JP2004522804A - 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物の製薬上許容される塩、または式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物を投与することを含む神経学的障害および神経変性疾患、特に疼痛および片頭痛の処置方法；ならび式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の製造方法を提供する。
Description
【０００１】
発明の背景
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の刺激（インパルス）伝達は、受信（receiving)ニューロンの興奮を引き起こす、送信（sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信ニューロン上の表面レセプターとの相互作用により制御されている。ＣＮＳの最も豊富なニューロトランスミッターであるＬ−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981); Monaghan, Bridges,およびCotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen,およびHonore, Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たし、生理学的に非常に重要である。
【０００２】
興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプターは「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパータイト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される少なくとも３つのサブタイプに分けられる。分子生物学的研究により、ＡＭＰＡ受容体が、集合して機能的なイオンチャネルを形成し得るサブユニット（ＧｌｕＲ1−ＧｌｕＲ4）から構成されることが確立されている。５個のカイニン酸受容体が同定されており、これらは高親和性（ＫＡ１およびＫＡ２）ならびに低親和性（Ｇｌｕ5、ＧｌｕＲ6および／またはＧｌｕＲ7サブユニットから構成される）のいずれかとして同定されている（Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581,(1996)）。レセプターの第二の一般的タイプはＧ−プロテイン、すなわちセカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13 (1993)。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在するだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するようである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol. Sci.,11,508(1990); McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41 (1990)。
【０００３】
興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く。このプロセスは様々な神経学的な状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆されている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。例えば、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性は、多数の神経性障害の病態生理学（心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄病変、周期的低酸素症、心停止および低血糖性ニューロン損傷の病因を含む）に関与している。さらに、興奮毒性は、慢性的な神経変性状態（アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病ならびに目の損傷および網膜症を含む）に関与している。興奮毒性および／またはグルタミン酸機能不全に関連している他の神経学的障害としては、震顫を含む筋肉痙攣、薬物耐性および薬物使用中止、脳浮腫、痙攣性障害（癲癇、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群、遅発性運動異状およびうつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病のような不安関連障害を含む）が挙げられる（包括的には、米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号を参照）。興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストはまた、アレルギー性薬剤として、そして種々の形態の頭痛（群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む）の処置または予防に有用である。さらに、公開された国際特許出願Ｗ０９８／４５７２０は、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性が急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）の病因に関与することを報告している。
【０００４】
また、三叉神経節、およびその関連する神経経路は、頭痛および特に偏頭痛のような頭部および顔面の痛みの知覚と関連している。Moskowitz(Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)）は、未知の要因が三叉神経節を刺激し、次いで頭部組織内の脈管構造を刺激し、これにより軸索から、脈管構造を刺激する血管活性神経ペプチドの放出が生じることを提案している。これらの神経ペプチドは、脳膜髄膜の神経原性炎症を導き、その結果が頭痛である一連の事象を開始する。この神経原性炎症は、ヒトの急性偏頭痛を処置するために必要とされる用量と類似の用量でスマトリプタンによりブロックされる。しかし、このような用量のスマトリプタンは、スマトリプタンの付随の血管収縮特性の結果としての禁忌と関連している（MacIntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992)；Chester, A.H, et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990)；Conner, HE., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)を参照）。近年、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のカイニン酸型サブタイプの５つのメンバー全てがラット三叉神経節ニューロン上で発現され、特に高レベルのＧｌｕＲ5およびＫＡ２が観察されていることが報告されている（Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)）。このように、偏頭痛は、グルタミン酸受容体興奮毒性と関係し得るさらに別の神経性障害を提示する。
【０００５】
興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストのような神経保護剤の使用は、上記の障害全ての治療または予防、および／あるいはこれらの障害と関連した神経学的損傷の量を減少させる際に有用であると考えられる。例えば、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが、局所的および全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを示す研究がある。競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン）は、全体的および局所的虚血損傷の予防に有効であると報告されている。Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900)；Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991)；LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。非競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＫＹＩ５２４６６は、ラットの全体的な虚血モデルにおいて有効な神経保護剤であると示されている。LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。欧州特許出願公開番号第５９０７８９Ａ１号および米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、それ自体が疼痛および偏頭痛を含む多数の障害状態の処置に有用であることを開示している。Ｗ０９８／４５２７０は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がｉＧｌｕＲ5受容体の選択的アンタゴニストであり、種々のタイプの疼痛（重篤性、慢性、難治性および神経障害性疼痛）の処置に有用であることを開示している。
【０００６】
本発明に従い、本発明者らはｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプのアンタゴニストであり、それゆえ上記の多数の神経学的障害または神経変性疾患の処置に有用であり得る新規な化合物を発見した。このようなアンタゴニストは、神経学的障害に対する安全かつ有効な処置に関する長い間の切実な必要性に、付随の副作用を伴うことなく対処し得る。神経学的障害および神経変性疾患の処置は本発明により促進される。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｚは、硫黄または酸素原子を表し；
Ｒ1は、水素、CN、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2H、ＣＯ2H、またはテトラゾールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリール、を表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
W、X、およびYそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、CO(ＮＨ2)、ＣＦ3、ＮＨ-アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、XおよびＲ2が一緒になって、またはWおよびＸが一緒になって、またはYおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し；
但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ1は水素、ＣＯ2H、またはテトラゾールであり、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣＯ2Hであり、W、X、およびＹはそれぞれ水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2H、またはCO(ＮＨ2)である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は神経学的障害または神経変性状態の処置方法または予防方法を提供し、この方法はその処置を必要とする患者に式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む。このような神経学的障害または神経変性状態の例としては、次のものが挙げられる。心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、目の損傷および網膜症、振戦を含む筋肉痙攣、薬物耐性および退薬、脳浮腫、癲癇を含む痙攣性障害（ジスキネジー）、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群のような不安関連障害、遅発性運動異状、うつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病、群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む頭痛、偏頭痛、急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）。
【０００９】
より具体的には、本発明は偏頭痛を処置または予防する方法を提供し、この方法はそのような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
さらに、 本発明は、その製薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬粗製物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための新規の中間体および製造方法を包含する。
【００１１】
具体的には、本発明はさらに、式Ｉ（ａ）：
【化２】
［式中、
Ｚは酸素を表し、
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10は、それぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、
構造式（10):
【化３】
［式中、Ｐｇは適当な窒素保護基である］
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11b):
【化４】
［式中、
Ｐｇは適当な窒素保護基であり;
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
構造式（１2b)：
【化５】
［式中、Pg, Ｒ5, Ｒ7, W', X',およびY'は前記と同意義である］
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明はさらに、式I(a):
【化６】
［式中、
Ｚは酸素を表し;
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式（10):
【化７】
［式中、Ｐｇは適当な窒素保護基である］
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11ａ):
【化８】
［式中、
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式（１2ｅ)：
【化９】
［式中、Ｒ2, W, X,およびYはは前記と同意義である］
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して１工程のエステル化と式Ｉ（ａ）の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、神経学的障害または神経変性状態を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１４】
より具体的には、本発明は、偏頭痛を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。これらの化合物は、神経学的な障害または神経変性障害、特に疼痛および片頭痛の処置または予防において有用である。したがって、神経学的な障害または神経変性障害の、処置または予防の方法もまた本発明によって提供される。
【００１６】
さらに、当業者であれば、本発明の方法に有用な化合物は全て、プロドラッグ製剤に利用可能であることを理解する。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物またはインビボでプロドラッグが式Ｉにより提供される親化合物へと（例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により）変換されるように構造的に修飾されている化合物を意味する（例えば、カルボン酸（薬物）または親ジカルボン酸であり得る場合）。このようなプロドラッグは、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安的なモノまたはジエステル誘導体であり得る。本発明はこのようなプロドラッグ（例えば、代謝的に不安定なエステルまたはジエステルの式Ｉの化合物の誘導体）を含む。全ての場合において、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグとしての使用が意図され、これはしばしば好ましく、それゆえ提供される化合物の全てのプロドラッグが本明細書中の化合物の名称中に含まれる。適当なプロドラッグの選択および製造に便利な方法は、当業者に周知である。
【００１７】
より具体的には、本発明の範囲内に含まれると理解される式Ｉのプロドラッグの例は、以下の式Ｉａ：
【化１０】
［式中、
Ｚは前記と同意義であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し；
Ｒ6は、水素、CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9, ＣＯ2Ｒ9,またはテトラゾールを表し；
Ｒ7は、水素、ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3およびＲ4 は前記と同意義であり；
W', X'およびY'はそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2)、または場合により、X’およびＲ7が一緒になって,またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する; 但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ6は水素、 ＣＯ2Ｒ9またはテトラゾールであり、Ｒ7は、水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル,またはＣＯ2Ｒ10であり、およびW', X',およびY'はそれぞれ独立に 水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ9or CO(ＮＨ2)であり;
Ｒ8 , Ｒ9 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンであり;
但し、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり ;またはＲ7はＣＯ2Ｒ10であり;またはW', X',またはY'はＣＯ2 Ｒ8であるとき、すくなくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8, Ｒ9,およびＲ10は水素以外である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００１８】
本発明のｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは製薬上許容される塩として存在し得ること、従って塩自体が本発明の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明により提供されるまたは用いられ、生存生物に対して実質的に非毒性である、化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩には、本発明の化合物と製薬上許容される無機もしくは有機酸との反応、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。
【００１９】
当業者であれば、本発明で用いる化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、および遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化し精製されるので、塩形態の医薬が一般的に用いられることを理解する。全ての場合において、本明細書中に記載の医薬の塩としての使用は本明細書の説明において意図され、そしてしばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
【００２０】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸, 臭化水素酸, ヨウ化水素酸, 硫酸, リン酸など）、および有機酸（例えば、p-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, シュウ酸, p-ブロモフェニルスルホン酸, 炭酸, コハク酸, クエン酸, 安息香酸, 酢酸など）である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩, ピロ硫酸塩, 硫酸水素塩, 亜硫酸塩, 亜硫酸水素塩, リン酸塩、リン酸一水素塩, リン酸二水素塩, メタリン酸塩, ピロ硫酸塩, 臭化物塩, ヨウ化物塩, ヨウ化水素酸塩, ジヒドロヨウ化物塩, 酢酸塩, プロピオン酸塩, デカン酸塩, カプリル酸塩, アクリル酸塩, ギ酸塩, 塩酸塩, 二塩酸塩, イソ酪酸塩, カプロン酸塩, ヘプタン酸塩, プロピオル酸塩, シュウ酸塩, マロン酸塩, コハク酸塩, スベリン酸塩, セバシン酸塩, フマル酸塩, マレイン酸塩, ブチン-1,4−二酸塩, ヘキシン1,6−二酸塩, 安息香酸塩, クロロ安息香酸塩, メチル安息香酸塩, ヒドロキシ安息香酸塩, メトキシ安息香酸塩, フタル酸塩, キシレンスルホン酸塩,フェニル 酢酸塩,フェニル プロピオン酸塩,フェニル酪酸塩, クエン酸塩, 乳酸塩, α-ヒドロキシ酪酸塩, グリコール酸塩, 酒石酸塩, メタンスルホン酸塩, プロパンスルホン酸塩, ナフタレン-1-スルホン酸塩, ナフタレン-2-スルホン酸塩, マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい 製薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩ならびにマレイン酸,マンデル酸, p-トルエンスルホン酸,およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
【００２１】
塩基付加塩としては、無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）に由来する塩が挙げられる。従って、本発明の塩の製造に有用な塩機としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウムおよびナトリウムの塩の形態が特に好ましい。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因とならない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。このような塩は水和物として存在し得ることがさらに理解される。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合された同一の原子から構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方のエナンチオマーが他方と比較して多量のにあることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ｅｅ」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される：
【数１】
（式中、Ｅ1は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ2は第２のエナンチオマーの量である）。従って、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０（例えば、ラセミ混合物で存在する）であり、５０：３０の最終的な比を生じるに充分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、第１のエナンチオマーに関してのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。ｅｅは、９０％より高いことが好ましく、９５％より高いｅｅが最も好ましく、９９％より高いｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて当業者により簡単に決定される。エナンチオマー対の分離を果たすために必要な、適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は当業者の技術範囲内にある。さらに、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、J.Jacques et al., "Enantiomers,Racemates,and Resolutions", John Wiley and Sons,Inc.,1981に記載されるような当該分野において周知の標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２４】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００２５】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（右旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（左旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、"Nomenclature of Organic Compound: PrinciplesおよびPractice", (J.H Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120に含まれている。
【００２６】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and by Collet and Wilen, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc., 1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的および幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」は、適切な窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な窒素保護基の例は、合成手順の間、窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者に周知である。一般的に用いられる窒素保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル, アセチル, プロピオニル, ピバロイル, ｔ−ブチルアセチル, 2-クロロアセチル, 2-ブロモアセチル, トリフルオロアセチル, トリクロロアセチル, フタリル, ｏ−ニトロフェノキシアセチル,α-クロロブチリル, ベンゾイル, 4-クロロベンゾイル, 4-ブロモベンゾイル, 4-ニトロベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましい適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−へプチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, ブチル, イソブチル, ｔ−ブチル, ペンチル, イソペンチル, ヘキシル, 3-メチルペンチル, 2-エチルブチル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチル、Ｎ−ノニル、Ｎデシル、Ｎ−ウンデシル、Ｎ−ドデシル、Ｎ−トリデシル、Ｎ−テトラデシル、Ｎ−ペンタデシル、Ｎ−ヘキサdecyl、Ｎ−ヘプタデシル、Ｎ−ノナデシル、Ｎ−エイコシルなどを含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」、「ｉＢｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「ハロ（Ｈａｌｏ）」、「ハロゲン化物（Ｈａｌｉｄｅ）」または「Ｈａｌ」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的なＣ2−Ｃ6アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても公知）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているアリール基を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」には、以下の式：
【化１１】
により表されるもの、などが含まれる。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール」は、脂肪族鎖に結合した「置換されたアリール」基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、アリール基に結合した、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有するアリール基を意味する。用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」には、以下の式：
【化１２】
により表されるもの、などが含まれる。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子からなる１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的なＣ3−Ｃ10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」には、以下の式：
【化１３】
により表されるもの、などが含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通じてカルボニル炭素に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員環を意味する。環の残りの原子は、当業者は炭素と認識する。環は、飽和または不飽和でありうる。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル, フリル, ピロリル, イミダゾリル, ピラゾリル, チアゾリル, チアゾリジニル, イソチアゾリル, オキサゾリル, イソキサゾリル, トリアゾリル, チアジアゾリル, オキサジアゾリル, テトラゾリル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル, ピリダジニル, トリアジニル, イミダゾリル, ジヒドロピリミジル, テトラヒドロピリミジル, ピロリジニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリジニル, ピリミジニル, イミダゾリジニル, モルホリニル, ピラニル, チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「置換へテロ環」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているヘテロ環基を意味する。さらに、ヘテロ環基は、場合により１または２個のアリール基と縮合してベンゾ縮合した基を形成することができる。置換されたヘテロ環の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロジベンゾフラニル、２-メチルベンジルフラニルおよび3,5-ジメチルイソキサゾリル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いられる、 用語「ベンゾ縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したフェニル基を意味する。用語「ベンゾ縮合した基」には、以下
【化１４】
［式中、置換基はすべて前記と同意義である］
に示されるものなどが含まれる。
【００４７】
本明細書において用いられる、 用語「トリアゾール縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したトリアゾール基を意味する。用語「トリアゾール縮合した基」には、以下
【化１５】
［式中、置換基はすべて前記と同意義である］
に示されるものなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン」は、炭素原子１〜６の、２個の直鎖または分岐鎖の, １価の飽和脂肪族鎖で置換された窒素原子を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン」には、N(ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)2などが含まれる。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」は、脂肪族鎖に結合したＮ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」には、以下の式：
【化１６】
により表されるもの、などが含まれる。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」は、脂肪族鎖に結合したピロリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１７】
により表されるもの、などが含まれる。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」は、脂肪族鎖に結合したピペリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１８】
により表されるもの、などが含まれる。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」は、脂肪族鎖に結合したモルホリンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」の範囲内には、以下の式：
【化１９】
により表されるもの、などが含まれる。
【００５３】
以下の記号
【化２０】
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
【００５４】
以下の記号
【化２１】
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００５５】
本明細書中で用いる用語「ｉＧｌｕＲ5」は、興奮性アミノ酸受容体の大きいクラスの、カイニン酸イオンチャネル（イオノトロピック）型グルタミン酸受容体サブタイプ５を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「偏頭痛」は、再発性の頭痛（これは腫瘍または卒中から生じるもののように、構造的な脳の異状により引き起こされるものではない）、胃腸障害、および視覚障害のような神経学的症状の可能性により特徴付けられる神経系の障害を意味する。通常、偏頭痛の特徴的な頭痛は、１日持続し、一般的には吐き気、嘔吐、および羞明が付随する。
【００５７】
偏頭痛は、「慢性」状態または「急性」エピソードを示し得る。本明細書中で使用する用語「慢性」は、ゆっくりとした進行と長期持続の状態を意味する。そのような場合、診断され、治療が疾患の経過にわたって継続する場合に慢性状態は処置される。逆に、用語「急性」は、短期間の悪化した事象または発作、続いて軽減期間を意味する。従って、偏頭痛の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象では、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失した場合は中止される。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたって治療される。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし、好ましい患者はヒトであることが理解される。
【００５９】
本明細書中で用いられる用語「ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニスト」または「ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに結合し、カイニン酸受容体サブタイプの活性に拮抗する、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを意味する。好ましい態様として、本発明はさらに選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニストを提供する。本明細書中で用いられる「選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニスト」または「選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ2ＡＭＰＡ受容体サブタイプと比較してｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに選択的に結合し、拮抗する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを包含する。好ましくは、本発明の方法に従って用いるための、選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニストは、ｉＧｌｕＲ2に対するよりも、ｉＧｌｕＲ5に対して少なくとも１０倍高い結合親和性を有し、好ましくは少なくとも１００倍高い。ＷＯ９８／４５２７０は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストの例を提供し、合成方法を開示する。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「治療すること」、「治療」および「治療する」は、それぞれ、症状を緩和する、一過的または永久的のいずれかに基づく結果の徴候の原因を排除する、および記載の障害の結果の症状の発生を予防する、遅延させるまたはその進行もしくは重傷度を逆転させることを意味する。このように本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００６１】
本明細書中で用いる用語「有効量」は、診断または治療において患者に所望の効果を提供する、１回または複数回の患者への投薬投与における化合物の量または投与量を意味する。有効量は、類似の状況下で得られる観察結果により公知の技術を用いることにより、当業者としての担当医により簡単に決定され得る。投与する化合物の有効量または投薬量を決定する際には、以下に記載のものを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）多数の因子を担当医は考慮する：哺乳動物の種類、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する偏頭痛の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択した投与レジメ、付随する医療の使用および他の関連する状況。
【００６２】
代表的な日用量は、本発明の方法の治療に用いる各化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
経口投与は、ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして作用し得る化合物を単独で投与しようとも、または組合せとして投与投与しようとも、本発明で用いる化合物の投与に好ましい投与経路である。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮的（transdermal）、経皮的（percutaneous）、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路が挙げられる。ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは、化合物の組合せとして投与され、化合物のうちの１つは１つの経路（例えば、経口）で投与され、他のものは特定の状況の必要に応じて、経真皮的、経皮的、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路により投与され得る。投与経路は、化合物の物理的特性および患者および介護者の都合により、多少なりとも変更され得る。
【００６４】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ、式Ｉの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容される任意の物理形態を取り得るが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（製薬上許容される塩、プロドラッグ、およびその水和物を含む）を有効量含み、この有効量は投与され得る化合物の日用量と関連している。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含み得るか、または日用量の一部（例えば、用量の１／２または１／３）を含有し得る。各投薬単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の個性、および他の因子（例えば、与えられる指示）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００６５】
好ましくは、組成物は単位投薬形態（各投薬量は、約１〜約５００ｍｇ、より好ましくは各化合物を個々に約５〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）含有する）または１つの単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」は、患者に対する集約した投薬として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００６６】
医薬組成物の不活性成分および製剤様式は、従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経（真）皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は「有効量」として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。本発明で使用される化合物の活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化される。
【００６７】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質（デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉（ｇｒａｉｎ ｆｌｏｕｒｓ）および類似の食用粉末）が挙げられる。
【００６８】
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
【００６９】
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
【００７０】
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
【００７１】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００７２】
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００７３】
坐剤として化合物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００７４】
経（真）皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
【００７５】
以下の表は本発明で使用される化合物を用いるために適している製剤の代表的なリストを提供する。以下は、単に本発明を例示するためだけに提供され、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。
【００７６】
製剤例1
ゼラチン硬カプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬ゲラチンカプセルに充填する。
【００７７】
製剤例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】
構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。
【００７８】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
【００７９】
製剤例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた散剤と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００８０】
製剤例５
各々８０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
【００８１】
製剤例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要な最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【００８２】
製剤例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】
医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
【００８３】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作製する。
【表８】
【００８４】
当業者であれば、上記の方法が、式Ｉの化合物を有効量で患者に投与することを含む、神経性障害または神経変性状態、特に疼痛および偏頭痛の治療方法に簡単に適用されうることをも理解する。
【００８５】
式Ｉおよび式I(a) の化合物は、例えば、以下の反応式に記載した合成経路にしたがって化学的に製造することができる。しかし、以下の記載は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。例えば、本明細書中に記載した経路の具体的な合成の工程を異なるやり方、または異なる反応式の工程と組み合わせて、式Ｉおよび式I(a) の化合物を製造してもよい。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者は簡単に入手できる。例えば、特定の必須の出発物質は、当業者であれば、米国特許第５，３５６，９０２号（１９９４年１０月１８日発行）および同第５，４４６，０５１号（１９９５年８月２９日）および5,670,516 (１９９７年９月２３日発行）（その全内容は本明細書の一部を構成する）に開示の方法に従って製造することができる。以下の方法に必要な他の試薬および出発物質は、有機化学および複素環の化学の標準的な技術、構造が類似する既知の化合物の合成と同様な方法、および新規な方法を含む実施例に記載の方法から選択される方法によって製造することができる。
【００８６】
式中Ｚが酸素原子を示す式Ｉの化合物は、反応式Ｉに従って合成することができる。
【化２２】
【００８７】
反応式Ｉ、工程Aにおいて、構造式（１）の化合物をトリアルキルシリル ヨウ化物塩 (Alk3SiI)で処理してアミンを得、単離することなく、標準的な条件下で保護して構造式（２）の化合物を得る。例えば、メトキシカルボニル以外の保護基が望ましい場合、室温でジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解したエチル-6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノン-3-カルボキシレートの溶液を、約４当量の式Alk3SiIで示される化合物、例えばトリメチルシリルヨウ化物塩, トリエチルシリル ヨウ化物塩, トリブチルシリル ヨウ化物塩などで処理する。トリメチルシリル ヨウ化物塩が最も好ましい。反応混合物を約１０〜２０時間攪拌し、エタノールでクエンチし、減圧下で濃縮する。ついで、例えば、得られた固体をジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な有機塩基例えばトリエチルアミンで処理した後、約１当量の, 例えばジ−tert−ブチルジカーボネートで処理する。反応混合物を室温で1０〜２０時間攪拌する。次いで、化合物 (2)を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに懸濁し濾過する。濾液を希塩酸および水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物 (2)を得る。次いで、２５％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、精製された化合物（２）を得る。所望の保護基（Pg）がメトキシカルボニルである場合、構造式（１）の化合物を以下の工程Ｂで直接用いることができる。
【００８８】
反応式Ｉ, 工程Bにおいて、化合物 (2)を標準的な条件下、適当なLewis酸触媒の存在下で適当な還元剤を用いて還元して構造式（３）の化合物を得る。例えば、エチル 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (上記工程Ａの化合物 (2)) を、例えば、エタノール等の適当な有機溶媒中で、約１当量のLewis酸触媒、例えば三塩化セリウム等、と混合する。得られた 溶液を-78℃に冷却し、約１〜２当量の還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、を加え、この混合物をゆっくりと室温に加温する。４〜８時間後、酢酸等の適当な酸を０℃で加え、得られた混合物を室温で約１〜２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。次いで、化合物 (3)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物 (3)と化合物 (4)の混合物を得る。次いで、両化合物を70％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００８９】
反応式Ｉ, 工程Cにおいて、ホスフィンおよびジアルキルアザジカルボキシレートの存在下、化合物 (4)を構造式（５）で示される化合物で処理して構造式（６）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン中の、エチル-6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート、約１-1.5当量の構造式（５）の化合物(ここでＵは、水素, CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9,またはＣＯ2Ｒ9を示す)、約０-1.5当量のピリジン等の有機塩基、および約１-1.5当量のホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等、の溶液を約１-1.5当量のジアルキルアザジカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチルで処理する。次いで、反応物を25〜70℃にて15-48時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去して構造式（６）の化合物を得る。次いで、化合物 (6)をジエチルエーテル/ヘキサンまたは酢酸エチル/ ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００９０】
反応式Ｉ, 工程D(a)において、構造式（６）の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して構造式（８）の化合物を得る。例えば、化合物 (6)を、室温で約３〜５時間、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Cと同意義である）を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いた滴定および／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製し、MeＯＨ/水、次いでMeＯＨ中の2N アンモニアで溶出して精製された構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Cと同意義である）を得る。
【００９１】
反応式Ｉ, 工程Dにおいて、構造式（６）の化合物を標準的な条件下で加水分解して構造式（７）の化合物（式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。例えば、化合物 (6)を適当な 有機溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール, エタノール, テトラヒドロフラン および／または酢酸エチル等、に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム, 水酸化ナトリウム, 水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を約１0-36時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10％ HClでpH 3-4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物 (7)（式中、Ｒ1はテトラゾールであるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。次いで、この物質を酢酸エチル/ヘキサン/酢酸等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された化合物を得る。
【００９２】
反応式Ｉにおいて、構造式（７）の化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが好ましい場合、化合物 (6) (この工程において、式中Ｕがニトリルである)を工程Ｅで、Alk3SnN3で示される化合物で処理し、構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、工程Ｆでこれを加水分解して構造式（７）の化合物 （式中Ｒ1はテトラゾールである）を得る。例えば、化合物 (6) (式中、Ｕはニトリルである)を約３〜５当量のアジド−トリ−Ｎ−ブチル錫で約７０〜１00℃にて約１２〜１6時間窒素雰囲気下で処理して構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、化合物 (6a)を加水分解し、濃縮した後、得られた 化合物 (7) （式中Ｒ1はテトラゾールである)を精製することができる。すべて前記工程Ｄに記載した当分野で周知の標準的な条件下で行う。
【００９３】
前記工程DおよびFの別法として、構造式（６）および(6a) の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で選択的に加水分解して構造式（7a):
【化２３】
で示される化合物を得る。
【００９４】
例えば、化合物 (6)を加水分解して化合物(7a)（式中、Ｒ6はテトラゾール以外ならば前記と同意義である）を得、化合物 (6a)を加水分解して化合物(7a)（式中、Ｒ6はテトラゾールである）を得ることができる。次いで、化合物 (7a)を標準的な条件下で脱保護して構造式（９）の化合物:
【化２４】
を得る。
【００９５】
構造式（６)および(6a)の化合物の選択的加水分解の方法は、当分野で周知である。
【００９６】
反応式Ｉ, 工程Gにおいて、構造式（７）の化合物を、当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物 (7)を塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水で溶出した後、メタノール中の 2 N アンモニアで溶出して、精製された式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９７】
工程DおよびGの別法として、および工程FおよびGの別法として、構造式（6)および(6a)の化合物を、それぞれ、以下に記載するように並行して加水分解し、脱保護して式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２５】
【００９８】
反応式ＩＩにおいて、化合物 (6)または(6a)を標準的な条件下で並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物を得る。例えば、反応式ＩＩ、工程A-1において、6N HClに溶解した化合物 (6)を約１5-2０時間加熱還流する(90-95℃)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物（ ここで Ｒ1は、テトラゾール以外なら前記と同意義である）を得る。次いで、式Ｉの化合物を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の 2N アンモニアで溶出して精製された式Iの化合物（ここで Ｒ1は、テトラゾール以外は前記と同意義である）を得る。反応式ＩＩ, 工程A-2において、化合物 (6a)の溶液を前記工程Ａ−１に記載したように処理して式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の 2N アンモニアで溶出して精製された式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。
【００９９】
反応式Ｉ, 工程Hにおいて、式Ｉの化合物を非選択的にまたは選択的にエステル化して式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、式Ｉの化合物適当な 有機溶媒、例えばエタノール, イソブタノール,または2-エチルブタノール等に溶解し、塩化チオニル等の過剰量の脱水剤で処理する。反応混合物を約１20℃に約１〜２時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の 式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して精製された化合物を得ることができる。あるいは、工程Hにおいて, 式Ｉの化合物を、エタノール等の適当な 有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによってエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸, p-トルエン スルホン酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。反応混合物を約１5-25時間加熱還流(78-85℃) する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、メタノール/水、次いで エタノール中の2Nアンモニアで溶出して精製された化合物を得る。
【０１００】
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｚが酸素原子を示しおよびＲ1がテトラゾールである）は、反応式ＩＩＩに記載の手順に従って合成することができる。
【化２６】
【０１０１】
反応式ＩＩＩ, 工程Aにおいて, 構造式（２）の化合物(前記反応式Ｉに記載)を、当分野で周知の標準的な条件下で加水分解して構造式（９）の化合物を得る。例えば、エチル 6-オキソ−2-(tert−ブトキシカルボニル)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートをメタノール, エタノール, テトラヒドロフラン および／または酢酸エチル等の適当な 有機溶媒または溶媒混合物に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム, 水酸化ナトリウム, 水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を室温で約２0-24時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10％ HClでpH 3-4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これら有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（９）の化合物を得る。
【０１０２】
