CN1856308A - 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)和式I(a)的化合物，或其药学可接受盐；治疗神经疾病和神经变性性疾病，特别是疼痛和偏头痛的方法，包括施用式(I)和式I(a)的化合物；和制备式(I)和式I(a)的化合物的方法。

Description

兴奋性氨基酸受体拮抗剂
                    发明背景
在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导是通过由发射神经元释放的神经递质与接收神经元上的表面受体之间的相互作用来调控。L-谷氨酸盐，作为CNS中最丰量的神经递质，介导哺乳动物的主要兴奋途径，并被称作兴奋性氨基酸(EAA)。对谷氨酸盐具有反应的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkin & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，and Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸具有极大的生理学重要性，在许多生理过程中起作用，例如长期强化作用(学习和记忆)，突触可塑性的发展，运动控制，呼吸、心血管调节，和感知力。
兴奋性氨基酸受体分为两种普通类型。直接与神经元细胞膜内阳离子通道的打开有关的受体称作“向离子性(ionotropic)”。此类受体已经细分为至少三个亚型，它们是由选择性激动剂N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用定义的。分子生物学研究业已确立AMPA受体由亚基(GluR1-GluR4)的组成，它可以装配形成功能离子通道。现已鉴定出5种红藻氨酸受体，它们按高亲和力(KA1和KA2)或低亲和力(GluR5、GluR6，和/或GluR7亚基组成)来划分。Bleakman等MolecularPharmacology，49，No.4，581(1996)。受体的另一普通类型是与G-蛋白偶联的或第二信使连接的“向代谢性(metabotropic)”兴奋性氨基酸受体。第二类受体与多种第二信使系统偶联，由此导致磷酸肌醇水解作用增强，磷脂酶D的激活，cAMP形成的增多或减少，和离子通道功能的改变。Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993)。两种类型的兴奋性氨基酸受体似乎不但介导沿兴奋性途径的正常突触传递，而且参与发育和一生过程中突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
兴奋性氨基酸受体的过度或不适当刺激是通过所谓兴奋性毒性的机制导致神经元细胞损伤或丧失。这个过程被认为介导多种神经疾病和病症中的神经变性。此类神经变性的临床结局使这些变性性神经过程的减轻成为重要的治疗目标。譬如，兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性涉及多种神经疾病的病理生理学，包括心脏搭桥术和移植后继发的脑缺失、中风、脑缺血、创伤或炎症导致的脊髓损伤、产期低氧症、心搏停止，和低血糖神经损伤的病因学。此外，兴奋性毒性牵涉慢性神经变性病症，包括阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、遗传性济失调、AIDS诱发性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、自发的和药物诱发的帕金森氏病，以及眼损伤和视网膜病。其它涉及兴奋性毒性和/或谷氨酸盐机能障碍的神经疾病包括肌肉强直(包括震颤)，耐药性和戒断，脑水肿，惊厥性疾病(包括癫痫)，抑郁，焦虑和焦虑有关的疾病，例如创伤后应激综合征，迟发性运动障碍，和与抑郁有关的精神病，精神分裂症，双极性情感障碍，躁狂，和药物中毒或成瘾(一般参见美国专利号5,446,051和5,670,516)。兴奋性氨基酸受体拮抗剂也可以用作镇痛药并用于治疗或预防多种形式的头痛，包括丛集性头痛、紧张型头痛，和每日慢性头痛。此外，公开的国际专利申请WO 98/45720报导称，兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性牵涉急性和慢性疼痛状态的病因学，包括重度疼痛、顽固性疼痛、神经痛、创伤后疼痛。
人们也了解三叉神经神经节及其有关神经途径与头部和面部的疼痛性感觉例如疼痛，特别是偏头痛有关。Moskowitz(Cephalalgia，12，5-7，(1992)提出，不明触发物能够刺激三叉神经神经节，由此刺激头组织内的神经支配性脉管系统，导致神经支配性脉管系统的轴突释放具有血管活性的神经肽。这些神经肽引发一系列的活动，导致脑膜的神经源性炎症，其后果是疼痛。舒马坦在治疗人急性偏头痛的剂量下可以阻滞这种神经源性炎症。然而，舒马坦的这种剂量与舒马坦伴随的血管收缩性质所致的禁忌症有关。(参见MacIntyre，P.D.等，British Journal of Clinical Pharmacology，34，541-546(1992)；Chester，A.H.，et al.，cardiovascular Research，24，932-937(1990)；conner，H.E.，等，European Journal of Pharmacology，161，91-94(1990))。最近，有报导称向离子性谷氨酸盐受体的全部五种红藻氨酸亚型表达在大鼠三叉神经神经节神经元上，而且尤其观察到GluR5和KA2的高水平。(Sahara等，The Journal ofNeuroscience，17(17)，6611(1997))。相比之下，偏头痛存在另一种神经疾病，它可能与谷氨酸盐受体兴奋性毒性有关。
神经保护剂例如兴奋性氨基酸受体拮抗剂的使用确信可以有效治疗或预防上述所有障碍和/或降低与这些障碍有关的神经损伤的量。譬如，研究已证实AMPA受体拮抗剂在病灶性或完全性局部缺血模型中具有神经保护性。据报导竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f]喹喔啉)在预防完全性和病灶性局部缺血损伤中显效。Sheardown等，Scinece，247，571(1900)；Buchan等，Neuroreport，2，473(1991)；LePeillet等，Brain Researh，571，115(1992)。业已被证实非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI 52466在大鼠完全性局部缺血模型中是有效的神经保护剂。LaPeillet等，BrainResearch，571，115(1992)。欧洲专利申请公报号590789A1和美国专利号5,446,051和5,670,516公开了某些十氢异喹啉衍生化合物为AMPA受体拮抗剂，由此适用于多种疾病症状的治疗，包括疼痛和偏头痛。WO 98/45270公开了某些十氢异喹啉衍生化合物是iGluR5受体的选择性拮抗剂并适用于不同种类的疼痛的治疗，包括严重、慢性、顽固性和神经病性疼痛。
按照本发明，申请人现已发现了新的化合物，它们是iGluR5受体亚型的拮抗剂，并由此可以用于多种如上所述的神经疾病或神经变性疾病的治疗中。此类拮抗剂可以满足对安全且有效治疗神经疾病但不产生副作用的长期需求。神经疾病和神经变性性疾病的治疗由此而向前推进。
                    发明概述
本发明提供式I的化合物
Figure A0182175200171
                        式I
其中
Z代表硫或氧原子；
R1代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2H、CO2H，或四唑；
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W、X和Y各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与它们所连的碳原子共同构成苯并稠合基团；
条件是其中Z是硫时，则R1是氢、CO2H或四唑，R2是氢、卤素、(C1-C4)烷基，或CO2H，并且W、X和Y各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2H，或CO(NH2)；
或其药学可接受盐或前药。
在另一实施方式中，本发明提供一种治疗或预防神经疾病，或神经变性病症的方法，包括给需要其的患者施用有效量的式I的化合物或其药学可接受盐或前药。此类神经疾病或神经变性病症的实例包括：心脏搭桥术和移植后继发的脑缺失；中风；脑缺血；创伤或炎症导致的脊髓损伤；产期低氧症；心搏停止；低血糖神经损伤；阿耳茨海默氏病；杭廷顿氏舞蹈病；遗传性济失调；AIDS诱发性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；自发的和药物诱发的帕金森氏病；眼损伤和视网膜病；肌肉强直(包括震颤)；耐药性和戒断；脑水肿；惊厥性疾病(包括癫痫)；抑郁；焦虑和焦虑有关的疾病，例如创伤后应激综合征；迟发性运动障碍；与抑郁有关的精神病，精神分裂症，双极性情感障碍，躁狂，和药物中毒或成瘾；疼痛，包括丛集性头痛、紧张型头痛，和每日慢性头痛；急性和慢性疼痛状态，包括重度疼痛、顽固性疼痛、神经痛、创伤后疼痛。
更具体地，本发明提供一种治疗或预防疼痛或偏头痛的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式I的化合物，或其药学可接受盐或前药。
此外，本发明提供式I的化合物包括其药学可接受盐、前药和水合物的药物组合物，该组合物含有与药学可接受载体、稀释剂或赋形剂联合的式I的化合物。本发明还涉及新的中间体，以及合成式I化合物的方法。
具体地，本发明也提供一种制备式I(a)的化合物的方法：
                    式I(a)
其中，
Z代表氧；
R5、R8和R10各自独立地代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；条件是当R7是CO2H；或W’、X’或Y’是CO2R8，则R5、R8和R10中的至少一个，但不超过两个，不是氢；
R6代表四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W’、X’和Y’各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；
或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与
其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
包括将结构(10)的化合物：
其中Pg是适当的氮保护基，
与适当的碱在适当溶剂中混合，随后加入结构(11b)的化合物：
Figure A0182175200192
其中Pg是适当的氮保护基；
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；R3和R4定义如上，和
W、X和Y各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或者选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
随后通过酯化反应得到结构(12b)的化合物
Figure A0182175200201
其中Pg、R5、R7、W’、X’和Y’定义如上；
随后除去氮保护基，并且用适当酸沉淀。
在另一实施方式中，本发明提供另一种合成式I(a)的化合物的方法：
Figure A0182175200202
                        式Ia
其中
Z代表氧；
R5、R8和R10各自独立地代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；条件是当R7是CO2R10；或W’、X’或Y’是CO2R8，则R5、R8和R10中的至少一个，但不超过两个，不是氢；
R6代表四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W’、X’和Y’各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；
或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与
其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
包括将结构(10)的化合物：
其中Pg是适当的氮保护基；
与适当碱在适当溶剂中混合，随后加入结构(11a)的化合物：
Figure A0182175200212
其中，
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；R3和R4定义如上，和
W、X和Y各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或者选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
随后氮基的脱保护，用适当酸沉淀，以及结构(12e)的水合物盐的结晶：
Figure A0182175200221
其中R2、W、X和Y定义如上；
随后用适当醇在适当酸存在下处理以实施式I(a)的一步酯化和结晶。
本发明还提供式I(a)的式I的化合物在制备用于治疗或预防神经疾病，或神经变性病症的药物中的用途。
更加具体地，本发明提供式I或式I(a)的化合物在制备治疗或预防疼痛或偏头痛的药物中的用途。
                    发明详述
本发明提供发挥iGluR5受体拮抗剂作用的化合物及其药学可接受盐、前药和组合物。这些化合物能够有效治疗或预防神经疾病，或神经变性性疾病，特别是疼痛和偏头痛。所以，本发明还提供治疗或预防神经疾病，或神经变性性疾病的方法。
此外，所属领域技术人员应当理解，适于本发明方法的所有化合物可以用于前药制剂。在此所用的术语“前药”是指结构上已经修饰的式I化合物，前药在体内通过例如水解、氧化、还原或酶裂解转化为式I所示的母体化合物(例如羧酸(药物)，或可以是母体二羧酸(药物))。这种前药可以是，例如，代谢上不稳定的含羧酸基团母体化合物的单-或二-酯衍生物。应理解本发明包括任何此类前药，例如代谢上不稳定的该式化合物的酯或二酯衍生物。在所有情况中，考虑本发明化合物作为前药的用途，并且常常优选，因此所有所述化合物的前药属于本发明化合物的称谓中。所属领域普通技术人员熟知选择和制备适当前药的常规方法。
