。生成された混合物を26時間、緩和な還流下で加熱した。それを室温に冷却した。触媒を濾去した。濾液を真空下濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのパッド上で濾過した。溶媒を真空下除去すると油としての生成物(4.0g、95%)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.50(s,9H),1.70−1.85(m,1H),2.00(m,1H),2.80(m,2H),3.40(m,1H),3.65(m,1H),5.12(s,2H),5.25(m,1H),6.21(d,J=15.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.40(m,7H),7.49(d,J=15.9Hz,1H);CI−MS m/z 424(M+H+)。
【0149】
実施例13
3−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸tert−ブチルの調製
【0150】
【化48】
【0151】
実施例12のカルバメート(10.8g、23.6ミリモル)、ギ酸アンモニウム(29g、460ミリモル)および炭素上水酸化パラジウム(Pearlmanの触媒)(4.3g)の混合物(250mLの無水エタノール中)をアルゴン下で50℃で4時間加熱した。コンデンサー中にいくらかの白色固体が出現した。反応混合物をシーライトパッドをとおして真空下濾過した。濾液を真空下濃縮すると、オフホワイトの固体を得、次にそれを1Nの水酸化ナトリウム溶液(200mL)に溶解した。混合物を酢酸エチル(200、200、100mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると、油(6.0g、88%)として純粋な所望の生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.70−1.81(m,1H),1.90−2.00(m,1H),2.46−2.51(t,J=6.9Hz,2H),2.70−2.85(m,4H),2.93(d,J=5.4Hz,2H),3.90−4.00(m,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H);CI−MS m/z 292(M+H+)。
【0152】
実施例14
3−[(2S)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸tert−ブチルの調製
【0153】
【化49】
【0154】
(S)−エナンチオマーは(2S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)から出発して、(R)−エナンチオマー(実施例13)に記載のものと同様な方法で合成した。
【0155】
実施例15
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシランの調製
【0156】
【化50】
【0157】
本化合物はSharpless他、により記載されたもの(J.Org.Ch em.1989,54,pp 1295−1304)に類似の方法により調製した。フェノ−ル(24.1ミリモル、1.1当量)の溶液(20mLの無水DMF中)を水素化ナトリウム(鉱油中60%、28.5ミリモル、1.3当量)の懸濁物(80mLの無水DMF中)に室温で緩徐に添加した。10分間以内に混濁混合物が透明な溶液になった。この透明な溶液を30分間撹拌し、そこで(2S)−(+)−グリシジルトシラート(21.9ミリモル、1.0当量)溶液を緩徐に添加した。生成された混合物を室温で1晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。2相混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=6:1)により精製した。生成物を96%収率で無色の油として得た。、Rf=0.24(ヘキサン:EtOAc=6:1)、保持時間(HPLC*)=2.611分。
*逆相分析HPLC条件:
カラム;YMC CombiScreen、Pro C18,CCASS05−0510WT,AS−320−5
ガードカラム;ODS−A プレプガードカートリッジ、GCAAS210110ICA
実施例16
(2S)−2−{[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]メチル}オキシランの調製
【0158】
【化51】
【0159】
4−(2−メトキシエチル)フェノ−ル(42mg、0.275ミリモル)および(2S)−(+)−グリシジルトシラート(57mg、0.25ミリモル)の溶液(2mLのDMF中)に水素化ナトリウム(鉱油中60%)15mg(0.625ミリモル)を添加した。生成された混合物を室温で16時間撹拌させた。次に溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水酸化ナトリウム、水および生理食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。m/z 208[M+H]+。
【0160】
実施例17
5−[(2S)−2−オキシラニルメトキシ]イソキノリンの調製
【0161】
【化52】
【0162】
5−ヒドロキシイソキノリン(4.0ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド16mLに溶解し、次に炭酸カリウム(1.66g、12ミリモル)および(S)−(+)−グリシジルノシラート(1.14g、1.1当量)を添加した。混合物を撹拌しながら40℃で22時間加熱した。次に混合物を水16mLおよび酢酸エチル32mLと合わせた。有機相を分離し、水(3×16mL)および生理食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に95%を越える収率で所望のエポキシドを与え、それを更に精製することなしに使用した。m/z 203[M+H]+。
【0163】
実施例18
3−[(2S)−2−オキシラニルメトキシ]ピリジンの調製
【0164】
【化53】
【0165】
3−ヒドロキシピリジン(2.5ミリモル)をジメチルスルホキシド1.0mL中に溶解し、15℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(2.2mL、1.0M)を添加し、混合物を5分間撹拌した。(S)−(+)−グリシジルノシラート(2.0ミリモル)を固体として一度に添加し、生成された混合物を30〜40分間室温で撹拌した。水3mLを添加して反応物をクエンチし、次に酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を生理食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に90%を越える収率の所望のエポキシドを与え、生成物は更に精製せずに使用した。m/z 151[M+H]+。
【0166】
実施例19
(2S)−2−{[(4−エチル)フェニル]スルファニル]メチル}オキシランの調製
【0167】
【化54】
【0168】
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物44mg、1.1ミリモル)の懸濁物(DMF中)に4−エチルチオフェノール(138.2mg、1ミリモル)の溶液(2.5mLのDMF中)をアルゴン下で室温で緩徐に添加した。即座に発泡を認め、反応混合物は5分後に透明になり、室温で30分間撹拌した。この溶液を氷水浴中で冷却した(2S)−(+)−グリシジルトシラート(456mg、2ミリモル)の溶液(2.5mLのDMF中)にアルゴン下で5分間かけてシリンジにより添加した。生成された混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、TLCは4−エチルチオフェノールが消費されたことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(5ml)でクエンチし、水(5ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10ml)、生理食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濾過、濃縮すると、無色の油残留物を与え、それをヘキサン/酢酸エチル(=3/1)でクロマトグラフィーにかけると、無色の油を得た(135mg、69.6%収率):1H NMR(CDCl3)δ1.19−1.25(t,3H),2.48−2.50(m,1H),2.59−2.66(m,2H),2.75−2.78(m,1H),2.86−2.91(m,1H),3.11−3.16(m,2H),7.12−7.15(d,2H),7.35−7.38(d,2H);GC/MS m/z 194(M+)。
適当な出発物質を置き換え、実施例15〜19に記載の方法を使用することにより、下記のエポキシド中間体も調製され、表2に要約される。
【0169】
【表14】
【0170】
【表15】
【0171】
【表16】
【0172】
【表17】
【0173】
【表18】
【0174】
実施例48
(2S)−1−(ジベンジルアミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0175】
【化55】
【0176】
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシラン(実施例15、20.6ミリモル、1.0当量)およびジベンジルアミン(22.7ミリモル、1.1当量)含有の反応混合物(100mLのMeOH中)を還流下で1晩加熱した。生成された溶液を真空下濃縮し、粗生成物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=10:1)により精製した。生成物を88%収率で無色の油として得た。MH+=348.3,Rf=0.42(ヘキサン:EtOAc6:1),保持時間(LC−MS)=22.2分。
【0177】
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシランの代わりに適当に置換されたエポキシドを使用することにより、実施例48の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0178】
【表19】
【0179】
実施例53
(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0180】
【化56】
【0181】
(2S)−1−(ジベンジルアミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例48、17.6ミリモル、1.0当量)、水酸化パラジウム(炭素上20重量%Pd(乾燥に基づく))、Pearlman触媒、0.23g/ミリモル)の懸濁物(157mL/157mLのMeOH/EtOAc中)を水素雰囲気(H2バルーン)下で5時間撹拌した。生成された混合物をCelite(R)パッドをとおして濾過し、パッドをMeOHで洗浄した。濾液を真空下濃縮すると黄色固体を与え、それをジエチルエーテルで洗浄した。生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、EtOAc:2MのNH3(MeOH中)=95:5)により精製した。生成物を90%収率(2.36g)で得た。MH+=168.1,Rf=0.12(EtOAc:2MNH3(MeOH中)=5:1)、保持時間(LC−MS)=0.76分。
【0182】
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例53に記載の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0183】
【表20】
【0184】
実施例58
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製
【0185】
【化57】
【0186】
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルアミン塩酸(実施例10、3.52g、10.83ミリモル)をTHF20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム(0.91g、10.83ミリモル)(2mLの水中)で処理し、次に重炭酸ジ−tert−ブチル(2.36g、10.83ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で16時間撹拌させた。この時点で溶液を真空下濃縮し、生成された残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。乾燥された(Na2SO4)酢酸エチル層を真空下濃縮すると黄色がかった固体として生成物4.02gを得た。m/z 389.8[M+]。
【0187】
実施例59
tert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテルの調製
【0188】
【化58】
【0189】
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ル(実施例8、5g、17.2ミリモル、1.0当量)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(20.6ミリモル、1.2当量)およびイミダゾール(43ミリモル、2.5当量)を含有する反応混合物(35mLの無水DMF中)を27℃で1晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム)により精製し、79%の収率で生成物を提供した;M/z 405[MH=].
実施例60
tert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−(4,4,5,5−テト ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテルの調製
【0190】
【化59】
【0191】
アルゴンをtert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテル(実施例59、11.1ミリモル、1.0当量)の溶液(45mLのジオキサン中)に10分間通気し、次にPd(dppf)Cl2(0.306ミリモル、0.03当量)、トリエチルアミン(33.4ミリモル、3.0当量)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.8ミリモル、1.6当量)を添加した。生成された反応混合物を80℃で1晩撹拌した。生成された反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過した。濾液を濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=10:1)により精製した。生成物を94%収率で淡褐色のワックス状固体として得た。MH+=405.3、保持時間(LC−MS)=4.79分。
【0192】
実施例61
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチルの調製
【0193】
【化60】
【0194】
4−ヨード安息香酸メチル(2.00g、7.63ミリモル)の溶液(30mLのジオキサン中)をアルゴンで10分間脱気した。次にPd(dppf)Cl2(171mg、3モル%)、トリエチルアミン(3.27mL)およびピナコルボラン(1.47g、11.45ミリモル)を添加した。生成された溶液を85℃で16時間撹拌した。混合物を外気温に放置冷却し、シーライトのパッドをとおして濾過し、真空下濃縮すると生成物3.97gを得て、それを更に精製せずに使用した。m/z 263[M+H]+.
実施例62
4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0195】
【化61】
【0196】
方法(1)
アルゴンをtert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテル(実施例60、2.47ミリモル、1.0当量)の溶液(60mLのトルエン中)中に10分間通気させた。次に、Pd(dppf)Cl2(0.164ミリモル、0.07当量)および4−ヨード安息香酸メチル(3.71ミリモル、1.5当量)を1度に添加した。生成された反応混合物を更に5分間アルゴンで脱気し、次にNa2CO3(2M、26ミリモル、10.5当量)水溶液を添加し、溶液を85℃に1晩加熱した。生成された混合物を室温に放置冷却し、水を添加し、2相混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:酢酸エチル10:1)により精製した。次に精製された生成物をTHF(10mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、5mL)を一度に添加した。生成された混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=5:1〜2:1)により精製した。生成物を46%の収率で白色固体として得た(2段階収率)。MH+=299.2、保持時間(LC−MS)=2.79分。
方法(2)
5L用3首丸底フラスコに4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(72.0g、0.4モル)、炭酸カリウム(124.4g、0.9モル)および水(900mL)を充填すると、懸濁物を得た。次にこの懸濁物に[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ル(105.5g、0.36モル)の溶液(720mLのアセトン中)を添加した。生成された混合物は均質に近い溶液になった(内部温度が20から28℃に上昇した)。次に酢酸パラジウム(1.5g、0.0067モル)を一度に添加した。次に反応混合物をアルゴン下で2時間65℃に加熱した。それは懸濁物に変化した。加熱を外し、反応物を室温に放置冷却した。次に固体(金属色)を濾取し、吸引乾燥した。次に粗生成物をクロロホルム(2L)に溶解し、シーライトパッド(100g)をとおして真空下で緩徐に濾過して、パラジウムを除去した。溶媒の真空下除去により、白色固体として所望の化合物(90g、84%収率)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.82−2.12(m,3H),2.80−3.02(m,2H),3.75−3.90(m,2H),3.92(s,3H),4.20(m,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.37(dd,J=8.1,2.7Hz,1H);7.60(d,J=9Hz,2H),8.06(d,J=8.7Hz,2H)。
【0197】
実施例63
3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0198】
【化62】
【0199】
実施例62、方法(1)と本質的に同様な方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルを68%の収率(2段階)で調製した。MH+=313.1、保持時間(LC−MS)=3.00分。
【0200】
実施例64
4−((2R)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸メチルの調製
【0201】
【化63】
【0202】
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(1.67g、6.36ミリモル)の溶液(130mLのトルエンおよび27mLの1,4−ジオキサン中)を10分間アルゴンで脱気した。次に[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]−メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.65g)およびPd(dppf)Cl2(265mg、3モル%)を添加し、溶液を更に5分間アルゴンで脱気した。最後に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(26.5mL)を添加し、溶液を85℃で16時間撹拌した。次にこの混合物を外気温度に放置冷却し、シーライトパッドをとおして濾過し、真空下濃縮した。次に生成物をBiotage(100%塩化メチレン〜3%MeOH:塩化メチレン)により精製すると生成物1.40gを得た。m/z 397.9[M+]。
【0203】
実施例65
4−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0204】
【化64】
【0205】
4−((2R)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸メチル(実施例64、0.94g、2.37ミリモル)の溶液(5mLの1,4−ジオキサン中)に4Mの塩酸(1mL)(1,4−ジオキサン中)を滴下した。生成された溶液を室温で16時間撹拌させ、次に真空下濃縮した。この時点で、ジエチルエーテルを添加し、固体を回収すると白色固体として(V)587mgを与えた。m/z 298.2[MH+]。
【0206】
実施例66
4−[(2R)−2−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0207】
【化65】
【0208】
−78℃のジメチルスルホキシド(33mg、0.425ミリモル)の溶液(2mLの塩化メチレン中)に2Mの塩化オキサリル(0.272ミリモル)0.14mLを添加した。溶液をこの温度で10分間撹拌後に、4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(50mg、0.17ミリモル)の溶液(2mLの塩化メチレン中)を滴下し、生成された混合物を−78℃で更に1.6時間撹拌した。この時点で、トリエチルアミン(0.14mL、1.02ミリモル)を混合物に緩徐に添加し、次にそれを15分にわたり室温に放置して暖めた。所望の生成物の溶液を次の段階に直接使用した。
【0209】
実施例67
2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチルの調製
【0210】
【化66】
【0211】
塩化スルフリル(12.4ミリモル)の溶液(5mLのトルエン中)をイソブチリル酢酸エチル(12.4ミリモル)の溶液(20mLのトルエン中)に5分間にわたり、室温で、更なる漏斗により滴下した。生成された混合物を室温で1晩撹拌した。水を緩徐に添加し、生成された2相混合物を飽和NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると淡黄色の油として生成物2.2g(84%)を与えた:MH+=227.0、保持時間=2.77分。
【0212】
実施例68
2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルの調製
【0213】
【化67】
【0214】
実施例67に記載の方法を使用すると、生成物を67%収率で得た(粗生成物)。MH+=193.0、保持時間(LC−MS)=2.45分。
【0215】
実施例69
2−アミノ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0216】
【化68】
【0217】
NaOMe(25重量%)の溶液(13.4ミリモルのMeOH中)をジクロロ酢酸メチル(13.4ミリモル)およびベンズアルデヒド(14.8ミリモル、1.1当量)の溶液(8mLのジエチルエーテル中)に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次にジエチルエーテルおよび生理食塩水を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると粗物質を与え、それをチオ尿素(11.4ミリモル、0.85当量)含有のMeOH(16mL)中に溶解した。生成された反応混合物を18時間還流加熱した。粗生成混合物を真空下濃縮し、18M−NH4OHで中和し、その時点で、生成物は白色固体として沈殿した。生成物をCH2Cl2(2×)、水で洗浄し、濾取すると生成物1.88g(70%)を与えた;MH+=235.1、Rf=0.18(ヘキサン:EtOAc=1:1)、保持時間(LC−MS)=1.86分。
【0218】
実施例70
2−アミノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0219】
【化69】
【0220】
実施例70は実施例69の方法に従って88%の収率で調製された。MH+=201.0、保持時間(LC−MS)=1.48分。
【0221】
実施例71
2−アミノ−4−フェニル−1,3−チアゾール−5カルボン酸エチルの調製
【0222】
【化70】
【0223】
2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(9.73ミリモル)およびチオ尿素(9.73ミリモル)の溶液(25mLのEtOH中)を1晩還流加熱した。生成された混合物を真空下濃縮し、18M−NH4OHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色固体を与え、それをMeOH(3mL)で洗浄し、乾燥すると、淡黄色固体として89%の収率で生成物を与えた。MH+=249.1、Rf=0.29(ヘキサン:EtOAc=1:1)。MH+=249.1、保持時間(LC−MS)=2.37分。
【0224】
実施例72
2−アミノ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
【0225】
【化71】
【0226】
主題化合物を実施例71の方法に従って65%収率で調製した。MH+=215.1、Rf=0.66(ヘキサン:EtOAc=1:1)、保持時間(LC−MS)=1.98分。
【0227】
実施例73
5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製
【0228】
【化72】
【0229】
イソシアノ酢酸エチル(8.74ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデセ−7−エン(8.84ミリモル)の混合物(12mLのTHF中)に無水安息香酸(8.84ミリモル)の溶液(2mLのTHF中)を10℃で撹拌しながら添加した。生成された混合物を室温で18時間、激しく撹拌しながら維持した。溶媒を蒸発させると、残留物を与え、それをEtOAcと水の間に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、琥珀色の油を与え、それを中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=6:1〜4:1〜2:1)により精製した。生成物を42%で透明な油として得た。MH+=218.1、保持時間(LC−MS)=2.52分。
【0230】
実施例74
2−ブロモ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0231】
【化73】
【0232】
コンデンサーの付いた2首丸底フラスコ中の臭化銅(II)(3.85ミリモル、3当量)の暗褐色溶液(5mLのアセトニトリル中)にtert−ブチルニトリル(1.92ミリモル、1.5当量)を室温で緩徐に添加した。生成された混合物を60℃に加熱し、その時点で、2−アミノ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル(1.28ミリモル)の懸濁物(7mLのアセトニトリル中)を滴下した。生成された反応混合物を60℃で3時間加熱し、室温に放置冷却し、1MのNaOH水溶液上に注入し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製した。生成物を88%で淡黄色の油として得た。MH+=298.0、Rf=0.74(ヘキサン:EtOAc=2:1)、保持時間(LC−MS)=3.01分。
【0233】
実施例75〜77
2−ブロモ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル、2−ブロモ−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルおよび2−ブロモ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
本質的に同様な方法を使用し,適当な出発材料を置き換えることにより、実施例74の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0234】
【表21】
【0235】
実施例78
2−ヨード−5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製
【0236】
【化74】
【0237】
−78℃の5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル(実施例73、0.921ミリモル、1当量)の溶液(7mLのTHF中)にリチウム(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中1M、1.11ミリモル、1.2当量のTHF中)をシリンジにより滴下した。生成された溶液を−78℃で1時間撹拌し、その時点でヨウ素溶液(1.38ミリモル、1.5当量、THF2mL中)をシリンジにより滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、この温度で1.5時間撹拌した。生成された溶液を10%NaS2O3水溶液(15mL)上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=9:1)により精製した。生成物を82%の収率で淡黄色の固体として得た。MH+=344.0、Rf=0.31(ヘキサン:EtOAc=6:1)、保持時間(LC−MS)=3.01分。
【0238】
実施例79
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0239】
【化75】
【0240】
(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例53、11.97ミリモル、1.0当量)、(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(実施例7、11.97ミリモル、1.0当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸(23.98ミリモル、2.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23.94ミリモル、2.0当量)およびトリエチルアミン(23.94ミリモル、2.0当量)を含有する溶液(200mLのCH2Cl2中)を室温で3時間撹拌した。生成された溶液に水を添加し、2相混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製した。生成物は77%収率で白色固体として得た。MH+=454.1、保持時間(LC−MS)=3.03分。
【0241】
実施例80
(2S)−1−({[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0242】
【化76】
【0243】
室温の(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミド(実施例79、9.204ミリモル、1当量)を含有する溶液(140mLのTHF中)にボラン−メチルスルフィド複合体(THF中2M、46.07ミリモル、5.0当量)を緩徐に添加した。添加終結後、反応溶液を還流加熱し、その温度で2時間維持し、次に室温に冷却した。生成された溶液をEtOH(5mL)滴下で、次に2MのHCl(20mL)で緩徐にクエンチした。生成された混合物を1時間還流加熱し、次に室温に放置冷却した。この溶液を1NのNaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をMeOHおよびEtOAcに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、真空下乾燥すると、99%の収率で白色固体として生成物を与えた。MH+=440.2、保持時間(LC−MS)=2.24分。
【0244】
実施例81
(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード −3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0245】
【化77】
【0246】
(2S)−1−({[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例80、8.905ミリモル、1.0当量)および重炭酸ジ−tert−ブチル(9.3506ミリモル、1.05当量)を含有する反応混合物(90mLのTHF中)を室温で5時間撹拌した。この溶液に水を添加し、生成された2相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=3.5:1)により精製した。生成物は97%収率で無色の油として得た。MH+=539.9、保持時間(LC−MS)=3.99分。
【0247】
実施例82
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0248】
【化78】
【0249】
(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2R)−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例81、8.625ミリモル、1.0当量)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(10.35ミリモル、1.2当量)およびイミダゾール(21.5625ミリモル、2.5当量)含有の反応混合物(18mLの無水DMF中)を27℃で1晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に放置冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=100:5)により精製した。生成物は97%収率で無色の油として得た。MH+=654.0、保持時間(LC−MS)=5.29分。
【0250】
実施例83
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0251】
【化79】
【0252】
化合物は実施例60の方法に従って75%の収率で実施例82から調製した。MH+=653.9、保持時間(LC−MS)=5.30分。
【0253】
実施例84
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピ ル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0254】
【化80】
【0255】
−78℃の無水DMSO(0.839ミリモル、2.5当量)の溶液(4mLのCH2Cl2中)に塩化オキサリル(CH2Cl2中2M、0.536ミリモル、1.6当量)をシリンジにより滴下した。生成された混合物を−78℃で10分間撹拌し、次に4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(実施例62、0.335ミリモル、1.0当量)の溶液(4mLのCH2Cl2中)をシリンジにより非常に緩徐に添加した。生成された反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その時点でトリエチルアミン(2.01ミリモル、6.0当量)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に放置して暖めた(約10分間)。生成された粗アルデヒドに(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノール(0.67ミリモル、2.0当量)を一度に添加し、次に酢酸(6.03ミリモル、18.0当量)を添加した。生成された混合物を5分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.005ミリモル、3.0当量)を一度に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。pHが9〜10に達するまでトリアセトキシホウ水素化物を1NのNaOHの添加によりクエンチした。生成された2相混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、CH2Cl2〜CH2Cl2:MeOH=100:3)により精製した。生成物は99%収率で(2段階)淡黄色の固体として得た。MH+=448.3、保持時間(LC−MS)=2.46分。
【0256】
実施例85
N−ベンジル−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミンの調製
【0257】
【化81】
【0258】
500mLの丸底フラスコ中にN−ベンジル[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタンアミン臭化水素酸塩(33.4g、0.1モル、1.0当量)を酢酸240mL中に懸濁させた。懸濁物を16℃に冷却し、次に反応温度を15〜16℃に維持しながら臭素(16g、0.1モル、1.0当量)を20分にわたり添加した。60分後、HPLC分析は反応が終結したことを示した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌し、生成物を濾取した。淡灰色の湿った生成物をジクロロメタン(200mL)に懸濁させ、この懸濁物に0.5MのNaHCO3(350mL)を添加した。次に発泡が起り、懸濁物が2相溶液になった。水相を分離し(14.5L、pH=8)、有機相を水50mLで洗浄した。相を分離し、有機相を45℃で真空下濃縮すると、N−ベンジル−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミン31.6gを生成した。NMR(DMSO−d6)δ1.56(m,1H),2.02(m,1H),2.25(bs,1H),2.73(m,4H),3.75(s,2H),4.05(m,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),7.25−7.40(m,7H);MS(El):m/z 232(MH+),234(M+2)。