反応式ＩＩＩ, 工程Bにおいて、化合物 (9)を、リチウムまたはナトリウムセレクトライド等の適当な還元剤で還元して構造式（１０）の化合物を得る。例えば、6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸をテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒に溶解する。得られた溶液を約０℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した約２当量のリチウム セレクトライドを加える。反応混合物を室温にゆっくりと加温する。約２〜３時間後、１N 塩酸等の適当な酸、および塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を濾過する。次いで、化合物 (10)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、水層を酢酸エチルを用いて2-4回を抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物 (10)を得る。次いで、化合物 (10)を60％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０３】
反応式ＩＩＩ, 工程Cにおいて、化合物 (10)を、適当な塩基の存在下で構造式（11) で示される化合物で処理して構造式（１２）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解した6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の溶液を、０℃にて約２-2.5当量のカリウム tert−ブトキシド等の適当な塩基で処理する。得られた混合物を室温で約２０〜４0分間攪拌し、0℃に冷却し、約１-1.5当量の化合物 (11) (式中、Ｒ2, W, X,およびYは前記と同意義である) で処理する。次いで、反応物を室温で約１5-24時間攪拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。The aqueous layer is １０％ ＨＣlを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（１２）の化合物を得る。次いで、化合物 (12)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０４】
反応式ＩＩＩ, 工程Dにおいて、化合物 (12)を式Alk3SnN3で示される化合物［式中、AlkはMe, Et, Buなどのアルキル基である]で処理し、得られた 化合物をさらに処理することなく当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。例えば、化合物 (12)を約３〜５当量のアジド トリ−Ｎ−ブチル錫で、7０〜１00℃にて約１２〜７6時間窒素雰囲気下で処理する。次いで、混合物を、塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。次いで、この物質を有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／またはメタノール/水次いでメタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製して精製された化合物を得る。
【０１０５】
反応式ＩＩＩ, 工程Eにおいて、式Ｉの化合物を、非選択的にまたは選択的にエステルして式Ｉａの化合物［式中、Ｒ6 はテトラゾールである]を得る。例えば、式Ｉの化合物を、エタノール, イソブタノール,または2-エチルブタノール等の適当な塩基に溶解し、過剰量の塩化チオニル等の脱水剤で処理する。反応混合物を120℃に約１-2時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物［式中、Ｒ7はテトラゾールである]を得る。この物質をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過して精製された式Ｉａの化合物を得る。あるいは、工程Eにおいて、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによりエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸, p-トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を約１5-25時間加熱還流(78-85℃)する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の 式Ｉａの化合物を得る。この物質を、メタノール/水、次いで エタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製しすることにより精製された化合物を得ることができる。
【０１０６】
当業者は、化合物 (10)を化合物 (11)で処理する前に、構造式（11) (上記反応式ＩＩＩ参照)のニトリル基を保護されたテトラゾール基に変換することができること、そしてすなわち、式Ｉの化合物[式中Ｒ1はテトラゾールである]のさらなる合成経路が提供されることを理解するであろう。この別の経路を以下の反応式ＩV(a)およびIV(b)に示す。
【化２７】
【０１０７】
反応式ＩV(a), 工程Aにおいて、構造式（１１）の化合物を標準的な条件下で処理して構造式（１１ａ）の化合物を得る。例えば、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液を窒素下で丸底フラスコに加え、溶液を−７℃に冷却する。次いで、アジドトリメチルシラン (約３.86 mol)を、反応物の内部の温度が約３℃を超えないようにカニューレを介して加える。この混合物に、トルエン溶液中、構造式（１１）の化合物を滴加する。反応物をゆっくりと室温に加温した後、約９０℃に加熱する。反応物を９０℃に 約１3時間加熱した後、室温に冷却する。次いで反応物を氷浴中で約０℃に冷却した後、カニューレを介して、予め−５℃に冷却した６Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの溶液にゆっくりと移す。クエンチの間の内部の温度を約５℃を超えないように保つ。添加した後、フラスコをゆっくりと室温に温める。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈して固体をすべて溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、当分野で周知の方法によって濃縮して濃縮された構造式（１１ａ）の化合物を得る。
【０１０８】
反応式ＩV(a), 工程Bにおいて、構造式（１１ａ）の化合物を、標準的な条件下で適当な窒素保護基で保護して構造式（１１ｂ）の化合物を得る。例えば、氷酢酸中の化合物(11a)および4,4'−ジメトキシベンズハイドロールのスラリーに、濃硫酸を加える。添加したら、反応物が赤色、均質になり、約３〜４℃の吸熱が観察される。約１5分後、構造式（11b）の生成物が結晶化し始め、約１0℃未満の発熱が生じる。約１時間後、生成物を、濾過、水、次いでイソプロピルアルコールによる洗浄等の、標準的な方法により単離する化合物 (11b)の生成物を乾燥し、減圧下で濃縮して濃縮された構造式（１１ｂ）の化合物を得る。
【０１０９】
【化２８】
反応式ＩV(b), 工程Aにおいて、構造式（１０）の化合物(上記反応式ＩＩＩより)を、上記反応式ＩV(a), 工程Bの構造式（１１ｂ）の化合物で処理して、構造式（１２ａ）の化合物を得る。例えば、乾燥ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの溶液に化合物 (10)をジメチルスルホキシドの溶液として滴加する。添加している間は、冷却浴を用いて反応温度を約２5℃以下に保つ。反応物を室温で約１5分間攪拌した後、化合物 (11b)を固体として一度に加える。反応スラリーを室温で約２0分間攪拌した後、約４0℃に約２.5〜3時間加熱する。反応物を1N 水性HCl 溶液, 水,および酢酸エチルを添加することによりクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を水および塩化ナトリウムの約10％水溶液で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して粗製の構造式（１２ａ）の化合物を得る。この物質を、塩化メチレン中の1％ MeＯＨ、次いで塩化メチレン中の5％ MeＯＨ等の適当な溶離液で溶出するシリカゲルを用いたクロマトグラフィー等の標準的な方法を用いて精製し、化合物 (12a)の精製された生成物を得る。
【０１１０】
当業者が認識しうるように、次いで、例えば、塩化メチレン中の TMSI (ヨードトリメチルシラン)を用いて構造式（１２ａ）の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得ることができる。あるいは、構造式（１２ａ）の化合物を、当業者に周知の標準的な条件下でエステル化した後、脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ6はテトラゾールである]を得ることができる。
【０１１１】
上記反応式ＩV(a)およびIV(b)は、Ｒ1またはＲ6がテトラゾールである式IおよびI(a) 化合物の合成手順を説明し、ここで、化合物 (10)の保護されたヒドロキシ酸を、化合物 11(b)の保護されたアリール テトラゾールで処理し、求核芳香族置換反応で構造式12(a)の化合物を得る。説明するように、次いで、化合物 12(a)を、すべて標準的な条件下で、エステル化および／または脱保護して式Ｉ(a)または式Iの化合物を得ることができる。反応式ＩV(c)は、これら手順の一般的な合成経路を説明する。
【化２９】
【０１１２】
反応式ＩV(c), 工程Aにおいて、構造式 12(a)の化合物を標準的な条件下でエステル化して構造式 12(b)の化合物[ここで Ｒ6はテトラゾールである]を得る。例えば、ＤＭＦ等の適当な溶媒に溶解した化合物 12(a)を化合物式 Ｒ5-LG（式中、LGはハライド等の適当な脱離基を示す）で示される化合物で処理する。例えば Ｒ5は、前記と同意義であり、LGはクロロまたはブロモ原子を示す。反応が完結するまで反応物を加熱する (例えばTLCおよびHPLCによって確認する)。例えば、窒素下で80℃に約１時間。次いで、反応物を室温に冷却し、当業者に周知の標準的な抽出法に付し、精製された化合物 12(b)［式中、Ｒ6はテトラゾールである]を得る。
【０１１３】
反応式ＩV(c), 工程BおよびCにおいて、構造式12(a)または12(b)の化合物を標準的な条件下で脱保護して式Iまたは式I(a)[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]で示される化合物を得る。例えば、化合物 12(a)または12(b)の溶液に、アニソールおよびトリフルオロ酢酸 (TFA)を加える。この溶液を反応が完結するまで攪拌する。例えば、室温で6時間攪拌する。生成物である化合物 12(c)または12(d)は、標準的な処理によって離することができる。
【０１１４】
工程（Ｃ）において、化合物 12(c)および12(d)をさらに脱保護して式IまたはI(a) （式中Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである)の最終生成物を得る。例えば、化合物 12(c)または12(d)をＣＨ2Ｃｌ2中、TMSIと混合し、反応物を反応が完結するまで攪拌する。最終の式ＩまたはI(a)の化合物[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]は標準的な処理条件によって単離することができる。
【０１１５】
驚くべきことに、本発明の更なる態様として、出願人は、反応式s IV(a) IV(c)に記載した方法に対してさらに利点を示す、式Iまたは式I(a)[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]の合成のための別の求核芳香族置換法を発見した。
【０１１６】
これらの更なる方法は、一般に、以下の反応式ＩV(d)において説明される。
【化３０】
反応式ＩV(d), 工程Aにおいて、化合物 (10)を、構造式11(a)の非保護のアリール テトラゾールで処理して構造式 12(c)の化合物を得る。例えば、ＴＨＦ等の適当な溶媒中のカリウム tert−ブトキシド等の適当な塩基の溶液に構造式（１０）の化合物および構造式11(a)の非保護のアリール テトラゾールを加える。反応物は、反応が完結するまで加熱する。例えば、反応物を約６5℃に約４時間加熱する。化合物 12(c)は標準的な処理方法によって単離する。
【０１１７】
反応式ＩV(d), 工程Bにおいて、化合物 12(c)を脱保護して式Ｉの化合物[式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。例えば、水中の85％ KＯＨ等の適当な塩基の溶液に、化合物 12(c)を加え、反応が完結するまで混合物を約１00℃に加熱する。混合物を冷却した後、適当な酸、例えばHCl、を加え、沈殿した式I［式中、Ｒ1はテトラゾールである]の酸塩を得る。式Iの酸塩 (Ｒ1はテトラゾールである)は、標準的な再結晶法によって精製し、その塩または水和物等の溶媒和物として単離することができる。
【０１１８】
反応式ＩV(d), 工程Cにおいて、標準的な条件下で、式Iを式 Ｒ5-ＯＨで示される化合物でエステル化する。例えば、式Iの水和物塩 (上記工程B)、p-トルエンスルホン酸一水和物等の適当な酸、式Ｒ5-ＯＨで示される化合物および水の混合物を、反応が完結するまで約１40℃に加熱する。式I(a)[式中、Ｒ6はテトラゾールである]のエステル 塩は、標準的な方法によって単離し、標準的な再結晶化法によって精製することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物［式中、Ｚは硫黄原子を示す]は、反応式Vにしたがって合成することができる。
【化３１】
【０１２０】
反応式 V, 工程Aにおいて、構造式（３）の化合物を標準的な条件下、式Lg-Hal［式中、Lgは適当な脱離基であり、Halはクロロ, ブロモまたはヨード原子を示す]で示される化合物で処理して構造式（１３）の化合物を得る。例えば、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し０℃に冷却したエチル-6-ヒドロキシ -2-(メトキシカルボニル)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの溶液を、過剰量のトリエチルアミン等の適当な有機塩基、次いで約１〜２当量の式Lg-Halで示される化合物で処理する。Lg-Halの例としては、m-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド, p-ブロモベンゼンスルホニルクロリド, p-トルエンスルホニルクロリド, ベンゼンスルホニルクロリド, メタンスルホニルクロリド, トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ましい化合物である。反応混合物を室温に加温し、約３〜２０時間攪拌する。次いで、構造式（１３）の化合物を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物 (13)を得る。所望ならばシリカゲルを用い、10-50％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるカラム クロマトグラフィーを行って精製された化合物 (13)を得ることができる。
【０１２１】
反応式 V, 工程Bにおいて、化合物 (13)を構造式（14)のアリール チオールで処理し、構造式（１５）の化合物を得る。例えば、エチル メタンスルホニルオキシ-2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートを約１-2.5当量の置換されたアリール チオール (式中、Ｕは水素, CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2、Ｒ9,またはＣＯ2Ｒ9を示し、他の置換基はすべて前記と同意義である)および約１-2.5当量の炭酸カリウムと混合し、アセトン等の適当な 溶媒中で還流温度に約２４〜４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、化合物 (15)を抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃縮された化合物 (15)を得る。次いで、化合物 (15)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２２】
反応式 V, 工程Cにおいて、標準的な条件下で、化合物 (15)を並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。例えば、6M HClに溶解した化合物 (15)の溶液を還流温度に約２0-5０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール/水、次いでメタノールまたはエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して、精製された化合物を得る。
【０１２３】
反応式 V, 工程Dにおいて、式Ｉの化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが望しい場合、化合物 (15)［式中、U はニトリルである］を標準的な条件下、式Alk3SnN3［式中、Alkはアルキル鎖である］で示される化合物で処理して、構造式（１６）の化合物を得る。例えば、Ｕがニトリル基である場合、化合物(15)を約２〜５当量のアジド トリ−Ｎ−ブチル錫で、7０〜１00℃にて約７2〜120時間窒素雰囲気下で処理して化合物 (16)を得る。化合物 (16)の精製は、シリカゲルおよび適当な溶離液を用いる標準的なフラッシュクロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１２４】
反応式 V, 工程Eにおいて、化合物 (16)を、標準的な条件下、並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。例えば、６M HClに溶解した化合物 (16)の溶液を還流温度に約２0-5０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、式I［式中、Ｒ1はテトラゾールである］の精製された化合物を得る。
【０１２５】
反応式 V, 工程Fにおいて、式Ｉの化合物を当分野で周知の標準的な条件下でエステル化して式Ｉの化合物を得る。例えば、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理する。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、p-トルエン スルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を還流温度(78-85℃)に約１5〜24時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、メタノール/水、次いでエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して精製された式Ｉの化合物を得る。
【０１２６】
本発明の式Iの化合物は、例えば、6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体、または6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体、または6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体から化学的に合成することができる。これらの中間体は、6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸から合成することができ、その合成は米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902 (その内容はすべて本明細書の一部を構成する)に記載されている。本発明の化合物の合成に有用な6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体の合成経路は、以下の反応式 VIに示される。6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート中間体の合成を製造例１(後述)に記載し、6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの合成は、例えば、反応式Ｉ (工程AおよびB)および米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902号に記載されている。
【０１２７】
【化３２】
反応式 VI, 工程Aにおいて、6-オキソ−2-(Pg)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (Pg は前記と同意義である)を式Ｒ5-Br ［式中、Ｒ5は前記と同意義である)で示される化合物との反応によってエステル化して、化合物 (2)の6-オキソ−2-(Pg)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体を得る。例えば 6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンおよびブロモエタンで処理する。反応物を５０℃にて約３時間加熱し、冷却して50:50 酢酸エチル／ヘプタンと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配する。有機相を単離し水, 飽和炭酸水素ナトリウム, ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、構造式（2)で示されるエチル 6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートを得る。次いで、この粗製の物質を、当分野で周知の標準的な条件下で精製する。例えば、粗製物を10％ 酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、シリカゲルのプラグ (10％ 酢酸エチル／ヘプタン中１０ｇ)にアプライする。このプラグを10％ 酢酸エチル／ヘプタン、15％ 酢酸エチル／ヘプタンおよび25％ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出する。溶出液を合わせ、減圧下で濃縮して精製された構造式（２）の化合物を得る。
【０１２８】
以下の製造例および実施例は、本発明をさらに説明するものであり、上記に一般的に記載した式Ｉの化合物の典型的な合成を示す。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味する。「ｐ．ｏ．」は経口を意味する。「ｉ．ｐ．」は腹膜内を意味する。「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモル濃度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモル濃度を意味する。「ｐｓｉ」は１インチ平方あたりのポンドを意味する。「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒf」は保持係数（retention factor）を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の１／１００万分の１を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ａｑ」は水性を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル；「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィン；「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味する。「ＲＴ」は室温を意味する。「Ｋi」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として役立つ。「ＩＤ50」および「ＩＤ100」、それぞれ、生理的応答において５０％および１００％の減少を生じる投与治療薬剤の用量を意味する。
【０１２９】
製造例１
エチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
【化３３】
Ａ．エチル (3S, 4aR, 6R, 8aR)−6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
無水ブチルアルコール (90 mL)中の(3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6.88 g, 21.14 mmol)(一般的には、以下の製造例2、工程AおよびBおよび反応式ＩＩＩ, 工程A参照)および三塩化セリウム四水和物 (7.9 g, 21.2 mmol)の-78℃の溶液に、窒素下、ホウ水素化ナトリウム (1.24g, 32.73 mmol)を何回かに何回かに分けて加えた。得られた混合物を5時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応混合物を0 ℃に冷却し、酢酸 (50 ％（水中）, 25 mL)を慎重に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた物質に水および酢酸エチルを加えを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（3回）。集めた有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、70％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (2.4 g, 35％)および標題の化合物 (4.15 g, 60％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 350.2
【０１３０】
実施例1
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-カルボキシ-ナフタレン−2−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３４】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-エトキシカルボニル-ナフタレン−2−イルオキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
製造例で得た物質の溶液1 (120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 3-ヒドロキシ−ナフタレン−2-カルボキシレート (111 mg, 0.55 mmol) in テトラヒドロフラン (1.9 mL), was で処理しジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) at 室温 for 16 時間フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ ジエチルエーテル/ヘキサン) gave 103 mgの標題の中間体を得た(55％).
【０１３１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-カルボキシ-ナフタレン−2−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン (0.5 mL) 塩酸 (3N, 1 mL)中の工程Aで得た物質 (103 mg, 0.20 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で10時間攪拌し、減圧下で濃縮して固体を得、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび冷アセトンで磨砕して所望のアミノ酸 (57 mg, 70％)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 370.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 8.35 (s, 1 H)；7.83 (t, J ＝7.9 Hz, 2 H)；7.48 (m, 3 H)；4.63 (m, 1 H)；4.10 (m, 1 H)；3.40 (m, 1H)；3.15 (m, 1 H)；2.26-1.55 (m, 10H).
【０１３２】
実施例2
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8 8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３５】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-エトキシカルボニル-ビフェニル-3−イルオキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (42 mL)中の製造例１で得た物質 (2.02 g, 8.3 mmol), トリフェニルホスフィン (3.15 g, 12.0 mmol), エチル 3-ヒドロキシ−ビフェニル-4-カルボキシレート (2.63 g, 8.02 mmol)の溶液を、室温で２０時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (1.89 mL, 12.0 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、30％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により2.76 gの標題の中間体を得た(62％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 574.2
【０１３３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
無水エタノール (2 mL) 中の工程Ａで得た物質の溶液(400mg)に、水酸化リチウム (2.5 N, 2 mL)を加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。エタノール を減圧下で留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）水相を塩酸を加えて酸性にし (10 ％, pH＝3-4)、酢酸エチルで抽出した（3回）。得られた 有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ 酢酸エチル/ヘキサン/5％ 酢酸)の後、標題の化合物を得た(350mg, 95％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 496.2
【０１３４】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸の製造
工程Ｂで得た物質 (350mg, 0.71 mmol)を、室温で４時間、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(7 mL)で処理した。この混合物を 減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(250 mg, 82％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 396.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.90 (d, J ＝8.1 Hz, 1 H)；7.78 (m, 2 H)；7.53-7.27 (m, 5 H)；4.60 (m, 1 H)；4.08 (dd, J ＝12.0, 3.3 Hz, 1 H)；3.37 (m, 1 H)；3.12 (dd, J ＝12.7, 4.3 Hz, 1 H)；2.18-1.59 (m, 10H).
【０１３５】
実施例3
エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-エトキシカルボニル-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化３６】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-エトキシカルボニル-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、実施例2Aで得た物質(2.25 g, 4.08 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (50 mL) で処理して固体を得、これをヘキサンで洗浄し標題の化合物 (1.9 g, 95％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 452.2
元素分析：C27H33NO5.1 HCl. 0.8 H2O: 計算値：C 64.55, H 7.14, N 2.79；実測値：C 64.64, H 7.34, N 3.00.
【０１３６】
実施例4
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩 の製造
【化３７】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-クロロ-2-エトキシカルボニル-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.9 mL)中の製造例１Ａで得た物質 (120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 4-クロロ-2-ヒドロキシ−安息香酸塩 (80 mg, 0.40 mmol)の溶液を、７０℃にて２４時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により132 mgの標題の中間体を得た(71％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 510.3
【０１３７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-2-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.2 mL)および無水エタノール (0.5 mL)中の工程Ａで得た物質 (132 mg, 0.26 mmol)の溶液を、室温で２４時間、水酸化リチウム (2.5 N, 1 mL)の溶液で処理して、標題の化合物を得た(118 mg, 100％).
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 476.2
【０１３８】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-2-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(118 mg, 0.26 mmol)を、塩化水素で飽和させた酢酸エチルで処理し(1 mL)て所望のアミノ酸(98 mg, 97％)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 354.1
元素分析：C17H202NO5.1 HCl. 0.5 H2O: C 51.14, H 5.55, N 3.51；実測値：C 51.37, H 5.90, N 3.82.
【０１３９】
実施例5
エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-クロロ-2-エトキシカルボニル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化３８】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-クロロ-2-エトキシカルボニル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
実施例2 工程Cに記載の手順に従って、実施例4, 工程Aで得た物質(1.25 g, 2.45 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (20 mL) で処理して標題の化合物 (930 mg, 93％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 410.2
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.13 MHz): 9.85 (br s, 2 H)；7.64 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；6.90 (m, 2 H)；5.28 (br s, 1 H)；4.24 (m, 5 H)；3.91 (br s, 1H)；3.42, 3.26 (2 br s, 2 H)；2.65-1.78 (m, 10H)；1.32-1.18 (m, 6 H).
【０１４０】
実施例6
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３９】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-エトキシカルボニル-4,5−ジフルオロ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.6 mL)中の製造例１Ａで得た物質(100 mg, 0.31 mmol), トリフェニルホスフィン (121 mg, 0.46 mmol), エチル 4,5−ジフルオロ-2-ヒドロキシ−安息香酸塩 (78 mg, 0.39 mmol)の溶液を、室温で３６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.072 mL, 0.46 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により、115 mgの標題の中間体を得た(73％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 534.2
【０１４１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-2-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、無水エタノール(1 mL)中の工程Ａで得た物質 (99 mg, 0.21 mmol)の溶液を、室温にて４８時間、水酸化リチウム (2.5 N, 1 mL) で処理し、標題の化合物を得た(87 mg, 100％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 478.2
【０１４２】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-2-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例2 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(77 mg, 0.17 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2 mL) で処理し、固体をジエチルエーテルおよびアセトン、を洗浄して、所望のアミノ酸(98 mg, 97％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 356.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (t, J ＝9.9 Hz, 1 H)；7.21 (dd, J ＝6.6, 5.8 Hz, 1 H)；4.44 (m, 1 H)；4.07 (br d, J ＝14.4 Hz, 1 H)；3.35 (m, 1 H)；3.16 (dd, J ＝12.5, 3.7 Hz, 1 H)；2.23-1.49 (m, 10H).
【０１４３】
実施例7
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４０】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-エトキシカルボニル-4-クロロ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１で得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 2-ヒドロキシ−5-クロロ-安息香酸塩 (73 mg, 0.366 mmol)の溶液を、室温で１８時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ジエチルエーテル-ヘキサン 1:2)により、106 mg (収率５７％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1:511.1
【０１４４】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン (1 mL)中の工程Ａで得た物質 (106 mg, 0.20 mmol) の溶液を3N HCl (3 mL)で処理し、80℃に一晩加熱した。粗製物をを減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄（２回）して25 mg (収率３１％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 354.1
元素分析：C17H21Cl2NO5: 計算値：％C, 52.32；％H, 5.42；％N, 3.59.実測値：％C, 52.39；％H, 5.61；％N, 3.60.
【０１４５】
実施例8
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４１】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-エトキシカルボニル-4-ニトロ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例1Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１Ａで得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 2-ヒドロキシ−5-ニトロ-安息香酸塩 (77 mg, 0.366 mmol)の溶液を、室温で１６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ジエチルエーテル-ヘキサン 1:2)により、120 mg (収率６３％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1:521.3
【０１４６】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例7、工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (106 mg, 0.23 mmol)から50 mg (収率５４％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 365.1
元素分析：C17H21ClN2O7: 計算値：％C, 50.94；％H, 5.28；％N, 6.99.実測値：％C, 50.88；％H, 5.35；％N, 6.80.
【０１４７】
製造例2
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
【化４２】
A. エチル (3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート.
塩化メチレン (100mL)中のエチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-オキソ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (3.54 g, 12.5 mmol)の溶液に、窒素下、ヨードトリメチルシラン (10.0g, 50 mmol) を室温で一度に加え、反応混合物を一晩攪拌し、エタノール (20-30 mL)でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、３時間減圧下で乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン (100 mL)に溶解し、トリエチルアミン (7mL, 50 mmol)を加えた。１５分間攪拌した後、塩化メチレン(10 mL)中のジ−tert−ブチル−ジ炭酸塩 (2.73g, 12.5 mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。濾液を1N 塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、純粋な生成物を無色の油 (3.69 g, 92％)として得た。
【０１４８】
B. (3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
無水エタノール(130 mL)中の製造例２Ａで得たエステル (9.7 g, 29.81 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (2.5 N, 132 mL)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を１０％塩酸を加えて酸性にし (pH＝3-4)、酢酸エチルで抽出した（３回）。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た (8.85 g, 100％)。
【０１４９】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン (50 mL)中の、製造例２Bで得たケトン(11.34g, 38.14 mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、L-セレクトライド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 76 mL)の溶液を滴加した。得られた混合物を２時間かけて室温にし、1N 塩酸 (78 mL)でクエンチした。得られた混合物に、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和した。ろ過した後、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン 4:3)により所望の アルコール (8.5 g, 74％)を得た。
【０１５０】
実施例9
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４３】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-クロロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
乾燥テトラヒドロフラン (5.6 mL)中の製造例2で得た物質 (400 mg, 1.34 mmol) の氷冷した溶液に、窒素下、カリウム tert−ブトキシド (1M in テトラヒドロフラン, 3.0 mL)の溶液をゆっくりと加えた。得られた 懸濁液を室温で２５分間攪拌し、再び0-5 ℃に冷却した後、2-クロロ-6-フルオロベンゾニトリル (249 mg, 1.60 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を10 ％ 塩酸で酸性 (pH＝3-4)にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。得られた 有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、75％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)により所望の化合物を白色の固体として (460 mg, 79％)得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 335.2
【０１５１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aで得たニトリル (3.03 g, 6.9 mmol)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (7.6 mL, 28 mmol)の混合物を窒素下、85 ℃ で60 時間攪拌し、 混合物を酢酸エチル (20 mL) で希釈し、水酸化ナトリウム (2.5N, 25 mL)を加えた。得られた混合物を1 時間攪拌した。水層 を酢酸エチルで洗浄し （２回）および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、55％ 酢酸エチル/ヘキサン/1 ％ 酢酸)により所望の テトラゾールを油状物として得た (1.18 g, 35％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 478.1
【０１５２】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
塩化水素で飽和させた酢酸エチル (5 mL)中の工程Bで得た保護したデカヒドロイソキノリン (400 mg, 0.84 mmol)の懸濁液を室温で４時間攪拌した。この混合物を水 (1回)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し（２回）、減圧下で濃縮して白色の固体 (320 mg, 92％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 378.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (t, J ＝8.3 Hz, 1 H)；7.22 (t, J ＝8.1 Hz, 2H)；4.47 (m, 1 H)；4.00 (dd, J ＝12.6, 3.5 Hz, 1 H)；3.21 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.06 (dd, J ＝12.7, 4.7 Hz, 1 H)；2.21-1.59 (m, 10H).
【０１５３】
実施例10
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化４４】
2-エチルブタノール (50 mL)中の実施例9, 工程Cで得た化合物(800 mg, 2.18 mmol)の懸濁液に、塩化チオニル (1.75 mL, 24 mmol)と滴加した。得られた 溶液を120 ℃にて2 時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して所望の物質を得た (711 mg, 70％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 462.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.53 (t, J ＝8.0 Hz, 1 H)；7.24 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；7.19 (d, J ＝8.0 Hz, 1 H)；4.45 (br s, 1 H)；4.22 (dd, J ＝10.8, 5.7 Hz, 1 H)；4.14 (m, 2 H)；3.23 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.11 (d, J ＝9.6 Hz, 1 H)；2.19-1.36 (m, 15 H)；0.91 (t, J ＝7.5 Hz, 6 H)
【０１５４】
実施例11
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４５】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-メトキシ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸.の製造
テトラヒドロフラン (5.6 mL)中の実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、製造例2で得た物質 (400 mg, 1.34 mmol)を、カリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中、1Ｍ, 3.0 mL)および6-メトキシ-2-フルオロベンゾニトリル (242 mg, 1.60 mmol) で処理して、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、75％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、429 mgの標題の化合物 (74％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 331.3
【０１５５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (429 mg, 0.92 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.8 mL, 3.6 mmol)で、85 ℃にて62時間処理して50 mgの油状物を得、これを直接次の反応に用いた。実施例2, 工程Cと同様に、上記の物質を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2.5 mL) で処理して所望のアミノ酸(17 mg, 5％,2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 374.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.50 (t, J ＝8.5 Hz, 1 H)；6.82 (dd, J ＝12.0, 8.5 Hz, 2 H)；4.43 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.3, 3.6 Hz, 1 H)；3.81 (s, 3 H)；3.22 (d, J ＝12.8 Hz, 1 H)；3.07 (dd, J ＝12.8, 4.3 Hz, 1 H)；2.14-1.29 (m, 10H).
【０１５６】
実施例12
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４６】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-フルオロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9,工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.2 mL)中の製造例2で得た物質 (300 mg, 1 mmol)をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.2 mL)および2,6−ジフルオロベンゾニトリル (209 mg, 1.5 mmol)の溶液で処理し、377 mgの標題の化合物 (90％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 441.2
【０１５７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (370 mg, 0.88 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (1.0 mL, 3.6 mmol)で、90 ℃にて31時間処理して所望の化合物を得た (120 mg, 29％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 462.3
【０１５８】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質 (120 mg, 0.26 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (3 mL) で処理して所望のアミノ酸(60 mg, 64％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 362.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.57 (dt, J ＝8.3, 6.7 Hz, 1 H)；7.13 (d, J ＝8.9 Hz, 1 H)；6.97-6.88 (m, 1 H)；4.59-4.49 (m, 1 H)；4.05 (dd, J ＝12.1, 4.3 Hz, 1 H)；3.38-3.25 (m, 1 H)；3.11 (dd, J ＝12.9, 4.6 Hz, 1 H)；2.27-1.39 (m, 10H)
【０１５９】
実施例13
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４７】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-フルオロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.2 mL)中の製造例2で得た物質 (300 mg, 1 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.2 mL) および2,5−ジフルオロベンゾニトリル (209 mg, 1.5 mmol)の溶液で処理し、344 mgの標題の化合物を得た(82％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 441.2
【０１６０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (344 mg, 0.82 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.9 mL, 3.3 mmol)で、90 ℃にて24時間処理して所望の 化合物 (249 mg, 66％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 462.3
【０１６１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質 (249 mg, 0.54 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2.5 mL) で処理して所望の 化合物 (70 mg, 36％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 362.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (dt, J ＝8.4, 1.9 Hz, 1 H)；7.33 (dd, J ＝5.9, 1.5 Hz, 2 H)；4.54 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.2, 4.2 Hz, 1 H)；3.42-3.30 (m, 1 H)；3.14 (dd, J ＝12.8, 4.4 Hz, 1 H)；2.17-1.52 (m, 10H).
【０１６２】
実施例14
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４８】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-メチル-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2.4 mL)中の製造例2で得た物質 (170 mg, 0.57 mmol)をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 1.2 mL)および5-メチル-2-フルオロベンゾニトリル (85 mg, 0.62 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、60％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、187 mgの標題の化合物を得た(79％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 415.2
【０１６３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (147 mg, 0.36 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.44 mL, 1.5 mmol)で、90 ℃にて64時間処理し、固体 (80 mg, 49％)を得、これを次の反応に直接用いた。この固体を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (1 mL)および塩酸 (1 mL) で処理して所望のアミノ酸を得た(37 mg, 29％,2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 358.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 500 MHz): 7.79 (s, 1 H)；7.35 (d, J ＝7.1 Hz, 1 H)；7.18 (d, J ＝8.6 Hz, 1 H)；4.54 (m, 1 H)；4.07 (d, J ＝11.1 Hz, 1 H)；3.40 (t. J ＝12.9 Hz, 1 H)；3.14 (d, J ＝9.5 Hz, 1 H)；2.34 (s, 3 H)；2.32-1.57 (m, 10H).