更加具体地，应理解包括在本发明范围内的式I化合物的实例，是下式Ia所示：
                            式Ia
其中
Z定义如上；
R5代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷、(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；
R6代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2R9、CO2R9，或四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3和R4定义如上；
W’、X’和Y’各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
条件是当Z是硫，则R6是氢、CO2R9或四唑，R7是氢、卤素、(C1-C4)烷基，或CO2R10，和W’、X’和Y’各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R9或CO(NH2)；
R8、R9和R10各自独立地代表氢、、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷、(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；
进一步条件是当R6是(C1-C4)烷基-CO2R9或CO2R9；或R7是CO2R10；或W’、X’或Y’是CO2R8，则R5、R8、R9和R10的至少一个，但不超过两个，不是氢；
或其药学可接受盐。
应理解本发明的iGluR5受体拮抗剂可以作为药学可接受盐存在，因此，其盐属于本发明的范围内。在此使用的术语“药学可接受盐”是指本发明提供或使用的对于有生命生物体而言无毒的化合物的盐。典型的药学可接受盐包括那些本发明的化合物通过与药学可接受无机或有机酸或者无机或有机碱反应制成的盐。此类盐称作酸加成和碱加成盐。
专业读者应懂得，大多数或所有的本发明使用化合物能够形成盐，并且一般采用药物的盐形式，这是因为它们常常比游离碱更易于结晶和纯化。在所有情况中，在本发明描述中考虑本发明所述药物作为盐的使用，并且经常优选，所有化合物的药学可接受盐包括在其称谓中。
常用于形成酸加成盐的酸是无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。此类药学可接受盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、氢碘化物、二氢碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、氢氯化物、二氢氯化物、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学可接受酸加成盐是与无机酸如乙酸和氢溴酸形成的那些，和与有机酸如马来酸、扁桃酸、对甲苯磺酸和甲磺酸形成的那些。
碱加成盐包括衍生自无机碱的那些，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。制备本发明盐使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾和钠盐形式。应当认识到，构成本发明任意盐的一部分的具体抗衡离子通常不是关键性质，只要该盐作为整体药学上可接受并只要该抗衡离子不使整个盐具有不利性质。进一步理解，所述的盐可以作为水合物存在。
在此使用的术语“立体异构体”是指由通过相同价键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。三维结构称作构型。在此所用的术语“对映体”是指其分子彼此呈非重叠镜像的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接4个不同基团的碳原子。在此使用的术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，仅在一个手性中心具有不同构型的两个非对映体在此称作“差向异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋修饰”是指等份对映体的混合物。
此处使用的术语“对映体富集”是指增加一种对映体的量但不增加另一种对映体的量。表达获得对映体富集的常规方法是对映体过量的概念，或“ee”，其用下面公式确定：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一对映体的量且E2是第二对映体的量。因此，如果两种对映体的起始比例是50∶50，例如呈外消旋混合物存在，而对映体富集足以达到50∶30的最终比例，对于第一对映体来说ee为25％。然而，如果最终比例是90∶10，对于第一对映体来说ee为80％。优选ee大于90％，手性ee大于95％且尤其优选ee大于99％。普通专业人员利用标准技术和方法很容易测定对映体的富集，例如带有手性柱的气相或高效液体色谱。有效分离对映体对所必需的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择属于该技术领域普通技术人员的知识范畴。此外，一名所属领域普通技术人员可以利用该领域的公知技术来拆分式I化合物的对映体，例如J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981所述的那些。
本发明的化合物具有一个或多个手性中心并可以存在多种立体异构构型。这些手性中心的结果是，本发明的化合物作为外消旋体，对映体的混合物和单个对映体存在。所有这些外消旋体、对映体和非对映体属于本发明的范围内。
在此使用的术语“R”和“S”在有机化学中常用来代表手性中心的特定构型。术语“R”(rectus)是指当沿最低级优先基团方向的键看时具有基团优先次序(从最高至第二最低)为顺时针关系的手性中心的特定构型。术语“S”(sinister)是指当沿最低级优先基团方向的键看时具有基团优先次序(从最高至第二最低)为逆时针关系的手性中心的特定构型。基团的优先性基于其原子序数(按照原子序数递减的顺序)。有关优先的部分顺序和立体化学的探讨公开在“Nomenclatureof Organic Compounds：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher，等编辑，1974)第103-102页。
所属领域普通技术人员利用公知技术和方法可以制备式I化合物的特定立体异构体和对映体，例如Eliel和Wilen，“Stereochemistryof Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，Chapter7，Separation of Stereoisomers.Resolution.Racemization，和Collet & Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，JohnWiley & Sons，Inc.，1981。譬如，通过立体特异性合成法利用对映上和几何上纯净、或者对映体或几何上富集的起始原料制备特定的立体异构体和对映体。此外，通过例如在手性固相上的层析、酶拆分或者由出于这种目的的试剂所生成的加成盐的分级重结晶可以拆分和回收特定的立体异构体和对映体。
在此使用的术语“Pg”是指适当的氮保护基。此处使用的适当氮保护基的实例是指那些能够在合成过程中保护或封闭氮基不发生预期外反应的基团。对所用适当氮保护基的选择应取决于其中需要该保护的后续反应步骤中所采用的条件，并且属于所属领域普通技术人员的知识范畴内。常用的氮保护基公开在Greene，“Protective Groups InOrganic Synthesis，”(John Wiley & Sons，New York(1981))。适当氮保护基包括：酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、对硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；成氨基甲酸酯基，例如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基，例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基，例如三甲基金刚烷基等。优选的适当氮保护基是甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、苯甲酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
此处所用的术语“(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链并且包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
此处所用的术语“(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链并且包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基等。
此处使用的术语“(C1-C10)烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链并且包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。
此处使用的术语“(C1-C20)烷基”是指1-20个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链并且包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十九烷基、正二十烷基等。应理解术语“(C1-C4)烷基”、“(C1-C6)烷基”，和“(C1-C10)烷基”属于“(C1-C20)烷基”的定义范畴内。
此处所用的术语“Me”、“Et”、“Pr”、“iPr”、“Bu”、“iBu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
此处使用的术语“(C1-C4)烷氧基”是指带有1-4个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链的氧原子并且包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
此处使用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指带有1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链的氧原子并且包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
在此所用的术语“(C1-C4)烷基(C1-C4)烷氧基”是指其具有与脂族链相连的(C1-C6)烷氧基的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。
此处使用的术语“卤素”、“卤化物”或“Hal”是指氯、溴、碘或氟原子，除非另外说明。
此处所用的术语“(C2-C6)链烯基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链、单价、不饱和脂族链。典型的C2-C6链烯基包括乙烯基、1-甲基乙烯基、10甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
此时所用的术语“芳基”是指含有一个或多个稠合或非稠合苯环的单价碳环基并且包括，例如，苯基、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。术语“被取代的芳基”是指被一个或两个选自下列基团的部分取代的芳基：卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、保护的羧基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
此处使用的术语“(C1-C6)烷基芳基”是指其具有与脂族链相连的芳基的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“C1-C6烷基芳基”的是下列：
等。
此处使用的术语“(C1-C4)烷基(被取代的)芳基”是指其具有与脂族链相连的“被取代的芳基”的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。
此时所用的术语“芳基(C1-C6)烷基”是指其具有与芳基相连的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链的芳基。属于术语“芳基(C1-C6)烷基”内的是下列：
等。
在此使用的术语“(C3-C10)环戊基”是指由一个或多个含3-10个碳原子的稠合或非稠合环组成的饱和烃环结构。典型C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
此时所用的术语“C1-C6烷基(C3-C10)环烷基”是指其具有与脂族链相连的(C3-C10)环烷基的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“C1-C6烷基(C3-C10)环烷基”内的是下列：
Figure A0182175200292
等。
此处所用的术语“(C1-C6)烷氧基羰基”是指具有经氧原子与羰基相连的(C1-C6)烷基的羰基。这种基团的实例包括叔丁氧基羰基、甲氧基羰基等。