【0259】
実施例86
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H −クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール−ヒドロブロミドの調製
【0260】
【化82】
【0261】
500mLの丸底フラスコ中に実施例85(29.5g、0.089モル、1.0当量)および(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシラン(実施例15、Sharpless,他、J.Org.Chem.1989,54,pp 1295−1304)(13.3g、0.089モル、1.0当量)をイソプロパノール45mLに溶解した。この撹拌溶液にK2CO3(9g、0.107モル、1.2当量)を添加した。次に反応混合物を7時間還流加熱し(内部還流温度=85℃、最大マントル温度=100℃)、そこでHPLC分析が反応の終結を示した。イソプロパノール(50mL)を添加し、反応物を濾過し、濾過ケークを更なるイソプロパノール120mLで洗浄した。有機濾液を500mLの容器に移し、それに48%臭化水素酸(18mL)を添加した(温度上昇は認めなかった)。混合物を2.5時間還流加熱する間、懸濁物を60分間撹拌した(混合物は完全な溶液を形成しなかった、内部温度=69℃、マントル温度=100℃)。混合物を15時間にわたり室温に冷却した。結晶性生成物を濾取し、乾燥すると、(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール・ヒドロブロミド45.8gを与えた。NMR(DMSO−d6)δ1.67(m,1H),2.04(m,1H),2.80(m,2H),3.34(m,1H),3.55(m,3,CH),3.96(br s,2H),4.45(m,1H),4.67(m,3H),5.95(bs,1H),6.90(m,4H,Ar),7.27(m,4,ArH),7.45(m,3H,ArH),7.66(m,2H);MS(El);m/z 483(MH+)。HPLC:対照としてラセミ標準を使用するChiralpak ODカラムにより>98%のジアステレオマー過剰物および97%の純粋物。
【0262】
実施例87
(2S)−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミンの調製
【0263】
【化83】
【0264】
実施例86の化合物(5.0g、10.4ミリモル)およびイミダゾール(1.06g、15.6ミリモル、1.5当量)をジクロロメタンに溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.03g、13.5ミリモル、1.3当量)を添加し、混合物を15時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空下濃縮した。生成された油を90:10のヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(5.3g、85%)として得られた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.30−7.26(m,5H),7.25−7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.91(t,1H),6.80(d,2H),6.63(d,1H),4.07−4.00(m,2H),3.81(s,2H),3.73(dd,1H),2.88−2.77(m,2H),2.64−2.56(m,4H),1.96−1.90(m,1H),1.61−1.55(m,1H),0.85(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H);MS m/z 596.3(MH+)。
【0265】
実施例88
(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミンの調製
【0266】
【化84】
【0267】
(2S)−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例87、5.3g、8.9ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.5g、9.8ミリモル、1.1当量)および酢酸カリウム(2.62g、26.7ミリモル、3.0当量)を無水メチルスルホキシドに溶解した。溶液中にアルゴンガスを5分間通気し、次にPd(dppf)Cl2(0.22g、0.3ミリモル、0.03当量)を添加した。溶液を80℃で18時間加熱し、冷却し、酢酸エチルでシリカゲルのプラグをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮し、生成された残留物を95:5のヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(3.5g、60%)として回収された:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.51−7.47(m,2H),7.33−7.26(m,4H),7.23−7.20(m,3H),6.90(t,1H),6.82−6.74(m,3H),4.16−4.06(m,2H),3.80(s,2H),3.73(dd,1H),2.90−2.76(m,2H),2.71−2.64(m,4H),1.98−1.93(m,1H),1.61−1.56(m,1H),1.31(s,12H),0.85(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H);MS m/z 644.1(MH+)。
【0268】
実施例89
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0269】
【化85】
【0270】
アルゴンを(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例88、100mg、0.16ミリモル)および4−クロロ−2−ピリジンカルボキサミドの混合物(1mLのトルエン、1mLのエタノールおよび1mLの2Mの炭酸ナトリウム水溶液中)に10分間通気した。トリフェニルホスフィン(4mg、0.016ミリモル、0.1当量)および酢酸パラジウム(II)(1.0mg、0.004ミリモル、0.025当量)を添加し、混合物を85℃で1晩アルゴン下で激しく撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルによりCelite(R)のパッドをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮して過剰な溶媒を除去し、生成された油を75:25〜25:75のヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物を淡黄色の油(45mg、44%)として得た:1H NMR(300 MHz,acetone−d6)δ8.57(d,1H),8.31(d,1H),7.96(broad s,1H),7.76(dd,1H),7.56−7.53(m,2H),7.45−7.41(m,2H),7.34−7.21(m,5H),6.91−6.86(m,4H),6.80(broad s,1H),4.35−4.30(m,1H),4.26−4.18(m,2H),3.93−3.77(m,3H),2.98−2.87(m,1H),2.80−2.72(m,4H),2.15−2.08(m,1H),1.73−1.59(m,1H),1.30−1.25(m,1H),0.88(s,9H),0.12(s,3H),0.08(s,3H);MS m/z 638.4(MH+)。
【0271】
実施例90
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボン酸の調製
【0272】
【化86】
【0273】
主題化合物を実施例1の4−クロロ−2−ピリジンカルボン酸メチルでピリジンカルボキサミドを置き換えることにより実施例89に記載の方法に従い、31%の収率で調製した。MS m/z639.2(MH+)、保持時間(LC−MS)=2.49分。
【0274】
実施例91
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0275】
【化87】
【0276】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボン酸(実施例90、82mg、0.13当量)の溶液(2mLのジクロロメタン中)中に4−フルオロベンジルアミン(33mg、0.26ミリモル、2.0当量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸(50mg、0.26ミリモル、2.0当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26ミリモル、2.0当量)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次に真空下濃縮して揮発性成分を除去した。粗残留物を75:25ヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(34mg、35%)として得られた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.40(s,2H),7.55(dd,1H),7.44−7.39(m,2H),7.34−7.29(m,4H),7.25−7.20(m,4H),7.01(t,2H),6.93−6.80(m,4H),4.64(d,2H),4.22−4.16(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.83(s,2H),3.75(dd,1H),2.94−2.80(m,2H),2.73−2.67(m,4H),1.71−1.57(m,2H),0.86(s,9H),0.09(s,3H),0.05(s,3H);MS m/z 746.5(MH+)。
【0277】
実施例92
N−シクロヘキシル−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0278】
【化88】
【0279】
主題化合物は実施例89の方法に従って調製した(33%収率)。MS m/z720.4(MH+)、保持時間(LC−MS)=3.94分。
【0280】
実施例93
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0281】
【化89】
【0282】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミド(実施例89、44mg、0.07ミリモル)を10%Pd/C(44mg)の懸濁物(3mLのメタノ−ル中)に添加した。ギ酸アンモニウム(22mg、0.35ミリモル、5.0当量)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。固体をCelite(R)をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。主題化合物を淡黄色の油(25mg、66%)として回収した:1H NMR(300 MHz,アセトン−d6)δ8.58(d,1H),8.32(d,1H),7.96(broad s,1H),7.78(dd,1H),7.60−7.56(m,2H),7.30−7.24(m,2H),6.95−6.61(m,4H),6.60(broad s,1H),4.25−4.19(m,2H),4.15−4.07(m,1H),3.99−3.92(m,1H),2.99−2.86(m,6H),2.13−2.06(m,1H),1.90−1.80(m,1H),0.92(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H);MS m/z 548.3(MH+)。
【0283】
実施例94
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0284】
【化90】
【0285】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミド(実施例93、20mg、0.04ミリモル)を室温のジオキサン中過剰な4MのHCl中で30分間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩(8mg、43%)として回収した:MS m/z434.3(遊離塩基のMH+);保持時間(LC−MS)=2.02分。
【0286】
実施例95〜96
実施例93〜94に対する前記の方法を使用して、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた:
【0287】
【表22】
【0288】
実施例97
4−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−安息香酸の調製
【0289】
【化91】
【0290】
実施例83(0.36g、0.55ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(4.0mLのトルエン中)に、4−ヨード安息香酸メチル(0.22g、0.83ミリモル、1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.032g、0.038ミリモル、0.07当量)および2Mの炭酸ナトリウム(2.8mL、5.51ミリモル、10.0当量)をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で85℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を蒸留水(5mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)上フラッシュクロマトグラフィーによる精製により中間体の所望の生成物、0.23gを与えた。次に純粋な中間体をメタノ−ル(4.0mL)の存在下で1Nの水酸化ナトリウム(1.0mL)および蒸留水(1.0mL)で処理し、室温で24時間撹拌した。混合物を1N塩酸により酸性化し、次に酢酸エチル(3×4mL)で抽出した。抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、白色固体(0.16g、44%)として期待生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d,2H),7.53(d,2H),7.29−7.18(m,5H),6.87−6.77(m,3H),4.25−4.14(m,2H),3.79−3.56(m,4H),3.28−3.19(m,2H),2.82−2.72(m,2H),1.98−1.90(m,1H),1.67−1.58(m,1H),1.38(s,9H),0.81(s,9H),0.001(s,6H)。
【0291】
実施例98
3−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−安息香酸の調製
【0292】
【化92】
【0293】
実施例97のものと同様な合成経路を使用し、4−ヨード安息香酸メチルに3−ブロモ安息香酸メチルを置き換えることにより主題化合物を調製した。LC−MS:548.4(MH+−Boc)、保持時間:5.01分。
【0294】
実施例99
N−{4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾイル}ベンゼンスルホンアミドの調製
【0295】
【化93】
【0296】
実施例97(0.058g、0.09ミリモル、1.0当量)の溶液(1.5mLのジクロロメタン中)にベンゼンスルホンアミド(0.015mg、0.095ミリモル、1.05当量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸(0.021mg、0.11ミリモル、1.2当量)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(0.011mg、0.09ミリモル、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で36時間撹拌し、次に塩酸(2mLの1,4−ジオキサン中)で処理した。生成された混合物を室温で3時間撹拌し、1Nの水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル/メタノ−ル(3×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると透明な油を与えた。HPLCによる精製により、白色固体(0.011g、22%)として所望のTFA塩を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.21(d,2H),7.78(d,2H),7.65−7.47(m,4H),7.41(d,2H),7.28−7.11(m,2H),6.98−6.80(m,5H),4.85−4.51(m,2H),4.11−3.92(m,4H),3.60−3.22(m,2H),2.78−2.70(m,2H),2.15−2.03(m,1H),1.86−1.71(m,1H);LC−MS:573.1(MH+)、保持時間:2.70分。
【0297】
実施例97〜99に概説された方法を使用して、以下の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0298】
【表23】
【0299】
実施例102
4−((2R)−2−({[(2S)−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0300】
【化94】
【0301】
実施例66からのアルデヒドの粗塩化メチレン溶液を(2S)−1−アミノ−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−プロパノール(調製は国際公開第9809625号パンフレットに記載)50mg(0.187ミリモル)で処理し、次に氷酢酸0.18mL(3.06ミリモル)を添加した。この溶液を室温で5分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム108mg(0.51ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で16時間撹拌した。この時点後に、溶液をpH9〜10になるまで2Mの炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をBiotage(100%塩化メチレン〜3%メタノ−ル/塩化メチレン)により精製すると生成物を与えた。m/z 537.4[M+H]+。
【0302】
実施例103
6−((2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエ酸メチルの調製
【0303】
【化95】
【0304】
実施例83(0.153ミリモル、1.0当量)の溶液(3mLのトルエン中)に10分間アルゴンを通気した。この溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.0107ミリモル、0.07当量)および6−ブロモ−2−ナフトエ酸メチル(0.230ミリモル、1.5当量)を一度に添加した。生成された反応混合物に更に5分間再度アルゴンを通気して脱気し、次にNa2CO3水溶液(2M、1.53ミリモル、10.0当量)を添加した。混合物を85℃に1晩加熱した。生成された溶液を室温に冷却し、水を添加し、2相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をジオキサン(3mL)中4MのHClに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶液を1NのNaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC#条件により精製した。実施例103は66%収率で白色固体として得られた。MH+=498.4、保持時間(LC−MS)=2.72分。
#逆相分取HPLC条件:
カラム:YMC−Guardpack,Pro C18,AS12S05−L530WT,GAS−3605−5
ガードカラム:ODS−Aプレプガードカートリッジ、GCAAS210110UCA
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例84、102および103の方法を使用して表8〜11に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【0305】
【表24】
【0306】
【表25】
【0307】
【表26】
【0308】
【表27】
【0309】
【表28】
【0310】
【表29】
【0311】
【表30】
【0312】
【表31】
【0313】
【表32】
【0314】
実施例139
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸の調製
【0315】
【化96】
【0316】
エポキシド(実施例16、0.25ミリモル)の溶液(2mLの1,4−ジオキサン水溶液(10%の水)中)に4−{(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(40mg、0.13ミリモル)を添加した。混合物を80℃で72時間撹拌し、室温に放置冷却した。外気温度達成後に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を室温で溶液に添加し、更に0.5時間撹拌を継続した。次に生成物を分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩としての)6.7mgを得た。MH+492.4(遊離塩基)。
【0317】
実施例140
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2,6−ジイソプロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0318】
【化97】
【0319】
粗(2S)−2−[(2,6−ジイソプロピルフェノキシ)メチル]オキシラン(実施例17、0.55ミリモル)をイソプロパノール(10%水)2mL中に希釈し、4−{(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(実施例39、88mg、0.26ミリモル)で処理した。この混合物を80℃で72時間撹拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム(2mL)を室温で溶液に添加し、更に0.5時間撹拌した。次に生成物を分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩として)56.3mgを得た。MH+518.3(遊離塩基)。
【0320】
実施例141
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0321】
【化98】
【0322】
実施例102において調製したエステル(30mg、0.056ミリモル)に2Nの水酸化ナトリウム1mLを添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、次に分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩として)1.2mgを得た。m/z 523.3[M+H]+(遊離塩基)。
【0323】
実施例142
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0324】
【化99】
【0325】
方法(1) 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(0.250ミリモル)および1MのNaOH(0.75ミリモル、3.0当量)の溶液(4mL/1.5mLのEtOH/H2O中)を還流加熱し、その温度で1.5時間維持した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物をTHF/H2Oに溶解した。この溶液に過剰な2NのHClを添加し、そこで沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥した。生成物を72%収率で淡黄色固体として得た。MH+=434.3、保持時間(LC−MS)=2.20分。
【0326】
方法(2) 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル・メタンスルホネート(実施例287、25g、0.046ミリモル、1.0当量)をメタノ−ル350mLおよび水100mL中に溶解し、次に還流加熱した。この溶液に、水60mLに溶解されたNaOH(11.1g、40.0ミリモル、6.0当量)溶液を添加した(2時間にわたり滴下)。反応物を更に3時間還流し、15℃に冷却し、ナトリウム塩を濾取した。次に湿ったナトリウム塩をTHF水の1:1溶液(325mL)に溶解し、30℃に暖め、濾過した。透明な溶液にpHが2未満になるまで3MのHClを添加した。懸濁物を室温で16時間撹拌し、濾過し、水50mLで洗浄し、乾燥すると4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸塩酸18.2g(84%収率)を与えた。Mp=250℃;NMR(DMSO−d6)δ1.75(m,1H),2.13(m,1H),2.80(m,2H),3.12(m,1H),3.46(m,2H),4.02(m,2H),4.35(m,1H),4.56(tt,J=7,1.5Hz,1H),5.87(bs,1H,OH),6.95(m,4H,ArH),7.33(t,J=7Hz,2H,ArH),7.52(m,2H,ArH),7.77(d,J=8Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8Hz,2H,ArH);MS(El):m/z 434(MH+)。
実施例139〜142に記載の方法の組み合わせを使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の表12〜15に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【0327】
【表33】
【0328】
【表34】
【0329】
【表35】
【0330】
【表36】
【0331】
【表37】
【0332】
【表38】
【0333】
【表39】
【0334】
【表40】
【0335】
実施例192
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸フェニルメチルの調製
【0336】
【化100】
【0337】
臭化ベンジル(0.86g、5.0ミリモル、1.1当量)を4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(1.0g、4.6ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(1.36mL、9.2ミリモル、2.0当量)の溶液(20mLの無水アセトニトリル中)に生のまま添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次に溶媒を真空下除去した。残留物をエーテルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮すると淡黄色の油として主題化合物を提供し、それは静置すると長針晶に結晶化した(1.4g、99%):1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.82(t,1H),7.42−7.31(m,7H),5.35(s,2H);GC/MS m/z 308/310(M+ および M+2)。
【0338】
実施例193
4−ブロモ−2−(ブチルアミノ)安息香酸フェニルメチルの調製
【0339】
【化101】
【0340】
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸フェニルメチル(実施例192、315mg、1.02ミリモル)をn−ブチルアミン(110μl、1.12ミリモル、1.1当量)および固体の炭酸セシウム(1.66g、5.1ミリモル、5.0当量)と無水メチルスルホキシド(4mL)中で合わせ、75℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水層を分離し、新鮮なエーテルで抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し(4×)、乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮して粗油を与えた。粗製物を95:5ヘキサン/エーテルで溶離された、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を黄色の油として(52mg、14%)与えた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H),7.71(broad s,1H),7.41−7.32(m,5H),6.80(s,1H),6.63(d,1H),5.26(s,2H),3.16−3.10(m,2H),1.69−1.60(m,2H),1.50−1.38(m,2H),0.95(t,3H);MS m/z 362.0 and 364.0(MH+ および MH+2)。
【0341】
実施例194
2−(ブチルアミノ)−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸フェニルメチルの調製
【0342】
【化102】
【0343】
(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例88、92mg、0.14ミリモル)の溶液(1.25mLのトルエン、0.25mLのテトラヒドロフランおよび2M溶液0.50mLのNa2CO3中)にアルゴンガスを10分間通気させた。Pd(dppf)Cl2(10mg、0.014ミリモル、0.1当量)および4−ブロモ−2−(ブチルアミノ)安息香酸フェニルメチル(実施例193、52mg、0.14ミリモル、1.0当量)を添加し、更に5分間混合物中にアルゴンを通気させ、次に混合物を85℃で3時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルによりCelite(R)のパッドをとおして濾過した。濾液を分離漏斗に移し、そこで水層を除去した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮すると粗油を与えた。粗製物を100:0〜90:10のヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離された、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を無色の油(47mg、42%)として提供した:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H),7.69(t,1H),7.43−7.27(m,8H),7.23−7.19(m,6H),6.89(t,1H),6.84−6.80(m,3H),6.75(s,1H),6.70(d,1H),5.29(s,2H),4.17−4.07(m,3H),3.83−3.66(m,3H),3.23(q,2H),2.93−2.64(m,6H),2.01−1.96(m,1H),1.72−1.63(m,3H),1.50−1.41(m,2H),0.95(t,3H),0.84(s,9H),0.07(s,3H),0.03(s,3H);MS m/z 799.3(MH+)。
【0344】
実施例195
2−(ブチルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0345】
【化103】
【0346】
2−(ブチルアミノ)−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸フェニルメチル(実施例194、47mg、0.06ミリモル)を10%Pd/C(47mg)の懸濁物(3mLのメタノ−ル中)に添加した。ギ酸アンモニウム(19mg、0.30ミリモル、5.0当量)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。固体をCelite(R)をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。残留物を室温でジオキサン中の過剰な4MのHCl中に再溶解した。30分後、揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩として回収した(25mg、全体的収率73%):1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.15(d,1H),7.52−7.46(m,4H),7.29(t,2H),7.02−6.94(m,4H),4.55−4.48(m,1H),4.42−4.34(m,1H),4.13−4.01(m,2H),3.74−3.65(m,2H),3.59−3.39(m,4H),3.04−2.96(m,2H),2.21−2.15(m,1H),1.89−1.74(m,3H),1.57−1.45(m,2H),1.00(t,3H);MS m/z 505.2(遊離塩基のMH+)。
【0347】
実施例193〜195について前記の方法を使用することにより、下記の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【0348】
【表41】
【0349】
実施例203
トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イルの調製
【0350】
【化104】
【0351】
トリフルオロ酢酸(80mL)、無水トリフルオロ酢酸(50mL)およびアセトン(10mL)を0℃で2,4−ジヒドロキシ安息香酸(10.0g、64.9ミリモル、1.0当量)に添加した。反応混合物を室温に緩徐に放置して暖め、48時間撹拌した。次に反応物を減圧下濃縮した。生成された残留物を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を黄色の固体(9.2g)として与えた。黄色の粗製物質を0℃で8時間、ピリジン(50mL)の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(8.8mL、52.11ミリモル、1.1当量)で処理した。次に生成された混合物を蒸留水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(60mL)および生理食塩水(100mL)で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると白色固体(8.3g、40%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d,1H),7.03(d,1H),6.94(s,1H),1.77(s,6H),GC−MS:326(M+),保持時間:7.557分。
【0352】
実施例204
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2S)−6−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0353】
【化105】
【0354】
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2S)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、1.53ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(12mLのトルエン中)にトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル(0.60g、1.84ミリモル、1.2当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.18g、0.23ミリモル、0.15当量)および飽和重炭酸ナトリウム(8.0mL)を室温でアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で、18時間、80℃に加熱させた。次に混合物を蒸留水(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた抽出物を生理食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると黒色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(5%〜15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、無色の油(0.81g、76%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ7.86(d,1H),7.27−6.78(m,11H),4.20−3.85(m,2H),3.81−3.40(m,4H),3.37−3.20(m,2H),2.80−2.21(m,2H),1.95−1.84(m,1H),1.64(s,7H),1.39(s,9H),0.81(s,9H),0.020(s,6H)。
【0355】
実施例205
4−(2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)ア ミノメチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製
【0356】
【化106】
【0357】