【０１６４】
実施例15
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４９】
A.(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-ブロモ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.9 mL)中の製造例2で得た物質 (350 mg, 1.17 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.6 mL)および5-メチル-2-フルオロベンゾニトリル (281 mg, 2.34 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、70％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、470 mgの標題の化合物を得た(72％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 501.0
【０１６５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (468 mg, 0.98 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (1.1 mL, 3.92 mmol)で85 ℃にて30時間処理し、所望の 化合物を得た(380 mg, 74％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 522.1
【０１６６】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(378 mg, 0.72 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (6 mL) で処理して所望のアミノ酸(290 mg, 95％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 422.0
元素分析：C17H20BrN5O3.1 HCl. 1.5 H2O:計算値：C 42.03, H 4.98, N 14.42；実測値：C 41.75, H 4.59, N 14.02.
【０１６７】
実施例16
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3,5−ジフルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５０】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3,5−ジフルオロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2.0 mL)中の製造例2で得た物質 (150 mg, 0.50 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 1.1 mL)および2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル (102 mg, 0.65 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ 酢酸エチル/ヘキサン/0.5 ％ 酢酸)の後、75 mgの標題の化合物を得た(35％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 459.2
【０１６８】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3,5−ジフルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
工程Ａで得た化合物 (75 mg, 0.17 mmol)に、トルエン (0.2 mL)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (140 mg, 0.51 mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で４日間攪拌した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチル(5 mL)中の塩化水素の1N 溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた 白色の固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄してHPLC [YMC C18, 2×5 cm, (A) 水/0.05％ トリフルオロ酢酸, (B) アセトニトリル/ 0.05％ トリフルオロ酢酸；10 mL/分, 5-40％ B （１５分）]による精製の後、所望のアミノ酸(6 mg, 9％,2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 380.2
1H-NMR (MeＯＨ-d4, 200.15 MHz): 7.02 (dd, J ＝11.0, 1.6 Hz, 1 H)；6.87-6.76 (m, 1 H)；4.59-4.39 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.6, 3.8 Hz, 1 H)；3.21-3.05 (m, 2 H)；2.20-1.78 (m, 8 H)；1.49-1.29 (m, 2 H).
【０１６９】
実施例17
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５１】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-クロロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン (1.9 mL)中の、製造例１で得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol)および5-クロロ-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (136 mg, 0.89 mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol)をそのまま室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により61 mgのの所望の化合物を得た(36％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 463.2
【０１７０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
工程Ａで得た物質 (120 mg, 0.26 mmol)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.21 mL, 0.78 mmol)の混合物を、窒素下、50 ℃にて76時間、70 ℃で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール (2 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2.5 mL)で直接処理し、室温にて24 時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水層を塩酸を加えて酸性にし(10％, pH=5-6になるまで)、酢酸エチルで抽出した（3回）。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を泡状物として得た(98 mg, 79％,2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 478.2
【０１７１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
工程Ｂで得た物質 (95 mg, 0.2 mmol)を、室温にて５時間、塩酸 (5N, 1.5 mL) で処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(37 mg, 49％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 378.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.95 (d, J ＝2.6 Hz, 1 H)；7.54 (dd, J ＝9.0, 2.6 Hz, 1 H)；7.32 (d, J ＝9.0 Hz, 1 H)；4.59 (m, 1 H)；4.14 (dd, J ＝13.4, 2.7 Hz, 1 H)；3.22 (dd, J ＝13.0, 4.4 Hz, 1 H)；2.21-1.65 (m, 10H).
【０１７２】
実施例18
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５２】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-メチル-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
乾燥テトラヒドロフラン (3.1 mL)中の、製造例１で得た物質 (200 mg, 0.61 mmol), トリフェニルホスフィン (192 mg, 0.73 mmol), 4-メチル-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (89 mg, 0.67 mmol)および乾燥 ピリジン (0.055 mL, 0.67 mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.115 mL, 0.73 mmol)を、0 ℃で直接滴加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中のこの物質の溶液を水酸化ナトリウム 水溶液 (0.5 M, ×2)で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、86 mgの所望の化合物を得た(32％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 343.3
【０１７３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例17, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質 (70 mg, 0.15 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.125 mL, 0.45 mmol)で、 85 ℃にて76時間処理した後、エタノール (1.5 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2 mL)で48時間処理して物質 (33 mg)を得、これを次の反応に直接用いた。上記物質を、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2 mL)で、室温にて４時間処理して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、標題の化合物 (17 mg, 65％, （３工程）)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 358.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.86 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；7.14 (s, 1 H)；6.96 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；4.89 (m, 1 H)；4.09 (dd, J ＝12.3, 3.7 Hz, 1 H)；3.42 (t, J ＝13.0 Hz, 1H)；3.15 (dd, J ＝12.9, 4.1 Hz, 1 H)；2.43 (s, 3H)；2.21-1.51 (m, 10H).
【０１７４】
実施例19
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５３】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-メトキシ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例18, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン中の、製造例１で得た物質, トリフェニルホスフィン, 4-メトキシ-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (100 mg, 0.67 mmol)およびピリジンの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレートで、室温にて24 時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、150 mgの所望の化合物を得た(54％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 481.1
【０１７５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例17, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質 (125 mg, 0.27 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.225 mL, 0.82 mmol)で、85 ℃にて４５時間処理した後、エタノール (2 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2.5 mL)で４８時間処理して油状物(79 mg)を得、これを塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2 mL) で直接処理して標題の化合物を得た(45 mg, 41％, （３工程）)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 374.2
元素分析：C18H23N5O4.1.7 HCl.0.2 ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ: C 49.71, H 5.87, N 15.75；実測値：C 50.05, H 5.52, N 15.51.
【０１７６】
実施例20
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
【化５４】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (6.1 mL)中の、製造例１で得た物質 (400 mg, 1.22 mmol), トリフェニルホスフィン (384 mg, 1.46 mmol), 2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (160 mg, 1.34 mmol)およびピリジン (0.11 mL, 1.34 mmol)の溶液を、室温でジエチルアゾジカルボキシレート (0.23 mL, 1.46 mmol)で43 時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により264 mgのの所望の中間体を得た(51％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 429.3
【０１７７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
工程で得た中間体(45 mg, 0.105 mmol)をアジドトリブチル錫(0.17 mL, 0.626 mmol)で処理し、80℃に３日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、2.5Ｍ水酸化リチウム溶液 (3 mL) で処理し、50℃に一晩加熱した。次いで、この混合物を 酢酸エチルで抽出し、水相を分離し、塩化水素で飽和した酢酸エチルで処理し、抽出した。水相を減圧下で濃縮し、生成物を溶解し（水中）た後、Dowex樹脂 (2.0 g)を加え、１時間攪拌した。樹脂を水および50 mL 1:1 テトラヒドロフラン/水で洗浄した。樹脂を回収し、10％ 溶液 ピリジン-水を加え、この混合物を2時間攪拌した後、濾液を回収した。樹脂を水で洗浄し(10 mL)、集めたピリジン-水の濾液を減圧下で濃縮して18 mg (収率５０％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 344.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H)；7.13 (m, 2 H)；4.12 (m, 1 H)；3.22 (m, 1 H)；2.95 (m, 1 H)；2.59 (m, 1H)；2.10-1.39 (m, 10H).
【０１７８】
実施例21
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５５】
A. 4-ベンジルオキシ-2,6−ジフルオロベンゾニトリル
乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (3 mL)中の2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル (314 mg, 2.00 mmol)および炭酸カリウム (828 mg, 6.00 mmol)の懸濁液に、乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL)中のベンジル アルコール (216 mg, 2.00 mL)の溶液をシリンジポンプを用いて１００℃で4時間かけて加え、得られた混合物を100℃で1 時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し水および酢酸エチルを加え、相を分離した。The 有機相を１.2Ｍ塩酸で洗浄し（3回）、集めた有機相を酢酸エチルで逆抽出した（3回）。有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに(シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 15:1) より精製して白色の固体、部位異性体（regioisomer）の混合物を得た。HPLC精製により(逆相)、標題の生成物を白色の固体として得た (51 mg, 10％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+18: 263.
【０１７９】
B.エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造.
実施例9, 工程Aに記載の手順にしたがって、工程Ａで得た物質(51 mg, 0.21 mmol)を、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１(52 mg, 0.18 mmol)およびカリウム tert−ブトキシド (0.40 mL, 0.40 mmol)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル-酢酸: 1:1:0.01)の後、所望の生成物を白色の固体として得た (58 mg、収率６１％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 547
【０１８０】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Bと同様、工程Ｂで得た物質 (58 mg, 0.11 mmol)とアジド トリブチル錫(8当量, 292 mg, 0.88 mmol)とを90℃で５日間反応させて、所望の テトラゾールを得た。粗製物を1Ｍ塩化水素/酢酸エチル 溶液 (5 mL)に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、固相抽出により精製して、純粋なアミノ酸を淡黄色の固体 (25 mg , 45％)および少量の若干不純物を含む生成物 (7 mg, 13％)として得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 568.
【０１８１】
製造例３
エチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-メタンスルホニルオキシ-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
【化５６】
乾燥ジクロロメタン (10 mL)中のエチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (760 mg, 2.66 mmol) の氷冷した溶液に、窒素下、トリエチルアミン (0.60 mL, 4.3 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (0.33 mL, 4.3 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液(10 mL)を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン (10 mL × 2)で抽出した。集めた有機相を1 N 塩酸 (10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を油状物として得た (0.965 g, 100％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 364
【０１８２】
実施例22
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-カルボキシ-2-ナフタレニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５７】
A. メチル 3-(((トリフルオロメタン)スルホニル)オキシ）-2-ナフトエ酸塩.
ジクロロメタン (25 mL)中のメチル 3-ヒドロキシ−2-ナフトエ酸塩 (500 mg, 2.47 mmol)および4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (603 mg, 4.94 mmol)の溶液に、０ ℃にて窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (677 mg, 0.404 mL, 2.97 mmol) を滴加し、反応混合物を１０分間0 ℃に攪拌した後、室温で出発物質がTLC (ヘキサン-酢酸エチル 9:1) (さらに0.1-0.2当量のトリフルオロメタンスルホン酸 無水物の添加が必要であるかもしれない）により認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、相を分離した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、一匙のシリカゲルで処理してN,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して所望の トリフレートを化学量論的収率で (845 mg) 白色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 334.
元素分析：C13H9F3O5S: C, 46.71；H, 2.71
実測値：C, 46.54；H, 2.66
【０１８３】
B. メチル 3-メルカプト−2-ナフトエ酸塩
乾燥ベンゼン (2 mL)中の、慎重に脱酸素した、工程Ａで得た化合物 (200 mg, 0.60 mmol)の溶液に、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (0) (0.05当量, 34 mg, 0.03 mmol)およびナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液 [1.3当量,トリイソプロピルシランチオール (148 mg, 0.78 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 20 mg, 0.78 mmol)テトラヒドロフラン (2 mL) 中、0 ℃、5-10分、次いで室温にて、5-10分により調製] を加え、反応混合還流温度に(浴温度90 ℃) 1.5 時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。 粗製の残留物をテトラヒドロフラン (5 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1Ｍ溶液, 1当量, 0.6 mL, 0.6 mmol) で0 ℃にて処理し、45 分間攪拌した。氷酢酸 (0.5 mL)を加え、反応混合物を0 ℃で15 分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム-マグネシウム 硫酸塩)、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 25:1)により所望の チオールを白色の固体として得た (91 mg, 69％)。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 218.
【０１８４】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-メトキシカルボニル-2-ナフタレニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート.
アセトン (0.5 mL)中の製造例３で得たデカヒドロイソキノリン メシラート(76 mg, 0.21 mmol)の溶液に、炭酸カリウムの固体 (29 mg, 0.21 mmol)を窒素下で加えた後、アセトン (0.5 mL)中の工程Ｂで得たチオール(45 mg, 0.21 mmol)の溶液を、窒素下で加え、得られた黄色の懸濁液を還流下で7 時間攪拌した。さらにアセトン (0.5 mL)中の炭酸カリウムの固体(29 mg, 0.21 mmol)およびさらに工程Ｂで得たチオール(45 mg, 0.21 mmol)を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 2.5:1)により所望の生成物 (36.5 mg, 収率３６％)を得た。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.15 MHz): 8.39 (s, 1H)；7.83 d, J ＝7.8 Hz, 1H)；7.74 (d, overlapping, 1H)；7.72 (s, 1H)；7.58-7.41 (m, 2H)；4.74 (dd, J ＝5.8, 3.4 Hz, 1H)；4.16 (q, 7.2 Hz, 2H)；3.96 (s, 3H)；3.70 (s, 3H)；3.68 (m, 2H)；3.30 (br d, J ＝11 Hz, 1H)；2.45 (m, 1H)；2.2-1.7 (m, 8H)；1.45 (m, 1H)；1.24 (t, J ＝7.1 Hz, 3H).
【０１８５】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-カルボキシ-2-ナフタレニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Ｃで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン誘導体 (36 mg, 0.075 mmol) を還流下、３５時間、6M 塩酸で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、減圧下で濃縮（3回）した後、アセトンを加えおよび減圧濃縮（3回）して灰白色の固体 (30 mg, 収率９６％)を得た。
融点＞183 ℃（分解）
高速原子衝撃 質量スペクトルMCl+1: 386.
元素分析：C21H24NO4S.2H2O: C, 55.08；H, 6.16；N, 3.06
実測値：C, 55.08；H, 6.34；N, 3.19
【０１８６】
実施例23
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-(1(2)H-テトラゾリルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５８】
A. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-シアノフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
例えば 22, 工程Cの手順にしたがって、アセトン (0.5 mL)中の製造例３のデカヒドロイソキノリン メシラート (102 mg, 0.28 mmol)、炭酸カリウムの固体(38 mg, 0.28 mmol, ２回）および2-メルカプトベンゾニトリル (38 mg, 0.286 mmol, ２回)により、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 2:1)の後、所望の生成物を油状物(64 mg、収率５７％)として得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 402.
【０１８７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-(1(2)H-テトラゾリルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Ａで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン (122 mg, 0.30 mmol)およびアジドトリブチル錫(199 mg, 0.60 mmol)を80 ℃にて２日間攪拌した。さらにアジドトリブチル錫(242 mg, 0.73 mmol)を加え、反応物を80 ℃にてさらに３日間攪拌した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、油状物を２回洗浄し、減圧濃縮した。残留物を6M HClで、還流下1.5日間処理した。反応混合物を実施例22, 工程Dと同様に処理して、標題の化合物を淡ベージュ色の固体として得た（収率９８％）。
高速原子衝撃 質量スペクトルM+1: 360
元素分析：C17H22ClN5O2S.3H2O: C, 45.38；H, 6.27；N, 15.56
実測値：C, 45.18；H, 5.82；N, 15.35
【０１８８】
実施例24
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-メチルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５９】
A. エチル 4-メチル-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ）安息香酸塩
実施例22, 工程Aの手順にしたがって、4-メチルサリチル酸エチル (500 mg, 2.77 mmol)、4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (676 mg, 5.54 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (938 mg, 0.447 mL, 3.32 mmol)から所望のトリフラートを淡橙色の油 (760 mg, 収率８８％)として得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 312.
元素分析：C11H11F3O5S: C, 42.31；H, 3.55
実測値：C, 42.89；H, 3.84
【０１８９】
B. エチル 2-メルカプト−4-メチル安息香酸塩
乾燥ベンゼン (2 mL)中の工程Aで得たトリフラート (500 mg, 1.60 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム(0) (0.05当量, 92 mg, 0.08 mmol)の溶液に窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液 [1.3当量、実施例22, 工程Bと同様に、テトラヒドロフラン (2 mL)中、トリイソプロピルシランチオール (396 mg, 2.08 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 52 mg, 2.08 mmol)から調製]を加え、反応混合物を還流温度(浴温度90 ℃) に３５時間加温した。反応混合物を0 ℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1Ｍ溶液, 1.5当量, 3.1 mL, 3.1 mmol)および氷酢酸 (3.5当量, 437 mg, 0.405 mL, 7.28 mmol)を加え、反応混合物を0 ℃にて20 分間攪拌した。実施例22, 工程Bと同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 25:1)の後、所望の チオールを油状物 (220 mg, 70％)として得た。生成物を窒素下、−18 ℃に維持した。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 196.
【０１９０】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-メチルフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
実施例22, 工程Cの手順にしたがって, 製造例３で得たデカヒドロイソキノリン メシラート (145 mg, 0.40 mmol)、炭酸カリウムの固体(65 mg, 0.46 mmol, ２回）および工程Ｂで得たチオール (90 mg, 0.42 mmol, ２回）から、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 3:1)の後、所望の生成物 (107 mg, 収率５７％)を得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 463.
【０１９１】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-メチルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
実施例22, 工程Dの手順にしたがって、工程Cで得た物質 (54 mg, 0.12 mmol)を6M 塩酸 (3 mL)で十分に加水分解して標題の生成物を得た(39 mg, 収率８４％)。
融点 ＞177 ℃（分解）
高速原子衝撃 質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１: 350.
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz,): 7.78 (d, J ＝7.9 Hz, 1H)；7.29 (s, 1H)；7.03 (d, J ＝7.7 Hz, 1H)；4.01 (m, 1H)；3.5-3.2 (m, 2H)；3.09 (br d, J ＝10.3 Hz, 1H)；2.37 (s, 3H)；2.3-1.6 (m, 8H)；1.4 (m, 2H).
【０１９２】
実施例25
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化６０】
A. エチル 2-メルカプト−4-クロロ安息香酸塩.
4-クロロ-2-メルカプト安息香酸 (2.9 g, 15.4 mmol)をエタノール (200 mL)中に溶解し、濃硫酸 (9 mL)を加えた。溶液を80-85 ℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を200ｍLのジエチルエーテルに溶解し、水(100 mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液 (2×100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 15％ 酢酸エチル/ヘキサン)により2.5 gの標題の化合物を得た(75％)。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 216.
【０１９３】
B. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-クロロフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
工程Aで得た中間体 (70 mg, 0.32 mmol)に、アセトン (2 mL)中の製造例３で得た物質(78 mg, 0.21 mmol)の溶液を加えた後、無水 炭酸カリウムの固体(50 mg, 0.36 mmol)を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で24 時間攪拌した。さらに、アセトン (0.5 mL)中の無水炭酸カリウム (50 mg, 0.36 mmol)およびさらに工程Ａで得たチオール (70 mg, 0.32 mmol)を加え、混合物を還流下で20 時間攪拌した。反応物を冷却し、塩化アンモニウム (1 mL)の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し (10 mL)および有機層を乾燥した後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 60％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により、標題の化合物を油状物（収率６７％）として得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+1: 485
【０１９４】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Bで得た中間体 (30 mg, 0.06 mmol)を、還流下、6M 塩酸で60 時間処理した。溶液を冷却し減圧下で濃縮した後、得られた固体をアセトン (3×5 mL)で洗浄して灰白色の固体 (17 mg, 68％)を得た。
高速原子衝撃 質量スペクトルM+1: 370
元素分析：C17H21Cl2NO4S.1.5 H2O: C, 47.12；H, 5.58；N, 3.23.実測値：C, 47.12；H, 5.51；N, 3.39.
【０１９５】
実施例26
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-4-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化６１】
A. 5-クロロ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ）安息香酸エチル
ジクロロメタン 中の5-クロロサリチル酸 エチル エステル (500 mg, 2.49 mmol)および2,6-ルチジン (534 mg,0.58 mL, 4.98 mmol) の溶液に、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (773 mg,0.46 mL, 2.74 mmol) を滴加し、反応物を室温で６時間攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (0.25 mL)および2,6-ルチジン (1.1 mL)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (0.35 mL)および2,6-ルチジン (0.40 mL)および4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (44 mg, 0.36 mmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物1.2M 塩酸で処理し、相を分離した。 水相をジクロロメタンで逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン-エチル 酢酸塩 65:1) により精製してトリフラートを淡黄色の油状物 (547 mg, 収率６６％)をして得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 332.
【０１９６】
B. エチル 2-メルカプト−5-クロロ安息香酸塩
乾燥トルエン (2 mL)中の工程Aで得たトリフラート (100 mg, 0.30 mmol)の溶液に、窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (0) (0.10当量, 35 mg, 0.03 mmol)およびナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液（1.0当量、実施例22, 工程Bに互い、テトラヒドロフラン (2 mL)中、トリイソプロピルシランチオール (190 mg, 1.0 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 24 mg, 1.0 mmol)から調製）を加え、反応混合物を90 ℃ (浴温度.)に4 時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 40:1)により92 mｇのの混合物トリイソプロピルシリルアリールチオールおよび少量のトリフェニルホスフィンを含有するフリーのアリールチオールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+-トリイソプロピルシリル: 216
【０１９７】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-4-クロロフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の、工程Bで得た混合物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中1Ｍ溶液, 0.12 mL, 0.12 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の製造例3で得た物質 (50 mg, 0.13 mmol)の溶液を加え、得られた混合物を60 ℃に一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。有機相1.2Ｍ塩酸, ブラインで順次洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (シリカゲル, ヘキサン−ジエチルエーテル 2:3)所望の生成物（収率１７％）を得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+-3 カルボキシレートs: 279
【０１９８】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-4-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
実施例22, 工程Dにしたがって、工程Cで得たデカヒドロイソキノリン誘導体 (10 mg, 0.021 mmol)を灰白色の固体 (4 mg, 収率４７％)として得た。
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz): 7.84 (br s, 1H)；7.48 (br s, 2H)；4.01 (br d, J ＝12 Hz, 1H)；3.5-3.0 (m, 3H)；2.3-1.7 (m, 8H)；1.5-1.2 (m, 2H).
高速原子衝撃 質量スペクトルMHCl+1: 370
【０１９９】
実施例27
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸エチルの製造
【化６２】
実施例２５で得た物質(1.78 g, 4.39 mmol)をエタノール (100 mL)中の飽和した塩化水素溶液に懸濁し、反応混合物を還流温度に一晩加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。 固体をエチルエーテルで磨砕し、濾過して1.75 g (86％)の標題の化合物を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 425
【０２００】
製造例４
4-ベンジル-2-フルオロ-ベンゾニトリル
【化６３】
Ａ．トリフルオロ-メタンスルホン酸 4-シアノ-3-フルオロ-フェニル エステル
250ｍLのジクロロメタン中の、16.0 g (116.6 mmol)の2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルおよび50.0 g (140.0 mmol)のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドの溶液に、N,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を10％硫酸水素ナトリウム塩の水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロrメタンで３回抽出した。集めた有機部分を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)した後減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー (シリカゲル, 50％ クロロホルム/ヘキサン)により、26.7 g (85％)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル：M=269.
【０２０１】
B. 4-ベンジル-2-フルオロ-ベンゾニトリル
15ｍLのテトラヒドロフラン中の、上記工程Aで得た1.5 g (5.57 mmol)のトリフラート、0.32 g (0.56 mmol)のビス（ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよび1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-フェロセンの室温の溶液に、注射器を用いてベンジル亜鉛臭化物塩 in テトラヒドロフランの12.25 mL (6.13 mmol)の0.5Ｍ溶液に加えた。混合物を６５℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機部分を乾燥し(MgＳＯ4)、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物のクロマトグラフィー (Biotage, 100％ トルエン)により、0.76 g (65％)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション 質量スペクトル：M=211.
【０２０２】
実施例28
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６４】
実施例9に記載の手順に従って、0.45 g (1.51 mmol）の製造例2で得た物質および0.32g (1.51 mmol）の製造例４で得た物質から、0.13 g (21％（全体での収率）)の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル：M+1=434.
【０２０３】
製造例５
2-フルオロ-4-チオフェン−2−イル-ベンゾニトリル
【化６５】
24mLのトルエン中の2.5 g (9.3 mmol）の上記製造例４で得たトリフラート、1.3g (10.4 mmol)の チオフェンおよび1.4 g (10.4 mmol）の炭酸カリウムの脱気した溶液に、0.4 g (0.37 mmol）のテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム(0)を加えた。混合物を９０℃に５．５時間加熱し、室温に冷却した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機部分をMgＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー (シリカゲル, 10％ 酢酸エチル/ヘキサン）により1.2 g (79％)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション 質量スペクトル：M=203.
【０２０４】
実施例29
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６６】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-シアノ]-フェノキシ-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
実施例９の工程Aに記載の手順に従って、1.0 g (3.9 mmol）の(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902の記載にしたがって調製)および0.8g (3.9 mmol）の製造例5で得た物質を用いて0.84 g (49％)の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル：M+ＮＨ4+=458
【０２０５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
ニトリルを溶解させた十分量のテトラヒドロフラン中の、0.84 g (1.9 mmol）のパートAで得た物質および1.6 g (4.8 mmol）の アジドトリブチル錫の溶液を９５℃２４８時間加熱して、テトラヒドロフラン混合物から蒸発させる。混合物を室温に冷却し、8ｍLのメタノールを加える。混合物に0.8ｍLの5 N 水酸化ナトリウムを加え、混合物を１．５時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテルの間に分配する。有機部分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで洗浄する。水性部分を10％ 水性ナトリウム 硫酸水素ナトリウムで酸性化し(pH2)、酢酸エチルで４回抽出する。集めた有機部分を乾燥(MgＳＯ4)し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して0.57 g (62％)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：M+1=484.
【０２０６】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
8ｍLのクロロホルム 中の0.56 g (1.32 mmol）のパートBで得た物質の懸濁液に0.75 mL (5.28 mmol）のヨードトリメチルシランを加える。混合物を３時間攪拌し、0.19 mL (1.32 mmol)のヨードトリメチルシランをさらに加える。混合物をさらに１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。 水を加え、混合物を減圧下で２回濃縮する。得られた固体を懸濁し（水中）、濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルでリンスする。濾液中の析出したものを濾過し減圧下で乾燥する。固体を集め、10ｍLの5 N 塩酸に懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水, アセトン,および次いでジエチルエーテルでリンスする。固体を減圧下で乾燥して 0.13 g (21％)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：M+1 ＝426.
【０２０７】
製造例６
3,2'−ジフルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル
【化６７】
製造例４, 工程Aで得た物質(2.5 gm, 9.3 mmol), 2-フルオロフェニルボロン酸 (1.82 gm, 13.0 mmol),および粉末の炭酸カリウム (1.93 gm, 13.9 mmol)をトルエン (25 mL)を混合する。溶液を、窒素雰囲気下で攪拌し脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.07 gm, 0.93 mmol)にトルエンリンス(5 mL)を加え、溶液を脱気し90℃に一晩加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄する（２回）。分離した水層を酢酸エチルで逆抽出する（3回）。集めた有機物を乾燥 (マグネシウム 硫酸塩)し、濾過し、濃縮して粗製の油状物 (3.14 gm)を得る。クロマトグラフィー (０〜５0％ クロロホルム（ヘキサン中））により生成物を白色の固体として得る：1.97 gm (98.5％)。 MS (m/z, EI+)：215.3.
【０２０８】
実施例30
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６８】
A. （3S,4aR,6S,8aR) 6-(4-シアノ-2'-フルオロ-ビフェニル-3−イルオキシ)- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
製造例６で得た物質 (0.36 gm, 1.67 mmol) を、無水 テトラヒドロフラン (6 mL)中の製造例2で得た物質 (0.50 gm, 1.67 mmol)およびカリウム tert−ブトキシド (1.0Ｍin テトラヒドロフラン, 5.01 mL) の0℃の溶液に加え、溶液を0℃に２０分間攪拌する。反応物を室温にて２４時間攪拌し、カリウム tert−ブトキシド (1.0Ｍin テトラヒドロフラン, 0.84 mL) を０℃で加える。次いで反応物を室温で２、３時間攪拌した後、水性硫酸水素ナトリウム(10％ aq.)で希釈する。分離した水層を酢酸エチルで抽出する（3回）。集めた有機物を乾燥(マグネシウム 硫酸塩)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物 (1.10 gm)を得る。クロマトグラフィー (0-30％ 酢酸エチル（ヘキサン中、2％ 酢酸添加) ）により標題の生成物を得る： 0.37 gm (45％)。MS (m/z, ES+)：495.2。
【０２０９】
B. (3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
無水 テトラヒドロフラン (0.8 mL)中の工程Aで得た物質 (0.34 gm, 0.69 mmol)の溶液にアジドトリブチル錫(0.68 gm, 2.05 mmol)を加える。反応物を、窒素下、95℃で３日間攪拌する。反応物を少量のジクロロメタンで希釈し、クロマトグラフィー(40％ 酢酸エチル（ヘキサン中3％ 酢酸を含む））により所望の生成物を得る。
【０２１０】
C. (3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
酢酸エチル (3.5 mL)中の工程Ｂで得た物質の溶液に、塩化水素 (酢酸エチル中2Ｍ, 3.5 mL)の溶液を加える。反応物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。析出した固体を濾過し、酢酸エチル（２回）、次いでジエチルエーテル （２回）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して最終生成物を得る：0.179 gm (工程BおよびCで収率55％)。MS (m/z, ES+)：438.2.
【０２１１】
実施例31
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[4'-メチル-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６９】
上記製造例６および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸 4-シアノ-3-フルオロ-フェニル エステル (0.64 gm, 2.37 mmol)および4-メチルフェニルボロン酸 (0.45 gm, 3.33 mmol)を用い、0.301 gm (全体での収率38％）の標題の化合物を得た。MS (m/z, ES+)：434.2
【０２１２】
実施例32
【化７０】
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[5-ナフタレン−2−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
上記製造例６および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸 4-シアノ-3-フルオロ-フェニル エステル (0.55 gm, 2.04 mmol)および2-ナフタレンボロン酸 (0.49 gm, 2.86 mmol)を用いて、0.069 gm （6.6％（全体での収率））の標題の化合物を得た。 MS (m/z, ES+)：470.3
【０２１３】
実施例33
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-メトキシ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７１】
上記６および実施例30, 工程Aに記載の手順に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸 4-シアノ-3-フルオロ-フェニル エステル (0.59 gm, 2.2 mmol)および2-メトキシフェニルボロン酸 (0.47 gm, 3.1 mmol)を用いて0.41gm (収率４５％）のＮ−boc 保護された標題の化合物を得た。MS (m/z, ES+)：470.3。最終の標題の生成物を実施例30, 工程Bの手順にしたがって単離する。
MS (m/z, ES+): 450.2
【０２１４】
製造例７
2-ヒドロキシ−4-ピラゾール-1yl-ベンゾニトリル
【化７２】
A. 2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンゾニトリルの製造
80mL THF 中の2.5mLのベンジル アルコールに1.87g NaＨを加える。室温で１時間攪拌した後、5.0gの2,4−ジフルオロベンゾニトリルを加える。１時間攪拌した後、反応物を過剰量の水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。生成物を四塩化炭素中で再結晶させて3.24g (39.7％)の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.6-7.55 (dd, 1H), 7.5-7.32 (m, 5H), 6.78-6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
【０２１５】
B. 2-ベンジルオキシ-4-ピラゾール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
5mL DMF 中の0.180g ピラゾールに、0.105g NaＨを加える。室温で50分間攪拌した後、0.200 gの上記工程Ａで得た物質をすべて5mL DMFとともに一度に加える。室温で２時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0 .181g (74.8％)の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 2H), 7.45-7.4 (t, 2H), 7.4-7.34 (d, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.3 (s, 2H).