此处使用的术语“杂环”是指五-或六-员环，其含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子。所属领域技术人员懂得环的其余原子为碳。环可以是饱和或不饱和。杂环的实例包括苯硫基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、间二氮苯基、吡嗪基、哒嗪基(pyridiazinyl)、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、流动吗啉基等。术语“被取代的杂环”代表被一个或两个选自下列基团的部分取代的杂环基团：卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、C1-C6烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、保护的羧基、羧甲基、羟甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。此外，杂环基团可以选择性地稠合一个或两个芳基形成苯并稠合基团。被取代的杂环的实例包括1，2，3，4-四氢二苯并呋喃基、2-甲基苯并呋喃基(bezylfuranyl)，和3，5-二甲基异唑基等。
此处所用的术语“苯并稠合基团”是指与芳族基团或杂环基稠合的苯基。属于术语“苯并稠合基团”内的是下列：
等，其中所有取代基如上文定义。
此处所用的术语“三唑稠合的基团”是指与芳族基团或杂环基稠合的三唑。属于术语“三唑稠合基团”内的是下列：
等，其中所有取代基定义如上。
此处所用的术语“N，N-C1-C6二烷基胺”是指被两个1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链取代的氮原子。属于术语“N，N-C1-C6二烷基胺”内的是N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2等。
此处所用的术语“C1-C6烷基-N，N-二烷基胺”是指其具有与总重量相连的N，N-C1-C6二烷基胺的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“C1-C6烷基-N，N-二烷基胺”内的是下列：
等等。
此处所用的术语“(C1-C6)烷基-吡咯烷”是指其具有与脂族链相连的吡咯烷的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“(C1-C6)烷基-吡咯烷”范围内的是下列：
等等。
此处所用的术语“(C1-C6)烷基-哌啶”是指其具有与脂族链相连的哌啶的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“(C1-C6)烷基-哌啶”内的是下列：
Figure A0182175200323
等等。
此处所用的术语“(C1-C6)烷基-吗啉”是指其具有与脂族链相连的吗啉的1-6个碳原子的直链或支链、单价、饱和脂族链。属于术语“(C1-C6)烷基-吗啉”内的是下列：
等等。
符号
Figure A0182175200332
是指向前伸出页平面的键。
符号
Figure A0182175200333
是指向后伸出页平面的键。
此处使用的术语“iGluR5”是指较大类的兴奋性氨基酸受体的红藻氨酸向离子性谷氨酸盐受体，亚型5。
此处使用的术语“偏头痛”是指神经系统的障碍，其特征在于头痛反复发作的(它不是由于例如肿瘤或中风导致的结构性脑异常引起的)，胃肠紊乱，和可能的神经症状例如视觉畸形。偏头痛的特征性头痛常常持续一整天并通常伴随恶心、呕吐和畏光。
偏头痛可以表现“慢性”病症，或“急性”发作。在此使用的术语“慢性”意味着过程缓慢且长时间持续的病症。所以，当被确诊时，该慢性病症需要治疗并在疾病的整个过程中持续进行。相反地，术语“急性”是指短时间的加剧情况或发作，随后是缓解期。所以，偏头痛的治疗同时考虑急性情形和慢性病症。在急性情形中，在症状开始时施用化合物并当症状消失时停止给药。如上所述，慢性病症是在疾病的整个过程中进行治疗。
此处所用的术语“患者”是指哺乳动物，例如小鼠、沙土鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。然而应理解，优选的患者是人。
此处所用的术语“iGluR5受体拮抗剂”或“iGluR5拮抗剂”是指那些结合并拮抗iGluR5红藻氨酸受体亚型的活性的兴奋性氨基酸受体拮抗剂。作为一个优选实施方式，本发明进一步提供选择性iGluR5受体拮抗剂。此处使用的“选择性iGluR5受体拮抗剂”或“选择性iGluR5拮抗剂”包括那些兴奋性氨基酸受体拮抗剂，它们相对于iGluR2 AMPA受体亚型来说，选择性结合并拮抗iGluR5红藻氨酸受体亚型。优选地，本发明反复使用的“选择性iGluR5拮抗剂”具有对iGluR5的结合亲和力比对iGluR2的结合亲和力至少高10倍，更优选至少高100倍。WO98/45270提供选择性iGluR5受体拮抗剂的实例并公开合成方法。
此处所用的术语“治疗”、“疗法”或“处理”各自是指减轻症状，在临时或永久基础上消除导致症状的病因，和预防、减慢表征，或逆转上述障碍所致症状的进程或严重度。因此，本发明的方法同时包括治疗性和预防性给药。
此处所用的术语“有效量”是指化合物在单一或多剂量给予患者时在被诊断或治疗的患者中产生预期效果的量或剂量。作为所属领域的专业人员，诊断医师利用已知技术并通过观察在相似情形下的结果可以很容易判断出有效量。在所施用化合物的有效量或剂量的判断中，诊断医师要考虑许多因素，包括但不限于：哺乳动物的种属；其体重、年龄和全身健康状况；所针对疾病的牵涉或严重的程度；各患者的反应；施用的具体化合物；给药方式；所给制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；联合治疗的采用；和其它有关情况。
典型的日剂量应含有约0.01mg/kg-约100mg/kg的在本发明治疗方法所用的各种化合物。优选地，日剂量应为约0.05mg/kg-约50mg/kg，更优选约0.1mg/kg-约25mg/kg。
口服给药是本发明所用化合物的优选给药途径，无论是单独给药，或作为能够用作iGluR5受体拮抗剂的化合物的联合形式。然而，口服给药不是唯一途径，更不是唯一的优选途径。其它优选的给药途径包括透皮、经皮、经肺、静脉内、肌肉内、鼻内、经颊或直肠内途径。当所述iGluR5受体拮抗剂作为化合物的联合形式给药时，这些化合物之一可以通过一种途径如口服给药，而其它化合物可以通过透皮、经皮、经肺、静脉内、肌肉内、鼻内、经颊或直肠内途径给药，这根据具体情形的需要。给药的途径可以以任何方式变化，这由化合物的无论性质和患者与被护理者的便利情况限制。
本发明使用的化合物可以作为药物组合物给药，并且因此，掺混有式I的化合物的药物组合物是本发明的重要实施方式。所述的组合物可以采取药学上可接受的任何物理形式，但特别优选经口服给药的药物组合物。所述的药物组合物含有有效量的式I的化合物，包括其药学可接受盐、前药和水合物，作为活性成分，其有效量与化合物所施用的日剂量有关。各剂量单位可以含有所给予化合物的日剂量，或者可以含有一部分的日剂量，例如剂量的二分之一或三分之一。各种化合物在各剂量单位中的含量依赖于疗法所选择的具体化合物的特性，和其它因素例如针对的适应征。本发明的药物组合物可以利用公知方法配制成能够在施用给患者之后提供活性成分的快速、缓释或延迟释放。
组合物优选配制为单位剂型，各剂量中含有约1-约500mg的各种单一化合物或含在同一单位剂型中，更优选约5-约300mg(例如25mg)。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于患者的物理上离散的单位，各单位含有预定量的预计产生所需治疗效果的活性物质，与药物载体、稀释剂或赋形剂有关。
药物组合物的制剂的惰性组分和方式是常规的。在此可以采用制药科学中所用的常规制剂方法。可以采用所有的组合物常规类型，包括片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、非肠道溶液、鼻内喷雾剂或散剂、糖锭剂、栓剂、透皮贴剂和混悬剂。一般地，组合物含有总共约0.5％约50％的所述化合物，这取决于所用组合物的预期剂量和种类。然而，化合物的量最好定义为“有效量”，也就是说，各种化合物为需要该治疗的患者提供预期剂量的量。本发明所用化合物的活性不依赖于组合物的性质，因此，仅仅从方便和经济上进行选择和配制所述组合物。
通过将所述化合物与适当稀释剂混合并将适量的混合物填充到胶囊内可以制备胶囊剂。常规稀释剂包括惰性粉状物质，例如淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉，和类似的可食用粉末。
通过直接压缩、通过湿法制粒，或通过干粉制粒制备片剂。其制剂常常将稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂与所述化合物掺混。典型的稀释剂包括，例如，多种淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)和砂糖。粉状纤维素衍生物也适用。典型的片剂粘合剂是例如淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖)等的物质。天然和合成树胶也适宜，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘合剂。
片剂常常用作为矫味剂和密封剂的糖来包衣。所述化合物也可以配制为可咀嚼片，通过在配制中使用大量的怡口物质例如甘露糖醇，目前是公认的实践措施。即刻溶解片样制剂现在也常常用来保证患者能够消费该剂型，并且避免困扰一些患者的难以吞咽固体物质的困难。
润滑剂经常是片剂制剂中必须的，以便防止片剂和冲压粘着在模具中。润滑剂选自光滑固体例如滑石、硬脂酸镁和钙、着色和氢化植物油。
片剂崩解剂是当湿润时溶胀破碎该片剂并释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、藻胶和树胶。更具体地，例如可以使用玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、粉状天然海面、阳离子交换树脂、藻酸、瓜耳胶、柑橘属果肉和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。
肠溶制剂常常用于保护活性成分免于胃的强酸内含物。此类制剂是通过用在酸环境中不溶而在碱性环境中可溶的聚合物的薄膜包衣固体剂型来制备。示例薄膜是邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。
当希望所述化合物作为栓剂给药时，采用常规基质。可可脂是传统栓剂基质，通过加入蜡略微提高其熔点可以使其改性。水可混溶性栓剂基质还含有，特别是，广泛使用的不同分子量的聚乙二醇类。
目前透皮贴剂变得非常普及。通常它们含有树脂性组合物，药物将溶解或部分溶解在这样的组合物中，其通过保护该组合物的薄膜保持与皮肤接触。在该领域目前出现许多专利。也使用其它更复杂的贴剂组合物，特别是具有刺有无数孔、经过这些孔在渗透作用下泵出药物的薄膜的那些贴剂。
下列片剂提供适合本发明化合物使用的制剂的举例。下面仅仅是举例说明本发明而不应当以任何方式解释为限定本发明。
                     制剂1
利用下列组合物制备硬明胶胶囊：
                                    量
                                    (mg/胶囊)
活性成分                            250
淀粉，干燥                          200
硬脂酸镁                            10
总量                                460mg
将上述组分混合并填充在硬明胶胶囊中至含量为460mg。
                     制剂2
利用下列组分制备片剂：
                                    量
                                    (mg/片)
活性成分                            250
微晶纤维素                          400
二氧化硅，发烟                      10
硬脂酸                              5
总量                                665mg
将组分混合并压缩形成片剂，每片重量为665mg。
                     制剂3
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
                                    重量％
活性成分                            0.25
乙醇                                29.75
抛射剂22                            70.00
(氯二氟甲烷)
总量                                100.00
将活性化合物与乙醇混合并将混合物加入到一部分的抛射剂22，冷却至-30℃并转移到填充装置内。随后将所需量加入到不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。此后在容器上安装阀门部件。
                        制剂4
按照下面制备含60mg活性成分的片剂：
活性成分                        60.0mg
淀粉                            45.0mg
微晶纤维素                      35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮                  4.0mg
羧甲基淀粉钠                    4.5mg
硬脂酸镁                        0.5mg
滑石                            1.0mg
总量                            150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过45号目U.S筛并完全混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得粉末混合，此后通过14号目U.S.筛。所得颗粒在50℃下干燥并通过18号目U.S.筛。允许羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石通过60号目U.S.筛，将它们加入到颗粒中，混合后，在压片机上压缩得到每片重量为150mg的片剂。
                        制剂5