実施例204(0.8g、1.14ミリモル、1.0当量)の溶液(10mLのメタノ−ル中)に炭酸カリウム(0.078g、0.57ミリモル、0.5当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌させ、次に減圧下で濃縮した。生成された残留物を蒸留水(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると淡黄色の油(0.75g、97%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ10.68(s,1H),7.73(d,1H),7.26−7.14(m,4H),6.94(dd,1H),6.86−6.75(m,5H),4.21−4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.80−3.56(m,4H),3.40−3.21(m,2H),2.80−2.67(m,2H),1.95−1.92(m,1H),1.65−1.60(m,1H),1.38(s,9H),0.83(s,9H),0.001(s,6H)。
【0358】
実施例206
4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−メトキシ安息香酸の調製
【0359】
【化107】
【0360】
実施例205(0.085g、0.13ミリモル、1.0当量)の溶液(2.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中)にヨードメタン(0.012ml、0.19ミリモル、1.5当量)および炭酸カリウム(0.026mg、0.19ミリモル、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸留水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×2mL)。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル(1mL)の存在下で1Mの水酸化リチウム(0.5mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。混合物を1Nの塩酸で中和し、次に酢酸エチルで抽出した(3×2mL)。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に4Nの塩酸(0.8mLの1,4−ジオキサン中)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。HPLCにより精製すると、白色固体(12mg、17%)として所望のTHF塩を生成した。1H NMR(CDCl3)δ8.18(d,1H),7.41−7.20(m,5H),7.12(d,1H),7.00−6.82(m,4H),4.64−4.48(m,2H),4.11(s,3H),4.16−3.94(m,4H),3.58−3.31(m,2H),2.98−2.81(m,2H),2.21−2.06(m,1H),1.91−2.72(m,1H);LC−MS:464.3(MH+),保持時間:2.83 分。
【0361】
実施例204〜206に対する前記の方法を使用することにより、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【0362】
【表42】
【0363】
実施例213
2−ヒドロキシ−4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0364】
【化108】
【0365】
実施例204の溶液(0.5mLのテトラヒドロフラン中)に1Nの塩酸水溶液(2mL)および4Nの塩酸(1.5mLの1,4−ジオキサン中)を室温で添加した。反応混合物を70℃で5時間加熱させ、室温に冷却させた。次に混合物を減圧下濃縮すると白色固体(0.032g、94%)として所望のHCl塩を与えた。1H NMR(DMSO)δ8.87(s,1H),7.74(d,1H),7.47−7.42(m,3H),7.28−7.22(m,2H),7.13(d,1H),6.91−6.82(m,4H),5.83(d,1H),4.71−4.57(m,1H),4.30−4.18(m,1H),3.93(t,2H),3.15−2.91(m,2H),2.82−2.71(m,2H),2.08−1.98(m,1H),1.78−1.61(m,1H);(MH+),保持時間:2.25 分。
【0366】
実施例214
4−(2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2− {[(トリフルオロメチル)スルホニル]メトキシ}安息香酸メチルの調製
【0367】
【化109】
【0368】
実施例205(0.75g、1.11ミリモル、1.0当量)の溶液(5mLのピリジン中)に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.21mL、1.22ミリモル、1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で8時間撹拌し、次に室温に暖めた。生成された混合物を蒸留水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(60mL)および生理食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上フラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると無色の油(0.68g、76%)として所望の生成物を与えた。LC−MS:808.8(MH+)、保持時間:5.35分。
【0369】
実施例215
5−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸(13)の調製
【0370】
【化110】
【0371】
4−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)((2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]メトキシ}安息香酸メチル(実施例214、0.090g、0.11ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(1.0mLのトルエン中)にフェニルボロン酸(0.018mg、0.14ミリモル、1.3当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.014g、0.017ミリモル、0.15当量)および飽和重炭酸ナトリウム(1.0mL)をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で18時間、80℃に加熱させた。混合物を蒸留水(3mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の存在下で1Mの水酸化リチウム(1.5mL)で処理し、50℃で15時間撹拌した。混合物を1Nの塩酸で中和し、次に酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に4Nの塩酸(1.5mLの1,4−ジオキサン中)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると、白色固体を与えた。HPLCによる精製とその後のHCl置換により、白色固体(20.2mg、33%)として所望のHCl塩を与えた。1H NMR(DMSO)δ7.81(d,1H),7.67(dd,1H),7.54−7.51(m,3H),7.43−7.27(m,6H),6.98−6.89(m,5H),5.88(d,1H),4.53−4.42(m,1H),4.38−4.21(m,1H),3.98(t,2H),3.26−3.20(m,2H),2.86−2.83(m,2H),2.89−2.84(d,1H),1.82−1.68(m,1H);LC−MS:510.4(MH+),保持時間:2.42 分。
【0372】
実施例214および215について前記の方法を使用することにより以下を同様に調製し、特徴を調べた。
【0373】
【表43】
【0374】
下記の更なる実施例はマトリックス様式で本発明の化合物を調製するための組み合わせた/併行した方法を説明する。
【0375】
実施例221
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸
【0376】
【化111】
【0377】
8mLのネジ留めキャップ付きバイアル中に、6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン[4−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル](30.0mg、0.1ミリモル)、(2S)−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]オキシラン(18.5mg、0.1ミリモル)を分配し、ジオキサン500μLおよび水100μLを各ウェルに添加した。混合物を2日間軌道震盪により混合しながら80℃に加熱した。混合物を室温に放置冷却後、複数試料蒸発装置(GeneVac)を使用することにより溶媒を減圧下除去した。次に残留物を2Mの水酸化リチウム溶液(1mL)(メタノ−ルおよび水(3:1)中)中で60℃に1晩加熱した。反応混合物を室温に放置冷却後、2Nの塩酸(1.1mL)を各ウェルに緩徐に添加した。沈殿物がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下除去した(GeneVac)。残留物をMeOH1mLに再溶解し、溶離剤として0.1%トリフルオロ酢酸を含有するMeCN水溶液を使用する分取逆相HPLCにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸(白色固体、22%収率)10.3mgを与えた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.95(d,2H),7.60(d,2H),7.10−7.40(m,4H),7.00(d,1H),6.85(m,2H),4.35(m,2H),4.10(m,2H),3.40(m,4H),2.90(m,2H),2.10(m,1H),1.80(m,1H);LC−MS m/z 468.5(MH+,保持時間 2.23 分.C26H26ClNO5の正確な計算質量=467.2)。
【0378】
市販のまたは注文製造エポキシドを使用して、実施例221に記載の方法と類似の方法で、下記の化合物を調製した。
【0379】
【表44】
【0380】
【表45】
【0381】
【表46】
【0382】
【表47】
【0383】
【表48】
【0384】
【表49】
【0385】
【表50】
【0386】
実施例255
エポキシドを用いたクロマン −2− メチルアミンの反応
【0387】
【化112】
【0388】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、6−(R)−クロマン−2−メチルアミン(実施例10または13)およびエポキシド(市販されているか、または実施例15〜19について記載したようにカスタム調製した)の溶液を、ジオキサン中に0.5M溶液として新しく調製した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、所望のアミン溶液(200μL、0.1ミリモル)、所望のエポキシド溶液(200μL、0.1ミリモル)および500μLのジオキサンならびに100μLの水を加えた。反応ブロックをゴムのガスケットで密閉し、そして挟み、次いで80℃で回転により混合しながら72時間加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の96ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たし、200μLのジオキサンで2回洗浄した。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。
【0389】
実施例256
t− ブチルエステルの加水分解
【0390】
【化113】
【0391】
実施例255の手順により得た各生成物(ここでR=CH2CH2COOC(CH3)3)に、メチレンクロライド(500μL)およびトリフルオロ酢酸(500μL)を加えた。これらの溶液を含む96−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートを、プレートヒート−シーラー(plate heat−sealer:マーシュ バイオ プロダクツ(Marsh Bio Products)、ロチェスター、ニューヨーク)を使用することによりポリプロピレン密閉フィルムで密閉した。マイクロタイタープレートを軌道シェーカー上に配置し、そしてプレートを室温で24時間、穏やかな振盪に供した。加水分解の進行はLC/MSにより監視した。次いで溶媒は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用することにより除去した。次いでメタノール(1mL)を各ウェルに加え、そして溶媒を再度、真空下で除去して、生成物からトリフルオロ酢酸が完全に除去されたことを確認した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。
【0392】
実施例255および256の手順を使用し、そして適当な出発材料に代えて、以下の化合物を調製し、そして同様の様式で特性決定し、そして表20に掲げる。
【0393】
【表51】
【0394】
実施例263〜264
特定の化合物に関して、実施例255〜256の調製工程を同じ手順を使用してより大きな規模(0.7ミリモル)で反復し、そして生成物を調製用の逆相HPLC(YMC Pro C18150mm×20mmカラムを、15mL/分で90%溶媒A〜100%溶媒Bの勾配溶出で使用した。溶媒Aは0.02%トリフルオロ酢酸を含有する水であった。溶媒Bは0.02%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルであった。)により精製した。このようにして以下の実施例263〜266の化合物を得た。
【0395】
実施例263
3−[(2R)−2−({[(2S)−2− ヒドロキシ −3− フェノキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0396】
【化114】
【0397】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.80(bs,1H),6.70−7.30(m,8H),4.55(m,1H),4.45(m,1H),3.90(m,2H),3.30(m,4H),2.70(m,4H),2.40(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 386(MH+,保持時間 =2.30分.C22H27NO5に関して計算した正確な質量=385.19)。
【0398】
実施例264
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2− クロロフェノキシ )−2− ヒドロキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0399】
【化115】
【0400】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.80(bs,1H),7.35(d,1H),7.20(t,1H),6.65−7.00(m,5H),4.60(m,1H),4.40(m,1H),4.00(m,2H),3.20−3.60(m,4H),2.75(m,4H),2.50(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 420(MH+,保持時間=2.41分.C22H26ClNO5について計算した正確な質量=419.15)。
【0401】
実施例265
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2− フルオロフェノキシ )−2− ヒドロキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0402】
【化116】
【0403】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.90(bs,1H),7.35(d,1H),6.60−7.10(m,7H),4.50(m,1H),4.30(m,1H),3.90(m,2H),3.20−3.60(m,4H),2.75(m,4H),2.50(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 404(MH+,保持時間=2.34分.C22H26FNO5について計算した正確な質量=403.18)。
【0404】
さらなる例を実施例263〜265の様式で調製そして特性決定し、そして表21に掲げる。
【0405】
【表52】
【0406】
実施例271〜275
in situ シリル化を介した平行合成法
【0407】
【化117】
【0408】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、6−カルボキシメチル(または6−カルボキシエチル)−クロマン−2−メチルアミン n=0、1)(実施例10および13)、およびエポキシド(市販されているか、または実施例15〜19について記載したようにカスタム調製した)の0.5Mの新しいジオキサン溶液を調製した。各アミンの0.5M溶液に、N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(MSTFA、100μL、0.6ミリモル)を0.1ミリモルのアミン毎に加え(6当量)、混合物を室温で1時間撹拌した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、上記混合物の溶液(300μL、0.1ミリモルのクロマン−2−メチルアミンおよび0.6ミリモルのMSTFAを含む)、所望のエポキシドの溶液(200μL、0.1ミリモル)および300μLのジオキサンを加えた。反応ブロックをゴム製のガスケットで密閉し、そして固定し、次いで80℃で72時間、回転により混合しながら加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、800μlのメタノール(5%酢酸を含む)を各ウェルに加えた。30分間撹拌した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の96−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たした。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。この方法により調製し、そして特性決定した実施例271〜275を表22に掲げる。
【0409】
【表53】
【0410】
実施例276〜286
in situ 加水分解による平行合成
【0411】
【化118】
【0412】
以下の溶液を使用前に調製した。
1.0.5M 6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン溶液(ジオキサン中)
2.0.5M エポキシド溶液(ジオキサン中)
3.2M 水酸化リチウム溶液(3:1のメタノールおよび水中)
(a)エポキシドを用いたクロマンアミンの縮合
8mLのネジ式のフタ付きバイアルに、200μlの6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン溶液(0.01ミリモル)および200μlのエポキシド溶液(0.01ミリモル)を分散した。次いでジオキサン(500μL)および水(100μL)を各ウェルに加え、そして混合物を80℃で2日間、軌道振盪により混合しながら加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒は多サンプルエバポレーター(ジーンバック(GeneVac))を使用して減圧下で除去した。
(b)メチルエステルの加水分解
前述の手順(a)から得た残渣を、1mLの2M 水酸化リチウム溶液中(メタノールおよび水、3:1中)で60℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸(1.1mL)を各ウェルにゆっくり加えた。沈殿がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下で除去した(ジーンバック)。残渣を1mLのMeOHに再溶解し、そして調製用の逆相HPLCにより溶出液として0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水性MeCNを使用して精製した。
【0413】
上記手順を使用して、実施例276〜286を調製し、そして表23に掲げる。
【0414】
【表54】
【0415】
【表55】
【0416】
実施例287
4−[(2R)−2−({[(2S)−2− ヒドロキシ −3− フェノキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] ベンゾエート メタンスルホネート
【0417】
【化119】
【0418】
500mLを3首丸底フラスコ中でK2CO3(37.3g、270ミリモル、3.8当量)を120mLの水に溶解した。(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールヒドロブロミド(実施例86、40g、180ミリモル、1.0当量)を次いで加えた。生じた懸濁液に130mLのイソプロパノール、p−カルボメトキシフェニルボロン酸(20.5g、114ミリモル、1.6当量)および10% Pd/C(3.77g、1.78ミリモル、0.025当量)を加えた。生じた懸濁液を4時間、加熱還流し、40℃に冷却し、そして159mLの酢酸エチルを加えた。この懸濁液を50℃に加熱し、そして濾過し、そして100mLの暖かい(55℃)酢酸エチルで洗浄した。濾液が2相に分離した。水性相を分離し、そして有機相を1リットルの3首丸底フラスコに移し、これに300mLの酢酸エチル、10%Pd−C(7.2g、0.89ミリモル、0.05当量)およびギ酸ナトリウム(14.4g、211ミリモル、3.0当量)溶液(80mLの水中)を加えた。生成した懸濁液を6時間還流した。メタンスルホン酸(28g、146ミリモル、4.1当量)を反応に50℃以上の温度で加えた。生成した懸濁液を濾過し;有機濾液を分離し、そして60mLの水で洗浄した。有機物を元の容量の半分に蒸留し、冷却し、そしてメチル4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート メタンスルホネートを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。乾燥した白色結晶生成物(15.5g、80%収率)をさらに精製することなく使用した。NMR(DMSO−d6)δ1.77(m,1H),2.10(m,1H),2.42(s,3H,HSO3CH3),2.90(m,2H),3.12(dd,J=8,1.8Hz,1H),3.36(m,2H),3.85(s,3H),4.02(m,2H),4.25(m,1H),4.50(tt,J=7,1.5Hz,1H),5.87(bs,1H,OH),6.95(m,4H,ArH),7.33(t,J=7Hz,2H,ArH),7.52(m,2H,ArH),7.77(d,J=8Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8Hz,2H,ArH);MS(El): m/z 448(MH+)。
【0419】
本発明の化合物はベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態をもたらす選択的ベータ3−アドレナリン受容体アゴニストである。したがって本発明の態様は、糖尿病;耐糖能障害および空腹時血糖障害のような前糖尿病状態におけるインスリン耐性;肥満;過敏症腸症候群および腸管過剰運動障害、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎のような胃腸障害;炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎および胃腸潰瘍を含む腸管の潰瘍;ならびに咳きおよび喘息のような神経性の炎症、および鬱のようなベータ3−受容体が媒介する状態を処置するために、本発明の化合物をヒトまたは動物に投与することである。本発明の化合物は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低および高密度リポタンパク質レベルの状態、アテローム硬化症的疾患および心血管疾患および関連状態の処置にも効果的であると考えられている。さらに本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害の処置、ならびに前立腺疾患の処置に、および局所的な抗炎症剤として効果的であると考えられる。
【0420】
したがって本発明の化合物は治療薬として価値があると期待される。本発明の態様には、哺乳動物のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するために効果的な量の化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【0421】
本発明の態様は哺乳動物のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するのに効果的な量の式Iの化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【0422】
ベータ3−アドレナリン受容体アゴニストとしての本発明の化合物の特異性は、ベータ3−アドレナリン受容体に対する化合物の親和性を評価し、そしてその活性を、活性を見いだすための種々の受容体の親和性と比較することにより容易に決定することができる。これは標準的で、しかも周知な手順により決定することができる。例えばベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置に有用なベータ3−アドレナリン受容体アゴニストとして本発明の用途は、以下の手順により示すことができる。
【0423】
実施例289
化合物の生物学的評価
化合物の用途は以下の手順により示すことができる。完全長のヒト ベータ3−アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Emorine,L.J.et al.:ヒト ベータ3−アドレナリン受容体の分子的特性決定(Molecular Characterization of the Human Beta−3−Adrenergic Receptor),Science(ワシントン DC)245:1118−1121,1989)を以下の手順に使用する。細胞系を90% F12 栄養混合物(HAM)、10%ウシ胎児血清、100単位/ml ペニシリンGナトリウム、100mg/ml 硫酸スシレプトマイシンおよび2mM L−グルタミン中で37℃にて、95%空気および5%CO2で成長させる。トランスフェクトした細胞系をG−418(800μg/ml)で維持する。
【0424】
アゴニスト活性を試験するために、細胞を試験化合物に暴露し、そして次にcAMP生産についてアッセイする。CHO細胞(100μl)を96−ウェルプレート(#3596、コスター(Coster)、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)に5×104細胞/ウェルでまいて翌日、70%の集密度となる。37℃で一晩インキューベーションした後、培地を取り出し、そして細胞はKRPバッファー(120mM NaCl、5.1mM KCl、0.6mM MgSO4.7H2O、0.8mM CaCl2.H2O、12.5μM リン酸バッファー、20μM Hepes pH7.4)+0.2μM IBMX(100μl/ウェル)、+1% DMSO、+/−試験化合物(10μM DMSOストック)を用いて37℃で30分間試験する。試験化合物は10μM〜3nMで3倍の連続希釈を用いてアッセイする。対照アゴニストであるイソプロテレノール(1.1mMのアスコルベート中の10mM ストック)を1μMから始まる3倍希釈によりアッセイする。試験化合物との30分のインキューベーション後、バッファー/化合物混合物を取り出す。細胞を溶解し、そしてcAMPレベルをcAMPシンチレーション近位アッセイ(Scintillation Proximity assay:SPA)スクリーニングアッセイ系(#RPA 559、アマシャム(Amersham)、アーリントンハイツ、イリノイ州)を使用して測定する。次いでcAMP値をプロットして試験した各化合物のEC50を確認する。
【0425】
上記の手順を利用する試験では、本発明の化合物が以下の表24にまとめるレベルのベータ3−アドレナリン作用性アゴニスト活性を有することが分かった。
【0426】
【表56】
【0427】
【表57】
【0428】
【表58】
【0429】
【表59】
【0430】
化合物の受容体部位の阻害を評価するために知られている上記および他の標準的な研究用の技法に基づき、標準的な毒性試験により、そして哺乳動物において上記のベータ3−受容体が媒介する状態の処置を決定するための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの結果をこれらの状態を処置するために使用されている既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の効果的な投薬用量は、各々の望ましい適応症を処置するために容易に決定することができる。これらの状態の1つの処置において、投与すべき有効成分の量は、使用する特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置期間、処置する患者の年齢および性別、および処置する状態の性質および程度などを考慮して従い広く変動することができる。
【0431】
投与する有効成分の総量は、一般的に1日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg、そして好ましくは約0.1mg/kg〜約20mg/kg体重となるだろう。単位投薬用量は約5mg〜約1500mgの有効成分を含むことができ、そして1日あたり1回以上投与することができる。もちろん、各患者について特別な初期および継続投薬処方は担当医師により決定される状態の性質および重篤度に従い変動する。
【0432】
本発明の化合物は、適当に配合された医薬組成物で必要な患者に投与することにより所望する薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態または疾患について処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。したがって本発明は、医薬的に許容されるキャリアーおよび医薬的に効果的な量の式Iの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物を含む。医薬的に許容されるキャリアーはキャリアーに起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の効果的活性と矛盾しない濃度で患者に比較的非毒性で、しかも無害な任意のキャリアーである。医薬的に効果的な化合物の量は、処置する特定の状態に影響を及ぼすまたは発揮する量である。式Iの化合物は医薬的に許容されるキャリアーを用いて、例えば即効性および徐放性の調製物、経口、非経口、局所的等を含む効果的な都合が良い単位投薬剤形を使用して投与することができる。
【0433】
経口投与について、化合物は例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト(melt)、粉末、溶液、懸濁液または乳液のような固体または液体調製物に製剤されることができ、そして医薬組成物の製造に関して当該技術分野で知られている方法に従い調製することができる。固体の単位投薬剤形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、シュクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性な充填剤を含む通例の硬質−または軟質−殻のゼラチン型であり得るカプセルでよい。
【0434】
別の態様では、本発明の化合物はラクトース、シュクロースおよびコーンスターチのような通例の錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤;ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアガムのような投与後に錠剤の分解および溶解を助ける崩壊剤;例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛のような錠剤造粒の流れを向上させ、そして錠剤ダイおよびパンチの表面に錠剤材料が付着することを防止することを意図する潤滑剤;色素;着色剤;および錠剤の美的品質を強化し、そして患者が錠剤を受け入れ易くするための風味剤と組み合わせて用いて製剤することができる。経口の液体剤形に適当な賦形剤には、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を、さらなる医薬的に許容される表面活性剤、沈殿防止剤または乳剤を用いて、または用いずに含む。
【0435】
分散性の粉末および粒子は、水性懸濁液の調製に適当である。それらは分散または湿潤剤、沈殿防止剤および1以上の保存剤との混合物中に有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤はすでに上に挙げたものに例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、上記の風味および着色剤も存在してよい。
【0436】
本発明の医薬組成物は、水中油(oil−in−water)型の乳液でもよい。油相は流動パラフィンのような植物油または植物油の混合物でもよい。適当な乳化剤は(1)アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような自然に存在するゴム、(2)大豆およびレシチンのような自然に存在するホスファチド、(3)脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、および(4)該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、であることができる。乳液はまた甘味剤および風味剤を含んでもよい。
【0437】
油性懸濁液は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油中に;または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液は例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。懸濁液はまた1以上の保存剤、例えばエチルまたはn−プロピル p−ヒドロキシベンゾエート;1以上の着色剤;1以上の風味剤;およびシュクロースまたはサッカリンのような1以上の甘味剤も含んでよい。
【0438】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュクロースのような甘味剤を用いて配合することができる。そのような製剤には粘滑剤および保存剤、風味および着色剤を含んでもよい。
【0439】
本発明の化合物は経口的、すなわち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に、医薬的に許容されるキャリアーを含む生理学的に許容された希釈剤中の化合物の注入可能な投薬用量として投与してもよく、医薬的に許容されるキャリアーは滅菌された液体、あるいは水、塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液;エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールのようなアルコール;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール;2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ(エチレングリコール)400のようなエーテル;油;脂肪酸;脂肪酸エステルまたはグリセリド;またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌された液体または液体の混合物でよく、さらにセッケンまたは界面活性剤のような医薬的に許容される表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の医薬用の補助剤を加えても加えなくてもよい。
【0440】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の具体的例は、石油、鉱物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油および鉱物油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当なセッケンには脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、そして適当な界面活性剤にはカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート;アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェートおよびスルホスクシネート;非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー;および両イオン性表面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および2−アルキルイミダゾリン4級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【0441】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5%〜約25重量%の有効成分を含むことができる。保存剤およびバッファーも有利に使用することができる。注入部位での刺激を最小、または排除するために、そのような組成物は、約12〜約17の親水−親油バランス(HLB)を有する非イオン性の表面活性剤を含むことができる。そのような製剤中の表面活性剤の量は、約5%〜約15重量%の範囲である。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分であるり得るか、または所望のHLBを有する2以上の成分の混合物であることができる。