【０２１６】
C. 2-ヒドロキシ−4-ピラゾール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
10mL THF に溶解した0.395gの上記工程Ｂで得た物質に、触媒量の10％ Pd/Cおよび過剰量のギ酸アンモニウムを加える。反応物を50℃に４５分間加熱する。冷却した後、セライトを加える。次いで、反応物を重力により濾過し減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して0.152gの最終の標題化合物を得る (57.1％)。
1ＮＭＲ (400 MHz, DMSＯ−d)δ8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
【０２１７】
実施例34
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７３】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-シアノ-5-ピラゾール-1−イル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステルの製造
0.145ｇの製造例７で得た物質、0.256ｇの エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート（本質的に製造例１に記載のとおり調製）および0.308gのトリフェニルホスフィンを18mLのジエチルアゾジカルボキシレートに加える。室温で一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。グラジェントから5-25％ 酢酸エチル/トルエンの段階的に溶出するフラッシュクロマトグラフィー により0.226gの標題の化合物を得る（収率58.4％）
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.18-7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 1H), 2.75-2.5 (m, 1H), 2.17-2.07 (d, 1H), 2.07-1.9 (m, 3H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
MS m/z: 395.3 (m+-99).
【０２１８】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3 エチル エステル
0.220ｇの上記工程Ａで得た物質に、5mLのアジドトリブチル錫および.5mL トルエンを加える。反応物を90℃に２日間加熱する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。2％ MeＯＨ/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.142gの標題の化合物を得る(収率59.4％）。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ 8.35 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.5-7.46 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.89 (bm, 1H), 4.45-4.29 (bm, 1H), 4.15-4.03 (q, 2H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.1-2.9 (bm, 1H), 2.25-2.15 (d, 1H), 2.0-1.92 (d, 1H), 1.85-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.1 (m, 4H), .92-.84 (t, 1H).
【０２１９】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
10mL MeＯＨに溶解した、0.129ｇの上記工程Ｂで得た物質に、0.72mLの1N NaＯＨを加える。反応物を50℃に一晩加熱する。次いで、0 .72mL 1N NaＯＨを加え、さらに４時間加熱する。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、再溶解し（水中）、pH 3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。10％ MeＯＨ/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.040gの標題の化合物を得 (収率32.8％）、これを次の工程に直接用いる。
【０２２０】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
5mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、0.040ｇの上記工程Cで得た物質に、ジエチルエーテル中の2M HCl3mLを加える。室温で４時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ 8.4 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.65 (bm, 1H), 4.05-3.96 (d, 1H), 3.16-3.08 (dd, 1H), 2.33-1.88 (m, 10H), 1.66-1.5 (m, 1H).
MS m/z: 410.2 (m+ +1).
【０２２１】
製造例８
2-ヒドロキシ−4-インドール−イル-ベンゾニトリル
【化７４】
A. 2-ベンジルオキシ-4-インドール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
インドールを用いて、標題の化合物を製造例７、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、39g (収率91.1％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.73-7.63 (m, 2H), 7.6-7.37 (m, 5H), 7.3-7.07 (m, 6H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).
【０２２２】
B. 2-ヒドロキシ−4-インドール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、188g (収率66.7％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.1 (m, 5H), 6.67 (d, 1H).
【０２２３】
実施例35
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
【化７５】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-シアノ-5-インドール-1−イル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記製造例８で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.233g (53.4％（収率））を得る。
MS m/z: 444.3 (m+ -99).
【０２２４】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、.19g (収率７６％)を得る。
MS m/z：585.2 (M- -1).
【０２２５】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
上記工程Ｂで得た物質を用いて、標題の化合物を実施例34, 工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、.100g (58.5％（収率））を得る。
MS m/z：557.3 (M- -1).
【０２２６】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、078g (92.9％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 8.14-8.11 (d, 1H), 7.64-7.6 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 7.15-7.1 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.03-4.0 (d, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.15-3.1 (dd, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 2H).
MS m/z: 459.2 (m+ +1).
【０２２７】
製造例９
2-ヒドロキシ−4-ピロール-1−イル-ベンゾニトリル
【化７６】
A 2-ベンジルオキシ-4-ピロール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
ピロールを用いて、標題の化合物 を製造例７, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、457g (94.6％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.57-7.56 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.4-7.35 (t, 2H), 7.34-7.3 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
【０２２８】
B. 2-ヒドロキシ−4-ピロール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、213g (70.5％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 7.54-7.51 (d, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.05-7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)
【０２２９】
実施例36
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７７】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-シアノ-5-ピロール-1−イル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記製造例９で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.216g (収率３８％)を得る。
MS m/z：394.2 (M+ -99).
【０２３０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物実施例34, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.074g (収率３５％)を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
上記工程Ｂで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.014g, (22.6％（収率））を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３２】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、.012g (97.5％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 8.0-7.98 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 3H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.0-3.96 (dd, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.14-3.08 (dd, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.2-1.74 (m, 7H), 1.64-1.5 (m, 1H), 1.26 (s, 1H).
MS m/z：409.3 (M+ +1), 407.3 (M- -1).
【０２３３】
製造例１０
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸.
【化７８】
240ｍLのテトラヒドロフラン中の、17.3 ｇの(3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (46 mmol)のスラリーに106 mLのテトラヒドロフラン中の1.0Ｍ L-セレクトライドを加える。混合物を室温にて１時間攪拌した後、130ｍLの1.4Ｍ塩酸でクエンチする。層を分離し水相を50ｍLのtert−ブチル メチル エーテルで抽出する。有機相を集め、75ｍLの飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。水相を30 mLのtert−ブチル メチル エーテルで２回洗浄した後、6Ｍ塩酸でｐＨ1に酸性化する。生成物を75ｍLのtert−ブチル メチル エーテルに抽出する。有機の混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して 8.17 ｇの黄色の固体を得る。生成物を20ｍLのtert−ブチル メチル エーテルから結晶化させて6.92 gの標題の化合物を得る(収率５９％)。
【０２３４】
製造例１１
6-クロロ-2-フルオロ-ベンゾテトラゾール
【化７９】
12L容の丸底フラスコに、窒素下で、トリメチル アルミニウム (1930ｍLのトルエン中2M溶液, 3.86 mol)を入れる。フラスコを−７℃に冷却した後、アジドトリメチルシラン (512.5 mL, 3.86 mol)を、内部の温度を3 ℃以下に保つようにカニューレを用いて加える。このフラスコに6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル (500 g, 3.21 mol)をトルエン中の溶液(1L)として滴加する。反応物を室温にゆっくりと加温した後、90 ℃に加熱する。コールドフィンガー（cold finger）を用いてテトラメチルシランを凝縮させ、反応混合物から蒸発させる。反応物を90 ℃に13時間加熱した後、室温に冷却する。氷浴で反応物を0 ℃に冷却した後、カニューレを用いて、予め冷却した(−5 ℃) 6Nの水性 HCl溶液 (3L)および酢酸エチル (3L)に移す。クエンチ中の内部の温度を５℃以下に保つ。添加した後、フラスコを室温に加温する。反応物を酢酸エチル (2 L)で希釈して固体を溶解した後、22L容のフラスコに移す。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する(1L)。集めた有機層をブラインで洗浄し (2L)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。636.4 g.の標題の化合物を得る(収率９３％)。HPLCおよび1ＮＭＲによる解析は98％以上の純度であることを示す。
【０２３５】
製造例１２
【化８０】
510 mL 氷酢酸中の、上記製造例１１で得た物質(101.8 g, .513 mol)および4,4'−ジメトキシベンズヒドロール (125 g, .513 mol)の粘稠なスラリーに、濃硫酸 (5.5 mL)を加える。添加した後、反応物が急速に赤色なり均質になる。数分間で赤色が急速に橙色に変化する。反応の結果3-4℃の吸熱も観察され、均質になる。約15分後、生成物が反応混合物から結晶化し始め、穏やかな発熱が生じる(＜10℃)。１時間後、固体を濾過により単離し、水(1L)、イソプロピル アルコール (.5 L)で洗浄する。得られた 白色の固体を50℃にて減圧乾燥して、199.8 gの標題の化合物を得る (収率９１％).
【０２３６】
実施例37
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
【化８１】
【化８２】
の製造
乾燥ジメチルスルホキシド(25 mL)中の水素化ナトリウム (ミネラルオイル中６０％分散, 2.94 g, 73.5 mmol)のスラリーに、製造例１０で得た物質(9.44 g, 36.7 mmol) をジメチルスルホキシド中の溶液 (21 mL)として滴加する。添加の間(40 分間)、冷却浴を用いて温度を25 ℃以下に保つ。室温で15分間攪拌した後、製造例１２で得た物質(10.4 g, 24.5 mmol)を固体として一度に加える。スラリーを室温で２０分間攪拌した後、40 ℃に2.75時間加熱する。HPLCによる反応混合物の解析は、これより更なる反応の進行は示さず、反応物を室温に冷却する。反応物を１Nの水性塩化水素溶液 (50 mL)、水 (200 mL)および酢酸エチル(200 mL)でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチル (1×50 mL)で抽出する。集めた有機層を水(2×100 mL)および10％水性塩化ナトリウム 溶液 (1×100 mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得る。粗製物を、塩化メチレン中の１％ メタノール、次いで塩化メチレン中の5％ メタノールで溶出してシリカゲルで精製して、11.84 g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る (収率７３％) 。
【０２３７】
B.
【化８３】
の製造
N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (170 mL)中の上記工程Aで得た物質 (16.87 g, 25.4 mmol)の溶液に、粉末の炭酸カリウム (4.55 g, 33 mmol)および3-(ブロモメチル)ペンタン (4.62 mL, 33 mmol)を加える。反応混合物を、窒素下で、80 ℃に加熱する。１時間後、薄層クロマトグラフィーおよびHPLCの解析により反応が完結したことを示す。反応物を冷却し、水 (500 mL)および塩化メチレン (170 mL)で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して17.8 g.の標題の化合物を泡状物として得る(収率９４％)。
【０２３８】
C. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
上記工程Ｂで得た物質 (216 g, 289 mmol)の溶液にアニソール (94.4 mL, 868.3 mmol)およびトリフルオロ酢酸 (564 mL)を加える。暗赤色の溶液を室温でHPLCによって変換の完結が観察されるまで攪拌する(6.5 h)。反応物を濃縮して赤色の油状物を得る。残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸により留去する。得られた油状物を塩化メチレン (800 mL)に溶解し、pH 4の バッファー (4 × 1L)で洗浄する。有機層を無水 マグネシウム 硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得る。精製物を、塩化メチレン、塩化メチレン中の10％ 酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル (2 Kg)で精製する。適当な画分を減圧下で濃縮して、132 g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る (収率８８％)。
【０２３９】
D. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
上記工程Cで得た物質(390 g, 750 mmol)および187ｍLのトリメチルシリルヨウ化物塩を1.65 Lのジクロロメタン中で混合し、混合物を室温で２４時間攪拌する。この時点で混合物を10ｍLの水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、325ｍLのテトラヒドロフランと混合する。反応物をさらに、合計2.0 Lの水素炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。混合物を１時間攪拌し、生成物を濾過により単離する。固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥して230 gの標題の化合物を得る。
【０２４０】
単離した固体を再結晶によりさらに精製する。245 gの標題の化合物の混合物を2.0 Lの水および200ｍLのアセトニトリルと混合する。混合物を1.0Ｍ塩酸を加えてpH 6.8に調整する。さらに、1.0 Lのアセトニトリルを加えて混合物を加熱して溶解させる。溶液を室温に冷却し、生成物を沈殿させる。混合物を約25℃に２０分間冷却し、固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して211 gの標題の化合物を得る。
【０２４１】
E. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
1100ｍLの2-プロパノール中の上記工程Dで得た物質(211 g, 457 mmol)のスラリーに、p-トルエンスルホン酸一水和物(91.7 g, 480 mmol)を加える。混合物を55℃に加熱して溶解させた後、2時間かけて室温に冷却し、さらに 約3℃に９０分間冷却する。固体を濾過により回収し、500ｍLの冷2-プロパノールで洗浄する。固体を減圧乾燥して270 g (収率９３％）の最終の標題化合物を白色の粉末として得る。
1ＮＭＲ, 500 MHzdmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H)
融点＝204℃
【０２４２】
実施例38
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
【化８４】
A. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
製造例１０で得た物質 (20.0 g, 77.7 mmol)を、テトラヒドロフラン中の311ｍLの1Ｍカリウム tert−ブトキシドに加えた後、6-クロロ-2-フルオロ-ベンゾテトラゾール (Preparation 11) (17.0 g, 85.7 mmol)を加える。混合物63℃に加熱し、アリール テトラゾールの消費をHPLCによりモニターする。４時間後、反応物を20℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド (16.9 g, 155.5 mmol)を添加してクエンチし、還流温度に３０分間加熱する。反応混合物を再び室温に冷却し、224ｍLの1.5Ｍ塩酸をさらに加えてクエンチする。有機相を50 mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄する。次いで、蒸留温度が75℃になるまで酢酸エチルを添加しながら、有機相をテトラヒドロフランの常圧蒸留により酢酸エチルと交換する。溶媒の交換により、所望の生成物が析出する。混合物を10℃に冷却し固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、43.4 ｇの生成物を白色の固体として得る。
【０２４３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
85％ 水酸化カリウム (21.2 g 321 mmol)および100ｍLの水から調製した溶液に、上記工程Ａで得た物質(20.0 g, 45.9 mmol)を加える。溶液103℃に26時間加熱し、このときHPLC解析は４％未満の出発物質が残存することを示した。反応物を30℃に冷却し、62ｍLの6Ｍ塩酸に20分間かけて加え、所望の生成物を析出させる。混合物を１０℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、1Ｍ塩酸、次いでアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥して17 gの標題の化合物(収率８９％) 白色の固体として得る。
次いで、標題の化合物 (20.0 g)を200ｍLの水と混合し、90℃に加熱して溶解させる。この溶液を60℃に冷却し、40ｍLの6Ｍ塩酸を加え、標題の化合物を析出させる。混合物を60℃に４５分間攪拌した後、室温に冷却する。再結晶した水和物の生成物を濾過により回収し、100ｍLのアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥し、17 ｇの2049266を白色の固体として得、次の工程で用いる。
【０２４４】
C. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
上記工程Bで得た水和物 (30.0 g, 69.4 mmol), パラ−トルエンスルホン酸一水和物(15.84 g, 83.3 mmol)、75.0ｍLの2-エチル-1-ブタノール,および6.0ｍLの水の混合物を140℃に2時間加熱する。加熱している間、11ｍLの水相および14ｍLの有機相を含む留分をを回収する。混合物を70℃に冷却し、75ｍLの2-プロパノールを加える。混合物をさらに50℃に冷却し、150ｍLのtert−ブチル メチル エーテルを20分間かけて加え、生成物を析出させる。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、50ｍLのtert−ブチル メチル エーテルで洗浄し、減圧乾燥して39.0 g (88.6％（収率））の最終の標題の生成物を白色の固体として得る。
49.0ｍLの2-プロパノールおよび1.0ｍLの水の混合物中の生成物10.0 ｇの懸濁液を、ケ熱して溶液にする。この溶液を室温に冷却して結晶化を起こさせる。混合物を29℃以下で１時間攪拌した後、固体を濾過により回収する。固体を7ｍLの2-プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して8.73 ｇの再結晶された標題化合物を得る。
1ＮＭＲ, 500 MHzdmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H).
融点＝204℃
【０２４５】
実施例39
ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプが神経学的疾患または障害において薬理学的応答を媒介していることを確立するために、パネル化合物のｉＧｌｕＲ5受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、ｉＧｌｕＲ5受容体に作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトｉＧＩｕＲ5受容体での放射標識リガンド結合研究（Ｋｏｒｃｚａｋら、１９９４，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；４１−４９）、および単離したばかりの（ａｃｕｔｅｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ）ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）により測定することができる。次いで、ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、ｉＧｌｕＲ5受容体でのアンタゴニスト活性を他のＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトＧｌｕＲ1、ＧｌｕＲ2、ＧｌｕＲ3およびＧｌｕＲ4受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、１９９５，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；２１−３１）、ヒトＧｌｕＲ6受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｈｏｏら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ２；３２７−３３８）ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるＡＭＰＡ受容体（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）および他のＡＭＰＡ受容体を発現する他の組織（ＦｌｅｔｃｈｅｒおよびＬｏｄｇｅ，１９９６，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７０；６５−８９）での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
【０２４６】
ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト結合親和性プロファイル
ヒトｉＧｌｕＲ受容体で安定にトランスフェクトした細胞株（ＨＥＫ２９３細胞）を用いる。高濃度のアンタゴニストによる3［Ｈ］ＡＭＰＡの置換を、ｉＧｌｕＲ1、ｉＧｌｕＲ2、ｉＧｌｕＲ3およびｉＧｌｕＲ4発現細胞で測定し、他方、3［Ｈ］カイニン酸（ＫＡ）の置換をｉＧｌｕＲ5、ｉＧｌｕＲ6、ｉＧｌｕＲ7およびＫＡ２−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性（Ｋi）（μＭ）を、例えば、式Ｉの化合物に関して測定する。選択性の指標として、ｉＧｌｕＲ2 ＡＭＰＡ受容体サブタイプに対する結合親和性に対するｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに対する結合親和性の比（ｉＧｌｕＲ2でのＫi／ｉＧｌｕＲ5でのＫi）も測定する。本発明によって提供されるiGluＲ5 レセプター アンタゴニスト 化合物は、iGluＲ5 レセプターサブタイプに対して5000μＭ未満、好ましくは500μＭ未満、さらに好ましくは50μＭ未満および最も好ましくは5μＭ未満のＫｉを示す。本発明によって提供される好ましい選択的iGluＲ5 レセプター アンタゴニスト化合物は、iGluＲ5に対し、iGluＲ2に対するよりも好ましくは１０倍、さらにより好ましくは１００倍、および最も好ましくは少なくとも１０００倍を越える高い結合親和性（低いＫｉ）を示す。
【０２４７】
実施例40
以下の動物モデルを、式Ｉの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる（偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ）。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモット（Charles River Laboratoriesより）（２２５〜３２５ｇ）をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与（それぞれ、６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）して麻酔し、ラットに関しては約３．５ｍｍまたはモルモットに関しては約４．０ｍｍに設定した切断バーを有する定位フレーム（David Kopf Instruments）に配置する。正中線矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に２対の穴をドリルで開ける（ラットにおいては後方６ｍｍ、側面２．０および４．０ｍｍ、モルモットにおいては後方４ｍｍ、側面３．２および５．２ｍｍ、全てブレグマを基準として座標付する）。１対のステンレス鋼刺激電極（先端部を除いて絶縁されている）（Rhodes Medical Systems,Inc.）を、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モルモット）の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
【０２４８】
大腿静脈を露出させ、一定投与量の試験化合物を、１ｍｌ／Ｋｇの投与容量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射するか、あるいは試験化合物を２．０ｍｌ／Ｋｇの容量で胃管栄養法により経口投与（ｐ．ｏ．）する。ｉ．ｖ．注射の約７分後、さらに、Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ（蛍光色素、用量５０ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内注射する。Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外遊出についてのマーカーとして機能する。試験化合物の注射から正確に１０分後、左三叉神経節を３分間、Ｍｏｄｅｌ ２７３ 定電圧／定電流（EG&G Princeton Applied Research）を用いて１．０ｍＡの電流強度（５Ｈｚ，４ｍ秒の持続時間）で刺激する。
【０２４９】
刺激１５分後、生理食塩水２０ｍＬを用いて動物を放血により安楽死させる。頭骨の頂点を取り除いて硬膜の回収を簡単にする。膜サンプルを両方の半球から取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。一旦乾燥させ、組織を７０％グリセロール／水溶液とともにカバーガラスをかける。
【０２５０】
回折格子モノクロメーター（grating monchromator）および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Zeiss）を用いて各サンプル中のＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ色素の量を定量する。約５３５ｎｍの励起波長を用い、６００ｎｍでの放出強度を測定する。顕微鏡に電動ステージを取り付け、そしてまたパーソナルコンピューターを連結する。これにより、各硬膜サンプルでの２５点（５００ｍｍステップ）での蛍光測定における、コンピューター制御による該ステージの動きが容易となる。測定値の平均及び標準偏差をコンピューターにより測定する。
【０２５１】
三叉神経節の電気刺激により誘発される管外遊出は、同側性効果を有する（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側でのみ生じる）。それゆえ、硬膜の他方（刺激されていない）半分をコントロールとして使用することができる。刺激側からの硬膜への管外遊出量の、非刺激側での管外遊出量と比較した比（「管外遊出割合」）を計算する。生理食塩水のみを投与したコントロール動物は、ラットにおいて約２．０、およびモルモットにおいて約１．８の管外遊出比を生じる。反対に、刺激側から硬膜への管外遊出を完全に阻害する化合物は約１．０の比を生じる。
【０２５２】
式Ｉの各化合物について用量応答曲線を作製することができ、管外遊出を５０％（ＩＤ50）または１００％（ＩＤ100）阻害する用量を概算することができる。
【０２５３】
実施例41
疼痛の処置または鎮痛効果をもたらす本発明の化合物の有用性を実証するために、周知の動物モデルをいくつか用いることができる。例えば、国際出願ＷＯ98/45270には、以下に記載する、よく知られたホルマリンテストが記載されている。
【０２５４】
ホルマリンテスト
例えば、雄性のSprague-Dawleyラット（２００−２５０ｇ、Charles River, Portage, MI）を、グループごとにかごに入れ、試験前４〜７日間、一定温度および光（１２ｈ明／１２ｈ暗）で維持する。実験日前は動物が餌と水をいつでも自由に摂取できるようにする。
【０２５５】
薬物またはビークルを、約１ ml/kgの体積で腹腔内 (i.p.)または強制的に経口 (p.o.)投与する。試験は、特注のPlexiglas（登録商標）ボックス（大きさ約25 × 25 × 20 cm）(Shibata et al., Pain 38;347-352, 1989, Wheeler-Aceto et al., Pain, 40；229-238,1990に従う)。鏡をかごの後ろに配置し、ホルマリン注射した足の観察が妨害されないようにする。小部屋でラットを個々に少なくとも実験前の１時間順化させる。実験はすべて, 例えば、8時から14時の間に行い、試験室温は約２1-23℃に維持する。
【０２５６】
試験化合物は、ホルマリン注射の約３0分間前に投与する。ホルマリン (生理食塩水中5％ 溶液、50mL) を、27ゲージの針を用いて右後足の脊側の外側面に皮下注射する。ホルマリン注射の後すぐに観察を開始する。ホルマリン誘発の疼痛を、例えば、５分間に,ホルマリン注射した足をなめる（リッキング）回数、およびリッキングが続く秒数を記録することにより定量化する。これらの記録は、ホルマリン注射後、約５０分間行う。
【０２５７】
ホルマリンテストのための、スコアリングパラメータがいくつか報告されている。注射足のリッキングおよびビッティング（かみつき）に費やす合計時間が最も関連があると示されており(Coderre et al., Eur. J. Neurosci. 6；1328-1334, 1993；Abbott et al.,Pain, 60；91-102, 1995)、試験のスコアとして選択することができる。初期のスコアは、リッキングに費やす合計時間を０〜５分で秒でつける。後期のスコアは、15分〜40分で5分ごとにスコアをつけ、そのとおりに表示するかまたは１５分〜４０分間の観察期間にリッキングに費やした秒数の合計を加算することによって表示する。
【０２５８】
データは平均および平均の標準誤差（±SEM）で表す。データの評価は、一側分散分析（ＡＮＯＶＡ）、および両側比較のためのTukey検定およびDunnett「ｔ」検定により分析した適切な対比により行った。例えば、P値が 0.05未満ならば差異は有意と解釈する。５分ごとの時点、および15〜40分間の５分間の期間で測定して統計を取る。後期においてリッキングに費やされた合計としてデータが示される場合、リッキングに費やした合計時間に対する統計を行い、しかるべく表示することができる。
【０２５９】
ホルマリンテストに加えて、公開された国際出願ＷＯ00/028980に本質的に記載されているような、周知のマウスライシング試験もまた本発明の化合物の鎮痛特性を実証するために用いることができる。
【０２６０】
マウスライシング試験
ヒトでの鎮痛活性とよい相関がある種々のクラスの鎮痛薬の鎮痛活性を検出および比較するための一般に認められた方法は、マウスにおける酢酸誘導性ライシングの阻害である。マウスに対し、試験前に、種々の用量の試験化合物またはプラセボを経口投与する。次に、指定した観察期間の５分前にマウスに酢酸（０．５５％溶液、１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ライシング行動の阻害は、鎮痛活性を表す。Haubrich et al., 「Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent」, The Journal of Pharacology and Experimental Therapeutics, 255 (1990)511-522。スコア付けのための「ライス（writhe、身悶え）」は、酢酸を投与して約５分後に始まる観察期間における全身の弛緩もしくは腹部の緊縮により示される。
【０２６１】
全てのＥＤ５０値およびその標準誤差（ＳＥＭ）は一般に認められた種々の方法を用いて決定される。例えば、R.E.Kirk (1982)「Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences」2nd ed.参照。別の化合物と比較した、その化合物の鎮痛活性の有意性を確証する一つの方法は、それぞれのＥＤ５０値のＳＥＭ値を計算することである。ＳＥＭ値が加算線と重なり合わなければ、ＥＤ５０値は加算線と有意に異なる。
【０２６２】
疼痛を処置するまたは鎮痛効果をもたらす能力を実証するための、他の受け入れられている動物モデルは、よく知られたカラゲナン誘導性熱痛覚過敏のラットモデルであり、公開された国際出願ＷＯ00/028980に記載されている。
【０２６３】
ラットのカラゲナン誘導性熱痛覚過敏
ヒトでの鎮痛活性とよく相関する、種々のクラスの鎮痛性化合物の鎮痛活性を検出および比較する他の認められた方法は、ラットのカラゲナン（carrageenan）誘導性熱痛覚過敏の逆転である（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）。
【０２６４】
ラットに試験化合物またはビークルの１用量を投与し、次いで、一方の後足にカラゲナン（１．５％ｗ／ｖ、１００μＬ）を皮下注射する。有害熱刺激に対する反応を、確立された方法（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）に従い、市販の熱プランター(plantar)装置(Ugo Basil,Italy)を用いて２時間後に測定した。簡単には、動物を５分間プラスチック行動囲い(plastic behavioral enclosure)に慣れさせた。後足の真下に熱供給源を直接位置させ、後足を引っ込めるのに要する時間を自動的にモニターした。動物が２０秒以内に反応しない場合は、刺激を自動的に終了して組織損傷を防いだ。受傷した後足と反対側（コントロール）後足の両方の測定値を記録した。熱痛覚過敏は、コントロール足に比べて受傷した足の応答時間（latency）が短いことにより示される。
【０２６５】
ＥＤ５０値とその標準誤差を一般に認められた数値的方法を用いて決定した。例えば、R.E.Kirk(1982)"Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences", 2ｎｄ ed.。
発明の背景
哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の刺激（インパルス）伝達は、受信（receiving)ニューロンの興奮を引き起こす、送信（sending)ニューロンにより放出されるニューロトランスミッターと、受信ニューロン上の表面レセプターとの相互作用により制御されている。ＣＮＳの最も豊富なニューロトランスミッターであるＬ−グルタメートは、哺乳動物における主要な興奮経路に介在し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。グルタメートと反応するレセプターは興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセプター）と呼ばれている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,21,165(1981); Monaghan, Bridges,およびCotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.,29,365(1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen,およびHonore, Trans.Pharm.Sci.,11,25(1990)参照。興奮性アミノ酸は、長期間の増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心血管調節、および感覚認知といった種々の生理的プロセスに役割を果たし、生理学的に非常に重要である。
【０００２】
興奮性アミノ酸レセプターは２つの一般的タイプに分類される。ニューロンの細胞膜におけるカチオンチャンネルの開口部と直接カップリングするレセプターは「イオノトロピック」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、さらに選択的アゴニストのＮ−メチル−Ｄ−アスパータイト（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用により定義される少なくとも３つのサブタイプに分けられる。分子生物学的研究により、ＡＭＰＡ受容体が、集合して機能的なイオンチャネルを形成し得るサブユニット（ＧｌｕＲ1−ＧｌｕＲ4）から構成されることが確立されている。５個のカイニン酸受容体が同定されており、これらは高親和性（ＫＡ１およびＫＡ２）ならびに低親和性（Ｇｌｕ5、ＧｌｕＲ6および／またはＧｌｕＲ7サブユニットから構成される）のいずれかとして同定されている（Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581,(1996)）。レセプターの第二の一般的タイプはＧ−プロテイン、すなわちセカンドメッセンジャー結合「メタボトロピック」興奮性アミノ酸レセプターである。この第二のタイプは、ホスホイノシチド加水分解の増大、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃ−ＡＭＰ形成の増大または減少、およびイオンチャンネル機能の変化をもたらす複合セカンドメッセンジャー系とカップリングする。SchoeppおよびConn,Trends in Pharmacol.Sci.,14,13 (1993)。両タイプのレセプターは興奮性経路に沿った正常なシナプス性伝達に介在するだけでなく、発生時および一生を通してシナプスの接続の修飾にも関与するようである。Schoepp,Bockaert,およびSladeczek,Trends in Pharmacol. Sci.,11,508(1990); McDonaldおよびJohnson,Brain Research Reviews,15,41 (1990)。
【０００３】
興奮性アミノ酸レセプターの過剰または不適切な刺激は、エキサイトトキシシティとして知られるメカニズムを介したニューロン細胞の損傷または損失を招く。このプロセスは様々な神経学的な状態におけるニューロンの変性に関与することが示唆されている。そのようなニューロン変性の医学的結果により、これら変性性神経学的プロセスの減少は重要な治療的目標となる。例えば、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性は、多数の神経性障害の病態生理学（心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄病変、周期的低酸素症、心停止および低血糖性ニューロン損傷の病因を含む）に関与している。さらに、興奮毒性は、慢性的な神経変性状態（アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病ならびに目の損傷および網膜症を含む）に関与している。興奮毒性および／またはグルタミン酸機能不全に関連している他の神経学的障害としては、震顫を含む筋肉痙攣、薬物耐性および薬物使用中止、脳浮腫、痙攣性障害（癲癇、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群、遅発性運動異状およびうつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病のような不安関連障害を含む）が挙げられる（包括的には、米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号を参照）。興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストはまた、アレルギー性薬剤として、そして種々の形態の頭痛（群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む）の処置または予防に有用である。さらに、公開された国際特許出願Ｗ０９８／４５７２０は、興奮性アミノ酸受容体興奮毒性が急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）の病因に関与することを報告している。
【０００４】
また、三叉神経節、およびその関連する神経経路は、頭痛および特に偏頭痛のような頭部および顔面の痛みの知覚と関連している。Moskowitz(Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)）は、未知の要因が三叉神経節を刺激し、次いで頭部組織内の脈管構造を刺激し、これにより軸索から、脈管構造を刺激する血管活性神経ペプチドの放出が生じることを提案している。これらの神経ペプチドは、脳膜髄膜の神経原性炎症を導き、その結果が頭痛である一連の事象を開始する。この神経原性炎症は、ヒトの急性偏頭痛を処置するために必要とされる用量と類似の用量でスマトリプタンによりブロックされる。しかし、このような用量のスマトリプタンは、スマトリプタンの付随の血管収縮特性の結果としての禁忌と関連している（MacIntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992)；Chester, A.H, et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990)；Conner, HE., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)を参照）。近年、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のカイニン酸型サブタイプの５つのメンバー全てがラット三叉神経節ニューロン上で発現され、特に高レベルのＧｌｕＲ5およびＫＡ２が観察されていることが報告されている（Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 (1997)）。このように、偏頭痛は、グルタミン酸受容体興奮毒性と関係し得るさらに別の神経性障害を提示する。
【０００５】
興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストのような神経保護剤の使用は、上記の障害全ての治療または予防、および／あるいはこれらの障害と関連した神経学的損傷の量を減少させる際に有用であると考えられる。例えば、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストが、局所的および全体的虚血モデルにおいて神経保護的であることを示す研究がある。競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン）は、全体的および局所的虚血損傷の予防に有効であると報告されている。Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900)；Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991)；LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。非競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＫＹＩ５２４６６は、ラットの全体的な虚血モデルにおいて有効な神経保護剤であると示されている。LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992)。欧州特許出願公開番号第５９０７８９Ａ１号および米国特許第５，４４６，０５１号および同第５，６７０，５１６号は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、それ自体が疼痛および偏頭痛を含む多数の障害状態の処置に有用であることを開示している。Ｗ０９８／４５２７０は、特定のデカヒドロイソキノリン誘導体化合物がｉＧｌｕＲ5受容体の選択的アンタゴニストであり、種々のタイプの疼痛（重篤性、慢性、難治性および神経障害性疼痛）の処置に有用であることを開示している。
【０００６】
本発明に従い、本発明者らはｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプのアンタゴニストであり、それゆえ上記の多数の神経学的障害または神経変性疾患の処置に有用であり得る新規な化合物を発見した。このようなアンタゴニストは、神経学的障害に対する安全かつ有効な処置に関する長い間の切実な必要性に、付随の副作用を伴うことなく対処し得る。神経学的障害および神経変性疾患の処置は本発明により促進される。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化１】
Ｚは、硫黄または酸素原子を表し；
Ｒ1は、水素、CN、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2H、ＣＯ2H、またはテトラゾールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリール、を表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
W、X、およびYそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、CO(ＮＨ2)、ＣＦ3、ＮＨ-アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、XおよびＲ2が一緒になって、またはWおよびＸが一緒になって、またはYおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し；
但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ1は水素、ＣＯ2H、またはテトラゾールであり、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣＯ2Hであり、W、X、およびＹはそれぞれ水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2H、またはCO(ＮＨ2)である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