按照下面制备含80mg药物的胶囊：
活性成分                        80mg
淀粉                            59mg
微晶纤维素                      59mg
硬脂酸镁                        2mg
总量                            200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45号筛，并且以200mg量填充到硬明胶胶囊中。
                    制剂6
按照下面制备各含225mg活性成分的栓剂：
活性成分                            225mg
饱和脂肪酸甘油酯类                  2,000mg
总量                                2,225mg
使活性成分通过60号目U.S.筛并且悬浮在预先用必要的少许加热熔融的饱和脂肪酸甘油酯。随后将该混合物倾入标准2g容量的栓剂模具内并冷却。
                    制剂7
按照下面制备各含有50mg药物/5ml剂的混悬剂：
活性成分                          50mg
羧甲基纤维素钠                    50mg
糖浆                              1.25ml
苯甲酸溶液                        0.10ml
矫味剂                            适量
着色剂                            适量
纯水至总量                        5ml
使药物通过45号目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成光滑糊剂。用少许水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂，并且在搅拌下加热。加入足够的水达到预定体积。
                        制剂8
按照下面制备静脉内制剂：
活性成分                          100mg
甘露糖醇                          100mg
5N氢氧化钠                        200mg
纯水至总量                        5ml
所属领域普通技术人员理解，上述方法也可以很容易地用于治疗神经疾病或神经变性病症的方法，特别是头痛和偏头痛。包括给患者施用有效量的式I的化合物。
式I和式I(a)的化合物在化学上可以通过例如下列流程图所示的合成路线来制备。然而，下面的讨论不以任何方式对本发明构成限定。譬如，本文所述合成路线的具体合成步骤可以以不同方式或与不同流程图的步骤组合，以便制备式I和式I(a)的化合物。除非另外指出，所有取代基定义如上。所属领域普通技术人员很容易获得所述的试剂和起始原料。譬如，该领域普通技术人员可以按照美国专利号5,356,902(1994.10.18授权)和5,446,951(1995.8.29授权)和5.670,516(1997.9.23授权)全部内容中所公开的方法制备某些起始原料，这些专利在此引入作为参考。下列方法的其它必要试剂和起始原料可以通过选自有机和杂环化学的标准技术、合成结构类似的已知化合物的相似技术和实施例中描述的方法(包括新方法)的方法来制备。
式I的化合物，其中Z代表氧原子，可以按照流程图I合成。
                        流程图I
Figure A0182175200411
在流程图I，步骤A中，结构(1)的化合物用三烷基甲硅烷基碘(Alk3SiI)处理，并且所得的胺，无需分离，就在标准条件下被保护得到结构(2)的化合物。例如，当需要除甲氧基羰基之外的保护基时，将室温下溶解在适当有机溶剂(例如二氯甲烷)中的6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯用约4当量的式Alk3SiI例如三甲基甲硅烷基碘、三乙基甲硅烷基碘、三丁基甲硅烷基碘等处理，首选三甲基甲硅烷基碘。将该反应混合物搅拌约10-20小时，用乙醇终止并真空下浓缩。例如，将所得固体溶解在适当有机溶剂(如二氯甲烷)中并用过量的适当有机碱(例如三乙胺)处理，随后用约1当量的例如二碳酸二叔丁酯处理。室温下将该反应混合物搅拌10-20小时。此后用标准方法分离化合物(2)。譬如，真空下浓缩该反应混合物，悬浮在乙酸乙酯中并过滤。滤液用稀盐酸和水洗涤，分离有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩得到浓缩的化合物(2)。随后可以通过在硅胶上使用适当洗脱剂例如25％乙酸乙酯/己烷的柱色谱得到纯化的化合物(2)。注意，当所需保护基(Pg)是甲氧基羰基时，结构(1)的化合物可以直接用于下一步骤B中。
在流程图I，步骤B中，在标准条件下用适当还原剂在适当路易斯酸催化剂的存在下还原化合物(2)，得到结构(3)的化合物。例如，将6-氧代-2-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯(上述步骤A的化合物(2))与约1当量的路易斯酸催化剂(例如三氯化铯)，在适当有机溶剂(如乙醇)中混合。将所得的溶液冷却至-78℃且加入1-2当量的还原剂(例如硼氢化钠)，令该混合物缓慢升至升温。4-8小时后，0℃下加入适当的酸，例如乙酸，并在室温下将所得混合物搅拌约1-2小时且在真空下浓缩。用标准方法(例如萃取技术)分离化合物(3)。譬如，令该反应混合物在水和有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间分配，且水层用乙酸乙酯萃取2-4次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空下浓缩得到化合物(3)和化合物(4)的混合物。此后通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如70％乙酸乙酯/己烷提纯这两种化合物。
在流程图I，步骤C中，化合物(4)用结构(5)的化合物在膦和二烷基氮杂二羧酸酯的存在下处理得到结构(6)的化合物。譬如，6-羟基-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯、约1-1.5当量的结构(5)的化合物(其中U代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2R9，或CO2R9)、约0-1.5当量的有机碱(例如吡啶)，和约1-1.5当量的膦(例如三苯基磷)在四氢呋喃中的溶液用约1-1.5当量的氮杂二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)处理。该反应进而在25-70℃下搅拌15-48小时。真空下除去溶剂得到结构(6)的化合物。通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如乙醚/己烷或乙酸乙酯/己烷来纯化化合物(6)。
在流程图I，步骤D(a)中，结构(6)的化合物在所属领域熟知的标准条件下脱保护得到结构(8)的化合物。譬如，室温下化合物(6)用HCl饱和的有机溶剂(例如乙酸乙酯)处理约3-5小时。该混合物随后在真空下浓缩得到结构(8)的化合物，其中U如步骤C中定义。这种物质随后通过所属领域熟知的技术提纯，例如利用有机溶剂滴定和/或阳离子交换色谱，用MeOH/水洗脱，随后用2N氨的甲醇溶液洗脱，得到结构(8)的纯化化合物，其中U如步骤C中定义。
在流程图，步骤D中，结构(6)的化合物在标准条件下水解得到其中R1不是四唑的结构(7)的化合物，而其它基团定义如上。譬如，化合物(6)溶解在适当有机溶剂或溶剂混合物中，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和/或乙酸乙酯，并且用过量的适当碱处理。适当碱的实例包括含水氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，并且优选氢氧化锂。将该反应搅拌约10-36小时。该反应混合物随后在真空下浓缩，用水稀释且用乙酸乙酯洗涤。水层用10％HCl调至酸性pH 3-4且用乙酸乙酯提取。合并这些有机相，用硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩得到其中R1不是四唑而其它基团定义如上的化合物(7)。随后通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷/乙酸提纯该物质，得到纯化的该化合物。
在流程图I中，当希望结构(7)的化合物在R1上含有四唑时，化合物(6)(为此目的其中U是腈)在步骤E中用Alk3SnN3的化合物处理，得到结构(6a)的化合物。此后在步骤F中水解，得到结构(7)的化合物(其中R1是四唑)。譬如，在氮气氛下，化合物(6)(其中U是腈)用约3-5当量的叠氮基-三-正丁基锡烷在约70-100℃下处理约12-16小时，得到结构(6a)的化合物。此后水解化合物(6a)，浓缩，此后所得化合物(7)(其中R1是四唑)可以纯化，其均在所属领域熟知的上述步骤D所述标准条件下进行。
作为替代步骤D和F地，结构(6)和(6a)的化合物可以在所属领域熟知的标准条件下选择性地水解，生成结构(7a)的化合物：
Figure A0182175200441
譬如，可以水解化合物(6)得到(7a)的化合物，其中R6如上文定义而不是四唑，化合物(6a)可以水解生成其中R6是四唑的(7a)的化合物。化合物(7a)可以在标准条件下脱保护得到结构(9)的化合物：
Figure A0182175200442
结构(6)和(6a)的化合物的选择性水解的方法是所属领域公知的。
在流程图I，步骤G中，结构(7)的化合物在该领域熟知的标准条件下脱保护生成式I的化合物。譬如，化合物(7)用HCl饱和的有机溶剂(例如乙酸乙酯)在室温下处理约3-5小时。该混合物在真空下浓缩得到式I的化合物。通过所属领域的公知技术可以提纯该物质，例如利用有机溶剂滴定法和/或阳离子交换色谱，用MeOH/水洗脱，随后用2N氨的甲醇溶液洗脱，得到纯化的式I的化合物。
作为替代步骤D和G的顺序，和作为替代步骤F和G的顺序，结构(6)和(6a)的化合物各自可以按照下面并行地水解和脱保护得到式I的化合物。
                    流程图II
Figure A0182175200451
在流程图II中，化合物(6)或(6a)在标准条件下并行地脱保护和水解生成式I的化合物。譬如，在流程图II，步骤A-1中，溶解在6NHCl中的化合物(6)的溶液加热回流(90-95℃)约15-20小时。该反应混合物随后冷却至室温并真空浓缩得到其中R1定义如上但不是四唑的式I的化合物。式I的化合物随后可以通过所属领域的熟知技术纯化，例如用甲醇/水洗脱、随后用存在于甲醇或乙醇中的2N氨洗脱的阳离子交换色谱，得到纯化的其中R1定义如上但不是四唑的式I化合物。在流程图II，步骤A-2中，化合物(6a)的溶液按照步骤A-1所述处理生成其中R1是四唑的式I化合物。该物质可以通过所属领域的熟知技术纯化，例如用甲醇/水洗脱、随后用存在于甲醇或乙醇中的2N氨洗脱的阳离子交换色谱，得到纯化的其中R1是四唑的式I化合物。
在流程图I，步骤H中，式I的化合物可以非选择性或选择性地酯化，得到式Ia的化合物。譬如，式I的化合物溶解在适当有机溶剂中，例如乙醇、异丁醇或2-乙基丁醇中，并且用过量的脱水剂例如亚硫酰氯处理。将该反应混合物加热至约120℃约1-2小时。该反应混合物随后在真空下浓缩得到式Ia的粗化合物。该物质随后用乙醚沉淀并过滤得到纯化的化合物。或者在步骤H中，通过溶解在适当有机溶剂(例如乙醇)中，并且用过量的适当酸处理可以酯化式I的化合物。适当酸的实例包括气态盐酸、含水硫酸、对甲苯磺酸等，并且优选气态盐酸。该反应混合物加热回流(78-85℃)约15-25小时。随后该反应混合物在真空下浓缩得到式Ia的粗化合物。这种物质进而可以通过所属领域公知技术纯化，例如用甲醇/水洗脱、随后用含在乙醇中的2N氨洗脱的阳离子交换色谱得到纯化的该化合物。
其中Z代表氧原子且R1代表四唑的式I的化合物或者可以按照流程图III所示方法合成。
                        流程图III
Figure A0182175200471
在流程图III，步骤A中，结构(2)的化合物(如上述流程图I中所述)，在该领域熟知的标准条件下水解为结构(9)的化合物。譬如，将6-氧代-2(叔丁氧基羰基)-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯溶解在适当有机溶剂或溶剂化合物中，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和/或乙酸乙酯，并用过量的适当碱处理。适当碱的实例包括含水氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，并优选氢氧化锂。该反应在室温下搅拌约20-25小时。此后真空下浓缩该反应混合物，用水稀释且用乙酸乙酯洗涤。水层用10％HCl调至酸性pH 3-4并用乙酸乙酯萃取。合并这些有机相，用硫酸钠干燥，过滤，和真空下浓缩得到结构(9)的化合物。
在流程图III，步骤B中，化合物(9)用适当还原剂(例如锂或钠selectide)还原，生成结构(10)的化合物。譬如，将6-氧代-2-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸溶解在适当有机溶剂如四氢呋喃中。使所得溶液冷却至约0℃并加热溶解在四氢呋喃中的约2当量的锂selectide。该反应混合物缓慢升至室温。约2-3小时后，加入适当酸(例如1N盐酸)和氯化钠并过滤所得混合物。用标准方法例如萃取技术分离化合物(10)。例如，水层用乙酸乙酯萃取2-4次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩生成粗化合物(10)。可以通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如60％乙酸乙酯/己烷提纯化合物(10)。