【0442】
非経口製剤に使用する表面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【0443】
医薬組成物は滅菌された注入可能な水性懸濁液の状態でもよい。そのような懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを使用して既知の方法に従い配合することができ;分散剤または湿潤剤はレシチンのような自然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでよい。
【0444】
滅菌された注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。例示することができる希釈剤または溶媒は、例えば水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌された固定油は溶媒または沈殿防止媒質として通常使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の固定油を使用することができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸も注入可能な調製物に使用することができる。
【0445】
本発明の組成物は薬剤を直腸投与するための座薬状態で投与してもよい。これらの組成物は薬剤を、常温で固体であるが直腸内温度では液体である適当な非−刺激性の補形剤と混合することにより調製でき、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する。そのような材料はたとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【0446】
本発明の方法に使用する他の製剤は、経皮送達デバイス(パッチ)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の制御された量の連続的または断続的な注入を提供することができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は当該技術分野では周知である(例えば引用により本明細書に編入する米国特許第5,023,252号明細書を参照にされたい)。そのようなパッチは連続性、拍動性、または薬剤送達の需要に応じて構成することができる。
【0447】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要かもしれない。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構造および使用は、当該技術分野では周知である。例えば薬剤を脳に直接投与するための直接的技術には通常、血液脳関門をバイパスするために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを配置することを含む。薬剤を身体の特別な解剖学的領域に輸送するために使用する1つのそのような移植可能な送達系は、引用により本明細書に編入する米国特許第5,011,472号明細書に記載されている。
【0448】
本発明の組成物は、一般にはキャリアーまたは希釈剤と呼ばれる他の通例の医薬的に許容される打錠材料も、必要または所望により含んでよい。本発明の任意の組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤または他の適当な保存剤の添加により保存することができる。適当な剤形にそのような組成物を調製するための通例の手順を利用することができる。
【0449】
本発明の化合物は単独の薬剤として、または組み合わせが許容できない副作用を引き起こさなければ1以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗−肥満または他の適応症剤等、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【0450】
式1の化合物は、遊離塩基の状態または組成物で、研究および診断に、あるいは分析用の参照標準等としても利用することができる。したがって本発明は不活性なキャリアーおよび効果的な量の式Iの化合物またはそれらの塩もしくはエステルを含んで成る組成物を含む。不活性キャリアーは、運ばれる化合物と相互反応せず、しかも支持体、輸送手段、嵩、追跡可能な材料等を運ばれる化合物に貸す任意の材料である。化合物の効果的な量は、行う特定の手法に影響を及ぼすか、または発揮する量である。
【0451】
以下の実施例は本明細書に記載した発明を具体的に説明するために提示し、どのようにも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0452】
実施例290
式Iの化合物 40mg
澱粉 109mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
から調製するカプセル規格
成分をブレンドし、適当なメッシュの篩に通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0453】
実施例291
式Iの化合物 25mg
セルロース、微晶質 200mg
コロイド状二酸化ケイ素 10mg
ステアリン酸 5.0mg
から調製する錠剤
材料を混合し、そして打錠して錠剤を形成する。
(技術分野)
本出願は、2000年12月11日に出願した米国特許仮出願第60/254,735号の利益を主張し、その内容は全部、引用により本明細書に編入する。
【0002】
発明の分野
本発明は新規クロマン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、およびベータ−3 アドレナリン受容体が媒介する状態をそのような組成物を用いて処置する方法に関する。
【0003】
発明の背景
アドレノレセプター、すなわちアドレナリン受容体は交感神経系の神経節後アドレナリン作用性繊維により刺激されるエフェクター臓器(effector organ)上の部位であり、そしてアルファ−アドレナリンまたはベータ−アドレナリン受容体に分類される。アルファ−アドレナリン受容体はノルエピネフリンおよびフェノキシベンズアミンおよびフェントラミンのような遮断薬に応答し、一方ベータアドレナリン受容体はエピネフリンおよびプロプラノールのような遮断薬に応答する。
【0004】
ベータアドレナリン受容体はベータ−1、ベータ−2およびベータ−3アドレナリン受容体にさらに分類される。一般にベータ−1刺激は心臓刺激を引き起こし、一方ベータ−2刺激は気管支拡張および血管拡張を引き起こす。
【0005】
ベータ−3受容体は白色および褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見いだされ、ここでそれらの刺激は脂質溶解およびエネルギー消費の両方を刺激する。ベータ−3アドレナリン受容体のアゴニストは哺乳動物において高血糖症(糖尿病)および肥満の処置、ならびに胃腸障害および神経性炎症の処置に有用であることが知られている(米国特許第5,561,142号明細書)。さらにベータ−3アドレナリン受容体は哺乳動物においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げること、および高密度リポタンパク質レベルを上げることが知られている(米国特許第5,451,677号明細書)。したがってそれらは高トリグリセリド血症、高コレステロール血症のような状態および高密度リポタンパク質レベルの低下の処置、ならびにアテローム硬化症および心血管疾患および関連状態の処置に有用である。さらにベータ−3アドレナリン受容体アゴニストは、空腹時血糖障害および耐糖能障害、および2型糖尿病の患者を処置するためにも有用となる。
【0006】
加えて、本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置に、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害、ならびに前立腺疾患の処置に、そして局所的な抗−炎症剤として効果的であると考えられる。
【0007】
ここで今、特定の新規なクロマン誘導体がベータ−3アゴニストとして効果的であり、しかもベータ−3が媒介する状態の処置に有用であることが見いだされた。
【0008】
発明の説明
本発明は、式I
【0009】
【化9】
【0010】
式中、
Rは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、
C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、
C1−C10アルキルまたはC1−C10アルコキシで場合により置換され;
R1は、水素、各dが独立して選択される(CH2)d−O−(CH2)dR5、または各々がヒドロキシ、ハロ、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−10アルキル、C1−C10アルコキシおよびフェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;そして
2つのR1基はNR1R1としてNに結合する時、これらのR1基はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7個のC原子、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含む複素環式環を形成することができ;
R2は、R1;OR1;NR1R1;C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3は、水素、C1−C10アルキル、ベンジルまたはCOR2であり;
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5は、水素またはCOOHであり;
Arは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xは、OまたはS(O)bであり;
Yは、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2;ハロ;OR1;NR1R1;R1;C1−C10COR2;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニル;テトラゾロ;または
【0011】
【化10】
【0012】
ここで同じCに結合している2つのR4基が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらが結合しているCを一緒にとる時に、それらは3、5または6個のC原子のスピロ環を形成でき、あるいはNに結合しているR4と隣接するCに結合している1つのR4が両方ともアルキルである場合、それらは場合により連結することができるので、それらは結合している原子を一緒にとって、それらは5−もしくは6−員の複素環を形成できる;から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換され;
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1または2であり;
dは、1、2または3であり;
eは、1または2である;
のクロマン化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルに関する。
【0013】
上記の用語は明細書全体を通して以下の意味を有する:
C1−C10アルキルは、1〜約10個の炭素原子を有する、飽和もしくは不飽和または部分的に飽和でよい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ならびにビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、メチレンイル、エチレニル、プロペニル、エチニル等を含む。
【0014】
C1−C10ハロアルキルは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよく、アルキル基が任意の可能な炭素原子で1以上のハロゲン原子で置換された1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、そしてそのような基にはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメチル、6−クロロヘキシル等を含む。
【0015】
用語C1−C10アルコキシは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよい1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、そしてそのような基にはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を含む。
【0016】
用語C1−C10アルキルチオは、任意のC−C結合が飽和もしくは不飽和でよい1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ基を意味し、そしてそのような基にはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等を含む。
【0017】
C3−C8シクロアルキルとは、3〜約8個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、そしてそのような基にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
【0018】
ハロは特に言及しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【0019】
R2、ArおよびYはそれぞれ、1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有する5−もしくは6−員の飽和もしくは不飽和複素環式基を含み、結合点は複素環式環上の任意の利用可能な位置である。1つの環式基に1以上のヘテロ原子がある場合、各ヘテロ原子は各存在において任意の他のヘテロ原子から独立して選択される。これらの部分には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジオキソリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル等のような5−員の複素環式基を含む。またピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、トリアジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル等のような6−員の複素環式基も含む。
【0020】
またArおよびYはそれぞれ、上記の5−もしくは6−員の複素環式基に縮合したフェニルを含んで二環部分を形成し、これは飽和もしくは不飽和でよく、そして1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有することができ、結合点はフェニル環の任意の可能な位置である。これらにはベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンゾチアジアゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソチアゾリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラゾリニル等のような5−員の複素環式基に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような6−員の複素環式基に縮合したフェニルも含む。
【0021】
Arはまた、上記のように二環部分を形成するために5−もしくは6−員の複素環基に縮合したフェニルが、さらに複素環式環上で第2のフェニル環に縮合して三環式系を形成し、式Iの化合物の中心構造への結合点は第1フェニル環の任意の可能な位置である。これらにはカルバゾリル、カルバゾリニル、アクリジニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フェナントリジニル、ジベンゾフリル、ジベンゾピラニル、ジベンゾジオキサノイル、フェナジニル、チアントレニル等のような基を含む。
【0022】
またArは、1以上のN、SまたはO原子の任意の組み合わせを有し、さらにフェニル環に縮合した5−もしくは6−員を飽和もしくは不飽和複素環式環を含み、式Iの中心分子への結合点は複素環式環上の任意の可能な位置である。これらには、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インゾダリル、インドリジニル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソキサゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリニル、ベンゾピラゾリニル等のような5−員のヘテロ−二環部分に縮合したフェニルを含む。またキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、クロメニル、フタラジニル、ジヒドロベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセニル等のような6−員のヘテロ−二環基に縮合したフェニルを含む。
【0023】
C1−C10−アルキル−フェニルとは、フェニル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。これらの部分の例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、1−メチル−2−フェニルエチル、5−フェニルペンチル、4−フェニルヘキシル等を含む。
【0024】
C1−C10−アルキル−ピリジルとは、ピリジル部分がアルキル基上の任意の可能な位置で結合している、1〜約10個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。ピリジル基はピリジン環上の任意の可能な位置からアルキル基に結合することができる。これらの例には、ピリジル、2−(2−ピリジル)エチル、3−(4−ピリジル)−プロピル、2−(3−ピリジル)−プロピル、1−メチル−2−(3−ピリジル)−エチル、5−(3−ピリジル)−ペンチル、4−(4−ピリジル)−ヘキシル等を含む。
【0025】
S(O)b−フェニル−CO2R1は、フェニル環上の任意の可能な位置でCO2R1に結合したフェニルチオ、フェニルスルフィニルまたはフェニルスルホニル基を意味する。
【0026】
任意の部分が置換されたと記載される時、これはその部分上の任意の可能な位置に位置することができる1以上の示した置換基を有することができる。2以上の置換基が任意の部分に存在する場合、各用語は各々が他の存在から独立して定義される。例えばNR1R1はNH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH2CH3等を表すことができ;あるいは例えばAr(R)a、a=3では、Arはヒドロキシ、ハロおよびアルキル等のような3個(3)の異なる置換基で置換され得る。
【0027】
本発明の式Iの化合物の具体的例は、限定するわけではないが以下の表1にまとめる化合物を含む:
【0028】
【表1】
【0029】
【表2】
【0030】
【表3】
【0031】
【表4】
【0032】
【表5】
【0033】
【表6】
【0034】
【表7】
【0035】
【表8】
【0036】
【表9】
【0037】
【表10】
【0038】
【表11】
【0039】
【表12】
【0040】
【表13】
【0041】
ほとんどの種類の治療に効果的な化合物についてそうであるように、特に効果的である特定のサブクラスおよび特定の種が、他よりも好適である。例えば好適な1組の式Iの化合物は、XがOまたはSであり;そしてYがR1、フェニルまたは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含有する5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2、ハロまたはC1−C10アルキルから選択される1以上の置換基で場合により置換された化合物である。
【0042】
より好適な1組の式Iの化合物は、aが0、1または2であり;Arがフェニル、1個のヘテロ原子を含有する5−もしくは6−員の複素環、5−もしくは6−員の複素環に縮合したフェニル、またはカルバンゾイルまたはカルバンゾリニルであり;XがOであり;R3が水素であり;dが1であり;YがCOR2で置換されたフェニルであり;そしてR2がOR1である化合物である。
【0043】
式Iの化合物の代表的な塩には、例えば通例の非−毒性塩および当該技術分野で周知な手段により無機または有機酸もしくは塩基から形成される4級アンモニウム塩を含む。例えばそのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シンナム酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。
【0044】
塩基の塩には例えば、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミン塩およびN−メチル−D−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに塩基性の窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような低級アルキルハライド;ジメチル、ジエチルおよびジブチルスルフェートのようなジアルキルスルフェート;およびジアミルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロミドおよびヨージドのような長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライド等のような試薬を用いて四級化してもよい。
【0045】
本発明におけるエステルは、アルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのような非−毒性の医薬的に許容されたエステルである。フェニル−C1−C5アルキルのようなさらなるエステルを使用してもよいが、メチルエステルが好適である。式Iの化合物は、適当な無水物、カルボン酸または酸クロライドを式Iの化合物のアルコール基と反応させることを含む様々な通常の手順によりエステル化することができる。適当な無水物は、1,8−ビス[ジメチルアミノ]ナフタレンまたはN,N−ジメチルアミノピリジンのようなアシル化触媒を存在下で、アルコールと反応させる。適当なカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−[3−ジメチルアミノプロピル]−3−エチルカルボジイミドのような脱水剤、または水の除去により反応を進めるために使用される他の水溶性の脱水剤、および場合によりアシル化触媒の存在下で、アルコールと反応させることができる。またエステル化は、無水トリフルオロ酢酸および場合によりピリジンの存在下、またはピリジンを含むN,N−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適当なカルボン酸を使用して達成することもできる。酸クロライドとアルコールとの反応は、4−DMAPまたはピリジンのようなアシル化触媒を用いて行う。
【0046】
式Iの化合物上の感受性または反応性基は、エステルを形成するための上記の任意の方法中に保護する必要があるかもしれないが、保護基は当該技術分野で周知の通法により付加し、そして除去することができる。
【0047】
当業者はアルコールのエステル化のこれらの、ならびに他の方法をどのように成功裏に行うかを容易に知るだろう。
【0048】
本発明の化合物は、不斉中心の性質により、または束縛回転(restricted ratation)によるいずれかで異性体の状態で存在することができる。いかなる異性体も(R)−、(S)−または(R,S)の立体配置で、好ましくは(R)−または(S)−の立体配置で存在することができ、いずれかが最も活性である。式Iの立体配置異性体、ここで
1.Ar−X−部分を含む側鎖に結合したヒドロキシル基および
2.ジヒドロクロメニル環に結合した(CH2)d基
の両方が、以下
【0049】
【化11】
【0050】
に表す平面上にあるものが好適である。
【0051】
本発明の化合物のすべての異性体は、分離されていても、純粋でも、部分的に純粋でも、またはジアステレオマーまたはラセミ混合物でも本発明の範囲内に包含される。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準技法により達成することができる。
【0052】
二重結合または環に関する置換基の性質による幾何異性体も、シス(=Z−)またはトランス(=E−)形で存在することができ、そして各々が本発明の範囲内に包含される。
【0053】
本発明の化合物の調製に利用する特定の方法は、所望する具体的な化合物に依存する。具体的なAr、XおよびY部分の選択、および種々の部分に関する具体的な置換基のような因子は、本発明の具体的化合物の調製で進行する経路においてすべて役割を果たす。これらの因子は当業者により容易に認識される。
【0054】
特定の化合物の合成について、当業者は保護基の使用が特定の置換基をもつ化合物の合成に必要かもしれないと認識するだろう。適当な保護基およびそのような基の適当な除去法の説明は:有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第2版、T.W.Greene、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley and Sons)、ニューヨーク、1991に見いだすことができる。例えば反応スキーム1に従い化合物を調製した後、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより最終生成物の精製を可能とするために、R3がHである式1の化合物は、例えばジ−tert−ブチル ジカルボネートのような試薬を用いた処置または当該技術分野で既知の手段により得られる例えばカルバメート誘導体として選択的に保護することができる。精製後、カルバメート基は当該技術分野で既知の方法によりHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸を用いた処理により容易に除去することができる。
【0055】
以下の反応スキームでは、当業者は実際に使用する試薬および溶媒が効果的な均等物となるために当該技術分野で周知な数種の試薬および溶媒から選択できることを認識するだろう。したがって反応スキームで特別な試薬または溶媒が示された時、それらは特別な具体的例を意味し、特定の反応スキームを実行する条件を限定するものではない。
式Iの化合物の一般的調製法
一般に、式Iの化合物は当該技術分野で既知の標準技法およびそれに準じる既知の方法により調製することができる。特に3つのそのような標準法を使用することができ、その選択は考慮事項の中でもとりわけ必要な個々の出発材料が市販されているかどうかに基づく。これら3つの方法を、以下の反応スキーム1、2および3で具体的に説明する。
【0056】
各々の可変部(variable)がその可変部の定義内の任意の部分である式Iの化合物は、適当なエポキシド1を適当なアミン2(ここでR3は水素またはアルキルである)とカップリングすることにより、反応スキーム1に従い合成することができる。当該技術分野で知られているエポキシド1は市販されているか、またはXがOまたはSである他の式Iの化合物は、反応スキーム10に例示するように既知のヒドロキシまたはチオール化合物から容易に調製することができる。XがSOまたはS(O)2である式Iの化合物は、一般にXがSである他の式Iの化合物から、Oxone(商標)またはmCPBAのような試薬を用いた酸化により調製することができる。2の調製は、以下の反応スキーム15、16、17、20、21および22に記載する。反応スキーム1の反応は、典型的にはジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中で、またはエタノール、イソプロパノールまたはプロパノールのようなアルコール中、約−10℃から還流温度で行う。R3が水素以外である化合物は、R3がHである化合物1の反応により、式R3−ハロ(式中、R3はアルキル、ベンジルまたはアシル;または[R3]2O(ここでR3はアシルである)である)の既知の化合物との選択的なN−アルキル化またはN−アシル化反応により調製することができる。例えばCbzエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、N−アルキル化反応前に必要であり;O−脱保護は当該技術分野で周知な標準的条件下で行う。
【0057】
【化12】
【0058】
あるいは式Iの化合物(ここで各可変部は、d=1を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる)は、反応スキーム2に示すような還元的アミノ化により調製することができ、式4(以下の反応スキーム11に記載する調製)のアルデヒドと式3(以下の反応スキーム10に記載する調製)のアミノアルコールとの反応が関与する。R3が水素以外である化合物は、R3がHである化合物Iaの反応により、式R3−ハロ(式中、R3はアルキル、ベンジルまたはアシル;または[R3]2O(ここでR3はアシルである)である)の既知の化合物を用いた選択的N−アルキル化またはN−アシル化反応により調製することができる。例えばCbzエステルとしてのヒドロキシル基の保護は、N−アルキル化反応前に必要であり;O−脱保護は当該技術分野で周知の標準的条件下で行う。
【0059】
【化13】
【0060】
式Iの化合物への第3の一般的経路(ここで各可変部は、d=1を除き、その特定の可変部の定義内の任意の部分であることができる)を反応スキーム3に示し、ここでアミノアルコール3およびカルボン酸5(反応スキーム12および13に記載された調製)をカップリングして、式6のアミドを提供する。式6のアミドのボラン−ジメチルスルフィド錯体のような適当な試薬を用いた還元により、R3がHである式Iの化合物を提供する。R3がH以外である式Iの化合物は、上記の反応スキーム1および2に記載した方法と同様に調製することができる。
【0061】
【化14】
【0062】
式Iまたは式Iaの化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキル、フェニルまたは5−もしくは6−員の複素環式環である)は、Yがハロゲンである式Iまたは式Iaの化合物から下記の方法を使用して調製することができる。例えばYがヨードである式Iの化合物は、対応する出発材料2または4(ここでYはヨードであり、その各々が反応スキーム14または12によりそれぞれ調製され得る)を使用して、反応スキーム1により調製することができる。次いで生成した式Iの化合物は標準的方法により保護して反応スキーム4に示す式IIの化合物を与える。次いで式IIの化合物は、ボロン酸エステルIIIに転換され、これは次いでY−ハロまたはY−OSO2CF3化合物(ここでYはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−(CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)とのスズキ(Suzuki)カップリング反応に供して、式IVの化合物を提供する。酸またはフッ化物−触媒化加水分解によるIVの化合物の脱保護により、対応する式Iの化合物を提供する。
【0063】
【化15】
【0064】
カップリングは逆の様式で行ってもよく、すなわちハロフェニルまたはフェニルトリフラート化合物13aから調製したボロン酸またはボロン酸エステル誘導体14を、反応スキーム5に示すように式IIaのハロ化合物に加えて、式Idの化合物を与えることができる。
【0065】
【化16】
【0066】
YがCO2R1または
【0067】
【化17】
【0068】
式中、R1およびR4は上記の通りである、
である式Iの化合物は、例えば反応スキーム6に示す順序により調製することができる。式IIのヨード化合物は、パラジウム触媒化カルボキシル化により式IIbのカルボン酸に転換することができ、これは次いで標準的なペプチド合成技法を使用して任意のアミノ酸とカップリングすることができ、脱保護し、そして加水分解して式Ifの化合物を与える。この方法を式Ifの化合物について行った反応の順序に準じて繰り返してYが
【0069】
【化18】
【0070】
である式Iの化合物を与える。
【0071】
【化19】
【0072】
他の式Iの化合物(式中、YはNR1R1または窒素複素環である)は、式Imのニトロ化合物から、Igの還元、続いてIhへのアルキル化により調製することができる(反応スキーム7)。式Imの化合物は、既知の式5または式2の化合物(式中、Y=NO2)から出発して反応スキーム1または3に従い調製することができる。
【0073】
【化20】
【0074】
他の式Iの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、XはOまたはS(O)2であり、そしてbは0である)は、還元、続いてジアゾ化、そしてジアゾニウム中間体とアリールチオールとの求核的置換により調製して、式Iiのアリールチオエステルを与える(反応スキーム8)。式Iiの化合物のmCPBAまたはOxone(商標)を用いた酸化により、式Ijの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、そしてb=1)または式Ikの化合物(式中、Yは−S(O)bPh−CO2R1であり、そしてb=2)を、反応に使用するオキシダントの等価体の数に依存して生成する。
【0075】
式Iの化合物(式中、YはSR1またはOR1である)は、アリールチオールをHSR1またはHOR1に代えることにより、反応スキーム8に類似する方法により同様に調製することができる。
【0076】
【化21】
【0077】
式Iの化合物(式中、XはSOまたはS(O)2である)は、式Iの化合物(式中、XはSである)を、Oxone(商標)およびmCPBAのようなそのような酸化について当該技術分野で周知な試薬を使用することによる酸化により調製することができる。
【0078】
式Iの化合物(式中、YはPhSO2NH−またはアルキルSO2NH−基で置換されたフェニルである)は、反応スキーム9に示すように対応するカルボン酸から調製することができる。このスキームに有用な脱水/アシル化条件の例は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中の1−3−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド(EDCI)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の混合物である。
【0079】
【化22】
【0080】
式Iの他の化合物は、Y部分に結合した官能基を内部交換することにより他の式Iの化合物から出発して、標準的な方法により調製することができる。そのような内部交換を行うために有用な反応には、限定するわけではないがエステル化、ケン化、酸化、還元、O−およびN−アルキル化、アシル化、芳香族求核置換およびスズキカップリング反応を含む。そのような反応を行うための手順は、当業者には周知である。
【0081】
本発明の式Iの化合物の塩およびエステルは、当該技術分野で周知の通例の化学的方法により容易に調製することができる。
中間体の一般的調製法
上記の反応を行うために必要な出発材料(例えばエポキシド1、アミン2、アミノアルコール3、アルデヒド4およびカルボン酸5)は多くの場合で市販されているか、または当業者には知られている方法により容易に調製することができる。以下の経路はそのような方法の例であるが、限定を意図するものではない。
【0082】
反応スキーム1におけるエポキシド1は市販されているか、または当業者に既知の技術文献に記載されている多くの手順の1つに従い、それら自体が市販されているか、または当該技術分野では既知である出発材料から調製することができる。そのような一般的調製法の1つを反応スキーム10に記載し、ここでフェノール、チオフェノール、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシベンゾフラン、チオピリジン、ヒドロキシインドール、ヒドロキシキノリン、チオキノリン等のような置換されたアリールまたはヘテロアリールヒドロキシまたはチオール化合物(すなわち、XがSまたはOである)は、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下でグリシジル−、アルキル−またはアリールスルホネートと反応させることができる。この反応に使用するアルキルまたはアリールスルホネートは、(2S)−(+)−または(2R)−(−)グリシジルトシラートのようなラセミ化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物でよく、両方とも市販されている。
【0083】
【化23】
【0084】
アミノアルコール3は当該技術分野で知られているように市販されているか、またはエポキシド1を塩基の存在下でジベンジルアミンまたはフタルイミドのような窒素求核剤を用いて開環することにより調製することができる。ヒドラジンを用いた開環によるフタルイミドの、または水素化分解によるベンジル基の除去により、式3の所望するアミノアルコールを提供する。この例を反応スキーム11に示す。
【0085】
【化24】
【0086】
式4のアルデヒド出発材料の合成は、式5のカルボン酸から、例えば反応スキーム12に示すようなSwern条件下でボランを用いた還元に続いて酸化により達成することができる。この方法は広い範囲のY基と適合性があるが、場合により保護基を使用し、そして後の工程で除去することもできる。
【0087】
【化25】
【0088】
式5のカルボン酸は一般に既知の非置換クロマンカルボン酸、5a(国際公開第99/32476号明細書)から、クロマン環の6−位での種々の芳香族置換反応、そして続いてこれら生成物のさらなる合成により入手することができる。反応スキーム13に示すように、例えばハロゲン化、例えば5aのヨード化は6−ヨード化合物5bを与え、そしてニトロ化は6−ニトロ同族体、5c(米国特許第6,051,586号明細書)を主に与える。
【0089】
【化26】
【0090】