別の実施態様において、本発明は神経学的障害または神経変性状態の処置方法または予防方法を提供し、この方法はその処置を必要とする患者に式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む。このような神経学的障害または神経変性状態の例としては、次のものが挙げられる。心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、目の損傷および網膜症、振戦を含む筋肉痙攣、薬物耐性および退薬、脳浮腫、癲癇を含む痙攣性障害（ジスキネジー）、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群のような不安関連障害、遅発性運動異状、うつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病、群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む頭痛、偏頭痛、急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）。
【０００９】
より具体的には、本発明は偏頭痛を処置または予防する方法を提供し、この方法はそのような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
さらに、 本発明は、その製薬的に許容し得る塩、プロドラッグおよび水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬粗製物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための新規の中間体および製造方法を包含する。
【００１１】
具体的には、本発明はさらに、式Ｉ（ａ）：
【化２】
Ｚは酸素を表し、
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10は、それぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、
構造式（10):
【化３】
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11b):
【化４】
Ｐｇは適当な窒素保護基であり;
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
構造式（１2b)：
【化５】
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法を提供する。
【００１２】
さらなる態様では、本発明はさらに、式I(a):
【化６】
Ｚは酸素を表し;
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式（10):
【化７】
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11ａ):
【化８】
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式（１2ｅ)：
【化９】
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して１工程のエステル化と式Ｉ（ａ）の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、神経学的障害または神経変性状態を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１４】
より具体的には、本発明は、偏頭痛を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。これらの化合物は、神経学的な障害または神経変性障害、特に疼痛および片頭痛の処置または予防において有用である。したがって、神経学的な障害または神経変性障害の、処置または予防の方法もまた本発明によって提供される。
【００１６】
さらに、当業者であれば、本発明の方法に有用な化合物は全て、プロドラッグ製剤に利用可能であることを理解する。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物またはインビボでプロドラッグが式Ｉにより提供される親化合物へと（例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により）変換されるように構造的に修飾されている化合物を意味する（例えば、カルボン酸（薬物）または親ジカルボン酸であり得る場合）。このようなプロドラッグは、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安的なモノまたはジエステル誘導体であり得る。本発明はこのようなプロドラッグ（例えば、代謝的に不安定なエステルまたはジエステルの式Ｉの化合物の誘導体）を含む。全ての場合において、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグとしての使用が意図され、これはしばしば好ましく、それゆえ提供される化合物の全てのプロドラッグが本明細書中の化合物の名称中に含まれる。適当なプロドラッグの選択および製造に便利な方法は、当業者に周知である。
【００１７】
より具体的には、本発明の範囲内に含まれると理解される式Ｉのプロドラッグの例は、以下の式Ｉａ：
【化１０】
Ｚは前記と同意義であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し；
Ｒ6は、水素、CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9, ＣＯ2Ｒ9,またはテトラゾールを表し；
Ｒ7は、水素、ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3およびＲ4 は前記と同意義であり；
W', X'およびY'はそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2)、または場合により、X’およびＲ7が一緒になって,またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する; 但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ6は水素、 ＣＯ2Ｒ9またはテトラゾールであり、Ｒ7は、水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル,またはＣＯ2Ｒ10であり、およびW', X',およびY'はそれぞれ独立に 水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ9or CO(ＮＨ2)であり;
Ｒ8 , Ｒ9 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンであり;
但し、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり ;またはＲ7はＣＯ2Ｒ10であり;またはW', X',またはY'はＣＯ2 Ｒ8であるとき、すくなくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8, Ｒ9,およびＲ10は水素以外である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩である。
【００１８】
本発明のｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは製薬上許容される塩として存在し得ること、従って塩自体が本発明の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明により提供されるまたは用いられ、生存生物に対して実質的に非毒性である、化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩には、本発明の化合物と製薬上許容される無機もしくは有機酸との反応、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。
【００１９】
当業者であれば、本発明で用いる化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、および遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化し精製されるので、塩形態の医薬が一般的に用いられることを理解する。全ての場合において、本明細書中に記載の医薬の塩としての使用は本明細書の説明において意図され、そしてしばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
【００２０】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸, 臭化水素酸, ヨウ化水素酸, 硫酸, リン酸など）、および有機酸（例えば、p-トルエンスルホン酸, メタンスルホン酸, シュウ酸, p-ブロモフェニルスルホン酸, 炭酸, コハク酸, クエン酸, 安息香酸, 酢酸など）である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩, ピロ硫酸塩, 硫酸水素塩, 亜硫酸塩, 亜硫酸水素塩, リン酸塩、リン酸一水素塩, リン酸二水素塩, メタリン酸塩, ピロ硫酸塩, 臭化物塩, ヨウ化物塩, ヨウ化水素酸塩, ジヒドロヨウ化物塩, 酢酸塩, プロピオン酸塩, デカン酸塩, カプリル酸塩, アクリル酸塩, ギ酸塩, 塩酸塩, 二塩酸塩, イソ酪酸塩, カプロン酸塩, ヘプタン酸塩, プロピオル酸塩, シュウ酸塩, マロン酸塩, コハク酸塩, スベリン酸塩, セバシン酸塩, フマル酸塩, マレイン酸塩, ブチン-1,4−二酸塩, ヘキシン1,6−二酸塩, 安息香酸塩, クロロ安息香酸塩, メチル安息香酸塩, ヒドロキシ安息香酸塩, メトキシ安息香酸塩, フタル酸塩, キシレンスルホン酸塩,フェニル 酢酸塩,フェニル プロピオン酸塩,フェニル酪酸塩, クエン酸塩, 乳酸塩, α-ヒドロキシ酪酸塩, グリコール酸塩, 酒石酸塩, メタンスルホン酸塩, プロパンスルホン酸塩, ナフタレン-1-スルホン酸塩, ナフタレン-2-スルホン酸塩, マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい 製薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩ならびにマレイン酸,マンデル酸, p-トルエンスルホン酸,およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
【００２１】
塩基付加塩としては、無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）に由来する塩が挙げられる。従って、本発明の塩の製造に有用な塩機としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウムおよびナトリウムの塩の形態が特に好ましい。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因とならない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。このような塩は水和物として存在し得ることがさらに理解される。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合された同一の原子から構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方のエナンチオマーが他方と比較して多量のにあることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ｅｅ」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される：
【数１】
【００２４】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００２５】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（右旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（左旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、"Nomenclature of Organic Compound: PrinciplesおよびPractice", (J.H Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120に含まれている。
【００２６】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、Eliel and Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and by Collet and Wilen, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc., 1981に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的および幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」は、適切な窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な窒素保護基の例は、合成手順の間、窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者に周知である。一般的に用いられる窒素保護基は、Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル, アセチル, プロピオニル, ピバロイル, ｔ−ブチルアセチル, 2-クロロアセチル, 2-ブロモアセチル, トリフルオロアセチル, トリクロロアセチル, フタリル, ｏ−ニトロフェノキシアセチル,α-クロロブチリル, ベンゾイル, 4-クロロベンゾイル, 4-ブロモベンゾイル, 4-ニトロベンゾイルなどのアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましい適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−へプチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, ブチル, イソブチル, ｔ−ブチル, ペンチル, イソペンチル, ヘキシル, 3-メチルペンチル, 2-エチルブチル、Ｎ−ヘプチル、Ｎ−オクチル、Ｎ−ノニル、Ｎデシル、Ｎ−ウンデシル、Ｎ−ドデシル、Ｎ−トリデシル、Ｎ−テトラデシル、Ｎ−ペンタデシル、Ｎ−ヘキサdecyl、Ｎ−ヘプタデシル、Ｎ−ノナデシル、Ｎ−エイコシルなどを含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ20）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３２】
本明細書中で用いられる用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」、「ｉＢｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００３３】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「ハロ（Ｈａｌｏ）」、「ハロゲン化物（Ｈａｌｉｄｅ）」または「Ｈａｌ」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的なＣ2−Ｃ6アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても公知）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているアリール基を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール」には、以下の式：
【化１１】
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール」は、脂肪族鎖に結合した「置換されたアリール」基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、アリール基に結合した、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有するアリール基を意味する。用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」には、以下の式：
【化１２】
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子からなる１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的なＣ3−Ｃ10シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」には、以下の式：
【化１３】
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通じてカルボニル炭素に結合した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員環を意味する。環の残りの原子は、当業者は炭素と認識する。環は、飽和または不飽和でありうる。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル, フリル, ピロリル, イミダゾリル, ピラゾリル, チアゾリル, チアゾリジニル, イソチアゾリル, オキサゾリル, イソキサゾリル, トリアゾリル, チアジアゾリル, オキサジアゾリル, テトラゾリル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル, ピリダジニル, トリアジニル, イミダゾリル, ジヒドロピリミジル, テトラヒドロピリミジル, ピロリジニル, ピペリジニル, ピペラジニル, ピラゾリジニル, ピリミジニル, イミダゾリジニル, モルホリニル, ピラニル, チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「置換へテロ環」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているヘテロ環基を意味する。さらに、ヘテロ環基は、場合により１または２個のアリール基と縮合してベンゾ縮合した基を形成することができる。置換されたヘテロ環の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロジベンゾフラニル、２-メチルベンジルフラニルおよび3,5-ジメチルイソキサゾリル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において用いられる、 用語「ベンゾ縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したフェニル基を意味する。用語「ベンゾ縮合した基」には、以下
【化１４】
に示されるものなどが含まれる。
【００４７】
本明細書において用いられる、 用語「トリアゾール縮合した基」は、芳香族基または複素環基と縮合したトリアゾール基を意味する。用語「トリアゾール縮合した基」には、以下
【化１５】
に示されるものなどが含まれる。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン」は、炭素原子１〜６の、２個の直鎖または分岐鎖の, １価の飽和脂肪族鎖で置換された窒素原子を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン」には、N(ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)2, -N(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)2などが含まれる。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」は、脂肪族鎖に結合したＮ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミン」には、以下の式：
【化１６】
【００５０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」は、脂肪族鎖に結合したピロリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピロリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１７】
【００５１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」は、脂肪族鎖に結合したピペリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ピペリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１８】
【００５２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」は、脂肪族鎖に結合したモルホリンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−モルホリン」の範囲内には、以下の式：
【化１９】
【００５３】
以下の記号
【化２０】
【００５４】
以下の記号
【化２１】
【００５５】
本明細書中で用いる用語「ｉＧｌｕＲ5」は、興奮性アミノ酸受容体の大きいクラスの、カイニン酸イオンチャネル（イオノトロピック）型グルタミン酸受容体サブタイプ５を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「偏頭痛」は、再発性の頭痛（これは腫瘍または卒中から生じるもののように、構造的な脳の異状により引き起こされるものではない）、胃腸障害、および視覚障害のような神経学的症状の可能性により特徴付けられる神経系の障害を意味する。通常、偏頭痛の特徴的な頭痛は、１日持続し、一般的には吐き気、嘔吐、および羞明が付随する。
【００５７】
偏頭痛は、「慢性」状態または「急性」エピソードを示し得る。本明細書中で使用する用語「慢性」は、ゆっくりとした進行と長期持続の状態を意味する。そのような場合、診断され、治療が疾患の経過にわたって継続する場合に慢性状態は処置される。逆に、用語「急性」は、短期間の悪化した事象または発作、続いて軽減期間を意味する。従って、偏頭痛の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象では、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失した場合は中止される。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたって治療される。
【００５８】
本明細書中で使用する用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし、好ましい患者はヒトであることが理解される。
【００５９】
本明細書中で用いられる用語「ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニスト」または「ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに結合し、カイニン酸受容体サブタイプの活性に拮抗する、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを意味する。好ましい態様として、本発明はさらに選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニストを提供する。本明細書中で用いられる「選択的ｉＧｌｕＲ5レセプターアンタゴニスト」または「選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニスト」は、ｉＧｌｕＲ2ＡＭＰＡ受容体サブタイプと比較してｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに選択的に結合し、拮抗する興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストを包含する。好ましくは、本発明の方法に従って用いるための、選択的ｉＧｌｕＲ5アンタゴニストは、ｉＧｌｕＲ2に対するよりも、ｉＧｌｕＲ5に対して少なくとも１０倍高い結合親和性を有し、好ましくは少なくとも１００倍高い。ＷＯ９８／４５２７０は、選択的ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストの例を提供し、合成方法を開示する。
【００６０】
本明細書において用いられる用語「治療すること」、「治療」および「治療する」は、それぞれ、症状を緩和する、一過的または永久的のいずれかに基づく結果の徴候の原因を排除する、および記載の障害の結果の症状の発生を予防する、遅延させるまたはその進行もしくは重傷度を逆転させることを意味する。このように本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００６１】
本明細書中で用いる用語「有効量」は、診断または治療において患者に所望の効果を提供する、１回または複数回の患者への投薬投与における化合物の量または投与量を意味する。有効量は、類似の状況下で得られる観察結果により公知の技術を用いることにより、当業者としての担当医により簡単に決定され得る。投与する化合物の有効量または投薬量を決定する際には、以下に記載のものを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）多数の因子を担当医は考慮する：哺乳動物の種類、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する偏頭痛の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択した投与レジメ、付随する医療の使用および他の関連する状況。
【００６２】
代表的な日用量は、本発明の方法の治療に用いる各化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
経口投与は、ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストとして作用し得る化合物を単独で投与しようとも、または組合せとして投与投与しようとも、本発明で用いる化合物の投与に好ましい投与経路である。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮的（transdermal）、経皮的（percutaneous）、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路が挙げられる。ｉＧｌｕＲ5受容体アンタゴニストは、化合物の組合せとして投与され、化合物のうちの１つは１つの経路（例えば、経口）で投与され、他のものは特定の状況の必要に応じて、経真皮的、経皮的、肺内、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路により投与され得る。投与経路は、化合物の物理的特性および患者および介護者の都合により、多少なりとも変更され得る。
【００６４】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ、式Ｉの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容される任意の物理形態を取り得るが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（製薬上許容される塩、プロドラッグ、およびその水和物を含む）を有効量含み、この有効量は投与され得る化合物の日用量と関連している。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含み得るか、または日用量の一部（例えば、用量の１／２または１／３）を含有し得る。各投薬単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の個性、および他の因子（例えば、与えられる指示）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００６５】
好ましくは、組成物は単位投薬形態（各投薬量は、約１〜約５００ｍｇ、より好ましくは各化合物を個々に約５〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）含有する）または１つの単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」は、患者に対する集約した投薬として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００６６】
医薬組成物の不活性成分および製剤様式は、従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経（真）皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は「有効量」として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。本発明で使用される化合物の活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化される。
【００６７】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質（デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉（ｇｒａｉｎ ｆｌｏｕｒｓ）および類似の食用粉末）が挙げられる。
【００６８】
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
【００６９】
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
【００７０】
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
【００７１】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプおよびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００７２】
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００７３】
坐剤として化合物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００７４】
経（真）皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
【００７５】
以下の表は本発明で使用される化合物を用いるために適している製剤の代表的なリストを提供する。以下は、単に本発明を例示するためだけに提供され、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。
【００７６】
製剤例1
ゼラチン硬カプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】
【００７７】
製剤例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】
【００７８】
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】
【００７９】
製剤例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】
【００８０】
製剤例５
各々８０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
【００８１】
製剤例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】
【００８２】
製剤例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】
【００８３】
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作製する。
【表８】
当業者であれば、上記の方法が、式Ｉの化合物を有効量で患者に投与することを含む、神経性障害または神経変性状態、特に疼痛および偏頭痛の治療方法に簡単に適用されうることをも理解する。
【００８５】
式Ｉおよび式I(a) の化合物は、例えば、以下の反応式に記載した合成経路にしたがって化学的に製造することができる。しかし、以下の記載は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。例えば、本明細書中に記載した経路の具体的な合成の工程を異なるやり方、または異なる反応式の工程と組み合わせて、式Ｉおよび式I(a) の化合物を製造してもよい。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者は簡単に入手できる。例えば、特定の必須の出発物質は、当業者であれば、米国特許第５，３５６，９０２号（１９９４年１０月１８日発行）および同第５，４４６，０５１号（１９９５年８月２９日）および5,670,516 (１９９７年９月２３日発行）（その全内容は本明細書の一部を構成する）に開示の方法に従って製造することができる。以下の方法に必要な他の試薬および出発物質は、有機化学および複素環の化学の標準的な技術、構造が類似する既知の化合物の合成と同様な方法、および新規な方法を含む実施例に記載の方法から選択される方法によって製造することができる。
【００８６】
式中Ｚが酸素原子を示す式Ｉの化合物は、反応式Ｉに従って合成することができる。
【化２２】
反応式Ｉ、工程Aにおいて、構造式（１）の化合物をトリアルキルシリル ヨウ化物塩 (Alk3SiI)で処理してアミンを得、単離することなく、標準的な条件下で保護して構造式（２）の化合物を得る。例えば、メトキシカルボニル以外の保護基が望ましい場合、室温でジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解したエチル-6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノン-3-カルボキシレートの溶液を、約４当量の式Alk3SiIで示される化合物、例えばトリメチルシリルヨウ化物塩, トリエチルシリル ヨウ化物塩, トリブチルシリル ヨウ化物塩などで処理する。トリメチルシリル ヨウ化物塩が最も好ましい。反応混合物を約１０〜２０時間攪拌し、エタノールでクエンチし、減圧下で濃縮する。ついで、例えば、得られた固体をジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な有機塩基例えばトリエチルアミンで処理した後、約１当量の, 例えばジ−tert−ブチルジカーボネートで処理する。反応混合物を室温で1０〜２０時間攪拌する。次いで、化合物 (2)を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに懸濁し濾過する。濾液を希塩酸および水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物 (2)を得る。次いで、２５％酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行い、精製された化合物（２）を得る。所望の保護基（Pg）がメトキシカルボニルである場合、構造式（１）の化合物を以下の工程Ｂで直接用いることができる。
【００８８】
反応式Ｉ, 工程Bにおいて、化合物 (2)を標準的な条件下、適当なLewis酸触媒の存在下で適当な還元剤を用いて還元して構造式（３）の化合物を得る。例えば、エチル 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (上記工程Ａの化合物 (2)) を、例えば、エタノール等の適当な有機溶媒中で、約１当量のLewis酸触媒、例えば三塩化セリウム等、と混合する。得られた 溶液を-78℃に冷却し、約１〜２当量の還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、を加え、この混合物をゆっくりと室温に加温する。４〜８時間後、酢酸等の適当な酸を０℃で加え、得られた混合物を室温で約１〜２時間攪拌し、減圧下で濃縮する。次いで、化合物 (3)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物 (3)と化合物 (4)の混合物を得る。次いで、両化合物を70％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【００８９】
反応式Ｉ, 工程Cにおいて、ホスフィンおよびジアルキルアザジカルボキシレートの存在下、化合物 (4)を構造式（５）で示される化合物で処理して構造式（６）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン中の、エチル-6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート、約１-1.5当量の構造式（５）の化合物(ここでＵは、水素, CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9,またはＣＯ2Ｒ9を示す)、約０-1.5当量のピリジン等の有機塩基、および約１-1.5当量のホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等、の溶液を約１-1.5当量のジアルキルアザジカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチルで処理する。次いで、反応物を25〜70℃にて15-48時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去して構造式（６）の化合物を得る。次いで、化合物 (6)をジエチルエーテル/ヘキサンまたは酢酸エチル/ ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００９０】
反応式Ｉ, 工程D(a)において、構造式（６）の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して構造式（８）の化合物を得る。例えば、化合物 (6)を、室温で約３〜５時間、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Cと同意義である）を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いた滴定および／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製し、MeＯＨ/水、次いでMeＯＨ中の2N アンモニアで溶出して精製された構造式（８）の化合物（式中、Ｕは工程Cと同意義である）を得る。
【００９１】
反応式Ｉ, 工程Dにおいて、構造式（６）の化合物を標準的な条件下で加水分解して構造式（７）の化合物（式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。例えば、化合物 (6)を適当な 有機溶媒または溶媒混合物、例えばメタノール, エタノール, テトラヒドロフラン および／または酢酸エチル等、に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム, 水酸化ナトリウム, 水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を約１0-36時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10％ HClでpH 3-4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物 (7)（式中、Ｒ1はテトラゾールであるが、そうでなければ前記と同意義である）を得る。次いで、この物質を酢酸エチル/ヘキサン/酢酸等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、精製された化合物を得る。
【００９２】
反応式Ｉにおいて、構造式（７）の化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが好ましい場合、化合物 (6) (この工程において、式中Ｕがニトリルである)を工程Ｅで、Alk3SnN3で示される化合物で処理し、構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、工程Ｆでこれを加水分解して構造式（７）の化合物 （式中Ｒ1はテトラゾールである）を得る。例えば、化合物 (6) (式中、Ｕはニトリルである)を約３〜５当量のアジド−トリ−Ｎ−ブチル錫で約７０〜１00℃にて約１２〜１6時間窒素雰囲気下で処理して構造式（６ａ）の化合物を得る。次いで、化合物 (6a)を加水分解し、濃縮した後、得られた 化合物 (7) （式中Ｒ1はテトラゾールである)を精製することができる。すべて前記工程Ｄに記載した当分野で周知の標準的な条件下で行う。
【００９３】
前記工程DおよびFの別法として、構造式（６）および(6a) の化合物を当分野で周知の標準的な条件下で選択的に加水分解して構造式（7a):
【化２３】
【００９４】
例えば、化合物 (6)を加水分解して化合物(7a)（式中、Ｒ6はテトラゾール以外ならば前記と同意義である）を得、化合物 (6a)を加水分解して化合物(7a)（式中、Ｒ6はテトラゾールである）を得ることができる。次いで、化合物 (7a)を標準的な条件下で脱保護して構造式（９）の化合物:
【化２４】
【００９５】
構造式（６)および(6a)の化合物の選択的加水分解の方法は、当分野で周知である。
【００９６】
反応式Ｉ, 工程Gにおいて、構造式（７）の化合物を、当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物 (7)を塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／または陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水で溶出した後、メタノール中の 2 N アンモニアで溶出して、精製された式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９７】
工程DおよびGの別法として、および工程FおよびGの別法として、構造式（6)および(6a)の化合物を、それぞれ、以下に記載するように並行して加水分解し、脱保護して式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２５】
反応式ＩＩにおいて、化合物 (6)または(6a)を標準的な条件下で並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物を得る。例えば、反応式ＩＩ、工程A-1において、6N HClに溶解した化合物 (6)を約１5-2０時間加熱還流する(90-95℃)。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物（ ここで Ｒ1は、テトラゾール以外なら前記と同意義である）を得る。次いで、式Ｉの化合物を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の 2N アンモニアで溶出して精製された式Iの化合物（ここで Ｒ1は、テトラゾール以外は前記と同意義である）を得る。反応式ＩＩ, 工程A-2において、化合物 (6a)の溶液を前記工程Ａ−１に記載したように処理して式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法により精製し、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の 2N アンモニアで溶出して精製された式Ｉの化合物（式中、Ｒ1はテトラゾールである）を得る。
【００９９】
反応式Ｉ, 工程Hにおいて、式Ｉの化合物を非選択的にまたは選択的にエステル化して式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、式Ｉの化合物適当な 有機溶媒、例えばエタノール, イソブタノール,または2-エチルブタノール等に溶解し、塩化チオニル等の過剰量の脱水剤で処理する。反応混合物を約１20℃に約１〜２時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の 式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して精製された化合物を得ることができる。あるいは、工程Hにおいて, 式Ｉの化合物を、エタノール等の適当な 有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによってエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸, p-トルエン スルホン酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。反応混合物を約１5-25時間加熱還流(78-85℃) する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物を得る。次いで、この物質を陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、メタノール/水、次いで エタノール中の2Nアンモニアで溶出して精製された化合物を得る。
【０１００】
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｚが酸素原子を示しおよびＲ1がテトラゾールである）は、反応式ＩＩＩに記載の手順に従って合成することができる。
【化２６】
反応式ＩＩＩ, 工程Aにおいて, 構造式（２）の化合物(前記反応式Ｉに記載)を、当分野で周知の標準的な条件下で加水分解して構造式（９）の化合物を得る。例えば、エチル 6-オキソ−2-(tert−ブトキシカルボニル)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートをメタノール, エタノール, テトラヒドロフラン および／または酢酸エチル等の適当な 有機溶媒または溶媒混合物に溶解し、過剰量の適当な塩基で処理する。適当な塩基の例としては、水性の水酸化リチウム, 水酸化ナトリウム, 水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化リチウムが好ましい。反応物を室温で約２0-24時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水層を10％ HClでpH 3-4に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これら有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（９）の化合物を得る。
【０１０２】
反応式ＩＩＩ, 工程Bにおいて、化合物 (9)を、リチウムまたはナトリウムセレクトライド等の適当な還元剤で還元して構造式（１０）の化合物を得る。例えば、6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸をテトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒に溶解する。得られた溶液を約０℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した約２当量のリチウム セレクトライドを加える。反応混合物を室温にゆっくりと加温する。約２〜３時間後、１N 塩酸等の適当な酸、および塩化ナトリウムを加え、得られた混合物を濾過する。次いで、化合物 (10)を、抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、水層を酢酸エチルを用いて2-4回を抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の化合物 (10)を得る。次いで、化合物 (10)を60％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０３】
反応式ＩＩＩ, 工程Cにおいて、化合物 (10)を、適当な塩基の存在下で構造式（11) で示される化合物で処理して構造式（１２）の化合物を得る。例えば、テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解した6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の溶液を、０℃にて約２-2.5当量のカリウム tert−ブトキシド等の適当な塩基で処理する。得られた混合物を室温で約２０〜４0分間攪拌し、0℃に冷却し、約１-1.5当量の化合物 (11) (式中、Ｒ2, W, X,およびYは前記と同意義である) で処理する。次いで、反応物を室温で約１5-24時間攪拌する。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。The aqueous layer is １０％ ＨＣlを用いてｐＨ３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。これらの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して構造式（１２）の化合物を得る。次いで、化合物 (12)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１０４】
反応式ＩＩＩ, 工程Dにおいて、化合物 (12)を式Alk3SnN3で示される化合物［式中、AlkはMe, Et, Buなどのアルキル基である]で処理し、得られた 化合物をさらに処理することなく当分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。例えば、化合物 (12)を約３〜５当量のアジド トリ−Ｎ−ブチル錫で、7０〜１00℃にて約１２〜７6時間窒素雰囲気下で処理する。次いで、混合物を、塩化水素で飽和した酢酸エチル等の有機溶媒で、室温にて約３〜５時間処理する。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。次いで、この物質を有機溶媒を用いたトリチユレーションおよび／またはメタノール/水次いでメタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の、当分野で周知の方法により精製して精製された化合物を得る。
【０１０５】
反応式ＩＩＩ, 工程Eにおいて、式Ｉの化合物を、非選択的にまたは選択的にエステルして式Ｉａの化合物［式中、Ｒ6 はテトラゾールである]を得る。例えば、式Ｉの化合物を、エタノール, イソブタノール,または2-エチルブタノール等の適当な塩基に溶解し、過剰量の塩化チオニル等の脱水剤で処理する。反応混合物を120℃に約１-2時間加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉａの化合物［式中、Ｒ7はテトラゾールである]を得る。この物質をジエチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過して精製された式Ｉａの化合物を得る。あるいは、工程Eにおいて、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒溶解し、過剰量の適当な酸で処理することによりエステル化することができる。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸, p-トルエンスルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を約１5-25時間加熱還流(78-85℃)する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の 式Ｉａの化合物を得る。この物質を、メタノール/水、次いで エタノール中の2Nアンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製しすることにより精製された化合物を得ることができる。
【０１０６】
当業者は、化合物 (10)を化合物 (11)で処理する前に、構造式（11) (上記反応式ＩＩＩ参照)のニトリル基を保護されたテトラゾール基に変換することができること、そしてすなわち、式Ｉの化合物[式中Ｒ1はテトラゾールである]のさらなる合成経路が提供されることを理解するであろう。この別の経路を以下の反応式ＩV(a)およびIV(b)に示す。
【化２７】
反応式ＩV(a), 工程Aにおいて、構造式（１１）の化合物を標準的な条件下で処理して構造式（１１ａ）の化合物を得る。例えば、トルエン中のトリメチルアルミニウム溶液を窒素下で丸底フラスコに加え、溶液を−７℃に冷却する。次いで、アジドトリメチルシラン (約３.86 mol)を、反応物の内部の温度が約３℃を超えないようにカニューレを介して加える。この混合物に、トルエン溶液中、構造式（１１）の化合物を滴加する。反応物をゆっくりと室温に加温した後、約９０℃に加熱する。反応物を９０℃に 約１3時間加熱した後、室温に冷却する。次いで反応物を氷浴中で約０℃に冷却した後、カニューレを介して、予め−５℃に冷却した６Ｎ水性ＨＣｌおよび酢酸エチルの溶液にゆっくりと移す。クエンチの間の内部の温度を約５℃を超えないように保つ。添加した後、フラスコをゆっくりと室温に温める。次いで、反応物を、酢酸エチルで希釈して固体をすべて溶解し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、当分野で周知の方法によって濃縮して濃縮された構造式（１１ａ）の化合物を得る。
【０１０８】
反応式ＩV(a), 工程Bにおいて、構造式（１１ａ）の化合物を、標準的な条件下で適当な窒素保護基で保護して構造式（１１ｂ）の化合物を得る。例えば、氷酢酸中の化合物(11a)および4,4'−ジメトキシベンズハイドロールのスラリーに、濃硫酸を加える。添加したら、反応物が赤色、均質になり、約３〜４℃の吸熱が観察される。約１5分後、構造式（11b）の生成物が結晶化し始め、約１0℃未満の発熱が生じる。約１時間後、生成物を、濾過、水、次いでイソプロピルアルコールによる洗浄等の、標準的な方法により単離する化合物 (11b)の生成物を乾燥し、減圧下で濃縮して濃縮された構造式（１１ｂ）の化合物を得る。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