在流程图III，步骤C中，化合物(10)用结构(11)的化合物在适当碱的存在下处理生成结构(12)的化合物。譬如，6-羟基-2-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸溶解在有机溶剂(如四氢呋喃)中的溶液在0℃下用约2-2.5当量的适当碱(例如叔丁醇钾)处理。所得混合物在室温下搅拌约20-40分钟，冷却至0℃并且用约1-1.5当量的化合物(11)(其中R2、W、X和Y定义如上)处理。该反应随后在室温下搅拌约15-24小时。该反应混合物进而用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水层用10％HCl调至酸性pH 3-4并用乙酸乙酯萃取。合并这些有机相，用硫酸钠干燥，过滤，和真空下浓缩得到结构(12)的化合物。化合物(12)可以通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷进行纯化。
在流程图III，步骤D中，化合物(12)用式Alk3SnN3的化合物处理，其中Alk是烷基例如Me、Et、Bu等，并且所得化合物无需进一步处理在所属领域熟知的标准条件下脱保护成为式I的化合物，其中R1是四唑。譬如，氮气氛下化合物(12)用约3-5当量的叠氮基三正丁基锡烷在70-100℃下处理约12-76小时。该化合物随后用HCl饱和的有机溶剂(例如乙酸乙酯)在室温下处理约3-5小时。此后该混合物在真空下浓缩得到式I的化合物，其中R1是四唑。通过所属领域的公知技术可以提纯这种物质，例如利用有机溶剂滴定法和/或阳离子交换色谱，用MeOH/水洗脱，随后用2N氨的甲醇溶液洗脱，得到纯化的该化合物。
在流程图III，步骤E中，式I的化合物非选择性或选择性地酯化生成式Ia的化合物，其中R6是四唑。譬如，式I的化合物溶解在适当碱，例如乙醇、异丁醇或2-乙基丁醇中，并用过量的脱水剂例如亚硫酰氯处理。将该反应混合物加热至120℃约1-2小时。该反应混合物此后在真空下浓缩得到粗式Ia的化合物，其中R7是四唑。用乙醚沉淀这种物质并过滤得到纯化的式Ia的化合物。或者，在步骤E中，通过溶解在适当有机溶剂(例如乙醇)中，并且用过量的适当酸处理可以酯化式I的化合物。适当酸的实例包括气态盐酸、含水硫酸、对甲苯磺酸等，并优选气态盐酸。该反应混合物加热回流(78-85℃)约15-25小时。该反应混合物进而在真空下浓缩得到粗式Ia的化合物。这种物质可以通过所属领域公知技术纯化，例如用甲醇/水洗脱、随后用含在乙醇中的2N氨洗脱的阳离子交换色谱得到纯化的该化合物。
该领域普通技术人员应理解，结构(11)的腈基(参见上述流程图III)可以在用化合物(11)处理化合物(10)之前转化为被保护的四唑基，由此提供另一条合成其中R1是四唑的式I化合物的路线。这条选择路线如下面流程图IV(a)和IV(b)所示：
                    流程图IV(a)
Figure A0182175200501
在流程图IV(a)，步骤A中，结构(11)的化合物在标准条件下处理生成结构(11a)的化合物。例如，氮气氛下将三甲基铝在甲苯中的溶液加入到圆底烧瓶中并使该溶液冷却至约-7℃。经套管加入叠氮基三甲基硅烷(约3.86mol)，使该反应的内温保持在不超过约3℃。向该混合物中滴加结构(11)的化合物的甲苯溶液。该反应缓慢升至RT并加热至约90℃。将该反应在90℃下加热约13小时，此后冷却至RT。随后在冰浴中使该反应冷却至约0℃，经套管缓慢转移到预先冷却至-5℃的6N HCl水溶液和乙酸乙酯中。终止过程中内温保持在不超过约5℃。加料后，使烧瓶升至室温。随后该反应用乙酸乙酯稀释以溶解所有固体，分离各层，并且水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用所属领域熟知的标准技术浓缩得到结构(11a)的浓缩化合物。
在流程图IV(a)，步骤B中，结构(11a)的化合物用适当氮保护基在标准条件下加以保护生成结构(11b)的化合物。譬如，将化合物(11a)和4，4’-二甲氧基二苯基甲醇在冰醋酸中的浆液，加入到浓硫酸中。加入时，该反应变红色和均匀，观察到约3-4℃的吸热。约15分钟后，结构(11b)的成为开始结晶，得到小于约10℃的轻微吸热。约1小时后，用标准技术分离产物，例如过滤，依次用水、异丙醇洗涤。干燥化合物(11b)的产物并在真空下浓缩，得到结构(11b)的浓缩化合物。
                    流程图IV(b)
Figure A0182175200511
在流程图IV(b)，步骤A中，结构(10)的化合物(参见上面流程图III)用上流程图IV(a)步骤B中的结构(11b)的化合物处理，生成结构(12a)的化合物。譬如，向氢化钠在干燥二甲基亚砜中的溶液滴加化合物(10)的二甲基亚砜溶液。加料过程中，使用冷却浴使该反应温度保持在约25℃以下。室温下将该反应搅拌约15分钟且随后一次性加入固体化合物(11b)。RT下将该反应浆液搅拌约20分钟，此后加热至约40℃约2.5-3小时。通过加入1N HCl水溶液、水和乙酸乙酯终止该反应。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水和约10％氯化钠水溶液洗涤。有机层此后用无水硫酸钠干燥并在真空下干燥得到粗的结构(12a)的化合物。这种物质此后用标准技术纯化，例如通过色谱在硅胶上使用适当洗脱剂，如用含1％MeOH的二氯甲烷洗脱，随后用含5％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到化合物(12a)的纯化产物。
所属领域普通技术人员应了解，结构(12a)的化合物随后可以脱保护，利用例如存在于二氯甲烷中的TMSI(碘代三甲基硅烷)，得到其中R1是四唑的式I的化合物。或者，结构(12a)的化合物可以在所属领域熟知的标准条件下酯化，随后脱保护，得到其中R6是四唑的式Ia的化合物。
上述流程图IV(a)和IV(b)中，提供合成其中R1或R6是四唑的式I和I(a)化合物的方法，其中化合物(10)的被保护羟基酸用式11(b)的被保护芳基四唑以亲核性芳香取代反应处理，生成结构12(a)的化合物。如上所述，化合物12(a)可以全部在标准条件下酯化和/或脱保护，得到式I(a)或I的化合物。流程图IV(c)提供这些方法的通用合成路线。
                    流程图IV(c)
Figure A0182175200521
在流程图IV(c)，步骤A中，结构12(c)的化合物在标准条件下酯化得到其中R6是四唑的结构12(b)的化合物。例如，溶解在适当溶解(例如DMF)中的化合物12(a)用式R5-LG的化合物处理，其中LG代表适当的离去基团如卤化物。加热该反应直至完全(例如通过TLC和HPLC证实)。例如，在氮气和80℃下加热约1小时。随后该反应冷却至室温并进行普通技术人员熟知的标准提取处理技术，得到纯化的化合物12(b)，其中R6是四唑。
在流程图IV(c)，步骤B和C中，结构12(a)或12(b)的化合物在标准条件下脱保护得到其中R1或R6是四唑的式I或式I(a)。例如，向化合物12(a)或12(b)的溶液加入苯甲醚和三氟乙酸(TFA)。搅拌该溶液直至反应完全。例如，室温下搅拌6小时。产物化合物12(c)或12(d)可以通过标准处理条件分离。
化合物12(c)和12(d)在步骤C中进一步脱保护生成式I或式I(a)(其中R1或R6是四唑)的终产物。例如，化合物12(c)或12(d)与TMSI在CH2Cl2中混合并搅拌该反应直至完全。其中R1或R6是四唑的式I或I(a)的最终化合物可以在标准处理条件后分离。
令人惊奇地，并且作为本发明的另一实施方式，申请人发现用于合成式I或式I(a)(其中R1或R6是四唑)的可选择亲核性芳香取代方法具有流程图IV(a)-IV(c)所述方法所没有的附加优点。这些附加方法一般如流程图IV(d)所述。
                    流程图IV(d)
在流程图IV(d)，步骤A中，化合物(10)用结构11(a)的未保护的芳基四唑处理得到结构12(c)的化合物。例如，向适当碱如叔丁醇钾在适当溶剂(例如THF)中的溶液内加入结构(10)的化合物和结构11(a)的未保护芳基四唑。加热该反应直至完全。例如，该反应在约65℃下加热约4小时。通过标准处理技术分离化合物12(c)。
在流程图IV(d)，步骤B中，将化合物12(c)脱保护生成其中R1是四唑的式I的化合物。例如，向适当碱的溶液，例如含在水中85％KOH，加入化合物12(c)至约100℃直至反应完全。冷却该混合物，随后加入到适当酸，例如HCl中，生成式I的沉淀酸盐，其中R1是四唑。式I(其中R1是四唑)的酸盐可以通过标准重结晶技术纯化并分离其盐或溶剂化物，例如水合物。
在流程图IV(d)，步骤C中，式I用式R5-OH的化合物在标准条件下酯化。例如，式I的水合物盐(上面步骤B)、适当酸(例如对甲苯磺酸一水合物)、式R5-OH的化合物和水的化合物加热至约140℃直至完全。通过标准技术分离其中R6是四唑的式I(a)的酯盐并可以通过标准重结晶技术纯化。
式I的化合物，其中Z代表硫原子，可以按照流程图V合成。
                    流程图V
在流程图V，步骤A中，结构(3)的化合物在标准条件下用式Lg-Hal的化合物处理，其中Lg是适当的离去基团且Hal代表氯、溴或碘原子，生成结构(13)的化合物。例如，溶解在适当有机溶剂(例如二氯甲烷)中并冷却至0℃的6-羟基-2-(甲氧基羰基)-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的溶液用过量的适当有机碱例如三乙胺处理，随后用约1-2当量的式Lg-Hal的化合物处理。式Lg-Hal的实例包括间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯等，并且甲磺酰氯是优选的化合物。使该反应混合物升至室温并搅拌约3-20小时。结构(13)的化合物随后用标准方法分离。例如，该反应混合物用水洗涤，分离有机层，用氯化铵的饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩得到浓缩的化合物(13)。如果需要，随后可以通过柱色谱在硅胶上使用适当洗脱剂例如10-50％乙酸乙酯/己烷，得到纯化的化合物(13)。
在流程图V，步骤B中，化合物(13)用结构(14)的芳基硫醇处理得到结构(15)的化合物。例如，甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯与约1-2.5当量的被取代的芳基硫醇(其中U代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2R9，或CO2R9和其中所有其它取代基定义如上)和约1-2.5当量的碳酸钾混合，并在适当溶剂(例如丙酮)中加热回流约24-48小时。将该反应混合物冷却至室温并用标准方法例如萃取技术分离化合物(15)。例如，令反应混合物在水和有机溶剂(例如乙酸乙酯)之间分配，水层用乙酸乙酯萃取2-4次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，和真空下浓缩得到浓缩的化合物(15)。化合物(15)可以通过色谱在硅胶上用适当洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷纯化。
在流程图V，步骤C中，化合物(15)在标准条件下并行地脱保护和水解得到其中R1不是四唑而是其它如上定义的式I化合物，。例如，将溶解在6M HCl中的化合物(15)加热回流约20-50小时。随后使该反应混合物冷却至室温并真空中浓缩得到其中R1不是四唑而如上定义的式I化合物。式I的化合物可以通过所属领域熟知的技术纯化，例如用甲醇/水、随后存在于甲醇或乙醇中的2 N氨洗脱的阳离子交换色谱，得到纯化的该化合物。
在流程图V，步骤D中，当希望式I的化合物在R1处含有四唑时，其中U是腈的化合物(15)在标准条件下用式Alk3SnN3的化合物处理，其中Alk是烷基链，得到结构(16)的化合物。例如，当U是腈基时，氮气氛下化合物(15)用约2-5当量的叠氮基三正丁基锡烷在70-100℃下处理约72-100小时，得到化合物(16)。化合物(16)的纯化可以通过标准快速色谱利用硅胶和适当洗脱剂实现。
在流程图V，步骤E中，化合物(16)在标准条件下并行地脱保护和水解生成其中R1是四唑的式I的化合物。例如，溶解在6M HCl中的化合物(16)的溶液加热回流约20-50小时。随后使该反应混合物冷却至室温且真空浓缩达到其中R1是四唑的式I的化合物。式I的化合物随后可以通过所属领域熟知的技术纯化，例如用甲醇/水、随后存在于甲醇或乙醇中的2 N氨洗脱的阳离子交换色谱，得到纯化的其中R1是四唑的式I的化合物。
在流程图V，步骤F中，式I的化合物在所属领域熟知的标准条件下酯化生成式Ia的化合物。例如，将式I的化合物溶解在适当有机溶剂如乙醇中，并且用过量的适当酸处理。适当酸的实例包括气态盐酸、含水硫酸、对甲苯磺酸等，并油酸气态盐酸。将该反应混合物加热回流(78-85℃)约15-24小时。在真空下浓缩该反应混合物达到粗式Ia的化合物。该物质通过所属领域熟知的技术纯化，例如用甲醇/水、随后存在于乙醇中的2 N氨洗脱的阳离子交换色谱，得到纯化的式Ia化合物。
本发明的式I化合物在化学上可以由例如6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯中间体，或6-羟基-2-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯中间体，或6-羟基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯中间体合成。因此，这些中间体可以由6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸合成，其合成描述在美国专利号4,902,695、5,446,051和5,356,902(其内容全部在此引入作为参考)中。一条合成6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯中间体(其用于合成本发明的化合物)的路线如流程图VI所示。6-羟基-2-叔丁氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯中间体在制备例1(下文)中提供，而6-羟基-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸酯的合成，例如基本上在流程图I(步骤A和B)所述内容和美国专利号4,902,695、5,446,051和5,256,902中提供。
                    流程图VI