5bまたは5cの一般式5の他のカルボン酸(式中、Yは−(CH2)nCOR2であり、そしてnは0、1または2である)への転換は、当該技術分野(米国特許第6,051,586号明細書)で記載された。式5の他の化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−(CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)は、ヨードクロマン酸5bから標準的なエステル化法により調製されたヨードクロマンエステルへのハロ−Y基のスズキカップリングにより調製することができる。
【0091】
【化27】
【0092】
式2のアミン出発材料(式中、d=1)は一般に、カルボン酸5の式11へのアミドへの転換、そしてボランを用いた還元、またはさらに式11のアミドの式12のニトリルへの転換、そして水素化による還元を含む標準的方法により得られる。この順序は式2のアミン(式中、d=1、そしてR3はHである)についてスキーム15に示す。式2のアミン(式中、R3はH以外である)は、上記のような当該技術分野で既知の標準的なアルキル化またはアシル化法により調製することができる。
【0093】
【化28】
【0094】
式2のアミン(式中、dは2または3である)は、d=1である既知の中間体の標準的な相同体化順序により調製することができる。例えば式4のアルデヒドは、Wittig,G.et al.,Chem.Ber.,1962,2514に記載されているような周知の手順に従いアルキル鎖の延長を受けることができ、そしてこの方法は式5の酢酸およびプロピオン酸相同体を調製するために反復してもよい。これらの鎖が延長した酸は反応スキーム15に類似する方法により式5の酸に代えて使用して、d=2または3の種々の式2のアミンを提供することができる。
【0095】
式2のアミン(式中、Yは水素またはハロ以外である)は、反応スキーム16に示すように式15aのN−保護アミンに対するパラジウム触媒化カップリング反応、続いて脱保護により調製することができる。このようにして調製された式2のアミン(式中、Y基は酸、エステル、アルコール、ケトン、スルフィドまたはニトロ基で置換される)も、その官能基を直接的に加水分解、エステル化、還元、酸化および/または還元反応等により操作することによりさらなる式2のアミンを提供することができる。
【0096】
【化29】
【0097】
同様に非置換アミン2cは、保護後にフリーデルクラフトアルキル化またはアシル化条件下でクロマンの6−位を直接置換して、式15bの化合物(式中、Yはアルキル、シクロアルキルまたはCO2R1基である)を提供することができる。Yが場合により置換されたアルカン酸基であるこの1例を反応スキーム17に示す。
【0098】
【化30】
【0099】
式9のアルコール中間体(式中、Yは水素またはハロ以外である)も、ヨードアルコール9aから反応スキーム18に示すようなすでに記載されたスズキカップリング法により調製することができる。これは9aから直接的に、または例えばt−ブチルトリメチルシリルエーテルとしてアルコールの16aへの保護、ハライドのボロン酸エステルへの転換、16bへのスズキカップリング、そして最後に9への脱保護が関与する4−段階工程を介して達成することができる。
【0100】
【化31】
【0101】
反応スキーム14、16および18で使用するハロ−Y化合物(ここでハロはヨード、クロロまたはブロモであり、そしてYはアルキル、シクロアルキル、−(CH2)d−O−((CH2)dR5、フェニル、ナフチルまたは5−もしくは6−員の複素環である)は市販されているか、または当業者に既知の標準的方法により合成される。1つのそのような標準的方法は、ハロゲン化剤を用いた既知のH−Y化合物の直接的ハロゲン化であり:他の方法には標準的置換法によるHO−Y、NH2−Y化合物のハロ−Y化合物への官能基転換を含む。フルオロ置換基を含むY−ハロ化合物は、炭酸セシウムにより触媒される求核的芳香族置換によりアルキルアミノ部分を含むY−ハロ化合物へ転換することができる。
【0102】
反応スキーム19に示す、非置換化合物17の直接的ハロゲン化により、またはNH2−Y化合物18のジアゾ化により調製される式13aおよび13bのハロ−Y化合物(式中、Yはオキサゾールまたはチアゾールを表す)の調製の具体的説明。
【0103】
【化32】
【0104】
13aおよび13bを調製するために使用する複素環の中間体17および18は、例えば反応スキーム20、21および22に表すように、非環式材料から標準的方法により得られる。
【0105】
【化33】
【0106】
【化34】
【0107】
【化35】
【0108】
上記の反応スキームの組み合わせを使用して、広い種々の式Iの化合物を調製することができる。これらの方法のさらなる具体的説明は、以下に記載する具体的な実施例にある。これらの実施例は本発明を限定することを意図せず、またそのように解釈されることもない。
略号および頭字語
本明細書中で以下の略号を使用する時、それらは以下の意味を有する:
一般的な実験手順
HPLC−エレクトロスプレー質量スペクトル(HPLC ES−MS)は、クォータナリポンプ、可変波長検出器、YMC Pro C18 2.0mm×23mmカラム具備したヒューレット−パッカード(Hewlett−Packard)1100 HPLC、およびエレクトロスプレーのイオン化を含むフィニガン(Finnigan)LCQ イオントラップ質量分析機をを使用して得た。90%Aから95%Bへの4分間にわたる勾配溶出をHPLCで使用した。バッファーAは98%水、2%アセトニトリルおよび0.02%TFAであった。バッファーBは98%アセトニトリル、2%水および0.018%TFAであった。スペクトルは供給源中のイオン数に従い可変イオン時間を使用して140〜1200amuでスキャンした。
【0109】
組み合わせ/平行反応は、テフロン−張りのネジ付カップを持つ8mLのガラスバイアル中で、または各反応ウェルが15〜45ミクロンのポリエチレンフリットを包含する96個の2.0−mL反応ウェルの8×12マトリックスから成るポリプロピレン反応ブロック中で行い;この種の反応ブロックはカリフォルニア州、サニーバレのロビンス サイエンティフィック(Robbins Scientific)社から FlexChem(商標)反応槽ブロックとして販売されている。反応槽ブロックをゴム製のガスケットおよびクランピングデバイスで密閉し、そしてオーブン(ロビンスサイエンティフィック)中での回転により混合しながら加熱することができる。LC/MS分析はエレクトロスプレーイオン化で、YMC Pro C18 3μmカラム、4.0mm×23mmを使用することにより1.5mL/分で、0.5分の90%溶媒A、次いで90%Aから5%Aへ0.5〜4.0分の勾配溶出、次いで5%溶媒Aで0.5分間行った。溶媒Aは0.02%のトリフルオロ酢酸を含む98%水および2%アセトニトリルであり;溶媒Bは0.02%のトリフルオロ酢酸を含む98%アセトニトリルおよび2%水であった。
【0110】
以下の実施例は本明細書に記載する本発明を具体的に説明するために提示するが、本発明の範囲をどのようにも拘束するとは解釈されない。
【0111】
【実施例】
実施例1
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0112】
【化36】
【0113】
4滴のN,N−ジメチルホルムアミド含有の氷水浴中で冷却した(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)(17.8g、0.1モル)の溶液(170mLの無水ジクロロメタン中)に塩化オキサリル(13.4mL、0.16モル)をアルゴン下でシリンジにより10分間にわたり添加した。次に生成された混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を真空下除去すると純粋な酸塩化物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ2.31−2.51(m,2H),2.72−2.91(m,2H),5.01(t,J=4.2Hz,1H),7.04−7.06(t,J=8.7Hz,2H),7.03−7.06(d,J=6.9Hz,1H);7.13−7.18(t,J=8.1Hz,1H)。
【0114】
激しく撹拌しながら氷水浴中で冷却された、酢酸エチル(633mL)および水酸化アンモニウム(158.2mL)含有の2L用3首丸底フラスコに上記の酸塩化物溶液(159mLの酢酸エチル中)を15分にわたり滴下した。反応混合物を更に20分間撹拌した。有機層を分離し、水(200mL)、生理食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体(16.9g、95%収率)としてクロマンアミドを与えた:1H NMR(CDCl3)δ2.01−2.14(m,1H),2.37−2.46(m,1H),2.75−2.95(m,2H),4.53−4.57(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),5.75(s,broad,1H),6.60(s,broad,1H);6.86−6.93(m,2H);7.07−7.16(m,2H);CI−MS m/z 178(M+H+)。
【0115】
実施例2
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチルアミン塩酸の調製
【0116】
【化37】
【0117】
実施例1のアミド(16.9g、95ミリモル)およびテトラヒドロフラン(100mL)を乾燥した1L用3首丸底フラスコに充填した。混合物を撹拌しながらアルゴン下で還流加熱すると透明な溶液を得た。次に、この溶液に約30分にわたり、ボラン/ジメチルスルフィド複合体(95mL、THF中2M)を添加した。この添加終結後に、反応物を更に1時間還流した。更なるボラン/ジメチルスルフィド(80mL)を反応物に添加し、混合物を更に1時間還流した。加熱を外し、氷水浴に取り替えて反応混合物を室温に冷却した。次にメタノール(43mL)を反応物に添加し、30分間撹拌した。次に反応混合物を真空下濃縮して液体140mLを除去した。次に残留物をエーテル/HCl(1M)で注意して処理すると、白色懸濁物を得、それを氷水浴中で30分間冷却し、次に真空下濾過すると白色粉末(16.3g、87%収率)として生成物を得た:1H NMR(DMSO−d6)δ1.60−1.77(m,1H),2.00−2.08(m,1H),2.65−2.85(m,2H),2.95−3.20(m,2H),4.20−4.30(m,1H),6.75−6.85(m,2H),7.04−7.09(m,2H);8.30(s,broad,3H);CI−MS m/z 164(M+H+)。
【0118】
実施例3
N−[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの調製
【0119】
【化38】
【0120】
実施例2のアミンHCl塩(16.3g、82.6ミリモル)を1Nの水酸化ナトリウム水溶液(91mL)に溶解し、次にジクロロメタン(90mL×3)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油として遊離塩基のクロマンアミンを与え、それをアルゴン下でジクロロメタン(136mL)中でピリジン(14.2mL)と混合した。
【0121】
この混合物を氷水浴中で冷却し、次に無水トリフルオロ酢酸(23.3mL)を約10分間にわたり注意して添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で4時間撹拌した。次にそれを粉砕氷(130g)上に注入した。有機層を分離し、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の真空下除去により純粋な生成物(19.7g、92%収率)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.75−1.86(m,1H),1.99−2.12(m,1H),2.76−2.97(m,2H),3.46−4.26(m,3H),6.80−6.91(m,2H),7.03−7.14(m,2H);CI−MS m/z 260(M+H+)。粗生成物を更に精製することなく、次の段階に使用した。
【0122】
実施例4
[(2R)−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸エチル(メチルスルファニル)の調製
【0123】
【化39】
【0124】
0℃のN−[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(12.96g、50ミリモル)およびα−クロロ−2−(メチルチオ)アセテート(9.28g、55ミリモル)の溶液(75mLのジクロロメタン中)に塩化スズ(IV)(55mL、CH2Cl2中1M)をシリンジにより緩徐に添加した。混合物が急速に黄色に変わり、沈殿を形成し始めた。添加終結後、反応物を室温で30分間撹拌した。次にそれを水(100mL)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、褐色の油(ジアステレオマー混合物)として粗生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.30(m,3H),1.76(m,2H),2.18(m,4H),2.90(m,2H),4.20(m,5H),6.65−6.79(dd,J=8.1,7.8Hz,1H),7.18(m,2H);CI−MS m/z 392(M+H+)。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【0125】
実施例5
[(2R)−2−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸エチルの調製
【0126】
【化40】
【0127】
実施例4の上記の粗チオメチル化合物をアルゴン下で無水エタノール(340mL)に溶解し、水およびエタノール(3回)で洗浄したてのラネーニッケル(茶サジ17杯)と混合した。生成された混合物を室温で1時間激しく撹拌した。撹拌を停止し、液体層をデカント除去した。次に触媒をエタノール(250mL)およびジクロロメタン(250mL)で洗浄した。液体をそれぞれデカントにより除去した。合わせた液体層を真空下濃縮した。残留物をメチルt−ブチルエーテル(300mL)に溶解し、水(200mL)および生理食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、無色の油(14.3g、83%)として粗生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.80(m,1H),2.00(m,1H),2.70−2.95(m,2H),3.50(m,3H),3.80−3.85(m,1H),4.15(m,4H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.98(s,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H);CI−MS m/z 346(M+H+)。粗生成物は更に精製せずに次の段階に使用した。
【0128】
実施例6
[(2S)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]酢酸塩酸の調製
【0129】
【化41】
【0130】
実施例5の粗トリフルオロアセチル保護アミンを6NのHCl(200mL)中でアルゴン下で2時間、80〜95℃に加熱した。反応物は室温に冷却された後に、白色懸濁物になった。固体を真空濾過により回収し、吸引乾燥した(5.95g、56%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.63(m,1H),2.00(m,1H),2.70(m,2H),3.00(m,1H),3.11(m,1H),4.20(m,1H),6.70(d,J=8.7Hz,1H);6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.96(s,1H),8.25(s,broad,3H);CI−MS m/z 222(M+H+)。
【0131】
実施例7
(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸の調製
【0132】
【化42】
【0133】
(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)(26.7g、150ミリモル)、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチル−アンモニウム(50.1g、144ミリモル)および塩化亜鉛(25.3g、186ミリモル)を室温のアルゴン下で18時間、氷酢酸(500mL)中で撹拌した。固体を真空濾過により除去し、次に酢酸(100mL)で洗浄した。濾液を真空下濃縮すると、固体を得、それを水(300mL)中にスラリー化させた。真空濾過後、ピンクの固体として粗生成物を得て、乾燥した(38.3g、84%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.95−2.10(m,1H),2.60(m,1H),2.70−2.80(m,1H),4.79(dd,J=6.0,3.9Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),7.36(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.38(d,J=1.8Hz,1H),CI−MS m/z 305(M+H+)。粗生成物を次の段階に直接使用した。
【0134】
実施例8
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ルの調製
【0135】
【化43】
【0136】
ボラン−THF複合体の溶液(THF中1M、23.4ミリモル、1.2当量)を(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(実施例7、19.5ミリモル、1.0当量)の溶液(45mLのTHF中)に10℃で滴下した。生成された反応混合物を45℃で1.5時間撹拌し、次に10℃に冷却した。次に、水、次いでNaHCO3飽和溶液を添加した。生成された2相混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、定量的収率で白色固体として生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。
【0137】
実施例9
(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0138】
【化44】
【0139】
実施例7の粗カルボン酸(30.4g、100ミリモル)およびCDI(19.5g、120ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中で室温で2時間撹拌すると、黄色の溶液を得た。次にこの溶液に酢酸アンモニウム(23.1g、300ミリモル)を添加した。生成された混合物を3時間撹拌した。次にそれを氷水浴中で冷却し、次に水(400mL)を反応混合物に滴下すると微細な白色沈殿物を得、それを12時間撹拌した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、吸引乾燥した(25.8g、85%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.90(m,1H),2.00−2.15(m,1H),2.55−2.80(m,2H),4.43−4.47(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H);7.35(m,2H),CI−MS m/z 304(M+H+)。
【0140】
実施例10
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルアミン塩酸の調製
【0141】
【化45】
【0142】
実施例9のカルボキサミド(25.0g、82.5ミリモル)をアルゴン下で還流下で、無水テトラヒドロフラン(200mL)中に懸濁させた。次にこの懸濁物にボラン/ジメチルスルフィド複合体(83mL、THF中2M)を滴下した。反応物は滴下後透明溶液になり、それを1時間還流下で撹拌した。追加のボラン試薬(70mL)を添加し、反応物を更に1時間還流した。加熱を外し、反応物を氷水浴により0℃に冷却した。メタノ−ル(38mL)を緩徐に添加して反応をクエンチした。反応混合物をその最初の容量の約40%まで真空濃縮した。次に残留物をエーテル/HCl(1M)で処理すると白色沈殿物を得、それを濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥した(11.7g、44%):1H NMR(DMSO−d6)δ1.65(m,1H),2.00(m,1H),2.75(m,2H),2.99(dd,J=13.2,8.1Hz,1H),3.09−3.1。
【0143】
実施例11
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチ ルカルバミン酸ベンジルの調製
【0144】
【化46】
【0145】
氷水浴中で冷却された、実施例10の(R)−6−ヨード−クロマン−2−メチルアミン塩酸(3.3g、10ミリモル)およびクロロギ酸ベンジル(1.57mL、11ミリモル)の混合物(30mLのテトラヒドロフラン中)に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を20分間で緩徐に添加した。生成された混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、真空下濃縮した。水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を上記の残留物と合わせ、水(50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下除去すると、白色固体(4.2g、99%)として粗生成物を与えた。
【0146】
実施例12
(2E)−3−[(2R)−2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−プロペン酸tert−ブチルの調製
【0147】
【化47】
【0148】
酢酸パラジウム(224mg、1ミリモル)を、前以て20分間アルゴンで脱気された、実施例11のカルバメート(4.2g、10ミリモル)、トリエチルアミン(2.1mL、15ミリモル)およびt−ブチルアクリレート(1.76mL、12ミリモル)の混合物(50mLのアセトニトリル中)に添加した。生成された混合物を26時間、緩和な還流下で加熱した。それを室温に冷却した。触媒を濾去した。濾液を真空下濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)、生理食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのパッド上で濾過した。溶媒を真空下除去すると油としての生成物(4.0g、95%)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.50(s,9H),1.70−1.85(m,1H),2.00(m,1H),2.80(m,2H),3.40(m,1H),3.65(m,1H),5.12(s,2H),5.25(m,1H),6.21(d,J=15.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.40(m,7H),7.49(d,J=15.9Hz,1H);CI−MS m/z 424(M+H+)。
【0149】
実施例13
3−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸tert−ブチルの調製
【0150】
【化48】
【0151】
実施例12のカルバメート(10.8g、23.6ミリモル)、ギ酸アンモニウム(29g、460ミリモル)および炭素上水酸化パラジウム(Pearlmanの触媒)(4.3g)の混合物(250mLの無水エタノール中)をアルゴン下で50℃で4時間加熱した。コンデンサー中にいくらかの白色固体が出現した。反応混合物をシーライトパッドをとおして真空下濾過した。濾液を真空下濃縮すると、オフホワイトの固体を得、次にそれを1Nの水酸化ナトリウム溶液(200mL)に溶解した。混合物を酢酸エチル(200、200、100mL)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空除去すると、油(6.0g、88%)として純粋な所望の生成物を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),1.70−1.81(m,1H),1.90−2.00(m,1H),2.46−2.51(t,J=6.9Hz,2H),2.70−2.85(m,4H),2.93(d,J=5.4Hz,2H),3.90−4.00(m,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H);CI−MS m/z 292(M+H+)。
【0152】
実施例14
3−[(2S)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸tert−ブチルの調製
【0153】
【化49】
【0154】
(S)−エナンチオマーは(2S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(国際公開第99/32476号)から出発して、(R)−エナンチオマー(実施例13)に記載のものと同様な方法で合成した。
【0155】
実施例15
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシランの調製
【0156】
【化50】
【0157】
本化合物はSharpless他、により記載されたもの(J.Org.Ch em.1989,54,pp 1295−1304)に類似の方法により調製した。フェノ−ル(24.1ミリモル、1.1当量)の溶液(20mLの無水DMF中)を水素化ナトリウム(鉱油中60%、28.5ミリモル、1.3当量)の懸濁物(80mLの無水DMF中)に室温で緩徐に添加した。10分間以内に混濁混合物が透明な溶液になった。この透明な溶液を30分間撹拌し、そこで(2S)−(+)−グリシジルトシラート(21.9ミリモル、1.0当量)溶液を緩徐に添加した。生成された混合物を室温で1晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。2相混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=6:1)により精製した。生成物を96%収率で無色の油として得た。、Rf=0.24(ヘキサン:EtOAc=6:1)、保持時間(HPLC*)=2.611分。
*逆相分析HPLC条件:
カラム;YMC CombiScreen、Pro C18,CCASS05−0510WT,AS−320−5
ガードカラム;ODS−A プレプガードカートリッジ、GCAAS210110ICA
実施例16
(2S)−2−{[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]メチル}オキシランの調製
【0158】
【化51】
【0159】
4−(2−メトキシエチル)フェノ−ル(42mg、0.275ミリモル)および(2S)−(+)−グリシジルトシラート(57mg、0.25ミリモル)の溶液(2mLのDMF中)に水素化ナトリウム(鉱油中60%)15mg(0.625ミリモル)を添加した。生成された混合物を室温で16時間撹拌させた。次に溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を水酸化ナトリウム、水および生理食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮すると、生成物を与え、それを更に精製せずに使用した。m/z 208[M+H]+。
【0160】
実施例17
5−[(2S)−2−オキシラニルメトキシ]イソキノリンの調製
【0161】
【化52】
【0162】
5−ヒドロキシイソキノリン(4.0ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド16mLに溶解し、次に炭酸カリウム(1.66g、12ミリモル)および(S)−(+)−グリシジルノシラート(1.14g、1.1当量)を添加した。混合物を撹拌しながら40℃で22時間加熱した。次に混合物を水16mLおよび酢酸エチル32mLと合わせた。有機相を分離し、水(3×16mL)および生理食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に95%を越える収率で所望のエポキシドを与え、それを更に精製することなしに使用した。m/z 203[M+H]+。
【0163】
実施例18
3−[(2S)−2−オキシラニルメトキシ]ピリジンの調製
【0164】
【化53】
【0165】
3−ヒドロキシピリジン(2.5ミリモル)をジメチルスルホキシド1.0mL中に溶解し、15℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド/テトラヒドロフラン溶液(2.2mL、1.0M)を添加し、混合物を5分間撹拌した。(S)−(+)−グリシジルノシラート(2.0ミリモル)を固体として一度に添加し、生成された混合物を30〜40分間室温で撹拌した。水3mLを添加して反応物をクエンチし、次に酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を生理食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空下濃縮した。この方法は概括的に90%を越える収率の所望のエポキシドを与え、生成物は更に精製せずに使用した。m/z 151[M+H]+。
【0166】
実施例19
(2S)−2−{[(4−エチル)フェニル]スルファニル]メチル}オキシランの調製
【0167】
【化54】
【0168】
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物44mg、1.1ミリモル)の懸濁物(DMF中)に4−エチルチオフェノール(138.2mg、1ミリモル)の溶液(2.5mLのDMF中)をアルゴン下で室温で緩徐に添加した。即座に発泡を認め、反応混合物は5分後に透明になり、室温で30分間撹拌した。この溶液を氷水浴中で冷却した(2S)−(+)−グリシジルトシラート(456mg、2ミリモル)の溶液(2.5mLのDMF中)にアルゴン下で5分間かけてシリンジにより添加した。生成された混合物を0〜5℃で30分間撹拌し、TLCは4−エチルチオフェノールが消費されたことを示した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(5ml)でクエンチし、水(5ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液(10ml)、生理食塩水(10ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を濾過、濃縮すると、無色の油残留物を与え、それをヘキサン/酢酸エチル(=3/1)でクロマトグラフィーにかけると、無色の油を得た(135mg、69.6%収率):1H NMR(CDCl3)δ1.19−1.25(t,3H),2.48−2.50(m,1H),2.59−2.66(m,2H),2.75−2.78(m,1H),2.86−2.91(m,1H),3.11−3.16(m,2H),7.12−7.15(d,2H),7.35−7.38(d,2H);GC/MS m/z 194(M+)。
適当な出発物質を置き換え、実施例15〜19に記載の方法を使用することにより、下記のエポキシド中間体も調製され、表2に要約される。
【0169】
【表14】
【0170】
【表15】
【0171】
【表16】
【0172】
【表17】
【0173】
【表18】
【0174】
実施例48
(2S)−1−(ジベンジルアミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0175】
【化55】
【0176】
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシラン(実施例15、20.6ミリモル、1.0当量)およびジベンジルアミン(22.7ミリモル、1.1当量)含有の反応混合物(100mLのMeOH中)を還流下で1晩加熱した。生成された溶液を真空下濃縮し、粗生成物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=10:1)により精製した。生成物を88%収率で無色の油として得た。MH+=348.3,Rf=0.42(ヘキサン:EtOAc6:1),保持時間(LC−MS)=22.2分。
【0177】
(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシランの代わりに適当に置換されたエポキシドを使用することにより、実施例48の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0178】
【表19】
【0179】
実施例53
(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0180】
【化56】
【0181】
(2S)−1−(ジベンジルアミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例48、17.6ミリモル、1.0当量)、水酸化パラジウム(炭素上20重量%Pd(乾燥に基づく))、Pearlman触媒、0.23g/ミリモル)の懸濁物(157mL/157mLのMeOH/EtOAc中)を水素雰囲気(H2バルーン)下で5時間撹拌した。生成された混合物をCelite(R)パッドをとおして濾過し、パッドをMeOHで洗浄した。濾液を真空下濃縮すると黄色固体を与え、それをジエチルエーテルで洗浄した。生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、EtOAc:2MのNH3(MeOH中)=95:5)により精製した。生成物を90%収率(2.36g)で得た。MH+=168.1,Rf=0.12(EtOAc:2MNH3(MeOH中)=5:1)、保持時間(LC−MS)=0.76分。
【0182】
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例53に記載の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0183】
【表20】
【0184】
実施例58
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチルの調製
【0185】
【化57】
【0186】
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルアミン塩酸(実施例10、3.52g、10.83ミリモル)をTHF20mLに溶解し、重炭酸ナトリウム(0.91g、10.83ミリモル)(2mLの水中)で処理し、次に重炭酸ジ−tert−ブチル(2.36g、10.83ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で16時間撹拌させた。この時点で溶液を真空下濃縮し、生成された残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。乾燥された(Na2SO4)酢酸エチル層を真空下濃縮すると黄色がかった固体として生成物4.02gを得た。m/z 389.8[M+]。
【0187】
実施例59
tert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテルの調製
【0188】
【化58】
【0189】
[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ル(実施例8、5g、17.2ミリモル、1.0当量)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(20.6ミリモル、1.2当量)およびイミダゾール(43ミリモル、2.5当量)を含有する反応混合物(35mLの無水DMF中)を27℃で1晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム)により精製し、79%の収率で生成物を提供した;M/z 405[MH=].
実施例60
tert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−(4,4,5,5−テト ラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテルの調製
【0190】
【化59】
【0191】
アルゴンをtert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテル(実施例59、11.1ミリモル、1.0当量)の溶液(45mLのジオキサン中)に10分間通気し、次にPd(dppf)Cl2(0.306ミリモル、0.03当量)、トリエチルアミン(33.4ミリモル、3.0当量)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.8ミリモル、1.6当量)を添加した。生成された反応混合物を80℃で1晩撹拌した。生成された反応混合物をシーライトのパッドをとおして濾過した。濾液を濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=10:1)により精製した。生成物を94%収率で淡褐色のワックス状固体として得た。MH+=405.3、保持時間(LC−MS)=4.79分。
【0192】
実施例61
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチルの調製
【0193】
【化60】
【0194】
4−ヨード安息香酸メチル(2.00g、7.63ミリモル)の溶液(30mLのジオキサン中)をアルゴンで10分間脱気した。次にPd(dppf)Cl2(171mg、3モル%)、トリエチルアミン(3.27mL)およびピナコルボラン(1.47g、11.45ミリモル)を添加した。生成された溶液を85℃で16時間撹拌した。混合物を外気温に放置冷却し、シーライトのパッドをとおして濾過し、真空下濃縮すると生成物3.97gを得て、それを更に精製せずに使用した。m/z 263[M+H]+.