当業者が認識しうるように、次いで、例えば、塩化メチレン中の TMSI (ヨードトリメチルシラン)を用いて構造式（１２ａ）の化合物を脱保護し、式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得ることができる。あるいは、構造式（１２ａ）の化合物を、当業者に周知の標準的な条件下でエステル化した後、脱保護して式Ｉの化合物［式中、Ｒ6はテトラゾールである]を得ることができる。
【０１１１】
上記反応式ＩV(a)およびIV(b)は、Ｒ1またはＲ6がテトラゾールである式IおよびI(a) 化合物の合成手順を説明し、ここで、化合物 (10)の保護されたヒドロキシ酸を、化合物 11(b)の保護されたアリール テトラゾールで処理し、求核芳香族置換反応で構造式12(a)の化合物を得る。説明するように、次いで、化合物 12(a)を、すべて標準的な条件下で、エステル化および／または脱保護して式Ｉ(a)または式Iの化合物を得ることができる。反応式ＩV(c)は、これら手順の一般的な合成経路を説明する。
【化２９】
反応式ＩV(c), 工程Aにおいて、構造式 12(a)の化合物を標準的な条件下でエステル化して構造式 12(b)の化合物[ここで Ｒ6はテトラゾールである]を得る。例えば、ＤＭＦ等の適当な溶媒に溶解した化合物 12(a)を化合物式 Ｒ5-LG（式中、LGはハライド等の適当な脱離基を示す）で示される化合物で処理する。例えば Ｒ5は、前記と同意義であり、LGはクロロまたはブロモ原子を示す。反応が完結するまで反応物を加熱する (例えばTLCおよびHPLCによって確認する)。例えば、窒素下で80℃に約１時間。次いで、反応物を室温に冷却し、当業者に周知の標準的な抽出法に付し、精製された化合物 12(b)［式中、Ｒ6はテトラゾールである]を得る。
【０１１３】
反応式ＩV(c), 工程BおよびCにおいて、構造式12(a)または12(b)の化合物を標準的な条件下で脱保護して式Iまたは式I(a)[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]で示される化合物を得る。例えば、化合物 12(a)または12(b)の溶液に、アニソールおよびトリフルオロ酢酸 (TFA)を加える。この溶液を反応が完結するまで攪拌する。例えば、室温で6時間攪拌する。生成物である化合物 12(c)または12(d)は、標準的な処理によって離することができる。
【０１１４】
工程（Ｃ）において、化合物 12(c)および12(d)をさらに脱保護して式IまたはI(a) （式中Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである)の最終生成物を得る。例えば、化合物 12(c)または12(d)をＣＨ2Ｃｌ2中、TMSIと混合し、反応物を反応が完結するまで攪拌する。最終の式ＩまたはI(a)の化合物[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]は標準的な処理条件によって単離することができる。
【０１１５】
驚くべきことに、本発明の更なる態様として、出願人は、反応式s IV(a) IV(c)に記載した方法に対してさらに利点を示す、式Iまたは式I(a)[式中、Ｒ1またはＲ6はテトラゾールである]の合成のための別の求核芳香族置換法を発見した。
【０１１６】
これらの更なる方法は、一般に、以下の反応式ＩV(d)において説明される。
【化３０】
【０１１７】
反応式ＩV(d), 工程Bにおいて、化合物 12(c)を脱保護して式Ｉの化合物[式中、Ｒ1はテトラゾールである]を得る。例えば、水中の85％ KＯＨ等の適当な塩基の溶液に、化合物 12(c)を加え、反応が完結するまで混合物を約１00℃に加熱する。混合物を冷却した後、適当な酸、例えばHCl、を加え、沈殿した式I［式中、Ｒ1はテトラゾールである]の酸塩を得る。式Iの酸塩 (Ｒ1はテトラゾールである)は、標準的な再結晶法によって精製し、その塩または水和物等の溶媒和物として単離することができる。
【０１１８】
反応式ＩV(d), 工程Cにおいて、標準的な条件下で、式Iを式 Ｒ5-ＯＨで示される化合物でエステル化する。例えば、式Iの水和物塩 (上記工程B)、p-トルエンスルホン酸一水和物等の適当な酸、式Ｒ5-ＯＨで示される化合物および水の混合物を、反応が完結するまで約１40℃に加熱する。式I(a)[式中、Ｒ6はテトラゾールである]のエステル 塩は、標準的な方法によって単離し、標準的な再結晶化法によって精製することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物［式中、Ｚは硫黄原子を示す]は、反応式Vにしたがって合成することができる。
【化３１】
反応式 V, 工程Aにおいて、構造式（３）の化合物を標準的な条件下、式Lg-Hal［式中、Lgは適当な脱離基であり、Halはクロロ, ブロモまたはヨード原子を示す]で示される化合物で処理して構造式（１３）の化合物を得る。例えば、ジクロロメタン等の適当な有機溶媒に溶解し０℃に冷却したエチル-6-ヒドロキシ -2-(メトキシカルボニル)-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの溶液を、過剰量のトリエチルアミン等の適当な有機塩基、次いで約１〜２当量の式Lg-Halで示される化合物で処理する。Lg-Halの例としては、m-ニトロベンゼンスルホニルクロリド、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド, p-ブロモベンゼンスルホニルクロリド, p-トルエンスルホニルクロリド, ベンゼンスルホニルクロリド, メタンスルホニルクロリド, トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられ、メタンスルホニルクロリドが好ましい化合物である。反応混合物を室温に加温し、約３〜２０時間攪拌する。次いで、構造式（１３）の化合物を標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して濃縮された化合物 (13)を得る。所望ならばシリカゲルを用い、10-50％ 酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるカラム クロマトグラフィーを行って精製された化合物 (13)を得ることができる。
【０１２１】
反応式 V, 工程Bにおいて、化合物 (13)を構造式（14)のアリール チオールで処理し、構造式（１５）の化合物を得る。例えば、エチル メタンスルホニルオキシ-2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートを約１-2.5当量の置換されたアリール チオール (式中、Ｕは水素, CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2、Ｒ9,またはＣＯ2Ｒ9を示し、他の置換基はすべて前記と同意義である)および約１-2.5当量の炭酸カリウムと混合し、アセトン等の適当な 溶媒中で還流温度に約２４〜４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却した後、化合物 (15)を抽出法等の標準的な手順を用いて単離する。例えば、反応混合物を水と酢酸エチル等の有機溶媒との間に分配し、水層を酢酸エチルで２〜４回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃縮された化合物 (15)を得る。次いで、化合物 (15)を酢酸エチル/ヘキサン等の適当な溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２２】
反応式 V, 工程Cにおいて、標準的な条件下で、化合物 (15)を並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。例えば、6M HClに溶解した化合物 (15)の溶液を還流温度に約２0-5０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾール以外であるが、そうでなければ前記と同意義である］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール/水、次いでメタノールまたはエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して、精製された化合物を得る。
【０１２３】
反応式 V, 工程Dにおいて、式Ｉの化合物がＲ1でテトラゾールを含むことが望しい場合、化合物 (15)［式中、U はニトリルである］を標準的な条件下、式Alk3SnN3［式中、Alkはアルキル鎖である］で示される化合物で処理して、構造式（１６）の化合物を得る。例えば、Ｕがニトリル基である場合、化合物(15)を約２〜５当量のアジド トリ−Ｎ−ブチル錫で、7０〜１00℃にて約７2〜120時間窒素雰囲気下で処理して化合物 (16)を得る。化合物 (16)の精製は、シリカゲルおよび適当な溶離液を用いる標準的なフラッシュクロマトグラフィーによって行うことができる。
【０１２４】
反応式 V, 工程Eにおいて、化合物 (16)を、標準的な条件下、並行して脱保護し、加水分解して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。例えば、６M HClに溶解した化合物 (16)の溶液を還流温度に約２0-5０時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物［式中、Ｒ1はテトラゾールである］を得る。次いで、式Ｉの化合物を、メタノール/水次いでメタノールまたはエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製し、式I［式中、Ｒ1はテトラゾールである］の精製された化合物を得る。
【０１２５】
反応式 V, 工程Fにおいて、式Ｉの化合物を当分野で周知の標準的な条件下でエステル化して式Ｉの化合物を得る。例えば、式Ｉの化合物をエタノール等の適当な有機溶媒に溶解し、過剰量の適当な酸で処理する。適当な酸の例としては、気体の塩酸、水性の硫酸、p-トルエン スルホン酸などが挙げられ、気体の塩酸が好ましい。反応混合物を還流温度(78-85℃)に約１5〜24時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を、メタノール/水、次いでエタノール中の2 N アンモニアで溶出する陽イオン交換クロマトグラフィー等の当分野で周知の方法によって精製して精製された式Ｉの化合物を得る。
【０１２６】
本発明の式Iの化合物は、例えば、6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体、または6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体、または6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体から化学的に合成することができる。これらの中間体は、6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸から合成することができ、その合成は米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902 (その内容はすべて本明細書の一部を構成する)に記載されている。本発明の化合物の合成に有用な6-オキソ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 中間体の合成経路は、以下の反応式 VIに示される。6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート中間体の合成を製造例１(後述)に記載し、6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの合成は、例えば、反応式Ｉ (工程AおよびB)および米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902号に記載されている。
【０１２７】
【化３２】
【０１２８】
以下の製造例および実施例は、本発明をさらに説明するものであり、上記に一般的に記載した式Ｉの化合物の典型的な合成を示す。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味する。「ｐ．ｏ．」は経口を意味する。「ｉ．ｐ．」は腹膜内を意味する。「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモル濃度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモル濃度を意味する。「ｐｓｉ」は１インチ平方あたりのポンドを意味する。「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒf」は保持係数（retention factor）を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の１／１００万分の１を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ａｑ」は水性を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル；「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィン；「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味する。「ＲＴ」は室温を意味する。「Ｋi」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として役立つ。「ＩＤ50」および「ＩＤ100」、それぞれ、生理的応答において５０％および１００％の減少を生じる投与治療薬剤の用量を意味する。
【０１２９】
製造例１
エチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
【化３３】
無水ブチルアルコール (90 mL)中の(3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6.88 g, 21.14 mmol)(一般的には、以下の製造例2、工程AおよびBおよび反応式ＩＩＩ, 工程A参照)および三塩化セリウム四水和物 (7.9 g, 21.2 mmol)の-78℃の溶液に、窒素下、ホウ水素化ナトリウム (1.24g, 32.73 mmol)を何回かに何回かに分けて加えた。得られた混合物を5時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応混合物を0 ℃に冷却し、酢酸 (50 ％（水中）, 25 mL)を慎重に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた物質に水および酢酸エチルを加えを加え、相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（3回）。集めた有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、70％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (2.4 g, 35％)および標題の化合物 (4.15 g, 60％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 350.2
【０１３０】
実施例1
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-カルボキシ-ナフタレン−2−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３４】
製造例で得た物質の溶液1 (120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 3-ヒドロキシ−ナフタレン−2-カルボキシレート (111 mg, 0.55 mmol) in テトラヒドロフラン (1.9 mL), was で処理しジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) at 室温 for 16 時間フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ ジエチルエーテル/ヘキサン) gave 103 mgの標題の中間体を得た(55％).
【０１３１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(3-カルボキシ-ナフタレン−2−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン (0.5 mL) 塩酸 (3N, 1 mL)中の工程Aで得た物質 (103 mg, 0.20 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で10時間攪拌し、減圧下で濃縮して固体を得、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよび冷アセトンで磨砕して所望のアミノ酸 (57 mg, 70％)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 370.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 8.35 (s, 1 H)；7.83 (t, J ＝7.9 Hz, 2 H)；7.48 (m, 3 H)；4.63 (m, 1 H)；4.10 (m, 1 H)；3.40 (m, 1H)；3.15 (m, 1 H)；2.26-1.55 (m, 10H).
【０１３２】
実施例2
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8 8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３５】
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (42 mL)中の製造例１で得た物質 (2.02 g, 8.3 mmol), トリフェニルホスフィン (3.15 g, 12.0 mmol), エチル 3-ヒドロキシ−ビフェニル-4-カルボキシレート (2.63 g, 8.02 mmol)の溶液を、室温で２０時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (1.89 mL, 12.0 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、30％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により2.76 gの標題の中間体を得た(62％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 574.2
【０１３３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
無水エタノール (2 mL) 中の工程Ａで得た物質の溶液(400mg)に、水酸化リチウム (2.5 N, 2 mL)を加えた。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。エタノール を減圧下で留去し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）水相を塩酸を加えて酸性にし (10 ％, pH＝3-4)、酢酸エチルで抽出した（3回）。得られた 有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ 酢酸エチル/ヘキサン/5％ 酢酸)の後、標題の化合物を得た(350mg, 95％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 496.2
【０１３４】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-カルボキシ-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸の製造
工程Ｂで得た物質 (350mg, 0.71 mmol)を、室温で４時間、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(7 mL)で処理した。この混合物を 減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(250 mg, 82％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 396.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.90 (d, J ＝8.1 Hz, 1 H)；7.78 (m, 2 H)；7.53-7.27 (m, 5 H)；4.60 (m, 1 H)；4.08 (dd, J ＝12.0, 3.3 Hz, 1 H)；3.37 (m, 1 H)；3.12 (dd, J ＝12.7, 4.3 Hz, 1 H)；2.18-1.59 (m, 10H).
【０１３５】
実施例3
エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-エトキシカルボニル-ビフェニル-3−イルオキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化３６】
実施例2Cに記載の手順に従って、実施例2Aで得た物質(2.25 g, 4.08 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (50 mL) で処理して固体を得、これをヘキサンで洗浄し標題の化合物 (1.9 g, 95％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 452.2
元素分析：C27H33NO5.1 HCl. 0.8 H2O: 計算値：C 64.55, H 7.14, N 2.79；実測値：C 64.64, H 7.34, N 3.00.
【０１３６】
実施例4
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩 の製造
【化３７】
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.9 mL)中の製造例１Ａで得た物質 (120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 4-クロロ-2-ヒドロキシ−安息香酸塩 (80 mg, 0.40 mmol)の溶液を、７０℃にて２４時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol)で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により132 mgの標題の中間体を得た(71％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 510.3
【０１３７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-2-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.2 mL)および無水エタノール (0.5 mL)中の工程Ａで得た物質 (132 mg, 0.26 mmol)の溶液を、室温で２４時間、水酸化リチウム (2.5 N, 1 mL)の溶液で処理して、標題の化合物を得た(118 mg, 100％).
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 476.2
【０１３８】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-5-クロロ-2-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例2Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(118 mg, 0.26 mmol)を、塩化水素で飽和させた酢酸エチルで処理し(1 mL)て所望のアミノ酸(98 mg, 97％)を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 354.1
元素分析：C17H202NO5.1 HCl. 0.5 H2O: C 51.14, H 5.55, N 3.51；実測値：C 51.37, H 5.90, N 3.82.
【０１３９】
実施例5
エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-クロロ-2-エトキシカルボニル-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化３８】
実施例2 工程Cに記載の手順に従って、実施例4, 工程Aで得た物質(1.25 g, 2.45 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (20 mL) で処理して標題の化合物 (930 mg, 93％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 410.2
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.13 MHz): 9.85 (br s, 2 H)；7.64 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；6.90 (m, 2 H)；5.28 (br s, 1 H)；4.24 (m, 5 H)；3.91 (br s, 1H)；3.42, 3.26 (2 br s, 2 H)；2.65-1.78 (m, 10H)；1.32-1.18 (m, 6 H).
【０１４０】
実施例6
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化３９】
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (1.6 mL)中の製造例１Ａで得た物質(100 mg, 0.31 mmol), トリフェニルホスフィン (121 mg, 0.46 mmol), エチル 4,5−ジフルオロ-2-ヒドロキシ−安息香酸塩 (78 mg, 0.39 mmol)の溶液を、室温で３６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.072 mL, 0.46 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、40％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により、115 mgの標題の中間体を得た(73％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 534.2
【０１４１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-2-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例2Bに記載の手順に従って、無水エタノール(1 mL)中の工程Ａで得た物質 (99 mg, 0.21 mmol)の溶液を、室温にて４８時間、水酸化リチウム (2.5 N, 1 mL) で処理し、標題の化合物を得た(87 mg, 100％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ＋Ｎａ: 478.2
【０１４２】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4,5−ジフルオロ-2-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例2 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(77 mg, 0.17 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2 mL) で処理し、固体をジエチルエーテルおよびアセトン、を洗浄して、所望のアミノ酸(98 mg, 97％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 356.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (t, J ＝9.9 Hz, 1 H)；7.21 (dd, J ＝6.6, 5.8 Hz, 1 H)；4.44 (m, 1 H)；4.07 (br d, J ＝14.4 Hz, 1 H)；3.35 (m, 1 H)；3.16 (dd, J ＝12.5, 3.7 Hz, 1 H)；2.23-1.49 (m, 10H).
【０１４３】
実施例7
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４０】
実施例１、工程Ａに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１で得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 2-ヒドロキシ−5-クロロ-安息香酸塩 (73 mg, 0.366 mmol)の溶液を、室温で１８時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ジエチルエーテル-ヘキサン 1:2)により、106 mg (収率５７％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1:511.1
【０１４４】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-クロロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
テトラヒドロフラン (1 mL)中の工程Ａで得た物質 (106 mg, 0.20 mmol) の溶液を3N HCl (3 mL)で処理し、80℃に一晩加熱した。粗製物をを減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄（２回）して25 mg (収率３１％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 354.1
元素分析：C17H21Cl2NO5: 計算値：％C, 52.32；％H, 5.42；％N, 3.59.実測値：％C, 52.39；％H, 5.61；％N, 3.60.
【０１４５】
実施例8
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４１】
実施例1Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１Ａで得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol), エチル 2-ヒドロキシ−5-ニトロ-安息香酸塩 (77 mg, 0.366 mmol)の溶液を、室温で１６時間、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol) で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ジエチルエーテル-ヘキサン 1:2)により、120 mg (収率６３％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1:521.3
【０１４６】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-カルボキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例7、工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (106 mg, 0.23 mmol)から50 mg (収率５４％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) Ｍ−ＨＣｌ＋１: 365.1
元素分析：C17H21ClN2O7: 計算値：％C, 50.94；％H, 5.28；％N, 6.99.実測値：％C, 50.88；％H, 5.35；％N, 6.80.
【０１４７】
製造例2
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
【化４２】
塩化メチレン (100mL)中のエチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-オキソ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート (3.54 g, 12.5 mmol)の溶液に、窒素下、ヨードトリメチルシラン (10.0g, 50 mmol) を室温で一度に加え、反応混合物を一晩攪拌し、エタノール (20-30 mL)でクエンチした。溶液を減圧下で濃縮し、３時間減圧下で乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン (100 mL)に溶解し、トリエチルアミン (7mL, 50 mmol)を加えた。１５分間攪拌した後、塩化メチレン(10 mL)中のジ−tert−ブチル−ジ炭酸塩 (2.73g, 12.5 mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ過した。濾液を1N 塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、純粋な生成物を無色の油 (3.69 g, 92％)として得た。
【０１４８】
B. (3S, 4aR, 8aR) 6-オキソ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
無水エタノール(130 mL)中の製造例２Ａで得たエステル (9.7 g, 29.81 mmol)の溶液に、水酸化リチウム (2.5 N, 132 mL)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２２時間攪拌した。エタノールを減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を１０％塩酸を加えて酸性にし (pH＝3-4)、酢酸エチルで抽出した（３回）。得られた有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た (8.85 g, 100％)。
【０１４９】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
乾燥テトラヒドロフラン (50 mL)中の、製造例２Bで得たケトン(11.34g, 38.14 mmol)の氷冷した溶液に、窒素下、L-セレクトライド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 76 mL)の溶液を滴加した。得られた混合物を２時間かけて室温にし、1N 塩酸 (78 mL)でクエンチした。得られた混合物に、塩化ナトリウムを加えて水相を飽和した。ろ過した後、水相を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン 4:3)により所望の アルコール (8.5 g, 74％)を得た。
【０１５０】
実施例9
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４３】
乾燥テトラヒドロフラン (5.6 mL)中の製造例2で得た物質 (400 mg, 1.34 mmol) の氷冷した溶液に、窒素下、カリウム tert−ブトキシド (1M in テトラヒドロフラン, 3.0 mL)の溶液をゆっくりと加えた。得られた 懸濁液を室温で２５分間攪拌し、再び0-5 ℃に冷却した後、2-クロロ-6-フルオロベンゾニトリル (249 mg, 1.60 mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水相を10 ％ 塩酸で酸性 (pH＝3-4)にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。得られた 有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、75％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)により所望の化合物を白色の固体として (460 mg, 79％)得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 335.2
【０１５１】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Aで得たニトリル (3.03 g, 6.9 mmol)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (7.6 mL, 28 mmol)の混合物を窒素下、85 ℃ で60 時間攪拌し、 混合物を酢酸エチル (20 mL) で希釈し、水酸化ナトリウム (2.5N, 25 mL)を加えた。得られた混合物を1 時間攪拌した。水層 を酢酸エチルで洗浄し （２回）および減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、55％ 酢酸エチル/ヘキサン/1 ％ 酢酸)により所望の テトラゾールを油状物として得た (1.18 g, 35％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 478.1
【０１５２】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
塩化水素で飽和させた酢酸エチル (5 mL)中の工程Bで得た保護したデカヒドロイソキノリン (400 mg, 0.84 mmol)の懸濁液を室温で４時間攪拌した。この混合物を水 (1回)で洗浄した。水層を酢酸エチルで洗浄し（２回）、減圧下で濃縮して白色の固体 (320 mg, 92％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 378.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (t, J ＝8.3 Hz, 1 H)；7.22 (t, J ＝8.1 Hz, 2H)；4.47 (m, 1 H)；4.00 (dd, J ＝12.6, 3.5 Hz, 1 H)；3.21 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.06 (dd, J ＝12.7, 4.7 Hz, 1 H)；2.21-1.59 (m, 10H).
【０１５３】
実施例10
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸塩の製造
【化４４】
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 462.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.53 (t, J ＝8.0 Hz, 1 H)；7.24 (d, J ＝8.2 Hz, 1 H)；7.19 (d, J ＝8.0 Hz, 1 H)；4.45 (br s, 1 H)；4.22 (dd, J ＝10.8, 5.7 Hz, 1 H)；4.14 (m, 2 H)；3.23 (t, J ＝12.6 Hz, 1 H)；3.11 (d, J ＝9.6 Hz, 1 H)；2.19-1.36 (m, 15 H)；0.91 (t, J ＝7.5 Hz, 6 H)
【０１５４】
実施例11
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４５】
テトラヒドロフラン (5.6 mL)中の実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、製造例2で得た物質 (400 mg, 1.34 mmol)を、カリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中、1Ｍ, 3.0 mL)および6-メトキシ-2-フルオロベンゾニトリル (242 mg, 1.60 mmol) で処理して、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、75％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、429 mgの標題の化合物 (74％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 331.3
【０１５５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (429 mg, 0.92 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.8 mL, 3.6 mmol)で、85 ℃にて62時間処理して50 mgの油状物を得、これを直接次の反応に用いた。実施例2, 工程Cと同様に、上記の物質を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2.5 mL) で処理して所望のアミノ酸(17 mg, 5％,2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 374.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.50 (t, J ＝8.5 Hz, 1 H)；6.82 (dd, J ＝12.0, 8.5 Hz, 2 H)；4.43 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.3, 3.6 Hz, 1 H)；3.81 (s, 3 H)；3.22 (d, J ＝12.8 Hz, 1 H)；3.07 (dd, J ＝12.8, 4.3 Hz, 1 H)；2.14-1.29 (m, 10H).
【０１５６】
実施例12
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４６】
実施例9,工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.2 mL)中の製造例2で得た物質 (300 mg, 1 mmol)をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.2 mL)および2,6−ジフルオロベンゾニトリル (209 mg, 1.5 mmol)の溶液で処理し、377 mgの標題の化合物 (90％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 441.2
【０１５７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (370 mg, 0.88 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (1.0 mL, 3.6 mmol)で、90 ℃にて31時間処理して所望の化合物を得た (120 mg, 29％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 462.3
【０１５８】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質 (120 mg, 0.26 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (3 mL) で処理して所望のアミノ酸(60 mg, 64％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 362.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.57 (dt, J ＝8.3, 6.7 Hz, 1 H)；7.13 (d, J ＝8.9 Hz, 1 H)；6.97-6.88 (m, 1 H)；4.59-4.49 (m, 1 H)；4.05 (dd, J ＝12.1, 4.3 Hz, 1 H)；3.38-3.25 (m, 1 H)；3.11 (dd, J ＝12.9, 4.6 Hz, 1 H)；2.27-1.39 (m, 10H)
【０１５９】
実施例13
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４７】
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.2 mL)中の製造例2で得た物質 (300 mg, 1 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.2 mL) および2,5−ジフルオロベンゾニトリル (209 mg, 1.5 mmol)の溶液で処理し、344 mgの標題の化合物を得た(82％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 441.2
【０１６０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (344 mg, 0.82 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.9 mL, 3.3 mmol)で、90 ℃にて24時間処理して所望の 化合物 (249 mg, 66％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 462.3
【０１６１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質 (249 mg, 0.54 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2.5 mL) で処理して所望の 化合物 (70 mg, 36％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 362.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.70 (dt, J ＝8.4, 1.9 Hz, 1 H)；7.33 (dd, J ＝5.9, 1.5 Hz, 2 H)；4.54 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.2, 4.2 Hz, 1 H)；3.42-3.30 (m, 1 H)；3.14 (dd, J ＝12.8, 4.4 Hz, 1 H)；2.17-1.52 (m, 10H).
【０１６２】
実施例14
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４８】
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2.4 mL)中の製造例2で得た物質 (170 mg, 0.57 mmol)をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 1.2 mL)および5-メチル-2-フルオロベンゾニトリル (85 mg, 0.62 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、60％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、187 mgの標題の化合物を得た(79％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 415.2
【０１６３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (147 mg, 0.36 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.44 mL, 1.5 mmol)で、90 ℃にて64時間処理し、固体 (80 mg, 49％)を得、これを次の反応に直接用いた。この固体を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (1 mL)および塩酸 (1 mL) で処理して所望のアミノ酸を得た(37 mg, 29％,2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 358.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 500 MHz): 7.79 (s, 1 H)；7.35 (d, J ＝7.1 Hz, 1 H)；7.18 (d, J ＝8.6 Hz, 1 H)；4.54 (m, 1 H)；4.07 (d, J ＝11.1 Hz, 1 H)；3.40 (t. J ＝12.9 Hz, 1 H)；3.14 (d, J ＝9.5 Hz, 1 H)；2.34 (s, 3 H)；2.32-1.57 (m, 10H).
【０１６４】
実施例15
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化４９】
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (4.9 mL)中の製造例2で得た物質 (350 mg, 1.17 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 2.6 mL)および5-メチル-2-フルオロベンゾニトリル (281 mg, 2.34 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、70％ 酢酸エチル/ヘキサン/2.5 ％ 酢酸)の後、470 mgの標題の化合物を得た(72％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 501.0
【０１６５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
実施例9, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た化合物 (468 mg, 0.98 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (1.1 mL, 3.92 mmol)で85 ℃にて30時間処理し、所望の 化合物を得た(380 mg, 74％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 522.1
【０１６６】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ブロモ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Cに記載の手順に従って、工程Ｂで得た物質(378 mg, 0.72 mmol)を塩化水素で飽和させた酢酸エチル (6 mL) で処理して所望のアミノ酸(290 mg, 95％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 422.0
元素分析：C17H20BrN5O3.1 HCl. 1.5 H2O:計算値：C 42.03, H 4.98, N 14.42；実測値：C 41.75, H 4.59, N 14.02.
【０１６７】
実施例16
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3,5−ジフルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５０】
実施例9, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (2.0 mL)中の製造例2で得た物質 (150 mg, 0.50 mmol) をカリウム tert−ブトキシド (テトラヒドロフラン中１Ｍ, 1.1 mL)および2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル (102 mg, 0.65 mmol)の溶液で処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、50％ 酢酸エチル/ヘキサン/0.5 ％ 酢酸)の後、75 mgの標題の化合物を得た(35％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 459.2
【０１６８】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3,5−ジフルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
工程Ａで得た化合物 (75 mg, 0.17 mmol)に、トルエン (0.2 mL)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (140 mg, 0.51 mmol)を室温で加えた。反応混合物を100℃で４日間攪拌した。次いで、これを室温に冷却し、酢酸エチル(5 mL)中の塩化水素の1N 溶液で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。得られた 白色の固体を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗浄してHPLC [YMC C18, 2×5 cm, (A) 水/0.05％ トリフルオロ酢酸, (B) アセトニトリル/ 0.05％ トリフルオロ酢酸；10 mL/分, 5-40％ B （１５分）]による精製の後、所望のアミノ酸(6 mg, 9％,2工程)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 380.2
1H-NMR (MeＯＨ-d4, 200.15 MHz): 7.02 (dd, J ＝11.0, 1.6 Hz, 1 H)；6.87-6.76 (m, 1 H)；4.59-4.39 (m, 1 H)；4.02 (dd, J ＝12.6, 3.8 Hz, 1 H)；3.21-3.05 (m, 2 H)；2.20-1.78 (m, 8 H)；1.49-1.29 (m, 2 H).