在流程图VI，步骤A中，6-氧代-2-(Pg)-十氢异喹啉-3-羧酸(Pg定义如上)提供与式R5-Br(其中R5定义如上)的化合物反应酯化，生成化合物(2)的6-氧代-2-(Pg)-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体。例如将6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸溶解在乙腈中并用三乙胺和溴甲烷处理。该反应在50℃下加热约3小时，冷却并在50∶50乙酸乙酯/庚烷和1N HCL中分配。分离有机相并用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩得到6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯，结构(2)的化合物。这种粗产物可以随后在所属领域熟知的标准条件下纯化。例如，将粗产物溶解在10％乙酸乙酯/庚烷中并加载在硅胶填料(10g在10％乙酸乙酯/庚烷中)上。该填料用10％乙酸乙酯庚烷、15％乙酸乙酯/庚烷，和25％乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并洗脱液并在真空下浓缩得到纯化的结构(2)的化合物。
下列制备例和实施例进一步举例说明本发明并代表上述一般性式I的化合物的典型合成方法。所属领域技术人员很容易获得试剂和起始原料。此处所用的下列术语具有所述含义：“i.v.”是指静脉内；“p.o.”是指口服；“i.p.”是指腹膜内；“eq”或“equiv.”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指每平方英寸的磅数；“mmHg”是指汞的毫米数；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液体色谱；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指由四甲基硅烷计低场的百万分之一；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“aq”是指含水；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“iPrOAc”是指乙酸异丙酯；“MeOH”是指甲醇；“MTBE”是指叔丁基甲基醚；“PPh3”是指三苯基膦；“DEAD”是指偶氮二羧酸二乙酯；“RT”是指室温；“Ki”是指酶拮抗剂复合物的解离常数并是配体结合的一个指标；和“ID50”和“ID100”是指分别使生理反应减小50％和100％的所施用治疗剂的剂量。
                        制备例1
(3S，4aR，6R，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                  十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
A.(3S，4aR，6R，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
在氮气下向(3S，4aR，6R，8aR)6-氧代-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸(6.88g，21.14mmol)(参见下面制备例2的步骤A和B与通用流程图III的步骤A)和三氯化铈七水合物(7.9g，21.2mmol)在绝对乙醇(90mL)中的-78℃溶液内分次加入硼氢化钠(1.24g，32.73mmol)。使所得混合物在5小时内缓慢升至室温。将该反应混合物冷却至0℃并小心地加入乙酸(50％水中，25mL)。室温下搅拌该反应混合物1小时并真空除去溶剂。向所得物质加入水和乙酸乙酯并分离各相。水层用乙酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机相干燥，过滤和真空中浓缩。快速色谱(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)得到(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯(2.4g，35％)和标题化合物(4.15g，60％)。
                        实施例1
(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-羧基-萘-2-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                十氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐的制备
Figure A0182175200601
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-乙氧基羰基-萘-2-基氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
得自制备例1的物质(120mg，0.37mmol)、三苯基膦(145mg，0.55mmol)、3-羟基-萘-2-甲酸乙酯(111mg，0.55mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(0.090mL，0.55mmol)在室温下处理16小时。快速色谱(硅胶，50％乙醚/己烷)得到10mg的标题中间体(55％)。
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-羧基-萘-2-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
向得自步骤A的物质(103mg，0.20mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液内加入盐酸(3N，1mL)。所得混合物在80℃下搅拌10小时且真空浓缩得到固体，碱该固体用乙酸乙酯、乙醚和冷丙酮研制，得到预所需的氨基酸(57mg，70％)。
质谱(快原子轰击)M-HCl+1：370.2
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：8.35(s，1H)；7.83(t，J＝7.9Hz，2H)；7.48(m，3H)；4.63(m，1H)；4.10(m，1H)；3.40(m，1H)；3.15(m，1H)；2.26-1.55(m，10H).
                     实施例2
(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-羧基-联苯-3-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-乙氧基羰基-联苯-3-基氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例1步骤A所述的方法，得自制备例1的物质(2.02g，8.3mmol)、三苯基膦(3.15g，12.0mmol)、3-羟基-联苯-4-甲酸乙酯(2.63g，8.02mmol)在四氢呋喃(42mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(1.89mL，12.0mmol)室温下处理20小时。快速色谱(硅胶，30％乙醚/己烷)得到2.76g的标题中间体(62％)。
质谱(快原子轰击)M+Na：574.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-羧基-联苯-3-基氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
向步骤A所得物质(400mg)在绝对乙醇(2mL)中的溶液内加入氢氧化锂的溶液(2.5N，2mL)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。真空除去乙醇且该混合物用乙酸乙酯萃取(2X)。水相通过加入盐酸调至酸性(10％，pH＝3-4)且用乙酸乙酯萃取(3X)。合并所得有机相，干燥并真空浓缩，快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷/5％乙酸)后，得到标题化合物(350mg，95％)。
质谱(快原子轰击)M+1：496.2
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-羧基-联苯-3-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
室温下将步骤B所得物质(350mg，0.71mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(7mL)处理4小时。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯和乙醚研制后，得到所需氨基酸(250mg，82％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：396.2
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.78(m，2H)；7.53-7.27(m，5H)；4.60(m，1H)；4.08(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)；3.37(m，1H)；3.12(dd，J＝12.7，4.3Hz，1H)；2.18-1.59(m，10H).
                        实施例3
(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-乙氧基羰基-联苯-3-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-乙氧基羰基-联苯-3-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸化物的制备
按照实施例2C所述的方法，得自实施例2A的物质(2.25mg，4.08mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(50mL)处理得到固体，该固体用己烷洗涤，得到标题化合物(1.9g，95％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：452.2
分析计算值：C27H33NO5.1HCl.0.8H2O：C 64.55，H 7.14，N 2.79；
实测值：C 64.64，H 7.34，N 3.00
                        实施例4
(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-5-氯-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200631
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-氯-2-乙氧基羰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例1步骤A所述方法，得自制备例1A的物质(120mg，0.37mmol)、三苯基膦(145mg，0.55mmol)、4-氯-2-羟基-苯甲酸乙酯(80mg，0.40mmol)在四氢呋喃(1.9mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(0.090mL，0.55mmol)在70℃下处理24小时。快速色谱(硅胶，40％乙醚/己烷)得到132mg的标题中间体(71％)。
质谱(快原子轰击)M+1：510.3
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4-氯-2-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例2B所述的方法步骤A所得物质(132mg，0.26mmol)在四氢呋喃(1.2mL)和绝对乙醇(0.5mL)中的溶液用氢氧化钠的溶液(2.5N，1mL)在室温下处理24小时，得到标题化合物(118mg，100％)。
质谱(快原子轰击)M+Na：476.2
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-5-氯-2-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例2C所述的方法步骤B所得物质(118mg，0.26mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(1mL)处理得到所需氨基酸(98mg，97％)。
质谱(快原子轰击)M-HCl+1：354.1
分析计算值：C17H202NO5.1HCl.0.5H2O：C 51.14，H 5.55，N 3.51；
实测值：C 51.37，H 5.90，N 3.82
                    实施例5
(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-氯-2-乙氧基羰基-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-氯-2-乙氧基羰基-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯盐酸化物的制备
按照实施例2步骤C所述的方法，实施例4步骤A所得的物质(1.25g，2.45mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(20mL)处理得到标题化合物(930mg，93％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：410.2
1H NMR(CDCl3，200.13MHz)：9.85(br s，2H)；7.64(d，J＝8.2Hz，1H)；6.90(m，2H)；15.28(br s，1H)；4.24(m，5H)；3.91(br s，1H)；3.42，3.26(2br s，2H)；2.65-1.78(m，10H)；1.32-1.18(m，6H).