実施例62
4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0195】
【化61】
【0196】
方法(1)
アルゴンをtert−ブチル(ジメチル)シリル[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチルエーテル(実施例60、2.47ミリモル、1.0当量)の溶液(60mLのトルエン中)中に10分間通気させた。次に、Pd(dppf)Cl2(0.164ミリモル、0.07当量)および4−ヨード安息香酸メチル(3.71ミリモル、1.5当量)を1度に添加した。生成された反応混合物を更に5分間アルゴンで脱気し、次にNa2CO3(2M、26ミリモル、10.5当量)水溶液を添加し、溶液を85℃に1晩加熱した。生成された混合物を室温に放置冷却し、水を添加し、2相混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:酢酸エチル10:1)により精製した。次に精製された生成物をTHF(10mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M、5mL)を一度に添加した。生成された混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物を中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=5:1〜2:1)により精製した。生成物を46%の収率で白色固体として得た(2段階収率)。MH+=299.2、保持時間(LC−MS)=2.79分。
方法(2)
5L用3首丸底フラスコに4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(72.0g、0.4モル)、炭酸カリウム(124.4g、0.9モル)および水(900mL)を充填すると、懸濁物を得た。次にこの懸濁物に[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタノ−ル(105.5g、0.36モル)の溶液(720mLのアセトン中)を添加した。生成された混合物は均質に近い溶液になった(内部温度が20から28℃に上昇した)。次に酢酸パラジウム(1.5g、0.0067モル)を一度に添加した。次に反応混合物をアルゴン下で2時間65℃に加熱した。それは懸濁物に変化した。加熱を外し、反応物を室温に放置冷却した。次に固体(金属色)を濾取し、吸引乾燥した。次に粗生成物をクロロホルム(2L)に溶解し、シーライトパッド(100g)をとおして真空下で緩徐に濾過して、パラジウムを除去した。溶媒の真空下除去により、白色固体として所望の化合物(90g、84%収率)を与えた:1H NMR(CDCl3)δ1.82−2.12(m,3H),2.80−3.02(m,2H),3.75−3.90(m,2H),3.92(s,3H),4.20(m,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.37(dd,J=8.1,2.7Hz,1H);7.60(d,J=9Hz,2H),8.06(d,J=8.7Hz,2H)。
【0197】
実施例63
3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0198】
【化62】
【0199】
実施例62、方法(1)と本質的に同様な方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルを68%の収率(2段階)で調製した。MH+=313.1、保持時間(LC−MS)=3.00分。
【0200】
実施例64
4−((2R)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸メチルの調製
【0201】
【化63】
【0202】
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(1.67g、6.36ミリモル)の溶液(130mLのトルエンおよび27mLの1,4−ジオキサン中)を10分間アルゴンで脱気した。次に[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]−メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.65g)およびPd(dppf)Cl2(265mg、3モル%)を添加し、溶液を更に5分間アルゴンで脱気した。最後に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(26.5mL)を添加し、溶液を85℃で16時間撹拌した。次にこの混合物を外気温度に放置冷却し、シーライトパッドをとおして濾過し、真空下濃縮した。次に生成物をBiotage(100%塩化メチレン〜3%MeOH:塩化メチレン)により精製すると生成物1.40gを得た。m/z 397.9[M+]。
【0203】
実施例65
4−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0204】
【化64】
【0205】
4−((2R)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸メチル(実施例64、0.94g、2.37ミリモル)の溶液(5mLの1,4−ジオキサン中)に4Mの塩酸(1mL)(1,4−ジオキサン中)を滴下した。生成された溶液を室温で16時間撹拌させ、次に真空下濃縮した。この時点で、ジエチルエーテルを添加し、固体を回収すると白色固体として(V)587mgを与えた。m/z 298.2[MH+]。
【0206】
実施例66
4−[(2R)−2−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0207】
【化65】
【0208】
−78℃のジメチルスルホキシド(33mg、0.425ミリモル)の溶液(2mLの塩化メチレン中)に2Mの塩化オキサリル(0.272ミリモル)0.14mLを添加した。溶液をこの温度で10分間撹拌後に、4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(50mg、0.17ミリモル)の溶液(2mLの塩化メチレン中)を滴下し、生成された混合物を−78℃で更に1.6時間撹拌した。この時点で、トリエチルアミン(0.14mL、1.02ミリモル)を混合物に緩徐に添加し、次にそれを15分にわたり室温に放置して暖めた。所望の生成物の溶液を次の段階に直接使用した。
【0209】
実施例67
2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチルの調製
【0210】
【化66】
【0211】
塩化スルフリル(12.4ミリモル)の溶液(5mLのトルエン中)をイソブチリル酢酸エチル(12.4ミリモル)の溶液(20mLのトルエン中)に5分間にわたり、室温で、更なる漏斗により滴下した。生成された混合物を室温で1晩撹拌した。水を緩徐に添加し、生成された2相混合物を飽和NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると淡黄色の油として生成物2.2g(84%)を与えた:MH+=227.0、保持時間=2.77分。
【0212】
実施例68
2−クロロ−4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルの調製
【0213】
【化67】
【0214】
実施例67に記載の方法を使用すると、生成物を67%収率で得た(粗生成物)。MH+=193.0、保持時間(LC−MS)=2.45分。
【0215】
実施例69
2−アミノ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0216】
【化68】
【0217】
NaOMe(25重量%)の溶液(13.4ミリモルのMeOH中)をジクロロ酢酸メチル(13.4ミリモル)およびベンズアルデヒド(14.8ミリモル、1.1当量)の溶液(8mLのジエチルエーテル中)に0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次にジエチルエーテルおよび生理食塩水を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると粗物質を与え、それをチオ尿素(11.4ミリモル、0.85当量)含有のMeOH(16mL)中に溶解した。生成された反応混合物を18時間還流加熱した。粗生成混合物を真空下濃縮し、18M−NH4OHで中和し、その時点で、生成物は白色固体として沈殿した。生成物をCH2Cl2(2×)、水で洗浄し、濾取すると生成物1.88g(70%)を与えた;MH+=235.1、Rf=0.18(ヘキサン:EtOAc=1:1)、保持時間(LC−MS)=1.86分。
【0218】
実施例70
2−アミノ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0219】
【化69】
【0220】
実施例70は実施例69の方法に従って88%の収率で調製された。MH+=201.0、保持時間(LC−MS)=1.48分。
【0221】
実施例71
2−アミノ−4−フェニル−1,3−チアゾール−5カルボン酸エチルの調製
【0222】
【化70】
【0223】
2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(9.73ミリモル)およびチオ尿素(9.73ミリモル)の溶液(25mLのEtOH中)を1晩還流加熱した。生成された混合物を真空下濃縮し、18M−NH4OHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると黄色固体を与え、それをMeOH(3mL)で洗浄し、乾燥すると、淡黄色固体として89%の収率で生成物を与えた。MH+=249.1、Rf=0.29(ヘキサン:EtOAc=1:1)。MH+=249.1、保持時間(LC−MS)=2.37分。
【0224】
実施例72
2−アミノ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
【0225】
【化71】
【0226】
主題化合物を実施例71の方法に従って65%収率で調製した。MH+=215.1、Rf=0.66(ヘキサン:EtOAc=1:1)、保持時間(LC−MS)=1.98分。
【0227】
実施例73
5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製
【0228】
【化72】
【0229】
イソシアノ酢酸エチル(8.74ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデセ−7−エン(8.84ミリモル)の混合物(12mLのTHF中)に無水安息香酸(8.84ミリモル)の溶液(2mLのTHF中)を10℃で撹拌しながら添加した。生成された混合物を室温で18時間、激しく撹拌しながら維持した。溶媒を蒸発させると、残留物を与え、それをEtOAcと水の間に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、琥珀色の油を与え、それを中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=6:1〜4:1〜2:1)により精製した。生成物を42%で透明な油として得た。MH+=218.1、保持時間(LC−MS)=2.52分。
【0230】
実施例74
2−ブロモ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチルの調製
【0231】
【化73】
【0232】
コンデンサーの付いた2首丸底フラスコ中の臭化銅(II)(3.85ミリモル、3当量)の暗褐色溶液(5mLのアセトニトリル中)にtert−ブチルニトリル(1.92ミリモル、1.5当量)を室温で緩徐に添加した。生成された混合物を60℃に加熱し、その時点で、2−アミノ−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル(1.28ミリモル)の懸濁物(7mLのアセトニトリル中)を滴下した。生成された反応混合物を60℃で3時間加熱し、室温に放置冷却し、1MのNaOH水溶液上に注入し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=5:1)により精製した。生成物を88%で淡黄色の油として得た。MH+=298.0、Rf=0.74(ヘキサン:EtOAc=2:1)、保持時間(LC−MS)=3.01分。
【0233】
実施例75〜77
2−ブロモ−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸メチル、2−ブロモ−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルおよび2−ブロモ−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
本質的に同様な方法を使用し,適当な出発材料を置き換えることにより、実施例74の方法に従って下記の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0234】
【表21】
【0235】
実施例78
2−ヨード−5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチルの調製
【0236】
【化74】
【0237】
−78℃の5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸エチル(実施例73、0.921ミリモル、1当量)の溶液(7mLのTHF中)にリチウム(トリメチルシリル)アミドの溶液(THF中1M、1.11ミリモル、1.2当量のTHF中)をシリンジにより滴下した。生成された溶液を−78℃で1時間撹拌し、その時点でヨウ素溶液(1.38ミリモル、1.5当量、THF2mL中)をシリンジにより滴下した。反応混合物を放置して室温に暖め、この温度で1.5時間撹拌した。生成された溶液を10%NaS2O3水溶液(15mL)上に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=9:1)により精製した。生成物を82%の収率で淡黄色の固体として得た。MH+=344.0、Rf=0.31(ヘキサン:EtOAc=6:1)、保持時間(LC−MS)=3.01分。
【0238】
実施例79
(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミドの調製
【0239】
【化75】
【0240】
(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例53、11.97ミリモル、1.0当量)、(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボン酸(実施例7、11.97ミリモル、1.0当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸(23.98ミリモル、2.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(23.94ミリモル、2.0当量)およびトリエチルアミン(23.94ミリモル、2.0当量)を含有する溶液(200mLのCH2Cl2中)を室温で3時間撹拌した。生成された溶液に水を添加し、2相混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=2:1)により精製した。生成物は77%収率で白色固体として得た。MH+=454.1、保持時間(LC−MS)=3.03分。
【0241】
実施例80
(2S)−1−({[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールの調製
【0242】
【化76】
【0243】
室温の(2R)−N−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−カルボキサミド(実施例79、9.204ミリモル、1当量)を含有する溶液(140mLのTHF中)にボラン−メチルスルフィド複合体(THF中2M、46.07ミリモル、5.0当量)を緩徐に添加した。添加終結後、反応溶液を還流加熱し、その温度で2時間維持し、次に室温に冷却した。生成された溶液をEtOH(5mL)滴下で、次に2MのHCl(20mL)で緩徐にクエンチした。生成された混合物を1時間還流加熱し、次に室温に放置冷却した。この溶液を1NのNaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をMeOHおよびEtOAcに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、真空下乾燥すると、99%の収率で白色固体として生成物を与えた。MH+=440.2、保持時間(LC−MS)=2.24分。
【0244】
実施例81
(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード −3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0245】
【化77】
【0246】
(2S)−1−({[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール(実施例80、8.905ミリモル、1.0当量)および重炭酸ジ−tert−ブチル(9.3506ミリモル、1.05当量)を含有する反応混合物(90mLのTHF中)を室温で5時間撹拌した。この溶液に水を添加し、生成された2相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=3.5:1)により精製した。生成物は97%収率で無色の油として得た。MH+=539.9、保持時間(LC−MS)=3.99分。
【0247】
実施例82
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0248】
【化78】
【0249】
(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2R)−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(実施例81、8.625ミリモル、1.0当量)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(10.35ミリモル、1.2当量)およびイミダゾール(21.5625ミリモル、2.5当量)含有の反応混合物(18mLの無水DMF中)を27℃で1晩撹拌した。次に生成された混合物を室温に放置冷却し、水中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、ヘキサン:EtOAc=100:5)により精製した。生成物は97%収率で無色の油として得た。MH+=654.0、保持時間(LC−MS)=5.29分。
【0250】
実施例83
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0251】
【化79】
【0252】
化合物は実施例60の方法に従って75%の収率で実施例82から調製した。MH+=653.9、保持時間(LC−MS)=5.30分。
【0253】
実施例84
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピ ル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0254】
【化80】
【0255】
−78℃の無水DMSO(0.839ミリモル、2.5当量)の溶液(4mLのCH2Cl2中)に塩化オキサリル(CH2Cl2中2M、0.536ミリモル、1.6当量)をシリンジにより滴下した。生成された混合物を−78℃で10分間撹拌し、次に4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(実施例62、0.335ミリモル、1.0当量)の溶液(4mLのCH2Cl2中)をシリンジにより非常に緩徐に添加した。生成された反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その時点でトリエチルアミン(2.01ミリモル、6.0当量)を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温に放置して暖めた(約10分間)。生成された粗アルデヒドに(2S)−1−アミノ−3−フェノキシ−2−プロパノール(0.67ミリモル、2.0当量)を一度に添加し、次に酢酸(6.03ミリモル、18.0当量)を添加した。生成された混合物を5分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.005ミリモル、3.0当量)を一度に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。pHが9〜10に達するまでトリアセトキシホウ水素化物を1NのNaOHの添加によりクエンチした。生成された2相混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、中間圧カラムクロマトグラフィー(Biotage40S順相シリカゲルカラム、CH2Cl2〜CH2Cl2:MeOH=100:3)により精製した。生成物は99%収率で(2段階)淡黄色の固体として得た。MH+=448.3、保持時間(LC−MS)=2.46分。
【0256】
実施例85
N−ベンジル−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミンの調製
【0257】
【化81】
【0258】
500mLの丸底フラスコ中にN−ベンジル[(2R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メタンアミン臭化水素酸塩(33.4g、0.1モル、1.0当量)を酢酸240mL中に懸濁させた。懸濁物を16℃に冷却し、次に反応温度を15〜16℃に維持しながら臭素(16g、0.1モル、1.0当量)を20分にわたり添加した。60分後、HPLC分析は反応が終結したことを示した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌し、生成物を濾取した。淡灰色の湿った生成物をジクロロメタン(200mL)に懸濁させ、この懸濁物に0.5MのNaHCO3(350mL)を添加した。次に発泡が起り、懸濁物が2相溶液になった。水相を分離し(14.5L、pH=8)、有機相を水50mLで洗浄した。相を分離し、有機相を45℃で真空下濃縮すると、N−ベンジル−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミン31.6gを生成した。NMR(DMSO−d6)δ1.56(m,1H),2.02(m,1H),2.25(bs,1H),2.73(m,4H),3.75(s,2H),4.05(m,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),7.25−7.40(m,7H);MS(El):m/z 232(MH+),234(M+2)。
【0259】
実施例86
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H −クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール−ヒドロブロミドの調製
【0260】
【化82】
【0261】
500mLの丸底フラスコ中に実施例85(29.5g、0.089モル、1.0当量)および(2S)−2−(フェノキシメチル)オキシラン(実施例15、Sharpless,他、J.Org.Chem.1989,54,pp 1295−1304)(13.3g、0.089モル、1.0当量)をイソプロパノール45mLに溶解した。この撹拌溶液にK2CO3(9g、0.107モル、1.2当量)を添加した。次に反応混合物を7時間還流加熱し(内部還流温度=85℃、最大マントル温度=100℃)、そこでHPLC分析が反応の終結を示した。イソプロパノール(50mL)を添加し、反応物を濾過し、濾過ケークを更なるイソプロパノール120mLで洗浄した。有機濾液を500mLの容器に移し、それに48%臭化水素酸(18mL)を添加した(温度上昇は認めなかった)。混合物を2.5時間還流加熱する間、懸濁物を60分間撹拌した(混合物は完全な溶液を形成しなかった、内部温度=69℃、マントル温度=100℃)。混合物を15時間にわたり室温に冷却した。結晶性生成物を濾取し、乾燥すると、(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール・ヒドロブロミド45.8gを与えた。NMR(DMSO−d6)δ1.67(m,1H),2.04(m,1H),2.80(m,2H),3.34(m,1H),3.55(m,3,CH),3.96(br s,2H),4.45(m,1H),4.67(m,3H),5.95(bs,1H),6.90(m,4H,Ar),7.27(m,4,ArH),7.45(m,3H,ArH),7.66(m,2H);MS(El);m/z 483(MH+)。HPLC:対照としてラセミ標準を使用するChiralpak ODカラムにより>98%のジアステレオマー過剰物および97%の純粋物。
【0262】
実施例87
(2S)−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミンの調製
【0263】
【化83】
【0264】
実施例86の化合物(5.0g、10.4ミリモル)およびイミダゾール(1.06g、15.6ミリモル、1.5当量)をジクロロメタンに溶解した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.03g、13.5ミリモル、1.3当量)を添加し、混合物を15時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空下濃縮した。生成された油を90:10のヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(5.3g、85%)として得られた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.30−7.26(m,5H),7.25−7.20(m,3H),7.09(s,1H),6.91(t,1H),6.80(d,2H),6.63(d,1H),4.07−4.00(m,2H),3.81(s,2H),3.73(dd,1H),2.88−2.77(m,2H),2.64−2.56(m,4H),1.96−1.90(m,1H),1.61−1.55(m,1H),0.85(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H);MS m/z 596.3(MH+)。
【0265】
実施例88
(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミンの調製
【0266】
【化84】
【0267】
(2S)−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例87、5.3g、8.9ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.5g、9.8ミリモル、1.1当量)および酢酸カリウム(2.62g、26.7ミリモル、3.0当量)を無水メチルスルホキシドに溶解した。溶液中にアルゴンガスを5分間通気し、次にPd(dppf)Cl2(0.22g、0.3ミリモル、0.03当量)を添加した。溶液を80℃で18時間加熱し、冷却し、酢酸エチルでシリカゲルのプラグをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮し、生成された残留物を95:5のヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(3.5g、60%)として回収された:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.51−7.47(m,2H),7.33−7.26(m,4H),7.23−7.20(m,3H),6.90(t,1H),6.82−6.74(m,3H),4.16−4.06(m,2H),3.80(s,2H),3.73(dd,1H),2.90−2.76(m,2H),2.71−2.64(m,4H),1.98−1.93(m,1H),1.61−1.56(m,1H),1.31(s,12H),0.85(s,9H),0.07(s,3H),0.04(s,3H);MS m/z 644.1(MH+)。
【0268】
実施例89
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0269】
【化85】
【0270】
アルゴンを(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例88、100mg、0.16ミリモル)および4−クロロ−2−ピリジンカルボキサミドの混合物(1mLのトルエン、1mLのエタノールおよび1mLの2Mの炭酸ナトリウム水溶液中)に10分間通気した。トリフェニルホスフィン(4mg、0.016ミリモル、0.1当量)および酢酸パラジウム(II)(1.0mg、0.004ミリモル、0.025当量)を添加し、混合物を85℃で1晩アルゴン下で激しく撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルによりCelite(R)のパッドをとおして濾過した。濾液を真空下濃縮して過剰な溶媒を除去し、生成された油を75:25〜25:75のヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物を淡黄色の油(45mg、44%)として得た:1H NMR(300 MHz,acetone−d6)δ8.57(d,1H),8.31(d,1H),7.96(broad s,1H),7.76(dd,1H),7.56−7.53(m,2H),7.45−7.41(m,2H),7.34−7.21(m,5H),6.91−6.86(m,4H),6.80(broad s,1H),4.35−4.30(m,1H),4.26−4.18(m,2H),3.93−3.77(m,3H),2.98−2.87(m,1H),2.80−2.72(m,4H),2.15−2.08(m,1H),1.73−1.59(m,1H),1.30−1.25(m,1H),0.88(s,9H),0.12(s,3H),0.08(s,3H);MS m/z 638.4(MH+)。
【0271】
実施例90
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボン酸の調製
【0272】
【化86】
【0273】
主題化合物を実施例1の4−クロロ−2−ピリジンカルボン酸メチルでピリジンカルボキサミドを置き換えることにより実施例89に記載の方法に従い、31%の収率で調製した。MS m/z639.2(MH+)、保持時間(LC−MS)=2.49分。
【0274】
実施例91
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0275】
【化87】
【0276】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボン酸(実施例90、82mg、0.13当量)の溶液(2mLのジクロロメタン中)中に4−フルオロベンジルアミン(33mg、0.26ミリモル、2.0当量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸(50mg、0.26ミリモル、2.0当量)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(35mg、0.26ミリモル、2.0当量)を添加した。溶液を室温で1晩撹拌し、次に真空下濃縮して揮発性成分を除去した。粗残留物を75:25ヘキサン/酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。主題化合物は黄色の油(34mg、35%)として得られた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.47(d,1H),8.40(s,2H),7.55(dd,1H),7.44−7.39(m,2H),7.34−7.29(m,4H),7.25−7.20(m,4H),7.01(t,2H),6.93−6.80(m,4H),4.64(d,2H),4.22−4.16(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.83(s,2H),3.75(dd,1H),2.94−2.80(m,2H),2.73−2.67(m,4H),1.71−1.57(m,2H),0.86(s,9H),0.09(s,3H),0.05(s,3H);MS m/z 746.5(MH+)。
【0277】
実施例92
N−シクロヘキシル−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0278】
【化88】
【0279】
主題化合物は実施例89の方法に従って調製した(33%収率)。MS m/z720.4(MH+)、保持時間(LC−MS)=3.94分。
【0280】
実施例93
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0281】
【化89】
【0282】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ピリジンカルボキサミド(実施例89、44mg、0.07ミリモル)を10%Pd/C(44mg)の懸濁物(3mLのメタノ−ル中)に添加した。ギ酸アンモニウム(22mg、0.35ミリモル、5.0当量)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。固体をCelite(R)をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。主題化合物を淡黄色の油(25mg、66%)として回収した:1H NMR(300 MHz,アセトン−d6)δ8.58(d,1H),8.32(d,1H),7.96(broad s,1H),7.78(dd,1H),7.60−7.56(m,2H),7.30−7.24(m,2H),6.95−6.61(m,4H),6.60(broad s,1H),4.25−4.19(m,2H),4.15−4.07(m,1H),3.99−3.92(m,1H),2.99−2.86(m,6H),2.13−2.06(m,1H),1.90−1.80(m,1H),0.92(s,9H),0.16(s,3H),0.13(s,3H);MS m/z 548.3(MH+)。
【0283】
実施例94
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミドの調製
【0284】
【化90】
【0285】
4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ピリジンカルボキサミド(実施例93、20mg、0.04ミリモル)を室温のジオキサン中過剰な4MのHCl中で30分間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩(8mg、43%)として回収した:MS m/z434.3(遊離塩基のMH+);保持時間(LC−MS)=2.02分。
【0286】
実施例95〜96
実施例93〜94に対する前記の方法を使用して、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた:
【0287】
【表22】
【0288】
実施例97
4−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−安息香酸の調製
【0289】
【化91】
【0290】
実施例83(0.36g、0.55ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(4.0mLのトルエン中)に、4−ヨード安息香酸メチル(0.22g、0.83ミリモル、1.5当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.032g、0.038ミリモル、0.07当量)および2Mの炭酸ナトリウム(2.8mL、5.51ミリモル、10.0当量)をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で85℃に加熱し、18時間撹拌した。混合物を蒸留水(5mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×5mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラム(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)上フラッシュクロマトグラフィーによる精製により中間体の所望の生成物、0.23gを与えた。次に純粋な中間体をメタノ−ル(4.0mL)の存在下で1Nの水酸化ナトリウム(1.0mL)および蒸留水(1.0mL)で処理し、室温で24時間撹拌した。混合物を1N塩酸により酸性化し、次に酢酸エチル(3×4mL)で抽出した。抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、白色固体(0.16g、44%)として期待生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.02(d,2H),7.53(d,2H),7.29−7.18(m,5H),6.87−6.77(m,3H),4.25−4.14(m,2H),3.79−3.56(m,4H),3.28−3.19(m,2H),2.82−2.72(m,2H),1.98−1.90(m,1H),1.67−1.58(m,1H),1.38(s,9H),0.81(s,9H),0.001(s,6H)。
【0291】
実施例98
3−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−安息香酸の調製
【0292】
【化92】
【0293】
実施例97のものと同様な合成経路を使用し、4−ヨード安息香酸メチルに3−ブロモ安息香酸メチルを置き換えることにより主題化合物を調製した。LC−MS:548.4(MH+−Boc)、保持時間:5.01分。
【0294】
実施例99
N−{4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾイル}ベンゼンスルホンアミドの調製
【0295】
【化93】
【0296】
実施例97(0.058g、0.09ミリモル、1.0当量)の溶液(1.5mLのジクロロメタン中)にベンゼンスルホンアミド(0.015mg、0.095ミリモル、1.05当量)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸(0.021mg、0.11ミリモル、1.2当量)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(0.011mg、0.09ミリモル、1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で36時間撹拌し、次に塩酸(2mLの1,4−ジオキサン中)で処理した。生成された混合物を室温で3時間撹拌し、1Nの水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル/メタノ−ル(3×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると透明な油を与えた。HPLCによる精製により、白色固体(0.011g、22%)として所望のTFA塩を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.21(d,2H),7.78(d,2H),7.65−7.47(m,4H),7.41(d,2H),7.28−7.11(m,2H),6.98−6.80(m,5H),4.85−4.51(m,2H),4.11−3.92(m,4H),3.60−3.22(m,2H),2.78−2.70(m,2H),2.15−2.03(m,1H),1.86−1.71(m,1H);LC−MS:573.1(MH+)、保持時間:2.70分。
【0297】
実施例97〜99に概説された方法を使用して、以下の化合物を調製し、特徴を調べた。
【0298】
【表23】
【0299】
実施例102
4−((2R)−2−({[(2S)−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチルの調製
【0300】
【化94】
【0301】
実施例66からのアルデヒドの粗塩化メチレン溶液を(2S)−1−アミノ−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−プロパノール(調製は国際公開第9809625号パンフレットに記載)50mg(0.187ミリモル)で処理し、次に氷酢酸0.18mL(3.06ミリモル)を添加した。この溶液を室温で5分間撹拌し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム108mg(0.51ミリモル)を添加した。生成された溶液を室温で16時間撹拌した。この時点後に、溶液をpH9〜10になるまで2Mの炭酸カリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。粗生成物をBiotage(100%塩化メチレン〜3%メタノ−ル/塩化メチレン)により精製すると生成物を与えた。m/z 537.4[M+H]+。
【0302】
実施例103
6−((2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエ酸メチルの調製
【0303】
【化95】
【0304】
実施例83(0.153ミリモル、1.0当量)の溶液(3mLのトルエン中)に10分間アルゴンを通気した。この溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.0107ミリモル、0.07当量)および6−ブロモ−2−ナフトエ酸メチル(0.230ミリモル、1.5当量)を一度に添加した。生成された反応混合物に更に5分間再度アルゴンを通気して脱気し、次にNa2CO3水溶液(2M、1.53ミリモル、10.0当量)を添加した。混合物を85℃に1晩加熱した。生成された溶液を室温に冷却し、水を添加し、2相混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮した。生成された残留物をジオキサン(3mL)中4MのHClに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶液を1NのNaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、逆相HPLC#条件により精製した。実施例103は66%収率で白色固体として得られた。MH+=498.4、保持時間(LC−MS)=2.72分。
#逆相分取HPLC条件:
カラム:YMC−Guardpack,Pro C18,AS12S05−L530WT,GAS−3605−5
ガードカラム:ODS−Aプレプガードカートリッジ、GCAAS210110UCA
適当な出発物質を置き換えることにより、実施例84、102および103の方法を使用して表8〜11に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【0305】
【表24】
【0306】
【表25】
【0307】
【表26】
【0308】
【表27】
【0309】
【表28】
【0310】
【表29】
【0311】
【表30】
【0312】
【表31】
【0313】
【表32】
【0314】
実施例139
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸の調製
【0315】
【化96】
【0316】
エポキシド(実施例16、0.25ミリモル)の溶液(2mLの1,4−ジオキサン水溶液(10%の水)中)に4−{(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(40mg、0.13ミリモル)を添加した。混合物を80℃で72時間撹拌し、室温に放置冷却した。外気温度達成後に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を室温で溶液に添加し、更に0.5時間撹拌を継続した。次に生成物を分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩としての)6.7mgを得た。MH+492.4(遊離塩基)。
【0317】
実施例140
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2,6−ジイソプロピルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0318】
【化97】
【0319】
粗(2S)−2−[(2,6−ジイソプロピルフェノキシ)メチル]オキシラン(実施例17、0.55ミリモル)をイソプロパノール(10%水)2mL中に希釈し、4−{(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(実施例39、88mg、0.26ミリモル)で処理した。この混合物を80℃で72時間撹拌し、次に1Nの水酸化ナトリウム(2mL)を室温で溶液に添加し、更に0.5時間撹拌した。次に生成物を分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩として)56.3mgを得た。MH+518.3(遊離塩基)。
【0320】
実施例141
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0321】
【化98】
【0322】
実施例102において調製したエステル(30mg、0.056ミリモル)に2Nの水酸化ナトリウム1mLを添加した。溶液を室温で16時間撹拌し、次に分取HPLC(勾配0〜70%アセトニトリル/0.1%TFA水溶液)により精製すると生成物(TFA塩として)1.2mgを得た。m/z 523.3[M+H]+(遊離塩基)。
【0323】
実施例142
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0324】
【化99】
【0325】
方法(1) 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル(0.250ミリモル)および1MのNaOH(0.75ミリモル、3.0当量)の溶液(4mL/1.5mLのEtOH/H2O中)を還流加熱し、その温度で1.5時間維持した。溶媒を蒸発させ、生成された残留物をTHF/H2Oに溶解した。この溶液に過剰な2NのHClを添加し、そこで沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥した。生成物を72%収率で淡黄色固体として得た。MH+=434.3、保持時間(LC−MS)=2.20分。
【0326】
方法(2) 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル・メタンスルホネート(実施例287、25g、0.046ミリモル、1.0当量)をメタノ−ル350mLおよび水100mL中に溶解し、次に還流加熱した。この溶液に、水60mLに溶解されたNaOH(11.1g、40.0ミリモル、6.0当量)溶液を添加した(2時間にわたり滴下)。反応物を更に3時間還流し、15℃に冷却し、ナトリウム塩を濾取した。次に湿ったナトリウム塩をTHF水の1:1溶液(325mL)に溶解し、30℃に暖め、濾過した。透明な溶液にpHが2未満になるまで3MのHClを添加した。懸濁物を室温で16時間撹拌し、濾過し、水50mLで洗浄し、乾燥すると4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸塩酸18.2g(84%収率)を与えた。Mp=250℃;NMR(DMSO−d6)δ1.75(m,1H),2.13(m,1H),2.80(m,2H),3.12(m,1H),3.46(m,2H),4.02(m,2H),4.35(m,1H),4.56(tt,J=7,1.5Hz,1H),5.87(bs,1H,OH),6.95(m,4H,ArH),7.33(t,J=7Hz,2H,ArH),7.52(m,2H,ArH),7.77(d,J=8Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8Hz,2H,ArH);MS(El):m/z 434(MH+)。
実施例139〜142に記載の方法の組み合わせを使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の表12〜15に示した化合物を調製し、特徴を調べた。
【0327】
【表33】
【0328】
【表34】
【0329】
【表35】
【0330】
【表36】
【0331】
【表37】
【0332】
【表38】
【0333】
【表39】
【0334】
【表40】
【0335】
実施例192
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸フェニルメチルの調製
【0336】
【化100】
【0337】
臭化ベンジル(0.86g、5.0ミリモル、1.1当量)を4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(1.0g、4.6ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(1.36mL、9.2ミリモル、2.0当量)の溶液(20mLの無水アセトニトリル中)に生のまま添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次に溶媒を真空下除去した。残留物をエーテルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮すると淡黄色の油として主題化合物を提供し、それは静置すると長針晶に結晶化した(1.4g、99%):1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.82(t,1H),7.42−7.31(m,7H),5.35(s,2H);GC/MS m/z 308/310(M+ および M+2)。