【０１６９】
実施例17
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５１】
乾燥テトラヒドロフラン (1.9 mL)中の、製造例１で得た物質(120 mg, 0.37 mmol), トリフェニルホスフィン (145 mg, 0.55 mmol)および5-クロロ-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (136 mg, 0.89 mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.090 mL, 0.55 mmol)をそのまま室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により61 mgのの所望の化合物を得た(36％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 463.2
【０１７０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
工程Ａで得た物質 (120 mg, 0.26 mmol)およびアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.21 mL, 0.78 mmol)の混合物を、窒素下、50 ℃にて76時間、70 ℃で一晩攪拌した。反応混合物をエタノール (2 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2.5 mL)で直接処理し、室温にて24 時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（２回）。水層を塩酸を加えて酸性にし(10％, pH=5-6になるまで)、酢酸エチルで抽出した（3回）。集めた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を泡状物として得た(98 mg, 79％,2工程)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 478.2
【０１７１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[4-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
工程Ｂで得た物質 (95 mg, 0.2 mmol)を、室温にて５時間、塩酸 (5N, 1.5 mL) で処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、所望のアミノ酸(37 mg, 49％)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 378.1
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.95 (d, J ＝2.6 Hz, 1 H)；7.54 (dd, J ＝9.0, 2.6 Hz, 1 H)；7.32 (d, J ＝9.0 Hz, 1 H)；4.59 (m, 1 H)；4.14 (dd, J ＝13.4, 2.7 Hz, 1 H)；3.22 (dd, J ＝13.0, 4.4 Hz, 1 H)；2.21-1.65 (m, 10H).
【０１７２】
実施例18
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５２】
乾燥テトラヒドロフラン (3.1 mL)中の、製造例１で得た物質 (200 mg, 0.61 mmol), トリフェニルホスフィン (192 mg, 0.73 mmol), 4-メチル-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (89 mg, 0.67 mmol)および乾燥 ピリジン (0.055 mL, 0.67 mmol)の溶液に、窒素下、ジエチルアゾジカルボキシレート (0.115 mL, 0.73 mmol)を、0 ℃で直接滴加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中のこの物質の溶液を水酸化ナトリウム 水溶液 (0.5 M, ×2)で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、25％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、86 mgの所望の化合物を得た(32％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1-ｔ−ブチルOCO: 343.3
【０１７３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メチル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例17, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質 (70 mg, 0.15 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.125 mL, 0.45 mmol)で、 85 ℃にて76時間処理した後、エタノール (1.5 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2 mL)で48時間処理して物質 (33 mg)を得、これを次の反応に直接用いた。上記物質を、塩化水素で飽和させた酢酸エチル(2 mL)で、室温にて４時間処理して、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕した後、標題の化合物 (17 mg, 65％, （３工程）)を得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 358.3
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.86 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；7.14 (s, 1 H)；6.96 (d, J ＝7.9 Hz, 1 H)；4.89 (m, 1 H)；4.09 (dd, J ＝12.3, 3.7 Hz, 1 H)；3.42 (t, J ＝13.0 Hz, 1H)；3.15 (dd, J ＝12.9, 4.1 Hz, 1 H)；2.43 (s, 3H)；2.21-1.51 (m, 10H).
【０１７４】
実施例19
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５３】
実施例18, 工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン中の、製造例１で得た物質, トリフェニルホスフィン, 4-メトキシ-2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (100 mg, 0.67 mmol)およびピリジンの溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレートで、室温にて24 時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により、150 mgの所望の化合物を得た(54％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 481.1
【０１７５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-メトキシ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例17, 工程Bに記載の手順に従って、工程Ａで得た物質 (125 mg, 0.27 mmol)をアジドトリ−Ｎ−ブチル錫 (0.225 mL, 0.82 mmol)で、85 ℃にて４５時間処理した後、エタノール (2 mL)および水酸化リチウム 水溶液 (40％, 2.5 mL)で４８時間処理して油状物(79 mg)を得、これを塩化水素で飽和させた酢酸エチル (2 mL) で直接処理して標題の化合物を得た(45 mg, 41％, （３工程）)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 374.2
元素分析：C18H23N5O4.1.7 HCl.0.2 ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ: C 49.71, H 5.87, N 15.75；実測値：C 50.05, H 5.52, N 15.51.
【０１７６】
実施例20
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6, 7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸の製造
【化５４】
実施例18、工程Aに記載の手順に従って、テトラヒドロフラン (6.1 mL)中の、製造例１で得た物質 (400 mg, 1.22 mmol), トリフェニルホスフィン (384 mg, 1.46 mmol), 2-ヒドロキシ−ベンゾニトリル (160 mg, 1.34 mmol)およびピリジン (0.11 mL, 1.34 mmol)の溶液を、室温でジエチルアゾジカルボキシレート (0.23 mL, 1.46 mmol)で43 時間処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、35％ 酢酸エチル/ヘキサン)により264 mgのの所望の中間体を得た(51％)。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 429.3
【０１７７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
工程で得た中間体(45 mg, 0.105 mmol)をアジドトリブチル錫(0.17 mL, 0.626 mmol)で処理し、80℃に３日間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、2.5Ｍ水酸化リチウム溶液 (3 mL) で処理し、50℃に一晩加熱した。次いで、この混合物を 酢酸エチルで抽出し、水相を分離し、塩化水素で飽和した酢酸エチルで処理し、抽出した。水相を減圧下で濃縮し、生成物を溶解し（水中）た後、Dowex樹脂 (2.0 g)を加え、１時間攪拌した。樹脂を水および50 mL 1:1 テトラヒドロフラン/水で洗浄した。樹脂を回収し、10％ 溶液 ピリジン-水を加え、この混合物を2時間攪拌した後、濾液を回収した。樹脂を水で洗浄し(10 mL)、集めたピリジン-水の濾液を減圧下で濃縮して18 mg (収率５０％)の標題の化合物を得た。
質量スペクトル(高速原子衝撃) M+1: 344.2
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.13 MHz): 7.54 (m, 1 H), 7.33 (m, 1H)；7.13 (m, 2 H)；4.12 (m, 1 H)；3.22 (m, 1 H)；2.95 (m, 1 H)；2.59 (m, 1H)；2.10-1.39 (m, 10H).
【０１７８】
実施例21
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５５】
乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (3 mL)中の2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル (314 mg, 2.00 mmol)および炭酸カリウム (828 mg, 6.00 mmol)の懸濁液に、乾燥N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL)中のベンジル アルコール (216 mg, 2.00 mL)の溶液をシリンジポンプを用いて１００℃で4時間かけて加え、得られた混合物を100℃で1 時間攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌し水および酢酸エチルを加え、相を分離した。The 有機相を１.2Ｍ塩酸で洗浄し（3回）、集めた有機相を酢酸エチルで逆抽出した（3回）。有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに(シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 15:1) より精製して白色の固体、部位異性体（regioisomer）の混合物を得た。HPLC精製により(逆相)、標題の生成物を白色の固体として得た (51 mg, 10％)。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+18: 263.
【０１７９】
B.エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-シアノ-フェノキシ)-2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造.
実施例9, 工程Aに記載の手順にしたがって、工程Ａで得た物質(51 mg, 0.21 mmol)を、テトラヒドロフラン (2 mL)中の製造例１(52 mg, 0.18 mmol)およびカリウム tert−ブトキシド (0.40 mL, 0.40 mmol)と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル-酢酸: 1:1:0.01)の後、所望の生成物を白色の固体として得た (58 mg、収率６１％）。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ＋Ｎａ: 547
【０１８０】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジルオキシ-3-フルオロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
実施例9, 工程Bと同様、工程Ｂで得た物質 (58 mg, 0.11 mmol)とアジド トリブチル錫(8当量, 292 mg, 0.88 mmol)とを90℃で５日間反応させて、所望の テトラゾールを得た。粗製物を1Ｍ塩化水素/酢酸エチル 溶液 (5 mL)に溶解し、この混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、固相抽出により精製して、純粋なアミノ酸を淡黄色の固体 (25 mg , 45％)および少量の若干不純物を含む生成物 (7 mg, 13％)として得た。
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 568.
【０１８１】
製造例３
エチル (3S, 4aR, 6R, 8aR) 6-メタンスルホニルオキシ-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートの製造
【化５６】
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル M+1: 364
【０１８２】
実施例22
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-カルボキシ-2-ナフタレニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５７】
ジクロロメタン (25 mL)中のメチル 3-ヒドロキシ−2-ナフトエ酸塩 (500 mg, 2.47 mmol)および4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (603 mg, 4.94 mmol)の溶液に、０ ℃にて窒素下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (677 mg, 0.404 mL, 2.97 mmol) を滴加し、反応混合物を１０分間0 ℃に攪拌した後、室温で出発物質がTLC (ヘキサン-酢酸エチル 9:1) (さらに0.1-0.2当量のトリフルオロメタンスルホン酸 無水物の添加が必要であるかもしれない）により認められなくなるまで攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理し、相を分離した。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、一匙のシリカゲルで処理してN,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して所望の トリフレートを化学量論的収率で (845 mg) 白色の固体として得た。生成物はさらに精製することなく用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 334.
元素分析：C13H9F3O5S: C, 46.71；H, 2.71
実測値：C, 46.54；H, 2.66
【０１８３】
B. メチル 3-メルカプト−2-ナフトエ酸塩
乾燥ベンゼン (2 mL)中の、慎重に脱酸素した、工程Ａで得た化合物 (200 mg, 0.60 mmol)の溶液に、窒素下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (0) (0.05当量, 34 mg, 0.03 mmol)およびナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液 [1.3当量,トリイソプロピルシランチオール (148 mg, 0.78 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 20 mg, 0.78 mmol)テトラヒドロフラン (2 mL) 中、0 ℃、5-10分、次いで室温にて、5-10分により調製] を加え、反応混合還流温度に(浴温度90 ℃) 1.5 時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。 粗製の残留物をテトラヒドロフラン (5 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1Ｍ溶液, 1当量, 0.6 mL, 0.6 mmol) で0 ℃にて処理し、45 分間攪拌した。氷酢酸 (0.5 mL)を加え、反応混合物を0 ℃で15 分間攪拌した。ジエチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し (硫酸ナトリウム-マグネシウム 硫酸塩)、濾過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 25:1)により所望の チオールを白色の固体として得た (91 mg, 69％)。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 218.
【０１８４】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-メトキシカルボニル-2-ナフタレニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート.
アセトン (0.5 mL)中の製造例３で得たデカヒドロイソキノリン メシラート(76 mg, 0.21 mmol)の溶液に、炭酸カリウムの固体 (29 mg, 0.21 mmol)を窒素下で加えた後、アセトン (0.5 mL)中の工程Ｂで得たチオール(45 mg, 0.21 mmol)の溶液を、窒素下で加え、得られた黄色の懸濁液を還流下で7 時間攪拌した。さらにアセトン (0.5 mL)中の炭酸カリウムの固体(29 mg, 0.21 mmol)およびさらに工程Ｂで得たチオール(45 mg, 0.21 mmol)を加え、混合物を還流下で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 2.5:1)により所望の生成物 (36.5 mg, 収率３６％)を得た。
1ＮＭＲ (ＣＤＣl3, 200.15 MHz): 8.39 (s, 1H)；7.83 d, J ＝7.8 Hz, 1H)；7.74 (d, overlapping, 1H)；7.72 (s, 1H)；7.58-7.41 (m, 2H)；4.74 (dd, J ＝5.8, 3.4 Hz, 1H)；4.16 (q, 7.2 Hz, 2H)；3.96 (s, 3H)；3.70 (s, 3H)；3.68 (m, 2H)；3.30 (br d, J ＝11 Hz, 1H)；2.45 (m, 1H)；2.2-1.7 (m, 8H)；1.45 (m, 1H)；1.24 (t, J ＝7.1 Hz, 3H).
【０１８５】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((3-カルボキシ-2-ナフタレニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Ｃで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン誘導体 (36 mg, 0.075 mmol) を還流下、３５時間、6M 塩酸で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、減圧下で濃縮（3回）した後、アセトンを加えおよび減圧濃縮（3回）して灰白色の固体 (30 mg, 収率９６％)を得た。
融点＞183 ℃（分解）
高速原子衝撃 質量スペクトルMCl+1: 386.
元素分析：C21H24NO4S.2H2O: C, 55.08；H, 6.16；N, 3.06
実測値：C, 55.08；H, 6.34；N, 3.19
【０１８６】
実施例23
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-(1(2)H-テトラゾリルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５８】
例えば 22, 工程Cの手順にしたがって、アセトン (0.5 mL)中の製造例３のデカヒドロイソキノリン メシラート (102 mg, 0.28 mmol)、炭酸カリウムの固体(38 mg, 0.28 mmol, ２回）および2-メルカプトベンゾニトリル (38 mg, 0.286 mmol, ２回)により、フラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル 2:1)の後、所望の生成物を油状物(64 mg、収率５７％)として得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 402.
【０１８７】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-(2-(1(2)H-テトラゾリルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Ａで得たアルキル化されたデカヒドロイソキノリン (122 mg, 0.30 mmol)およびアジドトリブチル錫(199 mg, 0.60 mmol)を80 ℃にて２日間攪拌した。さらにアジドトリブチル錫(242 mg, 0.73 mmol)を加え、反応物を80 ℃にてさらに３日間攪拌した。ジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、油状物を２回洗浄し、減圧濃縮した。残留物を6M HClで、還流下1.5日間処理した。反応混合物を実施例22, 工程Dと同様に処理して、標題の化合物を淡ベージュ色の固体として得た（収率９８％）。
高速原子衝撃 質量スペクトルM+1: 360
元素分析：C17H22ClN5O2S.3H2O: C, 45.38；H, 6.27；N, 15.56
実測値：C, 45.18；H, 5.82；N, 15.35
【０１８８】
実施例24
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-メチルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化５９】
実施例22, 工程Aの手順にしたがって、4-メチルサリチル酸エチル (500 mg, 2.77 mmol)、4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (676 mg, 5.54 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (938 mg, 0.447 mL, 3.32 mmol)から所望のトリフラートを淡橙色の油 (760 mg, 収率８８％)として得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 312.
元素分析：C11H11F3O5S: C, 42.31；H, 3.55
実測値：C, 42.89；H, 3.84
【０１８９】
B. エチル 2-メルカプト−4-メチル安息香酸塩
乾燥ベンゼン (2 mL)中の工程Aで得たトリフラート (500 mg, 1.60 mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム(0) (0.05当量, 92 mg, 0.08 mmol)の溶液に窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液 [1.3当量、実施例22, 工程Bと同様に、テトラヒドロフラン (2 mL)中、トリイソプロピルシランチオール (396 mg, 2.08 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 52 mg, 2.08 mmol)から調製]を加え、反応混合物を還流温度(浴温度90 ℃) に３５時間加温した。反応混合物を0 ℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中の1Ｍ溶液, 1.5当量, 3.1 mL, 3.1 mmol)および氷酢酸 (3.5当量, 437 mg, 0.405 mL, 7.28 mmol)を加え、反応混合物を0 ℃にて20 分間攪拌した。実施例22, 工程Bと同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 25:1)の後、所望の チオールを油状物 (220 mg, 70％)として得た。生成物を窒素下、−18 ℃に維持した。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 196.
【０１９０】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-メチルフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
実施例22, 工程Cの手順にしたがって, 製造例３で得たデカヒドロイソキノリン メシラート (145 mg, 0.40 mmol)、炭酸カリウムの固体(65 mg, 0.46 mmol, ２回）および工程Ｂで得たチオール (90 mg, 0.42 mmol, ２回）から、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 3:1)の後、所望の生成物 (107 mg, 収率５７％)を得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 463.
【０１９１】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-メチルフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
実施例22, 工程Dの手順にしたがって、工程Cで得た物質 (54 mg, 0.12 mmol)を6M 塩酸 (3 mL)で十分に加水分解して標題の生成物を得た(39 mg, 収率８４％)。
融点 ＞177 ℃（分解）
高速原子衝撃 質量スペクトルＭ−ＨＣｌ＋１: 350.
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz,): 7.78 (d, J ＝7.9 Hz, 1H)；7.29 (s, 1H)；7.03 (d, J ＝7.7 Hz, 1H)；4.01 (m, 1H)；3.5-3.2 (m, 2H)；3.09 (br d, J ＝10.3 Hz, 1H)；2.37 (s, 3H)；2.3-1.6 (m, 8H)；1.4 (m, 2H).
【０１９２】
実施例25
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化６０】
4-クロロ-2-メルカプト安息香酸 (2.9 g, 15.4 mmol)をエタノール (200 mL)中に溶解し、濃硫酸 (9 mL)を加えた。溶液を80-85 ℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を200ｍLのジエチルエーテルに溶解し、水(100 mL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液 (2×100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥した後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 15％ 酢酸エチル/ヘキサン)により2.5 gの標題の化合物を得た(75％)。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 216.
【０１９３】
B. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-クロロフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
工程Aで得た中間体 (70 mg, 0.32 mmol)に、アセトン (2 mL)中の製造例３で得た物質(78 mg, 0.21 mmol)の溶液を加えた後、無水 炭酸カリウムの固体(50 mg, 0.36 mmol)を加えた。得られた黄色の懸濁液を還流下で24 時間攪拌した。さらに、アセトン (0.5 mL)中の無水炭酸カリウム (50 mg, 0.36 mmol)およびさらに工程Ａで得たチオール (70 mg, 0.32 mmol)を加え、混合物を還流下で20 時間攪拌した。反応物を冷却し、塩化アンモニウム (1 mL)の飽和溶液でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し (10 mL)および有機層を乾燥した後減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 60％ ジエチルエーテル/ヘキサン)により、標題の化合物を油状物（収率６７％）として得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+1: 485
【０１９４】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
工程Bで得た中間体 (30 mg, 0.06 mmol)を、還流下、6M 塩酸で60 時間処理した。溶液を冷却し減圧下で濃縮した後、得られた固体をアセトン (3×5 mL)で洗浄して灰白色の固体 (17 mg, 68％)を得た。
高速原子衝撃 質量スペクトルM+1: 370
元素分析：C17H21Cl2NO4S.1.5 H2O: C, 47.12；H, 5.58；N, 3.23.実測値：C, 47.12；H, 5.51；N, 3.39.
【０１９５】
実施例26
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-4-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩の製造
【化６１】
ジクロロメタン 中の5-クロロサリチル酸 エチル エステル (500 mg, 2.49 mmol)および2,6-ルチジン (534 mg,0.58 mL, 4.98 mmol) の溶液に、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (773 mg,0.46 mL, 2.74 mmol) を滴加し、反応物を室温で６時間攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (0.25 mL)および2,6-ルチジン (1.1 mL)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらに、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (0.35 mL)および2,6-ルチジン (0.40 mL)および4-(N,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン (44 mg, 0.36 mmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物1.2M 塩酸で処理し、相を分離した。 水相をジクロロメタンで逆抽出し、集めた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン-エチル 酢酸塩 65:1) により精製してトリフラートを淡黄色の油状物 (547 mg, 収率６６％)をして得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+: 332.
【０１９６】
B. エチル 2-メルカプト−5-クロロ安息香酸塩
乾燥トルエン (2 mL)中の工程Aで得たトリフラート (100 mg, 0.30 mmol)の溶液に、窒素下、室温にて、乾燥テトラヒドロフラン中のテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム (0) (0.10当量, 35 mg, 0.03 mmol)およびナトリウム トリイソプロピルシランチオラートの溶液（1.0当量、実施例22, 工程Bに互い、テトラヒドロフラン (2 mL)中、トリイソプロピルシランチオール (190 mg, 1.0 mmol)および水素化ナトリウム (95％, 24 mg, 1.0 mmol)から調製）を加え、反応混合物を90 ℃ (浴温度.)に4 時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン-酢酸エチル 40:1)により92 mｇのの混合物トリイソプロピルシリルアリールチオールおよび少量のトリフェニルホスフィンを含有するフリーのアリールチオールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
電子衝撃 質量スペクトルM+-トリイソプロピルシリル: 216
【０１９７】
C. エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-4-クロロフェニル)チオ)-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の、工程Bで得た混合物の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(テトラヒドロフラン中1Ｍ溶液, 0.12 mL, 0.12 mmol)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の製造例3で得た物質 (50 mg, 0.13 mmol)の溶液を加え、得られた混合物を60 ℃に一晩攪拌した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。有機相1.2Ｍ塩酸, ブラインで順次洗浄し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し (シリカゲル, ヘキサン−ジエチルエーテル 2:3)所望の生成物（収率１７％）を得た。
電子衝撃 質量スペクトルM+-3 カルボキシレートs: 279
【０１９８】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-カルボキシ-4-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
実施例22, 工程Dにしたがって、工程Cで得たデカヒドロイソキノリン誘導体 (10 mg, 0.021 mmol)を灰白色の固体 (4 mg, 収率４７％)として得た。
1ＮＭＲ (CD3OD, 200.15 MHz): 7.84 (br s, 1H)；7.48 (br s, 2H)；4.01 (br d, J ＝12 Hz, 1H)；3.5-3.0 (m, 3H)；2.3-1.7 (m, 8H)；1.5-1.2 (m, 2H).
高速原子衝撃 質量スペクトルMHCl+1: 370
【０１９９】
実施例27
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-((2-エトキシカルボニル-5-クロロフェニル)チオ)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート 塩酸エチルの製造
【化６２】
イオンエレクトロスプレー質量スペクトル Ｍ−ＨＣｌ＋１: 425
【０２００】
製造例４
4-ベンジル-2-フルオロ-ベンゾニトリル
【化６３】
250ｍLのジクロロメタン中の、16.0 g (116.6 mmol)の2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルおよび50.0 g (140.0 mmol)のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドの溶液に、N,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで混合物を10％硫酸水素ナトリウム塩の水溶液で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロrメタンで３回抽出した。集めた有機部分を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)した後減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー (シリカゲル, 50％ クロロホルム/ヘキサン)により、26.7 g (85％)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション質量スペクトル：M=269.
【０２０１】
B. 4-ベンジル-2-フルオロ-ベンゾニトリル
15ｍLのテトラヒドロフラン中の、上記工程Aで得た1.5 g (5.57 mmol)のトリフラート、0.32 g (0.56 mmol)のビス（ジベンジリデンアセトン)パラジウムおよび1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-フェロセンの室温の溶液に、注射器を用いてベンジル亜鉛臭化物塩 in テトラヒドロフランの12.25 mL (6.13 mmol)の0.5Ｍ溶液に加えた。混合物を６５℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機部分を乾燥し(MgＳＯ4)、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物のクロマトグラフィー (Biotage, 100％ トルエン)により、0.76 g (65％)の標題の化合物を得た。
フィールド・デソープション 質量スペクトル：M=211.
【０２０２】
実施例28
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ベンジル-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６４】
電子スプレー質量スペクトル：M+1=434.
【０２０３】
製造例５
2-フルオロ-4-チオフェン−2−イル-ベンゾニトリル
【化６５】
フィールド・デソープション 質量スペクトル：M=203.
【０２０４】
実施例29
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６６】
実施例９の工程Aに記載の手順に従って、1.0 g (3.9 mmol）の(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (米国特許第4,902,695号、同第5,446,051号および同第5,356,902の記載にしたがって調製)および0.8g (3.9 mmol）の製造例5で得た物質を用いて0.84 g (49％)の標題の化合物を得た。
電子スプレー質量スペクトル：M+ＮＨ4+=458
【０２０５】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
ニトリルを溶解させた十分量のテトラヒドロフラン中の、0.84 g (1.9 mmol）のパートAで得た物質および1.6 g (4.8 mmol）の アジドトリブチル錫の溶液を９５℃２４８時間加熱して、テトラヒドロフラン混合物から蒸発させる。混合物を室温に冷却し、8ｍLのメタノールを加える。混合物に0.8ｍLの5 N 水酸化ナトリウムを加え、混合物を１．５時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水とジエチルエーテルの間に分配する。有機部分を分離し、水性部分をジエチルエーテルで洗浄する。水性部分を10％ 水性ナトリウム 硫酸水素ナトリウムで酸性化し(pH2)、酢酸エチルで４回抽出する。集めた有機部分を乾燥(MgＳＯ4)し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥して0.57 g (62％)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：M+1=484.
【０２０６】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-(2-チエニル)-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
8ｍLのクロロホルム 中の0.56 g (1.32 mmol）のパートBで得た物質の懸濁液に0.75 mL (5.28 mmol）のヨードトリメチルシランを加える。混合物を３時間攪拌し、0.19 mL (1.32 mmol)のヨードトリメチルシランをさらに加える。混合物をさらに１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。 水を加え、混合物を減圧下で２回濃縮する。得られた固体を懸濁し（水中）、濾過し、アセトン、次いでジエチルエーテルでリンスする。濾液中の析出したものを濾過し減圧下で乾燥する。固体を集め、10ｍLの5 N 塩酸に懸濁し、１６時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水, アセトン,および次いでジエチルエーテルでリンスする。固体を減圧下で乾燥して 0.13 g (21％)の標題の化合物を得る。
電子スプレー質量スペクトル：M+1 ＝426.
【０２０７】
製造例６
3,2'−ジフルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル
【化６７】
【０２０８】
実施例30
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６８】
製造例６で得た物質 (0.36 gm, 1.67 mmol) を、無水 テトラヒドロフラン (6 mL)中の製造例2で得た物質 (0.50 gm, 1.67 mmol)およびカリウム tert−ブトキシド (1.0Ｍin テトラヒドロフラン, 5.01 mL) の0℃の溶液に加え、溶液を0℃に２０分間攪拌する。反応物を室温にて２４時間攪拌し、カリウム tert−ブトキシド (1.0Ｍin テトラヒドロフラン, 0.84 mL) を０℃で加える。次いで反応物を室温で２、３時間攪拌した後、水性硫酸水素ナトリウム(10％ aq.)で希釈する。分離した水層を酢酸エチルで抽出する（3回）。集めた有機物を乾燥(マグネシウム 硫酸塩)し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物 (1.10 gm)を得る。クロマトグラフィー (0-30％ 酢酸エチル（ヘキサン中、2％ 酢酸添加) ）により標題の生成物を得る： 0.37 gm (45％)。MS (m/z, ES+)：495.2。
【０２０９】
B. (3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
無水 テトラヒドロフラン (0.8 mL)中の工程Aで得た物質 (0.34 gm, 0.69 mmol)の溶液にアジドトリブチル錫(0.68 gm, 2.05 mmol)を加える。反応物を、窒素下、95℃で３日間攪拌する。反応物を少量のジクロロメタンで希釈し、クロマトグラフィー(40％ 酢酸エチル（ヘキサン中3％ 酢酸を含む））により所望の生成物を得る。
【０２１０】
C. (3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-フルオロ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
酢酸エチル (3.5 mL)中の工程Ｂで得た物質の溶液に、塩化水素 (酢酸エチル中2Ｍ, 3.5 mL)の溶液を加える。反応物を、窒素下、室温で一晩攪拌する。析出した固体を濾過し、酢酸エチル（２回）、次いでジエチルエーテル （２回）で洗浄し、真空オーブンで乾燥して最終生成物を得る：0.179 gm (工程BおよびCで収率55％)。MS (m/z, ES+)：438.2.
【０２１１】
実施例31
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[4'-メチル-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化６９】
【０２１２】
実施例32
【化７０】
上記製造例６および実施例30に記載の手順に従って、トリフルオロ-メタンスルホン酸 4-シアノ-3-フルオロ-フェニル エステル (0.55 gm, 2.04 mmol)および2-ナフタレンボロン酸 (0.49 gm, 2.86 mmol)を用いて、0.069 gm （6.6％（全体での収率））の標題の化合物を得た。 MS (m/z, ES+)：470.3
【０２１３】
実施例33
(3S,4aR,6S,8aR) 6-[2'-メトキシ-4-(2H-テトラゾール-5−イル)-ビフェニル-3−イルオキシ]- 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７１】
MS (m/z, ES+): 450.2
【０２１４】
製造例７
2-ヒドロキシ−4-ピラゾール-1yl-ベンゾニトリル
【化７２】
80mL THF 中の2.5mLのベンジル アルコールに1.87g NaＨを加える。室温で１時間攪拌した後、5.0gの2,4−ジフルオロベンゾニトリルを加える。１時間攪拌した後、反応物を過剰量の水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。生成物を四塩化炭素中で再結晶させて3.24g (39.7％)の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.6-7.55 (dd, 1H), 7.5-7.32 (m, 5H), 6.78-6.7 (m, 2H), 5.2 (s, 2H).
【０２１５】
B. 2-ベンジルオキシ-4-ピラゾール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
5mL DMF 中の0.180g ピラゾールに、0.105g NaＨを加える。室温で50分間攪拌した後、0.200 gの上記工程Ａで得た物質をすべて5mL DMFとともに一度に加える。室温で２時間攪拌した後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。トルエンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0 .181g (74.8％)の標題の化合物を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52-7.47 (d, 2H), 7.45-7.4 (t, 2H), 7.4-7.34 (d, 1H), 7.25-7.2 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.3 (s, 2H).
【０２１６】
C. 2-ヒドロキシ−4-ピラゾール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
10mL THF に溶解した0.395gの上記工程Ｂで得た物質に、触媒量の10％ Pd/Cおよび過剰量のギ酸アンモニウムを加える。反応物を50℃に４５分間加熱する。冷却した後、セライトを加える。次いで、反応物を重力により濾過し減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに再溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して0.152gの最終の標題化合物を得る (57.1％)。
1ＮＭＲ (400 MHz, DMSＯ−d)δ8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.3 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
【０２１７】
実施例34
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７３】
0.145ｇの製造例７で得た物質、0.256ｇの エチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-tert−ブトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート（本質的に製造例１に記載のとおり調製）および0.308gのトリフェニルホスフィンを18mLのジエチルアゾジカルボキシレートに加える。室温で一晩攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。グラジェントから5-25％ 酢酸エチル/トルエンの段階的に溶出するフラッシュクロマトグラフィー により0.226gの標題の化合物を得る（収率58.4％）
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.18-7.1 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 1H), 4.95-4.65 (m, 2H), 4.2-4.05 (m, 2H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.25-3.0 (m, 1H), 2.75-2.5 (m, 1H), 2.17-2.07 (d, 1H), 2.07-1.9 (m, 3H), 1.9-1.75 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 9H), 1.3-1.15 (m, 3H).
MS m/z: 395.3 (m+-99).
【０２１８】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3 エチル エステル
0.220ｇの上記工程Ａで得た物質に、5mLのアジドトリブチル錫および.5mL トルエンを加える。反応物を90℃に２日間加熱する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。2％ MeＯＨ/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより0.142gの標題の化合物を得る(収率59.4％）。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ 8.35 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.5-7.46 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.95-4.89 (bm, 1H), 4.45-4.29 (bm, 1H), 4.15-4.03 (q, 2H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.1-2.9 (bm, 1H), 2.25-2.15 (d, 1H), 2.0-1.92 (d, 1H), 1.85-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.1 (m, 4H), .92-.84 (t, 1H).
【０２１９】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
10mL MeＯＨに溶解した、0.129ｇの上記工程Ｂで得た物質に、0.72mLの1N NaＯＨを加える。反応物を50℃に一晩加熱する。次いで、0 .72mL 1N NaＯＨを加え、さらに４時間加熱する。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、再溶解し（水中）、pH 3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し, ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。10％ MeＯＨ/CHCl3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、0.040gの標題の化合物を得 (収率32.8％）、これを次の工程に直接用いる。
【０２２０】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピラゾール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
5mLのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した、0.040ｇの上記工程Cで得た物質に、ジエチルエーテル中の2M HCl3mLを加える。室温で４時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮する。
1ＮＭＲ (400 MHz, d-MeＯＨ)δ 8.4 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.49 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.75-4.65 (bm, 1H), 4.05-3.96 (d, 1H), 3.16-3.08 (dd, 1H), 2.33-1.88 (m, 10H), 1.66-1.5 (m, 1H).