                        实施例6
(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4，5-二氟-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200642
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-乙氧基羰基-4，5-二氟-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例1步骤A所述方法，得自制备例1A的物质(100mg，0.31mmol)、三苯基膦(121mg，0.46mmol)、4，5-二氟-2-羟基-苯甲酸乙酯(78mg，0.39mmol)在四氢呋喃(1.6mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(0.072mL，0.46mmol)在70℃下处理36小时。快速色谱(硅胶，40％乙醚/己烷)得到115mg的标题中间体(73％)。
离子电雾化质谱M+Na：534.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4，5-二氟-2-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例2B所述的方法步骤A所得物质(99mg，0.21mmol)在绝对乙醇(1mL)中的溶液用氢氧化钠的溶液(2.5N，1mL)在室温下处理48小时，得到标题化合物(87mg，100％)。
质谱(快原子轰击)M+Na：478.2
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4，5-二氟-2-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例2步骤C所述的方法步骤B所得物质(77mg，0.17mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2mL)处理，用乙醚和丙酮洗涤该固体之后，得到所需氨基酸(98mg，97％)。
质谱(快原子轰击)M-HCl+1：356.1
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.70(t，J＝9.9Hz，1H)；7.21(dd，J＝6.6，5.8Hz，1H)；4.44(m，1H)；4.07(br d，J＝14.4Hz，1H)；3.35(m，1H)；3.16(dd，J＝12.5，3.7Hz，1H)；2.23-1.49(m，10H).
                          实施例7
(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4-氯-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                   十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-乙氧基羰基-4-氯-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例1步骤A所述方法，得自制备例1的物质(120mg，0.37mmol)、三苯基膦(145mg，0.55mmol)、2-羟基-5-氯-苯甲酸乙酯(73mg，0.366mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(0.090mL，0.55mmol)在70℃下处理16小时。快速色谱(硅胶，乙醚-己烷1∶2)得到106mg的标题化合物(57％收率)。
质谱(快原子轰击)M+1：511.1
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4-氯-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
步骤A所得的物质(106mg，0.20mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用3N HCl处理并在80℃下加热过夜。粗产物在真空中浓缩用乙酸乙酯洗涤(2X)得到25mg(31％收率)的标题化合物。
质谱(快原子轰击)M+Na：354.1
分析计算值C17H21Cl2NO5：％C，52.32；％H，5.42；％N，3.59.实测值：％C，52.39；％H，5.61；％N，3.60
                    实施例8
(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-4-硝基-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200661
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-乙氧基羰基-4-硝基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例1A所述方法，得自制备例1A的物质(120mg，0.37mmol)、三苯基膦(145mg，0.55mmol)、2-羟基-5-硝基-苯甲酸乙酯(77mg，0.366mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(0.090mL，0.55mmol)在室温下处理16小时。快速色谱(硅胶，乙醚-己烷1∶2)得到120mg的标题化合物(63％收率)。
质谱(快原子轰击)M+1：521.3
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-羧基-3-硝基-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例7步骤B所述的方法步骤A所得的化合物(106mg，0.23mmol)得到50mg(54％收率)的标题化合物。
质谱(快原子轰击)M-HCl+1：365.1
分析计算值C17H21ClN2O7：％C，50.94；％H，5.28；％N，6.99.实测值：％C，50.88；％H，5.35；％N，6.80
                        制备例2
(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                    十氢异喹啉-3-甲酸
A.(3S，4aR，8aR)6-氧代-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氮气下向(3S，4aR，6R，8aR)6-氧代-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯(3.54g，12.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内室温下一次性加入碘代三甲基硅烷(10.0g，50mmol)。将该反应混合物搅拌过夜且用乙醇(20-30mL)终止。真空浓缩该反应并在减压下干燥3小时。将所得固体溶解在二氯甲烷(100mL)中并加入三乙胺(7mL，50mmol)。搅拌15分钟后加入二碳酸二叔丁酯(2.73g，12.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将得到的固体悬浮在乙酸乙酯中并过滤。滤液用1N盐酸和盐水洗涤。干燥有机相，过滤和真空浓缩。快速色谱(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到纯净产物，其为无色油(3.69g，92％)。
B.(3S，4aR，8aR)6-氧代-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
向制备例2A的酯(9.7g，29.81mmol)在绝对乙醇(130ml)中的溶液内加入氢氧化锂溶液(2.5N，132mL)。所得混合物在室温下搅拌22小时。真空除去乙醇，所得的混合物用乙酸乙酯洗涤(x2)。加入10％盐酸使水相达到酸性(pH＝3-4)并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并所得有机相，干燥和真空浓缩得到标题化合物(8.85g，100％)。
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
氮气下向制备例2B的酮(11.34g，38.14mmol)在干燥四氢呋喃(50mL)中的冰冷溶液内滴加L-Selectride的溶液(1M在四氢呋喃中，76mL)。令所得的混合物达到室温并用1N盐酸(78mL)终止。向所得混合物加入氯化钠以饱和水相。过滤后水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。快速色谱(硅胶，乙酸乙酯-己烷4∶3)得到所需醇(8.5g，74％)。
                    实施例9
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-氯-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
氮气下向制备例2所得物质(400mg，1.34mmol)在干燥四氢呋喃(5.6mL)中的冰冷溶液内缓慢加入叔丁醇甲的溶液(1M在四氢呋喃中，3.0mL)。所得的混悬液在室温下搅拌25分钟并再次冷却至0-5℃，此后加入2-氯-6-氟苄腈(249mg，1.60mmol)。室温下将该反应混合物搅拌过夜，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤(x2)。水相用10％盐酸调至酸性(pH＝3-4)且用乙酸乙酯萃取(x2)。合并所得的有机相，干燥和真空浓缩。快速色谱(硅胶，75％乙酸乙酯/己烷/2.5％乙酸)得到预期化合物，其为白色固体(460Gmg，79％)。
离子电雾化质谱M+1-叔丁基OCO：335.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
氮气下将实施例9步骤A所得的腈(3.03g，6.9mmol)和叠氮基三正丁基锡烷)7.6mL，28mmol)的混合物在85℃下搅拌60小时。该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并加入氢氧化钠(2.5N，25mL)。搅拌所得的混合物1小时。水层用乙酸乙酯(2X)洗涤并真空浓缩。快速色谱(硅胶，55％乙酸乙酯/己烷/1％乙酸)得到所需四唑，其为油(1.18g，35％)。离子电雾化质谱M+1：478.1
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
室温下将步骤B所得的被保护十氢异喹啉(400mg，0.84mmol)在氯化氢饱和的乙酸乙酯(5mL)中的混悬液搅拌4小时。该混合物用水(1X)萃取。水层用乙酸乙酯(2X)洗涤并真空浓缩得到白色固体(320mg，92％)。
离子电雾化质谱M+HCl+1：378.1
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.54(t，J＝8.3Hz，1H)；7.22(t，J＝8.1Hz，2H)；4.47(m，1H)；4.00(dd，J＝12.6，3.5Hz，1H)；3.21(t，J＝12.6Hz，1H)；3.06dd，J＝12.7，4.7Hz，1H)；2.21-1.59(m，10H).
                            实施例10
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸3-乙基-丁酯盐酸化物的
                         制备
向实施例9步骤C所得混合物(800mg，2.18mmol)在2-乙基丁醇(50mL)中的混悬液内滴加亚硫酰氯(1.75，L，24mmol)。所得溶液在120℃下搅拌2小时。真空除去溶剂并加入乙醚。过滤所得固体且用乙醚洗涤，得到所需物质(711mg，705)
离子电雾化质谱M-HCl+1：462.3
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.53(t，J＝8.0Hz，1H)；7.24(d，J＝8.2Hz，1H)；7.19(d，J＝8.0Hz，1H)；4.45(br s，1H)；4.22(dd，J＝10.8，5.7Hz，1H)；4.14(m，2H)；3.23(t，J＝12.6Hz，1H)；3.11(d，J＝9.6Hz，1H)；2.19-1.36(m，15H)；0.91(t，J＝7.5Hz，6H).
                         实施例11
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-甲氧基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200702
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-甲氧基-2-氰基苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(400mg，1.34mmol)在四氢呋喃(5.6mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，3.0mL)和6-甲氧基-2-氟苄腈(242mg，1.60mmol)处理，经快速色谱(硅胶，7％乙酸乙酯/己烷2.5％乙酸)后，得到429mg的标题化合物(74％)。
离子电雾化质谱M+1-叔丁基OCO：331.3
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-甲氧基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤B所述的方法步骤A所得的化合物(429mg，0.92mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(0.8mL，3.6mmol)在85℃下处理62小时得到50mg的油，其直接用于下步反应。对于实施例2步骤C，上述物质用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2.5mL)处理得到所需的氨基酸(17mg，5％，两步)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：374.2
1H NMR(CD3OD，200.13 MHz)：7.50(t，J＝8.5Hz，1H)；6.82(dd，J＝12.0，8.5Hz，2H)；4.43(m，1H)；4.02(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.22(d，J＝12.8Hz，1H)；3.07(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H)；2.14-1.29(m，10H).
                       实施例12
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200711
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3-氟-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(300mg，1mmol)在四氢呋喃(4.2mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，2.2mL)和2，6-二氟苄腈(209mg，1.5mmol)处理得到377mg的标题化合物(90％)。
离子电雾化质谱M+Na：441.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤B所述的方法，得自步骤A的化合物(370mg，0.88mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(1.0mL，3.6mmol)在90℃下处理31小时得到所需化合物(120mg，29％)。
离子电雾化质谱M+1：462.3
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤C所述的方法，得自步骤B的物质(120mg，0.26mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(3mL)处理得到所需氨基酸(60mg，64％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：362.2
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.57(dt，J＝8.3，6.7Hz，1H)；7.13(d，J＝8.9Hz，1H)；6.97-6.88(m，1H)；4.59-4.49(m，1H)；4.05(dd，J＝12.1，4.3Hz，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.11(dd，J＝12.9，4.6Hz，1H)；2.27-1.39(m，10H).