【0338】
実施例193
4−ブロモ−2−(ブチルアミノ)安息香酸フェニルメチルの調製
【0339】
【化101】
【0340】
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸フェニルメチル(実施例192、315mg、1.02ミリモル)をn−ブチルアミン(110μl、1.12ミリモル、1.1当量)および固体の炭酸セシウム(1.66g、5.1ミリモル、5.0当量)と無水メチルスルホキシド(4mL)中で合わせ、75℃で1.5時間加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルと水の間に分配した。水層を分離し、新鮮なエーテルで抽出した。有機層を合わせ、生理食塩水で洗浄し(4×)、乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮して粗油を与えた。粗製物を95:5ヘキサン/エーテルで溶離された、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を黄色の油として(52mg、14%)与えた:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.76(d,1H),7.71(broad s,1H),7.41−7.32(m,5H),6.80(s,1H),6.63(d,1H),5.26(s,2H),3.16−3.10(m,2H),1.69−1.60(m,2H),1.50−1.38(m,2H),0.95(t,3H);MS m/z 362.0 and 364.0(MH+ および MH+2)。
【0341】
実施例194
2−(ブチルアミノ)−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)安息香酸フェニルメチルの調製
【0342】
【化102】
【0343】
(2S)−N−{[(2R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−N−(フェニルメチル)−3−(フェニルオキシ)−1−プロパンアミン(実施例88、92mg、0.14ミリモル)の溶液(1.25mLのトルエン、0.25mLのテトラヒドロフランおよび2M溶液0.50mLのNa2CO3中)にアルゴンガスを10分間通気させた。Pd(dppf)Cl2(10mg、0.014ミリモル、0.1当量)および4−ブロモ−2−(ブチルアミノ)安息香酸フェニルメチル(実施例193、52mg、0.14ミリモル、1.0当量)を添加し、更に5分間混合物中にアルゴンを通気させ、次に混合物を85℃で3時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルによりCelite(R)のパッドをとおして濾過した。濾液を分離漏斗に移し、そこで水層を除去した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下濃縮すると粗油を与えた。粗製物を100:0〜90:10のヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離された、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物を無色の油(47mg、42%)として提供した:1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H),7.69(t,1H),7.43−7.27(m,8H),7.23−7.19(m,6H),6.89(t,1H),6.84−6.80(m,3H),6.75(s,1H),6.70(d,1H),5.29(s,2H),4.17−4.07(m,3H),3.83−3.66(m,3H),3.23(q,2H),2.93−2.64(m,6H),2.01−1.96(m,1H),1.72−1.63(m,3H),1.50−1.41(m,2H),0.95(t,3H),0.84(s,9H),0.07(s,3H),0.03(s,3H);MS m/z 799.3(MH+)。
【0344】
実施例195
2−(ブチルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0345】
【化103】
【0346】
2−(ブチルアミノ)−4−((2R)−2−{[[(2S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}−3−(フェニルオキシ)プロピル](フェニルメチル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸フェニルメチル(実施例194、47mg、0.06ミリモル)を10%Pd/C(47mg)の懸濁物(3mLのメタノ−ル中)に添加した。ギ酸アンモニウム(19mg、0.30ミリモル、5.0当量)を添加し、混合物を30分間還流加熱した。固体をCelite(R)をとおして濾去し、濾液を真空下濃縮した。残留物を室温でジオキサン中の過剰な4MのHCl中に再溶解した。30分後、揮発性成分を回転蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。真空下乾燥後、主題化合物を二塩酸塩として回収した(25mg、全体的収率73%):1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.15(d,1H),7.52−7.46(m,4H),7.29(t,2H),7.02−6.94(m,4H),4.55−4.48(m,1H),4.42−4.34(m,1H),4.13−4.01(m,2H),3.74−3.65(m,2H),3.59−3.39(m,4H),3.04−2.96(m,2H),2.21−2.15(m,1H),1.89−1.74(m,3H),1.57−1.45(m,2H),1.00(t,3H);MS m/z 505.2(遊離塩基のMH+)。
【0347】
実施例193〜195について前記の方法を使用することにより、下記の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【0348】
【表41】
【0349】
実施例203
トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イルの調製
【0350】
【化104】
【0351】
トリフルオロ酢酸(80mL)、無水トリフルオロ酢酸(50mL)およびアセトン(10mL)を0℃で2,4−ジヒドロキシ安息香酸(10.0g、64.9ミリモル、1.0当量)に添加した。反応混合物を室温に緩徐に放置して暖め、48時間撹拌した。次に反応物を減圧下濃縮した。生成された残留物を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると、粗生成物を黄色の固体(9.2g)として与えた。黄色の粗製物質を0℃で8時間、ピリジン(50mL)の存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(8.8mL、52.11ミリモル、1.1当量)で処理した。次に生成された混合物を蒸留水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(60mL)および生理食塩水(100mL)で洗浄した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(20%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると白色固体(8.3g、40%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d,1H),7.03(d,1H),6.94(s,1H),1.77(s,6H),GC−MS:326(M+),保持時間:7.557分。
【0352】
実施例204
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2S)−6−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルの調製
【0353】
【化105】
【0354】
(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル{[(2S)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル(1.0g、1.53ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(12mLのトルエン中)にトリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル(0.60g、1.84ミリモル、1.2当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.18g、0.23ミリモル、0.15当量)および飽和重炭酸ナトリウム(8.0mL)を室温でアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で、18時間、80℃に加熱させた。次に混合物を蒸留水(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた抽出物を生理食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると黒色の油を与えた。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー(5%〜15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、無色の油(0.81g、76%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ7.86(d,1H),7.27−6.78(m,11H),4.20−3.85(m,2H),3.81−3.40(m,4H),3.37−3.20(m,2H),2.80−2.21(m,2H),1.95−1.84(m,1H),1.64(s,7H),1.39(s,9H),0.81(s,9H),0.020(s,6H)。
【0355】
実施例205
4−(2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)ア ミノメチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製
【0356】
【化106】
【0357】
実施例204(0.8g、1.14ミリモル、1.0当量)の溶液(10mLのメタノ−ル中)に炭酸カリウム(0.078g、0.57ミリモル、0.5当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌させ、次に減圧下で濃縮した。生成された残留物を蒸留水(10mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると淡黄色の油(0.75g、97%)として所望の生成物を与えた。1H NMR(CDCl3)δ10.68(s,1H),7.73(d,1H),7.26−7.14(m,4H),6.94(dd,1H),6.86−6.75(m,5H),4.21−4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.80−3.56(m,4H),3.40−3.21(m,2H),2.80−2.67(m,2H),1.95−1.92(m,1H),1.65−1.60(m,1H),1.38(s,9H),0.83(s,9H),0.001(s,6H)。
【0358】
実施例206
4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−メトキシ安息香酸の調製
【0359】
【化107】
【0360】
実施例205(0.085g、0.13ミリモル、1.0当量)の溶液(2.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド中)にヨードメタン(0.012ml、0.19ミリモル、1.5当量)および炭酸カリウム(0.026mg、0.19ミリモル、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸留水(3mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×2mL)。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル(1mL)の存在下で1Mの水酸化リチウム(0.5mL)で処理し、室温で3時間撹拌した。混合物を1Nの塩酸で中和し、次に酢酸エチルで抽出した(3×2mL)。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に4Nの塩酸(0.8mLの1,4−ジオキサン中)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。HPLCにより精製すると、白色固体(12mg、17%)として所望のTHF塩を生成した。1H NMR(CDCl3)δ8.18(d,1H),7.41−7.20(m,5H),7.12(d,1H),7.00−6.82(m,4H),4.64−4.48(m,2H),4.11(s,3H),4.16−3.94(m,4H),3.58−3.31(m,2H),2.98−2.81(m,2H),2.21−2.06(m,1H),1.91−2.72(m,1H);LC−MS:464.3(MH+),保持時間:2.83 分。
【0361】
実施例204〜206に対する前記の方法を使用することにより、以下の化合物を同様に調製し、特徴を調べた。
【0362】
【表42】
【0363】
実施例213
2−ヒドロキシ−4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸の調製
【0364】
【化108】
【0365】
実施例204の溶液(0.5mLのテトラヒドロフラン中)に1Nの塩酸水溶液(2mL)および4Nの塩酸(1.5mLの1,4−ジオキサン中)を室温で添加した。反応混合物を70℃で5時間加熱させ、室温に冷却させた。次に混合物を減圧下濃縮すると白色固体(0.032g、94%)として所望のHCl塩を与えた。1H NMR(DMSO)δ8.87(s,1H),7.74(d,1H),7.47−7.42(m,3H),7.28−7.22(m,2H),7.13(d,1H),6.91−6.82(m,4H),5.83(d,1H),4.71−4.57(m,1H),4.30−4.18(m,1H),3.93(t,2H),3.15−2.91(m,2H),2.82−2.71(m,2H),2.08−1.98(m,1H),1.78−1.61(m,1H);(MH+),保持時間:2.25 分。
【0366】
実施例214
4−(2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)(2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2− {[(トリフルオロメチル)スルホニル]メトキシ}安息香酸メチルの調製
【0367】
【化109】
【0368】
実施例205(0.75g、1.11ミリモル、1.0当量)の溶液(5mLのピリジン中)に無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.21mL、1.22ミリモル、1.1当量)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で8時間撹拌し、次に室温に暖めた。生成された混合物を蒸留水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(60mL)および生理食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。シリカゲルカラム上フラッシュクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると無色の油(0.68g、76%)として所望の生成物を与えた。LC−MS:808.8(MH+)、保持時間:5.35分。
【0369】
実施例215
5−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸(13)の調製
【0370】
【化110】
【0371】
4−((2S)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)((2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−フェノキシプロピル)アミノ]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]メトキシ}安息香酸メチル(実施例214、0.090g、0.11ミリモル、1.0当量)の脱気溶液(1.0mLのトルエン中)にフェニルボロン酸(0.018mg、0.14ミリモル、1.3当量)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.014g、0.017ミリモル、0.15当量)および飽和重炭酸ナトリウム(1.0mL)をアルゴン雰囲気下で室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で18時間、80℃に加熱させた。混合物を蒸留水(3mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×2mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。次に生成された残留物をメタノ−ル(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の存在下で1Mの水酸化リチウム(1.5mL)で処理し、50℃で15時間撹拌した。混合物を1Nの塩酸で中和し、次に酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。抽出物を減圧下濃縮すると白色固体を与えた。この粗製物に4Nの塩酸(1.5mLの1,4−ジオキサン中)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。生成された混合物を減圧下濃縮すると、白色固体を与えた。HPLCによる精製とその後のHCl置換により、白色固体(20.2mg、33%)として所望のHCl塩を与えた。1H NMR(DMSO)δ7.81(d,1H),7.67(dd,1H),7.54−7.51(m,3H),7.43−7.27(m,6H),6.98−6.89(m,5H),5.88(d,1H),4.53−4.42(m,1H),4.38−4.21(m,1H),3.98(t,2H),3.26−3.20(m,2H),2.86−2.83(m,2H),2.89−2.84(d,1H),1.82−1.68(m,1H);LC−MS:510.4(MH+),保持時間:2.42 分。
【0372】
実施例214および215について前記の方法を使用することにより以下を同様に調製し、特徴を調べた。
【0373】
【表43】
【0374】
下記の更なる実施例はマトリックス様式で本発明の化合物を調製するための組み合わせた/併行した方法を説明する。
【0375】
実施例221
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸
【0376】
【化111】
【0377】
8mLのネジ留めキャップ付きバイアル中に、6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン[4−[(2R)−2−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸メチル](30.0mg、0.1ミリモル)、(2S)−2−[(2−クロロフェノキシ)メチル]オキシラン(18.5mg、0.1ミリモル)を分配し、ジオキサン500μLおよび水100μLを各ウェルに添加した。混合物を2日間軌道震盪により混合しながら80℃に加熱した。混合物を室温に放置冷却後、複数試料蒸発装置(GeneVac)を使用することにより溶媒を減圧下除去した。次に残留物を2Mの水酸化リチウム溶液(1mL)(メタノ−ルおよび水(3:1)中)中で60℃に1晩加熱した。反応混合物を室温に放置冷却後、2Nの塩酸(1.1mL)を各ウェルに緩徐に添加した。沈殿物がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下除去した(GeneVac)。残留物をMeOH1mLに再溶解し、溶離剤として0.1%トリフルオロ酢酸を含有するMeCN水溶液を使用する分取逆相HPLCにより精製すると、トリフルオロ酢酸塩としての4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸(白色固体、22%収率)10.3mgを与えた。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.95(d,2H),7.60(d,2H),7.10−7.40(m,4H),7.00(d,1H),6.85(m,2H),4.35(m,2H),4.10(m,2H),3.40(m,4H),2.90(m,2H),2.10(m,1H),1.80(m,1H);LC−MS m/z 468.5(MH+,保持時間 2.23 分.C26H26ClNO5の正確な計算質量=467.2)。
【0378】
市販のまたは注文製造エポキシドを使用して、実施例221に記載の方法と類似の方法で、下記の化合物を調製した。
【0379】
【表44】
【0380】
【表45】
【0381】
【表46】
【0382】
【表47】
【0383】
【表48】
【0384】
【表49】
【0385】
【表50】
【0386】
実施例255
エポキシドを用いたクロマン −2− メチルアミンの反応
【0387】
【化112】
【0388】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、6−(R)−クロマン−2−メチルアミン(実施例10または13)およびエポキシド(市販されているか、または実施例15〜19について記載したようにカスタム調製した)の溶液を、ジオキサン中に0.5M溶液として新しく調製した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、所望のアミン溶液(200μL、0.1ミリモル)、所望のエポキシド溶液(200μL、0.1ミリモル)および500μLのジオキサンならびに100μLの水を加えた。反応ブロックをゴムのガスケットで密閉し、そして挟み、次いで80℃で回転により混合しながら72時間加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の96ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たし、200μLのジオキサンで2回洗浄した。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。
【0389】
実施例256
t− ブチルエステルの加水分解
【0390】
【化113】
【0391】
実施例255の手順により得た各生成物(ここでR=CH2CH2COOC(CH3)3)に、メチレンクロライド(500μL)およびトリフルオロ酢酸(500μL)を加えた。これらの溶液を含む96−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートを、プレートヒート−シーラー(plate heat−sealer:マーシュ バイオ プロダクツ(Marsh Bio Products)、ロチェスター、ニューヨーク)を使用することによりポリプロピレン密閉フィルムで密閉した。マイクロタイタープレートを軌道シェーカー上に配置し、そしてプレートを室温で24時間、穏やかな振盪に供した。加水分解の進行はLC/MSにより監視した。次いで溶媒は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用することにより除去した。次いでメタノール(1mL)を各ウェルに加え、そして溶媒を再度、真空下で除去して、生成物からトリフルオロ酢酸が完全に除去されたことを確認した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。
【0392】
実施例255および256の手順を使用し、そして適当な出発材料に代えて、以下の化合物を調製し、そして同様の様式で特性決定し、そして表20に掲げる。
【0393】
【表51】
【0394】
実施例263〜264
特定の化合物に関して、実施例255〜256の調製工程を同じ手順を使用してより大きな規模(0.7ミリモル)で反復し、そして生成物を調製用の逆相HPLC(YMC Pro C18150mm×20mmカラムを、15mL/分で90%溶媒A〜100%溶媒Bの勾配溶出で使用した。溶媒Aは0.02%トリフルオロ酢酸を含有する水であった。溶媒Bは0.02%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルであった。)により精製した。このようにして以下の実施例263〜266の化合物を得た。
【0395】
実施例263
3−[(2R)−2−({[(2S)−2− ヒドロキシ −3− フェノキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0396】
【化114】
【0397】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.80(bs,1H),6.70−7.30(m,8H),4.55(m,1H),4.45(m,1H),3.90(m,2H),3.30(m,4H),2.70(m,4H),2.40(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 386(MH+,保持時間 =2.30分.C22H27NO5に関して計算した正確な質量=385.19)。
【0398】
実施例264
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2− クロロフェノキシ )−2− ヒドロキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0399】
【化115】
【0400】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.80(bs,1H),7.35(d,1H),7.20(t,1H),6.65−7.00(m,5H),4.60(m,1H),4.40(m,1H),4.00(m,2H),3.20−3.60(m,4H),2.75(m,4H),2.50(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 420(MH+,保持時間=2.41分.C22H26ClNO5について計算した正確な質量=419.15)。
【0401】
実施例265
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2− フルオロフェノキシ )−2− ヒドロキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] プロパン酸の調製
【0402】
【化116】
【0403】
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.50(bs,1H),8.90(bs,1H),7.35(d,1H),6.60−7.10(m,7H),4.50(m,1H),4.30(m,1H),3.90(m,2H),3.20−3.60(m,4H),2.75(m,4H),2.50(m,2H),1.90(m,1H),1.65(m,1H);LC/MS m/z 404(MH+,保持時間=2.34分.C22H26FNO5について計算した正確な質量=403.18)。
【0404】
さらなる例を実施例263〜265の様式で調製そして特性決定し、そして表21に掲げる。
【0405】
【表52】
【0406】
実施例271〜275
in situ シリル化を介した平行合成法
【0407】
【化117】
【0408】
使用した装置は上記の一般的な実験法に記載したものであった。典型的な手順では、6−カルボキシメチル(または6−カルボキシエチル)−クロマン−2−メチルアミン n=0、1)(実施例10および13)、およびエポキシド(市販されているか、または実施例15〜19について記載したようにカスタム調製した)の0.5Mの新しいジオキサン溶液を調製した。各アミンの0.5M溶液に、N−メチル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(MSTFA、100μL、0.6ミリモル)を0.1ミリモルのアミン毎に加え(6当量)、混合物を室温で1時間撹拌した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルに、上記混合物の溶液(300μL、0.1ミリモルのクロマン−2−メチルアミンおよび0.6ミリモルのMSTFAを含む)、所望のエポキシドの溶液(200μL、0.1ミリモル)および300μLのジオキサンを加えた。反応ブロックをゴム製のガスケットで密閉し、そして固定し、次いで80℃で72時間、回転により混合しながら加熱した。反応ブロックを室温に冷却した後、800μlのメタノール(5%酢酸を含む)を各ウェルに加えた。30分間撹拌した後、ブロックを分解し、そして反応ウェルの内容物を回収用の96−ウェルの深いウェルのマイクロタイタープレートに満たした。濾液は多サンプル遠心真空エバポレーターを使用して蒸発乾固した。生成物はLC/MSにより純度および正しい同一性について分析した。この方法により調製し、そして特性決定した実施例271〜275を表22に掲げる。
【0409】
【表53】
【0410】
実施例276〜286
in situ 加水分解による平行合成
【0411】
【化118】
【0412】
以下の溶液を使用前に調製した。
1.0.5M 6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン溶液(ジオキサン中)
2.0.5M エポキシド溶液(ジオキサン中)
3.2M 水酸化リチウム溶液(3:1のメタノールおよび水中)
(a)エポキシドを用いたクロマンアミンの縮合
8mLのネジ式のフタ付きバイアルに、200μlの6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−(R)−クロマン−2−メチルアミン溶液(0.01ミリモル)および200μlのエポキシド溶液(0.01ミリモル)を分散した。次いでジオキサン(500μL)および水(100μL)を各ウェルに加え、そして混合物を80℃で2日間、軌道振盪により混合しながら加熱した。混合物を室温に冷却した後、溶媒は多サンプルエバポレーター(ジーンバック(GeneVac))を使用して減圧下で除去した。
(b)メチルエステルの加水分解
前述の手順(a)から得た残渣を、1mLの2M 水酸化リチウム溶液中(メタノールおよび水、3:1中)で60℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、2N塩酸(1.1mL)を各ウェルにゆっくり加えた。沈殿がバイアル中に形成した。溶媒を減圧下で除去した(ジーンバック)。残渣を1mLのMeOHに再溶解し、そして調製用の逆相HPLCにより溶出液として0.01%トリフルオロ酢酸を含有する水性MeCNを使用して精製した。
【0413】
上記手順を使用して、実施例276〜286を調製し、そして表23に掲げる。
【0414】
【表54】
【0415】
【表55】
【0416】
実施例287
4−[(2R)−2−({[(2S)−2− ヒドロキシ −3− フェノキシプロピル ] アミノ } メチル )−3,4− ジヒドロ −2H− クロメン −6− イル ] ベンゾエート メタンスルホネート
【0417】
【化119】
【0418】
500mLを3首丸底フラスコ中でK2CO3(37.3g、270ミリモル、3.8当量)を120mLの水に溶解した。(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノールヒドロブロミド(実施例86、40g、180ミリモル、1.0当量)を次いで加えた。生じた懸濁液に130mLのイソプロパノール、p−カルボメトキシフェニルボロン酸(20.5g、114ミリモル、1.6当量)および10% Pd/C(3.77g、1.78ミリモル、0.025当量)を加えた。生じた懸濁液を4時間、加熱還流し、40℃に冷却し、そして159mLの酢酸エチルを加えた。この懸濁液を50℃に加熱し、そして濾過し、そして100mLの暖かい(55℃)酢酸エチルで洗浄した。濾液が2相に分離した。水性相を分離し、そして有機相を1リットルの3首丸底フラスコに移し、これに300mLの酢酸エチル、10%Pd−C(7.2g、0.89ミリモル、0.05当量)およびギ酸ナトリウム(14.4g、211ミリモル、3.0当量)溶液(80mLの水中)を加えた。生成した懸濁液を6時間還流した。メタンスルホン酸(28g、146ミリモル、4.1当量)を反応に50℃以上の温度で加えた。生成した懸濁液を濾過し;有機濾液を分離し、そして60mLの水で洗浄した。有機物を元の容量の半分に蒸留し、冷却し、そしてメチル4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート メタンスルホネートを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。乾燥した白色結晶生成物(15.5g、80%収率)をさらに精製することなく使用した。NMR(DMSO−d6)δ1.77(m,1H),2.10(m,1H),2.42(s,3H,HSO3CH3),2.90(m,2H),3.12(dd,J=8,1.8Hz,1H),3.36(m,2H),3.85(s,3H),4.02(m,2H),4.25(m,1H),4.50(tt,J=7,1.5Hz,1H),5.87(bs,1H,OH),6.95(m,4H,ArH),7.33(t,J=7Hz,2H,ArH),7.52(m,2H,ArH),7.77(d,J=8Hz,2H,ArH),7.95(d,J=8Hz,2H,ArH);MS(El): m/z 448(MH+)。
【0419】
本発明の化合物はベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態をもたらす選択的ベータ3−アドレナリン受容体アゴニストである。したがって本発明の態様は、糖尿病;耐糖能障害および空腹時血糖障害のような前糖尿病状態におけるインスリン耐性;肥満;過敏症腸症候群および腸管過剰運動障害、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎のような胃腸障害;炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎および胃腸潰瘍を含む腸管の潰瘍;ならびに咳きおよび喘息のような神経性の炎症、および鬱のようなベータ3−受容体が媒介する状態を処置するために、本発明の化合物をヒトまたは動物に投与することである。本発明の化合物は高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低および高密度リポタンパク質レベルの状態、アテローム硬化症的疾患および心血管疾患および関連状態の処置にも効果的であると考えられている。さらに本発明の化合物は高眼圧症および緑内障の処置、および良性の前立腺肥大および失禁を含む泌尿器障害の処置、ならびに前立腺疾患の処置に、および局所的な抗炎症剤として効果的であると考えられる。
【0420】
したがって本発明の化合物は治療薬として価値があると期待される。本発明の態様には、哺乳動物のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するために効果的な量の化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【0421】
本発明の態様は哺乳動物のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置法を含み、この方法は該哺乳動物に標的とする状態を処置するのに効果的な量の式Iの化合物を含む組成物を投与することを含んで成る。
【0422】
ベータ3−アドレナリン受容体アゴニストとしての本発明の化合物の特異性は、ベータ3−アドレナリン受容体に対する化合物の親和性を評価し、そしてその活性を、活性を見いだすための種々の受容体の親和性と比較することにより容易に決定することができる。これは標準的で、しかも周知な手順により決定することができる。例えばベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態の処置に有用なベータ3−アドレナリン受容体アゴニストとして本発明の用途は、以下の手順により示すことができる。
【0423】
実施例289
化合物の生物学的評価
化合物の用途は以下の手順により示すことができる。完全長のヒト ベータ3−アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(Emorine,L.J.et al.:ヒト ベータ3−アドレナリン受容体の分子的特性決定(Molecular Characterization of the Human Beta−3−Adrenergic Receptor),Science(ワシントン DC)245:1118−1121,1989)を以下の手順に使用する。細胞系を90% F12 栄養混合物(HAM)、10%ウシ胎児血清、100単位/ml ペニシリンGナトリウム、100mg/ml 硫酸スシレプトマイシンおよび2mM L−グルタミン中で37℃にて、95%空気および5%CO2で成長させる。トランスフェクトした細胞系をG−418(800μg/ml)で維持する。
【0424】
アゴニスト活性を試験するために、細胞を試験化合物に暴露し、そして次にcAMP生産についてアッセイする。CHO細胞(100μl)を96−ウェルプレート(#3596、コスター(Coster)、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)に5×104細胞/ウェルでまいて翌日、70%の集密度となる。37℃で一晩インキューベーションした後、培地を取り出し、そして細胞はKRPバッファー(120mM NaCl、5.1mM KCl、0.6mM MgSO4.7H2O、0.8mM CaCl2.H2O、12.5μM リン酸バッファー、20μM Hepes pH7.4)+0.2μM IBMX(100μl/ウェル)、+1% DMSO、+/−試験化合物(10μM DMSOストック)を用いて37℃で30分間試験する。試験化合物は10μM〜3nMで3倍の連続希釈を用いてアッセイする。対照アゴニストであるイソプロテレノール(1.1mMのアスコルベート中の10mM ストック)を1μMから始まる3倍希釈によりアッセイする。試験化合物との30分のインキューベーション後、バッファー/化合物混合物を取り出す。細胞を溶解し、そしてcAMPレベルをcAMPシンチレーション近位アッセイ(Scintillation Proximity assay:SPA)スクリーニングアッセイ系(#RPA 559、アマシャム(Amersham)、アーリントンハイツ、イリノイ州)を使用して測定する。次いでcAMP値をプロットして試験した各化合物のEC50を確認する。
【0425】
上記の手順を利用する試験では、本発明の化合物が以下の表24にまとめるレベルのベータ3−アドレナリン作用性アゴニスト活性を有することが分かった。
【0426】
【表56】
【0427】
【表57】
【0428】
【表58】
【0429】
【表59】
【0430】
化合物の受容体部位の阻害を評価するために知られている上記および他の標準的な研究用の技法に基づき、標準的な毒性試験により、そして哺乳動物において上記のベータ3−受容体が媒介する状態の処置を決定するための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの結果をこれらの状態を処置するために使用されている既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の効果的な投薬用量は、各々の望ましい適応症を処置するために容易に決定することができる。これらの状態の1つの処置において、投与すべき有効成分の量は、使用する特定の化合物および投薬用量単位、投与様式、処置期間、処置する患者の年齢および性別、および処置する状態の性質および程度などを考慮して従い広く変動することができる。
【0431】
投与する有効成分の総量は、一般的に1日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kg、そして好ましくは約0.1mg/kg〜約20mg/kg体重となるだろう。単位投薬用量は約5mg〜約1500mgの有効成分を含むことができ、そして1日あたり1回以上投与することができる。もちろん、各患者について特別な初期および継続投薬処方は担当医師により決定される状態の性質および重篤度に従い変動する。
【0432】
本発明の化合物は、適当に配合された医薬組成物で必要な患者に投与することにより所望する薬理学的効果を達成するために利用することができる。本発明の目的のための患者は、特定のベータ3−アドレナリン受容体が媒介する状態または疾患について処置する必要があるヒトを含む哺乳動物である。したがって本発明は、医薬的に許容されるキャリアーおよび医薬的に効果的な量の式Iの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物を含む。医薬的に許容されるキャリアーはキャリアーに起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の効果的活性と矛盾しない濃度で患者に比較的非毒性で、しかも無害な任意のキャリアーである。医薬的に効果的な化合物の量は、処置する特定の状態に影響を及ぼすまたは発揮する量である。式Iの化合物は医薬的に許容されるキャリアーを用いて、例えば即効性および徐放性の調製物、経口、非経口、局所的等を含む効果的な都合が良い単位投薬剤形を使用して投与することができる。
【0433】
経口投与について、化合物は例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト(melt)、粉末、溶液、懸濁液または乳液のような固体または液体調製物に製剤されることができ、そして医薬組成物の製造に関して当該技術分野で知られている方法に従い調製することができる。固体の単位投薬剤形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、シュクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性な充填剤を含む通例の硬質−または軟質−殻のゼラチン型であり得るカプセルでよい。
【0434】
別の態様では、本発明の化合物はラクトース、シュクロースおよびコーンスターチのような通例の錠剤基剤を、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤;ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアガムのような投与後に錠剤の分解および溶解を助ける崩壊剤;例えばタルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛のような錠剤造粒の流れを向上させ、そして錠剤ダイおよびパンチの表面に錠剤材料が付着することを防止することを意図する潤滑剤;色素;着色剤;および錠剤の美的品質を強化し、そして患者が錠剤を受け入れ易くするための風味剤と組み合わせて用いて製剤することができる。経口の液体剤形に適当な賦形剤には、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を、さらなる医薬的に許容される表面活性剤、沈殿防止剤または乳剤を用いて、または用いずに含む。
【0435】
分散性の粉末および粒子は、水性懸濁液の調製に適当である。それらは分散または湿潤剤、沈殿防止剤および1以上の保存剤との混合物中に有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤はすでに上に挙げたものに例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、上記の風味および着色剤も存在してよい。
【0436】
本発明の医薬組成物は、水中油(oil−in−water)型の乳液でもよい。油相は流動パラフィンのような植物油または植物油の混合物でもよい。適当な乳化剤は(1)アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような自然に存在するゴム、(2)大豆およびレシチンのような自然に存在するホスファチド、(3)脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、および(4)該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、であることができる。乳液はまた甘味剤および風味剤を含んでもよい。
【0437】
油性懸濁液は、有効成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のような植物油中に;または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液は例えば、ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。懸濁液はまた1以上の保存剤、例えばエチルまたはn−プロピル p−ヒドロキシベンゾエート;1以上の着色剤;1以上の風味剤;およびシュクロースまたはサッカリンのような1以上の甘味剤も含んでよい。
【0438】
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュクロースのような甘味剤を用いて配合することができる。そのような製剤には粘滑剤および保存剤、風味および着色剤を含んでもよい。
【0439】
本発明の化合物は経口的、すなわち皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内に、医薬的に許容されるキャリアーを含む生理学的に許容された希釈剤中の化合物の注入可能な投薬用量として投与してもよく、医薬的に許容されるキャリアーは滅菌された液体、あるいは水、塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液;エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールのようなアルコール;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール;2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ(エチレングリコール)400のようなエーテル;油;脂肪酸;脂肪酸エステルまたはグリセリド;またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌された液体または液体の混合物でよく、さらにセッケンまたは界面活性剤のような医薬的に許容される表面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の医薬用の補助剤を加えても加えなくてもよい。
【0440】
本発明の非経口製剤に使用することができる油の具体的例は、石油、鉱物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油および鉱物油である。適当な脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当なセッケンには脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、そして適当な界面活性剤にはカチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート;アニオン性界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェートおよびスルホスクシネート;非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー;および両イオン性表面活性剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および2−アルキルイミダゾリン4級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【0441】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0.5%〜約25重量%の有効成分を含むことができる。保存剤およびバッファーも有利に使用することができる。注入部位での刺激を最小、または排除するために、そのような組成物は、約12〜約17の親水−親油バランス(HLB)を有する非イオン性の表面活性剤を含むことができる。そのような製剤中の表面活性剤の量は、約5%〜約15重量%の範囲である。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分であるり得るか、または所望のHLBを有する2以上の成分の混合物であることができる。
【0442】
非経口製剤に使用する表面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。
【0443】