MS m/z: 410.2 (m+ +1).
【０２２１】
製造例８
2-ヒドロキシ−4-インドール−イル-ベンゾニトリル
【化７４】
インドールを用いて、標題の化合物を製造例７、工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、39g (収率91.1％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.73-7.63 (m, 2H), 7.6-7.37 (m, 5H), 7.3-7.07 (m, 6H), 6.71-6.68 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).
【０２２２】
B. 2-ヒドロキシ−4-インドール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、188g (収率66.7％）を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.65-7.54 (m, 3H), 7.27-7.1 (m, 5H), 6.67 (d, 1H).
【０２２３】
実施例35
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
【化７５】
上記製造例８で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.233g (53.4％（収率））を得る。
MS m/z: 444.3 (m+ -99).
【０２２４】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、.19g (収率７６％)を得る。
MS m/z：585.2 (M- -1).
【０２２５】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
上記工程Ｂで得た物質を用いて、標題の化合物を実施例34, 工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、.100g (58.5％（収率））を得る。
MS m/z：557.3 (M- -1).
【０２２６】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-インドール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、078g (92.9％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 8.14-8.11 (d, 1H), 7.64-7.6 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.22-7.18 (t, 1H), 7.15-7.1 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.03-4.0 (d, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.15-3.1 (dd, 1H), 2.18-1.93 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 2H).
MS m/z: 459.2 (m+ +1).
【０２２７】
製造例９
2-ヒドロキシ−4-ピロール-1−イル-ベンゾニトリル
【化７６】
ピロールを用いて、標題の化合物 を製造例７, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、457g (94.6％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz, ＣＤＣl3)δ 7.57-7.56 (d, 1H), 7.46-7.44 (d, 2H), 7.4-7.35 (t, 2H), 7.34-7.3 (d, 1H), 7.01-6.98 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.23 (s, 2H).
【０２２８】
B. 2-ヒドロキシ−4-ピロール-1−イル-ベンゾニトリルの製造
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物を製造例７、工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、213g (70.5％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 7.54-7.51 (d, 1H), 7.7 (s, 2H), 7.05-7.02 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)
【０２２９】
実施例36
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
【化７７】
上記製造例９で得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Aに記載と同様の手順にしたがって製造し、.216g (収率３８％)を得る。
MS m/z：394.2 (M+ -99).
【０２３０】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル 3-エチル エステル
上記工程Ａで得た物質を用い、標題の化合物実施例34, 工程Bに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.074g (収率３５％)を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３１】
C. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-2,3−ジカルボン酸 2-tert−ブチル エステル
上記工程Ｂで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Cに記載と同様の手順にしたがって製造し、0.014g, (22.6％（収率））を得、これを以下の工程に直接用いる。
【０２３２】
D. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[5-ピロール-1−イル-2-(2H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 塩酸塩
上記工程Cで得た物質を用い、標題の化合物を実施例34, 工程Dに記載と同様の手順にしたがって製造し、.012g (97.5％（収率））を得る。
1ＮＭＲ (400 MHz,d-MeＯＨ)δ 8.0-7.98 (d, 1H), 7.35-7.3 (d, 3H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.78-4.69(m, 1H), 4.0-3.96 (dd, 1H), 3.37-3.3 (t, 1H), 3.14-3.08 (dd, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.2-1.74 (m, 7H), 1.64-1.5 (m, 1H), 1.26 (s, 1H).
MS m/z：409.3 (M+ +1), 407.3 (M- -1).
【０２３３】
製造例１０
(3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-ヒドロキシ−2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸.
【化７８】
【０２３４】
製造例１１
6-クロロ-2-フルオロ-ベンゾテトラゾール
【化７９】
【０２３５】
製造例１２
【化８０】
【０２３６】
実施例37
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
【化８１】
乾燥ジメチルスルホキシド(25 mL)中の水素化ナトリウム (ミネラルオイル中６０％分散, 2.94 g, 73.5 mmol)のスラリーに、製造例１０で得た物質(9.44 g, 36.7 mmol) をジメチルスルホキシド中の溶液 (21 mL)として滴加する。添加の間(40 分間)、冷却浴を用いて温度を25 ℃以下に保つ。室温で15分間攪拌した後、製造例１２で得た物質(10.4 g, 24.5 mmol)を固体として一度に加える。スラリーを室温で２０分間攪拌した後、40 ℃に2.75時間加熱する。HPLCによる反応混合物の解析は、これより更なる反応の進行は示さず、反応物を室温に冷却する。反応物を１Nの水性塩化水素溶液 (50 mL)、水 (200 mL)および酢酸エチル(200 mL)でクエンチする。層を分離し、水層を酢酸エチル (1×50 mL)で抽出する。集めた有機層を水(2×100 mL)および10％水性塩化ナトリウム 溶液 (1×100 mL)で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の油状物を得る。粗製物を、塩化メチレン中の１％ メタノール、次いで塩化メチレン中の5％ メタノールで溶出してシリカゲルで精製して、11.84 g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る (収率７３％) 。
【０２３７】
B.
【化８３】
N,Ｎ−ジメチルホルムアミド (170 mL)中の上記工程Aで得た物質 (16.87 g, 25.4 mmol)の溶液に、粉末の炭酸カリウム (4.55 g, 33 mmol)および3-(ブロモメチル)ペンタン (4.62 mL, 33 mmol)を加える。反応混合物を、窒素下で、80 ℃に加熱する。１時間後、薄層クロマトグラフィーおよびHPLCの解析により反応が完結したことを示す。反応物を冷却し、水 (500 mL)および塩化メチレン (170 mL)で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して17.8 g.の標題の化合物を泡状物として得る(収率９４％)。
【０２３８】
C. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-2-メトキシカルボニル-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
上記工程Ｂで得た物質 (216 g, 289 mmol)の溶液にアニソール (94.4 mL, 868.3 mmol)およびトリフルオロ酢酸 (564 mL)を加える。暗赤色の溶液を室温でHPLCによって変換の完結が観察されるまで攪拌する(6.5 h)。反応物を濃縮して赤色の油状物を得る。残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルムとの共沸により留去する。得られた油状物を塩化メチレン (800 mL)に溶解し、pH 4の バッファー (4 × 1L)で洗浄する。有機層を無水 マグネシウム 硫酸塩で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物を得る。精製物を、塩化メチレン、塩化メチレン中の10％ 酢酸エチル、次いで酢酸エチルで溶出するシリカゲル (2 Kg)で精製する。適当な画分を減圧下で濃縮して、132 g.の標題の化合物を白色の泡状物として得る (収率８８％)。
【０２３９】
D. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート
上記工程Cで得た物質(390 g, 750 mmol)および187ｍLのトリメチルシリルヨウ化物塩を1.65 Lのジクロロメタン中で混合し、混合物を室温で２４時間攪拌する。この時点で混合物を10ｍLの水素炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、325ｍLのテトラヒドロフランと混合する。反応物をさらに、合計2.0 Lの水素炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチする。混合物を１時間攪拌し、生成物を濾過により単離する。固体を水およびジクロロメタンで洗浄した後、減圧乾燥して230 gの標題の化合物を得る。
【０２４０】
単離した固体を再結晶によりさらに精製する。245 gの標題の化合物の混合物を2.0 Lの水および200ｍLのアセトニトリルと混合する。混合物を1.0Ｍ塩酸を加えてpH 6.8に調整する。さらに、1.0 Lのアセトニトリルを加えて混合物を加熱して溶解させる。溶液を室温に冷却し、生成物を沈殿させる。混合物を約25℃に２０分間冷却し、固体を濾過により回収する。固体を水で洗浄し、減圧乾燥して211 gの標題の化合物を得る。
【０２４１】
E. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
1100ｍLの2-プロパノール中の上記工程Dで得た物質(211 g, 457 mmol)のスラリーに、p-トルエンスルホン酸一水和物(91.7 g, 480 mmol)を加える。混合物を55℃に加熱して溶解させた後、2時間かけて室温に冷却し、さらに 約3℃に９０分間冷却する。固体を濾過により回収し、500ｍLの冷2-プロパノールで洗浄する。固体を減圧乾燥して270 g (収率９３％）の最終の標題化合物を白色の粉末として得る。
1ＮＭＲ, 500 MHzdmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H)
融点＝204℃
【０２４２】
実施例38
2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
【化８４】
製造例１０で得た物質 (20.0 g, 77.7 mmol)を、テトラヒドロフラン中の311ｍLの1Ｍカリウム tert−ブトキシドに加えた後、6-クロロ-2-フルオロ-ベンゾテトラゾール (Preparation 11) (17.0 g, 85.7 mmol)を加える。混合物63℃に加熱し、アリール テトラゾールの消費をHPLCによりモニターする。４時間後、反応物を20℃に冷却し、トリメチルシリルクロリド (16.9 g, 155.5 mmol)を添加してクエンチし、還流温度に３０分間加熱する。反応混合物を再び室温に冷却し、224ｍLの1.5Ｍ塩酸をさらに加えてクエンチする。有機相を50 mLの塩化ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄する。次いで、蒸留温度が75℃になるまで酢酸エチルを添加しながら、有機相をテトラヒドロフランの常圧蒸留により酢酸エチルと交換する。溶媒の交換により、所望の生成物が析出する。混合物を10℃に冷却し固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、43.4 ｇの生成物を白色の固体として得る。
【０２４３】
B. (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸・塩酸塩
85％ 水酸化カリウム (21.2 g 321 mmol)および100ｍLの水から調製した溶液に、上記工程Ａで得た物質(20.0 g, 45.9 mmol)を加える。溶液103℃に26時間加熱し、このときHPLC解析は４％未満の出発物質が残存することを示した。反応物を30℃に冷却し、62ｍLの6Ｍ塩酸に20分間かけて加え、所望の生成物を析出させる。混合物を１０℃に冷却し、生成物を濾過により回収し、1Ｍ塩酸、次いでアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥して17 gの標題の化合物(収率８９％) 白色の固体として得る。
次いで、標題の化合物 (20.0 g)を200ｍLの水と混合し、90℃に加熱して溶解させる。この溶液を60℃に冷却し、40ｍLの6Ｍ塩酸を加え、標題の化合物を析出させる。混合物を60℃に４５分間攪拌した後、室温に冷却する。再結晶した水和物の生成物を濾過により回収し、100ｍLのアセトニトリルで洗浄する。生成物を減圧乾燥し、17 ｇの2049266を白色の固体として得、次の工程で用いる。
【０２４４】
C. 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩
上記工程Bで得た水和物 (30.0 g, 69.4 mmol), パラ−トルエンスルホン酸一水和物(15.84 g, 83.3 mmol)、75.0ｍLの2-エチル-1-ブタノール,および6.0ｍLの水の混合物を140℃に2時間加熱する。加熱している間、11ｍLの水相および14ｍLの有機相を含む留分をを回収する。混合物を70℃に冷却し、75ｍLの2-プロパノールを加える。混合物をさらに50℃に冷却し、150ｍLのtert−ブチル メチル エーテルを20分間かけて加え、生成物を析出させる。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過により回収し、50ｍLのtert−ブチル メチル エーテルで洗浄し、減圧乾燥して39.0 g (88.6％（収率））の最終の標題の生成物を白色の固体として得る。
49.0ｍLの2-プロパノールおよび1.0ｍLの水の混合物中の生成物10.0 ｇの懸濁液を、ケ熱して溶液にする。この溶液を室温に冷却して結晶化を起こさせる。混合物を29℃以下で１時間攪拌した後、固体を濾過により回収する。固体を7ｍLの2-プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して8.73 ｇの再結晶された標題化合物を得る。
1ＮＭＲ, 500 MHzdmsｏ−d6, 9.23 (bs, 1H), 8.94 (bs, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (m, 4H), 1.09 (m, 1H), 0.83 (t, 6H).
融点＝204℃
【０２４５】
実施例39
ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプが神経学的疾患または障害において薬理学的応答を媒介していることを確立するために、パネル化合物のｉＧｌｕＲ5受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、ｉＧｌｕＲ5受容体に作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトｉＧＩｕＲ5受容体での放射標識リガンド結合研究（Ｋｏｒｃｚａｋら、１９９４，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；４１−４９）、および単離したばかりの（ａｃｕｔｅｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ）ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）により測定することができる。次いで、ｉＧｌｕＲ5受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、ｉＧｌｕＲ5受容体でのアンタゴニスト活性を他のＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトＧｌｕＲ1、ＧｌｕＲ2、ＧｌｕＲ3およびＧｌｕＲ4受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、１９９５，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；２１−３１）、ヒトＧｌｕＲ6受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｈｏｏら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ２；３２７−３３８）ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるＡＭＰＡ受容体（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）および他のＡＭＰＡ受容体を発現する他の組織（ＦｌｅｔｃｈｅｒおよびＬｏｄｇｅ，１９９６，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７０；６５−８９）での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
【０２４６】
ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト結合親和性プロファイル
ヒトｉＧｌｕＲ受容体で安定にトランスフェクトした細胞株（ＨＥＫ２９３細胞）を用いる。高濃度のアンタゴニストによる3［Ｈ］ＡＭＰＡの置換を、ｉＧｌｕＲ1、ｉＧｌｕＲ2、ｉＧｌｕＲ3およびｉＧｌｕＲ4発現細胞で測定し、他方、3［Ｈ］カイニン酸（ＫＡ）の置換をｉＧｌｕＲ5、ｉＧｌｕＲ6、ｉＧｌｕＲ7およびＫＡ２−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性（Ｋi）（μＭ）を、例えば、式Ｉの化合物に関して測定する。選択性の指標として、ｉＧｌｕＲ2 ＡＭＰＡ受容体サブタイプに対する結合親和性に対するｉＧｌｕＲ5カイニン酸受容体サブタイプに対する結合親和性の比（ｉＧｌｕＲ2でのＫi／ｉＧｌｕＲ5でのＫi）も測定する。本発明によって提供されるiGluＲ5 レセプター アンタゴニスト 化合物は、iGluＲ5 レセプターサブタイプに対して5000μＭ未満、好ましくは500μＭ未満、さらに好ましくは50μＭ未満および最も好ましくは5μＭ未満のＫｉを示す。本発明によって提供される好ましい選択的iGluＲ5 レセプター アンタゴニスト化合物は、iGluＲ5に対し、iGluＲ2に対するよりも好ましくは１０倍、さらにより好ましくは１００倍、および最も好ましくは少なくとも１０００倍を越える高い結合親和性（低いＫｉ）を示す。
【０２４７】
実施例40
以下の動物モデルを、式Ｉの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる（偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ）。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Harlan Sprague-Dawleyラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモット（Charles River Laboratoriesより）（２２５〜３２５ｇ）をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与（それぞれ、６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）して麻酔し、ラットに関しては約３．５ｍｍまたはモルモットに関しては約４．０ｍｍに設定した切断バーを有する定位フレーム（David Kopf Instruments）に配置する。正中線矢状頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に２対の穴をドリルで開ける（ラットにおいては後方６ｍｍ、側面２．０および４．０ｍｍ、モルモットにおいては後方４ｍｍ、側面３．２および５．２ｍｍ、全てブレグマを基準として座標付する）。１対のステンレス鋼刺激電極（先端部を除いて絶縁されている）（Rhodes Medical Systems,Inc.）を、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モルモット）の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
【０２４８】
大腿静脈を露出させ、一定投与量の試験化合物を、１ｍｌ／Ｋｇの投与容量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射するか、あるいは試験化合物を２．０ｍｌ／Ｋｇの容量で胃管栄養法により経口投与（ｐ．ｏ．）する。ｉ．ｖ．注射の約７分後、さらに、Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ（蛍光色素、用量５０ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内注射する。Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外遊出についてのマーカーとして機能する。試験化合物の注射から正確に１０分後、左三叉神経節を３分間、Ｍｏｄｅｌ ２７３ 定電圧／定電流（EG&G Princeton Applied Research）を用いて１．０ｍＡの電流強度（５Ｈｚ，４ｍ秒の持続時間）で刺激する。
【０２４９】
刺激１５分後、生理食塩水２０ｍＬを用いて動物を放血により安楽死させる。頭骨の頂点を取り除いて硬膜の回収を簡単にする。膜サンプルを両方の半球から取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。一旦乾燥させ、組織を７０％グリセロール／水溶液とともにカバーガラスをかける。
【０２５０】
回折格子モノクロメーター（grating monchromator）および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Zeiss）を用いて各サンプル中のＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ色素の量を定量する。約５３５ｎｍの励起波長を用い、６００ｎｍでの放出強度を測定する。顕微鏡に電動ステージを取り付け、そしてまたパーソナルコンピューターを連結する。これにより、各硬膜サンプルでの２５点（５００ｍｍステップ）での蛍光測定における、コンピューター制御による該ステージの動きが容易となる。測定値の平均及び標準偏差をコンピューターにより測定する。
【０２５１】
三叉神経節の電気刺激により誘発される管外遊出は、同側性効果を有する（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側でのみ生じる）。それゆえ、硬膜の他方（刺激されていない）半分をコントロールとして使用することができる。刺激側からの硬膜への管外遊出量の、非刺激側での管外遊出量と比較した比（「管外遊出割合」）を計算する。生理食塩水のみを投与したコントロール動物は、ラットにおいて約２．０、およびモルモットにおいて約１．８の管外遊出比を生じる。反対に、刺激側から硬膜への管外遊出を完全に阻害する化合物は約１．０の比を生じる。
【０２５２】
式Ｉの各化合物について用量応答曲線を作製することができ、管外遊出を５０％（ＩＤ50）または１００％（ＩＤ100）阻害する用量を概算することができる。
【０２５３】
実施例41
疼痛の処置または鎮痛効果をもたらす本発明の化合物の有用性を実証するために、周知の動物モデルをいくつか用いることができる。例えば、国際出願ＷＯ98/45270には、以下に記載する、よく知られたホルマリンテストが記載されている。
【０２５４】
ホルマリンテスト
例えば、雄性のSprague-Dawleyラット（２００−２５０ｇ、Charles River, Portage, MI）を、グループごとにかごに入れ、試験前４〜７日間、一定温度および光（１２ｈ明／１２ｈ暗）で維持する。実験日前は動物が餌と水をいつでも自由に摂取できるようにする。
【０２５５】
薬物またはビークルを、約１ ml/kgの体積で腹腔内 (i.p.)または強制的に経口 (p.o.)投与する。試験は、特注のPlexiglas（登録商標）ボックス（大きさ約25 × 25 × 20 cm）(Shibata et al., Pain 38;347-352, 1989, Wheeler-Aceto et al., Pain, 40；229-238,1990に従う)。鏡をかごの後ろに配置し、ホルマリン注射した足の観察が妨害されないようにする。小部屋でラットを個々に少なくとも実験前の１時間順化させる。実験はすべて, 例えば、8時から14時の間に行い、試験室温は約２1-23℃に維持する。
【０２５６】
試験化合物は、ホルマリン注射の約３0分間前に投与する。ホルマリン (生理食塩水中5％ 溶液、50mL) を、27ゲージの針を用いて右後足の脊側の外側面に皮下注射する。ホルマリン注射の後すぐに観察を開始する。ホルマリン誘発の疼痛を、例えば、５分間に,ホルマリン注射した足をなめる（リッキング）回数、およびリッキングが続く秒数を記録することにより定量化する。これらの記録は、ホルマリン注射後、約５０分間行う。
【０２５７】
ホルマリンテストのための、スコアリングパラメータがいくつか報告されている。注射足のリッキングおよびビッティング（かみつき）に費やす合計時間が最も関連があると示されており(Coderre et al., Eur. J. Neurosci. 6；1328-1334, 1993；Abbott et al.,Pain, 60；91-102, 1995)、試験のスコアとして選択することができる。初期のスコアは、リッキングに費やす合計時間を０〜５分で秒でつける。後期のスコアは、15分〜40分で5分ごとにスコアをつけ、そのとおりに表示するかまたは１５分〜４０分間の観察期間にリッキングに費やした秒数の合計を加算することによって表示する。
【０２５８】
データは平均および平均の標準誤差（±SEM）で表す。データの評価は、一側分散分析（ＡＮＯＶＡ）、および両側比較のためのTukey検定およびDunnett「ｔ」検定により分析した適切な対比により行った。例えば、P値が 0.05未満ならば差異は有意と解釈する。５分ごとの時点、および15〜40分間の５分間の期間で測定して統計を取る。後期においてリッキングに費やされた合計としてデータが示される場合、リッキングに費やした合計時間に対する統計を行い、しかるべく表示することができる。
【０２５９】
ホルマリンテストに加えて、公開された国際出願ＷＯ00/028980に本質的に記載されているような、周知のマウスライシング試験もまた本発明の化合物の鎮痛特性を実証するために用いることができる。
【０２６０】
マウスライシング試験
ヒトでの鎮痛活性とよい相関がある種々のクラスの鎮痛薬の鎮痛活性を検出および比較するための一般に認められた方法は、マウスにおける酢酸誘導性ライシングの阻害である。マウスに対し、試験前に、種々の用量の試験化合物またはプラセボを経口投与する。次に、指定した観察期間の５分前にマウスに酢酸（０．５５％溶液、１０ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内注射した。ライシング行動の阻害は、鎮痛活性を表す。Haubrich et al., 「Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent」, The Journal of Pharacology and Experimental Therapeutics, 255 (1990)511-522。スコア付けのための「ライス（writhe、身悶え）」は、酢酸を投与して約５分後に始まる観察期間における全身の弛緩もしくは腹部の緊縮により示される。
【０２６１】
全てのＥＤ５０値およびその標準誤差（ＳＥＭ）は一般に認められた種々の方法を用いて決定される。例えば、R.E.Kirk (1982)「Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences」2nd ed.参照。別の化合物と比較した、その化合物の鎮痛活性の有意性を確証する一つの方法は、それぞれのＥＤ５０値のＳＥＭ値を計算することである。ＳＥＭ値が加算線と重なり合わなければ、ＥＤ５０値は加算線と有意に異なる。
【０２６２】
疼痛を処置するまたは鎮痛効果をもたらす能力を実証するための、他の受け入れられている動物モデルは、よく知られたカラゲナン誘導性熱痛覚過敏のラットモデルであり、公開された国際出願ＷＯ00/028980に記載されている。
【０２６３】
ラットのカラゲナン誘導性熱痛覚過敏
ヒトでの鎮痛活性とよく相関する、種々のクラスの鎮痛性化合物の鎮痛活性を検出および比較する他の認められた方法は、ラットのカラゲナン（carrageenan）誘導性熱痛覚過敏の逆転である（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）。
【０２６４】
ラットに試験化合物またはビークルの１用量を投与し、次いで、一方の後足にカラゲナン（１．５％ｗ／ｖ、１００μＬ）を皮下注射する。有害熱刺激に対する反応を、確立された方法（Hargreaves et al. Pain 32:77-88,1988）に従い、市販の熱プランター(plantar)装置(Ugo Basil,Italy)を用いて２時間後に測定した。簡単には、動物を５分間プラスチック行動囲い(plastic behavioral enclosure)に慣れさせた。後足の真下に熱供給源を直接位置させ、後足を引っ込めるのに要する時間を自動的にモニターした。動物が２０秒以内に反応しない場合は、刺激を自動的に終了して組織損傷を防いだ。受傷した後足と反対側（コントロール）後足の両方の測定値を記録した。熱痛覚過敏は、コントロール足に比べて受傷した足の応答時間（latency）が短いことにより示される。
【０２６５】
ＥＤ５０値とその標準誤差を一般に認められた数値的方法を用いて決定した。例えば、R.E.Kirk(1982)"Experimental Design: Procedures for the behavioral sciences", 2ｎｄ ed.。
Claims (47)
- 式Ｉ
Ｚは、硫黄または酸素原子を表し；
Ｒ1は、水素、CN、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2H、ＣＯ2H、またはテトラゾールを表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、テトラゾール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、複素環、置換された複素環、ＣＦ3、ＮＨＲ3、またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、またはアリール、を表し；
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール、アリール、または複素環を表し；および
W、X、およびYそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ＣＯ2H、CO(ＮＨ2)、ＣＦ3、ＮＨ-アリール、ＮＨ2、またはＮＯ2、または場合により、XおよびＲ2が一緒になって、またはWおよびＸが一緒になって、またはYおよびＲ2が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成し；
但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ1は水素、ＣＯ2H、またはテトラゾールであり、Ｒ2は水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはＣＯ2Hであり、W、X、およびＹはそれぞれ水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯ2H、またはCO(ＮＨ2)である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ。 - 式中、Ｚは酸素を表する、請求項１に記載の化合物。
- 式中、Wは水素を表する、請求項２に記載の化合物。.
- 式中、Xは水素を表する、請求項２に記載の化合物。
- 式中、Yは水素を表する、請求項２に記載の化合物。
- 式中、Ｒ1はテトラゾールを表する、請求項２に記載の化合物。
- 式中、XおよびYは水素を表する、請求項６に記載の化合物。
- 式中、Ｒ2は水素を表する、請求項７に記載の化合物。
- 式中、Wはハロである、請求項８に記載の化合物。
- 式中、WはClである、請求項９に記載の化合物。
- (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩またはプロドラッグ。
- 前記製薬的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１１に記載の化合物。
- 式中、Ｚは硫黄を示す、請求項１に記載の化合物。
- 式
Ｚは前記と同意義であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し；
Ｒ6は、水素、CN, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9, ＣＯ2Ｒ9,またはテトラゾールを表し；
Ｒ7は、水素、ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはＯ−Ｒ4を表し；
Ｒ3およびＲ4 は前記と同意義であり；
W', X'およびY'はそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2)、または場合により、X’およびＲ7が一緒になって,またはW’およびX’が一緒になって、またはY’およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する; 但し、Ｚが硫黄である場合、Ｒ6は水素、 ＣＯ2Ｒ9またはテトラゾールであり、Ｒ7は、水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル,またはＣＯ2Ｒ10であり、およびW', X',およびY'はそれぞれ独立に 水素, ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ9or CO(ＮＨ2)であり;
Ｒ8 , Ｒ9 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンであり;
但し、Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル-ＣＯ2Ｒ9またはＣＯ2Ｒ9であり ;またはＲ7はＣＯ2Ｒ10であり;またはW', X',またはY'はＣＯ2 Ｒ8であるとき、すくなくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8, Ｒ9,およびＲ10は水素以外である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩。 - 式中、Ｚは酸素を表する、請求項１４に記載の化合物。
- 式中、Ｒ5はＣ1−Ｃ20アルキルを表する、請求項１５に記載の化合物。
- 式中、Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキルを表する、請求項１６に記載の化合物。
- 式中、Ｒ6はテトラゾールを表する、請求項１７に記載の化合物。
- 式中、X'およびY' は水素を表する、請求項１８に記載の化合物。
- 式中、Ｒ7は水素を表する、請求項１９に記載の化合物。
- 式中、W'はハロを表する、請求項２０に記載の化合物。
- 式中、W'はClを表する、請求項２１に記載の化合物。
- 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートまたはその製薬的に許容し得る塩。
- 式中、製薬的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項２３に記載の化合物。
- 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩。
- 式中、Ｚは硫黄を表する、請求項１４に記載の化合物。
- 神経学的障害または神経変性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 神経学的障害が疼痛または片頭痛である、請求項２７に記載の方法。
- 神経学的障害または神経変性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１４に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 神経学的障害が疼痛または片頭痛である、請求項２９に記載の方法。
- 疼痛を処置する方法であって、有効量の請求項１４に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疼痛を処置する方法であって、有効量の (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボン酸またはその製薬的に許容し得る塩を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疼痛を処置する方法であって、有効量の2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレートまたはその製薬的に許容し得る塩を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疼痛を処置する方法であって、有効量の2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 有効量の請求項１に記載の化合物を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬粗製物。
- 有効量の請求項１４に記載の化合物を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬粗製物。
- 有効量の2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩を、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含有する医薬粗製物。
- 疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
- 疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための請求項１４に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置のための医薬の製造のための請求項２３に記載の化合物の使用。
- 疼痛の処置のための医薬の製造のための2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩の使用。
- 疼痛または片頭痛の処置のための医薬の製造のための請求項１、請求項１４、請求項２３または請求項２５に記載の化合物の使用。
- 式Ｉ（ａ）：
Ｚは酸素を表し、
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10は、それぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の製造方法であって、
構造式（10):
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11b):
Ｐｇは適当な窒素保護基であり;
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
構造式（１2b)：
で示される化合物にエステル化し、次いで
窒素保護基を脱離し、適当な酸で沈殿させる
ことを含む製造方法。 - 式I(a)が
構造式(10)が
構造式(11b)が
構造式（12b)が
- 式Ｉ（ａ）
Ｚは酸素を表し;
Ｒ5 , Ｒ8 ,およびＲ10はそれぞれ独立に水素、 （Ｃ1−Ｃ20）アルキル, （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル, (Ｃ1−Ｃ6)アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-N,Ｎ−Ｃ1−Ｃ6 ジアルキルアミン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピロリジン, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル-ピペリジン ,または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル-モルホリンを表し、但しＲ7がＣＯ2Ｒ10である、またはW', X',またはY'がＣＯ2 Ｒ8であるとき、少なくとも１つのしかし２つを越えないＲ5, Ｒ8,およびＲ10は水素以外であり；
Ｒ6はテトラゾールを表し;
Ｒ7は水素, ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2Ｒ10, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3は、水素、 （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール,またはアリールを表し;
Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル-複素環, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル（置換された）アリール, アリール,または複素環を表し;および
W', X'およびY'は、それぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, ＣＯ2Ｒ8,またはCO(ＮＨ2);または場合により、X'およびＲ7が一緒になって,またはW'およびX'が一緒になって、またはY'およびＲ7が一緒になって、それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物の別の合成方法であって、
構造式（10):
で示される化合物を適当な溶媒中の適当な塩基と混合し、次いで
構造式（11ａ):
Ｒ2は、水素、 ハロ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, テトラゾール, （Ｃ1−Ｃ4）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリール, 複素環, 置換された複素環, ＣＦ3 , ＮＨＲ3,またはOＲ4を表し;
Ｒ3 およびＲ4は前記と同意義であり、および
W, X,およびYはそれぞれ独立に水素、 ハロ, （Ｃ1−Ｃ6）アルキル, （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ, アリール, 置換されたアリール, ＣＯ2H, CO(ＮＨ2), ＣＦ3, ＮＨ-アリール, ＮＨ2,またはＮＯ2,または場合により、XおよびＲ2が一緒になって,またはWおよびＸが一緒になって,またはYおよびＲ2が一緒になって, それらが結合している炭素原子とともにベンゾ縮合した基を形成する］
で示される化合物を加え、次いで
窒素原子を脱保護し、適当な酸で沈殿させて、構造式（１2ｅ)：
の水和塩を結晶化させ、次いで
適当な酸の存在下で適当なアルコールで処理して１工程のエステル化と式Ｉ（ａ）の結晶化を起こさせる
ことをを含む方法。 - 式I(a)が
構造式(10) が
構造式(11a) が
構造式（12e) が
- 2-エチル−ブチル (3S, 4aR, 6S, 8aR) 6-[3-クロロ-2-(1(2)H-テトラゾール-5−イル)-フェノキシ]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-デカヒドロイソキノリン-3-カルボキシレート パラ−トルエンスルホン酸塩の製造方法であって、構造式
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