医薬組成物は滅菌された注入可能な水性懸濁液の状態でもよい。そのような懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを使用して既知の方法に従い配合することができ;分散剤または湿潤剤はレシチンのような自然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでよい。
【0444】
滅菌された注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。例示することができる希釈剤または溶媒は、例えば水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに滅菌された固定油は溶媒または沈殿防止媒質として通常使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の固定油を使用することができる。さらにオレイン酸のような脂肪酸も注入可能な調製物に使用することができる。
【0445】
本発明の組成物は薬剤を直腸投与するための座薬状態で投与してもよい。これらの組成物は薬剤を、常温で固体であるが直腸内温度では液体である適当な非−刺激性の補形剤と混合することにより調製でき、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する。そのような材料はたとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【0446】
本発明の方法に使用する他の製剤は、経皮送達デバイス(パッチ)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の制御された量の連続的または断続的な注入を提供することができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構造および使用は当該技術分野では周知である(例えば引用により本明細書に編入する米国特許第5,023,252号明細書を参照にされたい)。そのようなパッチは連続性、拍動性、または薬剤送達の需要に応じて構成することができる。
【0447】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましいか、または必要かもしれない。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構造および使用は、当該技術分野では周知である。例えば薬剤を脳に直接投与するための直接的技術には通常、血液脳関門をバイパスするために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを配置することを含む。薬剤を身体の特別な解剖学的領域に輸送するために使用する1つのそのような移植可能な送達系は、引用により本明細書に編入する米国特許第5,011,472号明細書に記載されている。
【0448】
本発明の組成物は、一般にはキャリアーまたは希釈剤と呼ばれる他の通例の医薬的に許容される打錠材料も、必要または所望により含んでよい。本発明の任意の組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤または他の適当な保存剤の添加により保存することができる。適当な剤形にそのような組成物を調製するための通例の手順を利用することができる。
【0449】
本発明の化合物は単独の薬剤として、または組み合わせが許容できない副作用を引き起こさなければ1以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物は既知の抗−肥満または他の適応症剤等、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【0450】
式1の化合物は、遊離塩基の状態または組成物で、研究および診断に、あるいは分析用の参照標準等としても利用することができる。したがって本発明は不活性なキャリアーおよび効果的な量の式Iの化合物またはそれらの塩もしくはエステルを含んで成る組成物を含む。不活性キャリアーは、運ばれる化合物と相互反応せず、しかも支持体、輸送手段、嵩、追跡可能な材料等を運ばれる化合物に貸す任意の材料である。化合物の効果的な量は、行う特定の手法に影響を及ぼすか、または発揮する量である。
【0451】
以下の実施例は本明細書に記載した発明を具体的に説明するために提示し、どのようにも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【0452】
実施例290
式Iの化合物 40mg
澱粉 109mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
から調製するカプセル規格
成分をブレンドし、適当なメッシュの篩に通し、そして硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0453】
実施例291
式Iの化合物 25mg
セルロース、微晶質 200mg
コロイド状二酸化ケイ素 10mg
ステアリン酸 5.0mg
から調製する錠剤
材料を混合し、そして打錠して錠剤を形成する。
Claims (22)
- 式1
Rは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、
C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、
C1−C10アルキルまたはC1−C10アルコキシで場合により置換され;
R1は、水素、各dが独立して選択される(CH2)d−O−(CH2)dR5、または各々がヒドロキシ、ハロ、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−10アルキル、C1−C10アルコキシおよびフェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;2つのR1基はNR1R1としてNに結合する時、これらのR1基はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7個のC原子、1〜2個のN原子および0〜1個のOまたはS原子を含む複素環式環を形成することができ;
R2は、R1;OR1;NR1R1;C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3は、水素、C1−C10アルキル、ベンジルまたはCOR2であり;
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5は、水素またはCOOHであり;
Arは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xは、OまたはS(O)bであり;
Yは、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2;ハロ;OR1;NR1R1;R1;C1−C10COR2;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニル;テトラゾロ;または
aは、0、1、2、3、4または5であり;
bは、0、1または2であり;
dは、1、2または3であり;
eは、1または2である;
の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。 - dが1である、請求項1に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1に記載の化合物。
- XがOまたはSである、請求項1に記載の化合物。
- Arがフェニル、ナフチル、ピリジル、カルバゾイル、インドリニル、ジベンジルフリル、ベンゾチアゾリル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環である請求項1に記載の化合物。
- Yが、ハロ、場合により別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に縮合したフェニル;あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環式部分は、COR2;ハロ;OR1;R1;C1−C10COR2;テトラゾロ;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニルから独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される、請求項1に記載の化合物。
- Rが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、フェニルで場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、あるいはO、SおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、
各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、
C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、
C1−C10アルキルまたはC1−C10アルコキシで場合により置換され;
R1が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)、S(O)bC1−C10アルキルおよびC1−C10アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;
R2が、R1;OR1;NR1R1;ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3が、水素またはベンジルであり;
R4が、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5が、水素またはCOOHであり;
Arが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xが、OまたはSであり;
Yが、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2;ハロ;OR1;R1;C1−C10COR2;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニル;テトラゾロ;または
aが、0、1または2であり;
bが、0、1または2であり;
dが、1であり;そして
eが、1である;
の請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。 - Rが、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、C1−C10アルキルまたはC1−C4アルコキシで場合により置換され;
R1が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C4アルキル、または各々がハロ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC3−C6シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;
R2が、R1;OR1;NR1R1;ハロ、C1−C4アルキル、C1C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3が、水素またはベンジルであり;
R4が、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5が、水素またはCOOHであり;
Arが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xが、OまたはSであり;
Yが、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2、ハロ、OR1、R1、C1−C10COR2、テトラゾロ、フェニル(ハロ、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで場合により置換される)から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換され;
aが、0、1または2であり;
bが、0、1または2であり;
dが、1であり;そして
eが、1である;
の請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。 - Rが、ハロ、C1−C4アルキル、C1−4ハロアルキル、CF3であり;
R1が、水素、各々がヒドロキシ、ハロ、フェニルから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C4アルキル、または各々がハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシおよびC1−C4アルキルチオから独立して選択される1〜2個の置換基で場合により置換されたC3−C6シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;
R2が、R1;OR1;NR1R1;ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3が、水素であり;
R4が、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5が、水素またはCOOHであり;
Arが、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、該二環部分は場合によりフェニルに縮合されるか、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xが、Oであり;
Yが、ハロ、R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2、ハロ、OR1、R1、C1−C4COR2、テトラゾロ、フェニル(ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換される)から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換され;
aが、0、1または2であり;
bが、0、1または2であり;
dが、1であり;そして
eが、1である;
の請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステル。 - (2S)−1−({[(2R)−6−ヨード−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール;
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール;
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール ヒドロブロミド;
メチル4−[(2R)−2−({ベンジル[2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート;
メチル4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート;
メチル4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート メタンスルホネート;
N−{3−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾイル)ベンゼンスルホンアミド;
メチル 6−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエート;
メチル 6−{(2R)−2−[({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}−2−ナフトエート;
メチル 6−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−ピリジニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}−2−ナフトエート;
メチル 6−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエート;
メチル 6−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエート;
エチル 7−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエート;
メチル 5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート;
エチル 4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート;
メチル 5−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−3−チオフェンカルボキシレート;
メチル 4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−チオフェンカルボキシレート;
メチル 2−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート;
4−{(2R)−2−[({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メトキシエチル)フェノキシ]プロピル}アミノ}メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(9H−カルバゾール−4−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−エチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−イソプロピルフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−エトキシフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−イソプロポキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−{(2R)−2−[({(2S)−2−ヒドロキシ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}アミノ)メチル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(3−ピリジニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
3−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルスルファニル)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−イソプロピルフェニルスルファニル)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(2−フルオロフェニルスルファニル)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル}安息香酸;
6−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−ナフトエ酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−チオフェンカルボン酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸;
5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボン酸;
5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−3−チオフェンカルボン酸;
2−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸;
2−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−4−イソプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸;
2−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−5−イソプロピル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸;
2−(ブチルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2)−2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−[(2−メトキシエチル)アミノ]安息香酸;
2−(シクロヘキシルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
2−アミノ−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
2−(ジエチルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−(イソブチルアミノ)安息香酸;
2−(シクロブチルアミノ)−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−(1−ピペリジニル)安息香酸;
4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−メトシキ安息香酸;
2−エトキシ−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
2−プロポキシ−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−イソブトシキ安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−(2−メトシキエトキシ)安息香酸;
4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−2−イソプロポキシ安息香酸;
2−ブトキシ−4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
2−ヒドロキシ−4−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸;
5−[(2S)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸;
4’−クロロ−5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸;
4’−メチル−5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸;
4’−tert−ブチル−5−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボン酸;
4−[(2R)−2−({[2−ヒドロキシ−3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[3−(1,1’−ビフェニル−2−イルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
4−[(2R)−2−({[(2S)−3−(3−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]安息香酸トリフルオロアセテート;
3−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸;
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸;
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(2−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸;および
3−[(2R)−2−({[(2S)−3−(4−フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]プロパン酸トリフルオロアセテート;
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N−ベンジル−N−({[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミンである化合物。
- 請求項1に記載の化合物の調製法であって、中間体として式2
R1は、水素、各dが独立して選択される(CH2)d−O−(CH2)dR5、または各々がヒドロキシ、ハロ、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびフェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;
R2は、R1;OR1;NR1R1;ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3は、水素、C1−C10アルキル、ベンジルまたはCOR2であり;
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
R5は、水素またはCOOHであり;
Yは、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2;ハロ;OR1;R1;C1−C10COR2;ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換されたフェニル;テトラゾロ;または
bは、0、1または2であり;
dは、1、2または3であり;そして
eは、1または2である;
の化合物を使用する工程を含んで成る上記方法。 - 請求項1に記載の化合物の調製法であって、中間体として N−ベンジル−N−{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミン
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール;
(2S)−1−(ベンジル{[(2R)−6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル]メチル}アミノ)−3−フェノキシ−2−プロパノール ヒドロブロミド;
メチル 4−[(2R)−2−({ベンジル[2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート;
メチル 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート;および
メチル 4−[(2R)−2−({[(2S)−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル]アミノ}メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル]ベンゾエート メタンスルホネート、
から成る群から選択される化合物を使用する工程を含んで成る上記方法。 - 式1の化合物の調製法であって、式2
Rは、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニルで場合により置換されたC1−10アルキル、C1−10ハロアルキル、CF3、NR1R1、SR1、OR1、SO2R2、OCOR2、NR1COR2、COR2、NR1SO2R2、フェニル、またはO、SおよびNから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分は、ヒドロキシ、R1、ハロ、シアノ、NR1R1、SR1、CF3、OR1、
C3−C8シクロアルキル、NR1COR2、COR2、SO2R2、OCOR2、NR1SO2R2、
C1−C10アルキルまたはC1−C10アルコキシで場合により置換され;
R1は、水素、各dが独立して選択される(CH2)d−O−(CH2)dR5、または各々がヒドロキシ、ハロ、CO2C1−C4アルキル、CO2H、S(O)bC1−10アルキル、C1−C10アルコキシおよびフェニル(CO2C1−C4アルキルもしくはCO2Hで場合により置換される)から独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC1−C10アルキル、または各々がハロ、ニトロ、オキソ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシおよびC1−C10アルキルチオから独立して選択される1〜4個の置換基で場合により置換されたC3−C8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであり;2つのR1基がNR1R1としてNに結合している場合、これらのR1基はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜7個のC原子、1〜2個のN原子および0または1個のOまたはS原子を含む複素環式環を形成することができ;
R2は、R1;OR1;NR1R1;C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロまたはニトロで場合により置換されたNHS(O)bフェニル;NHS(O)bナフチル;NHS(O)bC1−C10アルキル;またはO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環であり、該複素環部分はR1で場合により置換され;
R3は、水素、C1−C10アルキル、ベンジルまたはCOR2であり;
R4は、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルキル−フェニル、C1−C10アルキル−ピリジンであり;
Arは、シクロヘキシル、フェニル、または各々がO、SおよびNから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル(該二環部分は場合によりフェニルに縮合される)、または各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニルに縮合した5−もしくは6−員の複素環であり;
Xは、OまたはS(O)bであり;
Yは、ハロ、R1、OR1SR1、CO2R1、NR1R1、S(O)b−フェニル−CO2R1、または別のフェニル環もしくは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含む5−もしくは6−員の複素環に場合により縮合したフェニル、あるいは各々がN、SおよびOから独立して選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合によりフェニル環に縮合した5−もしくは6−員の複素環であり、各環部分はCOR2、ハロ、OR1、NR1R1、R1、C1−C10COR2、フェニル(ハロ、C1−C4アルキルまたはC1C4アルコキシで場合により置換される)、テトラゾロ;または
aは、0、1、2、3、4または5であり;そして
bは、0、1または2であり;
dは、1、2または3であり;
eは、1または2である;
の化合物との反応を含んで成る上記方法。 - 請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびエステルの効果的量を、医薬的に許容されるキャリアーと組み合わせて含んで成る医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩およびエステルの効果的量を、医薬的に許容されるキャリアーと組み合わせて含んで成る、糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、肥満、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質レベルの低下、アテローム硬化症、心血管疾患および関連疾患、胃腸障害、神経性炎症、高眼圧症、緑内障、泌尿器障害、良性の前立腺肥大および失禁を処置するための医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはそれらの塩およびエステルの効果的量を、不活性キャリアーと組み合わせて含んで成る組成物。
- 必要がある個体に、式1の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、ベータ−3 アドレナリン受容体が媒介する状態を処置する方法。
- 必要がある個体に、式1の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、糖尿病、空腹時血糖障害および耐糖能障害を処置する方法。
- 必要がある個体に、式1の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、肥満を処置する方法。
- 必要がある個体に、式1の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、良性の前立腺肥大を処置する方法。
- 必要がある個体に、式1の化合物またはそれらの塩およびエステルの医薬的に効果的量を投与することを含んで成る、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高密度リポタンパク質レベルの低下、アテローム硬化症、心血管疾患および関連疾患を処置する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25473500P | 2000-12-11 | 2000-12-11 | |
PCT/US2001/046623 WO2002048134A2 (en) | 2000-12-11 | 2001-12-07 | Di-substituted aminomethyl chroman derivative beta-3 adrenoreceptor agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004524286A true JP2004524286A (ja) | 2004-08-12 |
Family
ID=22965389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549665A Withdrawn JP2004524286A (ja) | 2000-12-11 | 2001-12-07 | 二置換アミノメチルクロマン誘導体であるベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6699860B2 (ja) |
EP (1) | EP1343778A2 (ja) |
JP (1) | JP2004524286A (ja) |
AR (1) | AR035605A1 (ja) |
AU (1) | AU2002228816A1 (ja) |
CA (1) | CA2430992A1 (ja) |
HN (1) | HN2001000275A (ja) |
PE (1) | PE20040122A1 (ja) |
SV (1) | SV2003000756A (ja) |
UY (1) | UY27065A1 (ja) |
WO (1) | WO2002048134A2 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003209527A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
BR0307996A (pt) | 2002-02-27 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Processos e intermediários úteis na preparação de receptores de agonistas beta3-adrenérgicos |
CA2503570C (en) * | 2002-11-07 | 2011-04-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient |
US20040097433A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-05-20 | Sekhar Boddupalli | Chroman derivatives for the reduction of inflammation symptoms |
DE10348257A1 (de) * | 2003-10-16 | 2005-05-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomereneinen in 2-Position substituierten Chromanderivaten |
EP1682183A2 (de) * | 2003-11-03 | 2006-07-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer |
US20050222247A1 (en) * | 2003-12-13 | 2005-10-06 | Bayer Healthcare Ag | Chroman derivatives |
JP2009504707A (ja) * | 2005-08-18 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | H3受容体調節剤として有用なチアゾリルピペリジン誘導体 |
NZ567285A (en) | 2005-11-03 | 2010-06-25 | Hoffmann La Roche | Arylsulfonylchromans as 5-HT6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors |
US20100029689A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
TWI478712B (zh) | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
US20120070465A1 (en) | 2010-03-29 | 2012-03-22 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for modified release |
EP3522877B1 (en) | 2016-10-05 | 2023-12-06 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Small molecule ampk activators |
JP2021042126A (ja) * | 2017-12-27 | 2021-03-18 | 佐藤製薬株式会社 | アリールオキシ化合物 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3706764A (en) | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
US3803176A (en) | 1969-05-09 | 1974-04-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Sulfonylurea derivatives |
GB1499323A (en) | 1974-03-22 | 1978-02-01 | Fisons Ltd | 6-substituted chromones and chromanones |
US4474788A (en) | 1981-11-12 | 1984-10-02 | Fisons Plc | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives |
EP0091749A3 (en) | 1982-04-08 | 1984-12-05 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA844519B (en) | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
DE3411992A1 (de) | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 4-hydroxy-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
GB8801306D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
FR2695387B1 (fr) | 1992-09-09 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5451677A (en) | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
ATE154935T1 (de) | 1993-06-14 | 1997-07-15 | Pfizer | Zweite amine als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit |
GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
US5541197A (en) | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5561142A (en) | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5516917A (en) | 1994-06-08 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 antagonists |
JPH08198866A (ja) | 1995-01-20 | 1996-08-06 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規2−アミノ−1−フェニルエタノール化合物 |
US5663194A (en) | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
FR2746395B1 (fr) | 1996-03-22 | 1998-04-17 | Adir | Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP3708624B2 (ja) | 1996-03-27 | 2005-10-19 | キッセイ薬品工業株式会社 | 3,4−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体 |
EP0801060A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
WO1997046556A1 (en) | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Merck & Co., Inc. | OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY |
BR9807096A (pt) | 1997-01-28 | 2000-04-18 | Merck & Co Inc | Composto, processos para o tratamento do diabetes, da obesidade em um mamìfero, para reduzir nìveis de triglicerìdeos e nìveis de colesterol ou elevar nìveis de lipoproteìnas de alta densidade, para diminuir a motilidade do intestino, para reduzir inflamação neurogênica das vias aéreas e a depressão e para tratar distúrbios gastrintestinais, e, composições para o tratamento dos distúrbios acima e farmacêutica |
WO1999032476A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
US6051586A (en) | 1997-12-19 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
GB9812709D0 (en) | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-12-04 AR ARP010105640A patent/AR035605A1/es unknown
- 2001-12-07 AU AU2002228816A patent/AU2002228816A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 CA CA002430992A patent/CA2430992A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-07 EP EP01989934A patent/EP1343778A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-07 US US10/008,928 patent/US6699860B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 WO PCT/US2001/046623 patent/WO2002048134A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-07 JP JP2002549665A patent/JP2004524286A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-10 HN HN2001000275A patent/HN2001000275A/es unknown
- 2001-12-10 SV SV2001000756A patent/SV2003000756A/es unknown
- 2001-12-11 UY UY27065A patent/UY27065A1/es unknown
-
2002
- 2002-06-07 PE PE2002000489A patent/PE20040122A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HN2001000275A (es) | 2003-10-17 |
UY27065A1 (es) | 2002-07-31 |
US20030078258A1 (en) | 2003-04-24 |
EP1343778A2 (en) | 2003-09-17 |
SV2003000756A (es) | 2003-01-13 |
WO2002048134A3 (en) | 2003-02-06 |
US6699860B2 (en) | 2004-03-02 |
AU2002228816A1 (en) | 2002-06-24 |
WO2002048134A2 (en) | 2002-06-20 |
CA2430992A1 (en) | 2002-06-20 |
PE20040122A1 (es) | 2004-03-10 |
AR035605A1 (es) | 2004-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6660752B2 (en) | 2,6-Substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
US6780859B2 (en) | Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
JP2004524286A (ja) | 二置換アミノメチルクロマン誘導体であるベータ3−アドレナリン受容体アゴニスト | |
EP1054881B1 (en) | Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
EP1040106B1 (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
US6051586A (en) | Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
US6797714B2 (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
WO2023249105A1 (ja) | 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤 | |
US5789419A (en) | 4-quinolinone derivative or salt thereof | |
CZ20002257A3 (cs) | Karboxysubstituované chromanové deriváty, které lze použít jako beta-3-adrenoreceptorové agonisty | |
MXPA00005782A (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
MXPA00005964A (en) | Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041101 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20061124 |