                         实施例13
(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200721
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-氟-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(300mg，1mmol)在四氢呋喃(4.2mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，2.2mL)和2，6-二氟苄腈(209mg，1.5mmol)处理得到344mg的标题化合物(82％)。
离子电雾化质谱M+Na：441.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤B所述的方法，得自步骤A的化合物(344mg，0.82mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(0.9mL，3.3mmol)在90℃下处理24小时得到所需化合物(249mg，66％)。
离子电雾化质谱M+1：462.3
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤C所述的方法，得自步骤B的物质(249mg，0.54mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2.5mL)处理得到所需氨基酸(70mg，36％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：362.2
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.70(dt，J＝8.4，1.9Hz，1H)；7.33(dd，J＝5.9，1.5Hz，2H)；4.54(m，1H)；4.02(dd，J＝12.2，4.2Hz，1H)；3.42-3.30(m，1H)；3.14(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)；2.17-1.52(m，10H).
                           实施例14
(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-甲基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-甲基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(170mg，0.57mmol)在四氢呋喃(2.4mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，1.2mL)和5-甲基2-氟苄腈(85mg，0.62mmol)处理，快速色谱(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷/2.5％乙酸)后，得到187mg的标题化合物(79％)。离子电雾化质谱M+Na：415.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-甲基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤B所述的方法，得自步骤A的化合物(147mg，0.36mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(0.44mL，1.5mmol)在90℃下处理64小时，得到固体(80mg，49％)，其直接用于下步反应。该固体用氯化氢饱和的乙酸乙酯(1mL)和盐酸(1mL)处理，得到所需氨基酸(37mg，29％，两步)。
离子电雾化质谱M+1：358.3
1H NMR(CD3OD，500MHz)：7.79(s，1H)；7.35(d，J＝7.1Hz，1H)；7.18(d，J＝8.6Hz，1H)；4.54(m，1H)；4.07(d，J＝11.1Hz，1H)；3.40(t.J＝12.9Hz，1H)；3.14(d，J＝9.5Hz，1H)；2.34(s，3H)；2.32-1.57(m，10H).
                       实施例15
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-溴-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200751
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(350mg，1.17mmol)在四氢呋喃(4.9mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，2.6mL)和5-甲基2-氟苄腈(281mg，2.34mmol)处理，快速色谱(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷/2.5％乙酸)后，得到470mg的标题化合物(72％)。离子电雾化质谱M+Na：510.0
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-溴-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤B所述的方法，得自步骤A的化合物(468mg，0.98mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(1.1mL，3.92mmol)在85℃下处理30小时得到所需化合物(380mg，74％)。
离子电雾化质谱M+1：522.1
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-溴-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤C所述的方法，得自步骤B的物质(378mg，0.72mmol)用氯化氢饱和的乙酸乙酯(6mL)处理得到所需氨基酸(290mg，95％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：422.0
分析计算值：C17H20BrN5O3.1HCl.1.5H2O：C 42.03，H 4.98，N 14.42；
实测值：C 41.75，H 4.59，N 14.02
                      实施例16
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3，5-二氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(3，5-二氟-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自制备例2的物质(150mg，0.50mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中用叔丁醇钾的溶液(1M在四氢呋喃中，1.1mL)和2，4，6-三氟苄腈(102mg，0.65mmol)处理，快速色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷/0.5％乙酸)后，得到75mg的标题化合物(35％)。
离子电雾化质谱M+Na：459.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3，5-二氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
室温下向得自步骤A的化合物(75mg，0.17mmol)加入叠氮基三正丁基锡烷(140μL，0.51mmol)。该反应混合物在100℃下搅拌4天。随后，冷却至室温并用1N的氯化氢的乙酸乙酯溶液(5mL)处理。该反应混合物在室温下搅拌2小时。所得白色固体用乙酸乙酯和乙醚洗涤，通过HPLC[YMC C18，2×5cm，(A)水/0.05％三氟乙酸，(B)乙腈/0.05％三氟乙酸；10mL/min，15分钟内5-40％B]纯化后得到所需氨基酸(6mg，9％，两步)。
离子电雾化质谱M+1：380.2
1H-NMR(MeOH-d4，200.15MHz：7.02(dd，J＝11.0，1.6Hz，1H)；6.87-6.76(m，1H)；4.59-4.39(m，1H)；4.02(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)；3.21-3.05(m，2H)；2.20-1.78(m，8H)；1.49-1.29(m，2H).
                     实施例17
(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-氯-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
氮气室温下向制备例1所得的物质(120mg，0.37mmol)、三苯基膦(145mg，0.55mmol)和5-氯-萘-2-羟基-苄腈(136mg，0.89mmol)在四氢呋喃(1.9mL)中的溶液内滴加纯偶氮二甲酸二乙酯(0.090mL，0.55mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。快速色谱(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到61mg的所需化合物(36％)。
离子电雾化质谱M+1：463.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
将步骤A所得的物质(120mg，0.26mmol)和叠氮基三正丁基锡烷(0.21mL，0.78mmol)的混合物在氮气和50℃下搅拌76小时并在70℃下搅拌过夜。该反应混合物直接用乙醇(2mL)和氢氧化锂水溶液(40％，2.5mL)处理并在室温下搅拌24小时。该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯稀释(2X)。水层通过加入盐酸(10％，pH＝3-4)调至酸性且用乙酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机相干燥并真空浓缩得到标题化合物，其为泡沫(98mg，79％，两步)。
离子电雾化质谱：M+1：478.2
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[4-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
得自步骤B的物质(95mg，0.2mmol)用盐酸(5N，1.5mL)在室温下处理5小时，经乙酸乙酯和乙醚研制后，得到所需氨基酸(37mg，49％)。
离子电雾化质谱M-HCl+1：378.1
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.95(d，J＝2.6Hz，1H)；7.54(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)；7.32(d，J＝9.0Hz，1H)；4.59(m，1H)；4.14(dd，J＝13.4，2.7Hz，1H)；3.22(dd，J＝13.0，4.4Hz，1H)；2.21-1.65(m，10H).
                        实施例18
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-甲基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-甲基-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
氮气和0℃下向制备例1所得的物质(200mg，0.61mmol)、三苯基膦(192mg，0.73mmol)、4-甲基-2-羟基-苄腈(89mg，0.67mmol)和干燥吡啶(0.055mL，0.67mmol)在四氢呋喃(3.1mL)中的溶液内滴加纯偶氮二甲酸二乙酯(0.115mL，0.73mmol)。该反应混合物在室温下搅拌48小时并真空浓缩。该物质在二氯甲烷中的溶液用氢氧化钠水溶液(0.5M，x2)洗涤，干燥和真空蒸发。快速色谱(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)得到86mg的所需化合物(32％)。
离子电雾化质谱M+1-叔丁基OCO：343.3
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-甲基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例17步骤B所述的方法，得自步骤A的物质(70mg，0.15mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(0.125mL，0.45mmol)在85℃下处理76小时且用乙醇(1.5mL)和氢氧化锂水溶液(40％，2mL)处理48小时得到产物，其直接进行下步反应。上述物质用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2mL)在室温下处理4小时，用乙酸乙酯和乙醚研制之后，得到标题化合物(17mg，65％，三步)。
离子电雾化质谱M+1：358.3
1H NMR(CD3OD，200.13MHz：7.86(d，J＝7.9Hz，1H)；7.14(s，1H)；6.96(d，J＝7.9Hz，1H)；4.89(m，1H)；4.09(dd，J＝12.3，3.7Hz，1H)；3.42(t，J＝13.0Hz，1H)；3.15(dd，J＝12.9，4.1Hz，1H)；2.43(s，3H)；2.21-1.51(m，10H).
                       实施例19
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-甲氧基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-甲氧基-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例18步骤A所述的方法，制备例1所得的物质、三苯基膦、4-甲氧基基-2-羟基-苄腈(100mg，0.67mmol)和吡啶在四氢呋喃中的溶液，用纯偶氮二甲酸二乙酯在室温下处理24小时。快速色谱(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)得到150mg的所需化合物(54％)。
离子电雾化质谱M+Na：481.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-甲氧基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例17步骤B所述的方法，得自步骤A的物质(125mg，0.27mmol)用叠氮基三正丁基锡烷(0.225mL，0.82mmol)在85℃下处理45小时且用乙醇(2mL)和氢氧化锂水溶液(40％，2.5mL)处理48小时得到油，其直接用氯化氢饱和的乙酸乙酯(2mL)处理，得到标题化合物(45mg，41％，三步)。
离子电雾化质谱M+1：374.2
分析计算值：C18H23BrN5O4.1.7HCl.0.2CH3CH2OH：C 49.71，H 5.87，N 15.75；实测值：C 50.05，H 5.52，N 15.51
                    实施例20
(3S，4aR，6S，8aR)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸的制备
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例18步骤A所述的方法，制备例1所得的物质(400mg，1.22mmol)、三苯基膦(384mg，1.46mmol)、2-羟基-苄腈(160mg，1.34mmol)和干燥吡啶(0.11mL，1.34mmol)在四氢呋喃(6.1mL)中的溶液，用纯偶氮二甲酸二乙酯(0.23mL，1.46mmol)在室温下处理43小时。快速色谱(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)得到264mg的所需化合物(51％)。
离子电雾化质谱M+1：429.3
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
步骤A所得的中间体(45mg，0.105mmol)用叠氮基三丁基锡(0.17mg，0.626mmol)处理并在80℃下加热3天。将该混合物真空浓缩并用2.5M氢氧化锂溶液(3mL)处理且在50℃下加热过夜。此后该混合物用乙酸乙酯萃取并分离水相且用氯化氢饱和的乙酸乙酯处理和萃取。真空浓缩水相，将产物溶解在水中并加入Dowex树脂(2.0g)且搅拌1小时。该树脂用水和50mL 1∶1四氢呋喃/水洗涤。收集树脂，加入10％吡啶-水溶液并搅拌该混合物2小时，过滤且收集滤液。树脂用水(10mL)洗涤，将合并的吡啶-水滤液真空浓缩得到18mg(50％收率)的标题化合物。
质谱(快原子轰击)M+1：344.2
1H NMR(CD3OD，200.13MHz)：7.54(m，1H)，7.33(m，1H)；7.13(m，2H)；4.12(m，1H)；3.22(m，1H)；2.95(m，1H)；2.59(m，1H)；2.10-1.39(m，10H).
                          实施例21
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-苄氧基-3-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.4-苄氧基-2，6-二氟苄腈
100℃下用注射泵在4小时内向2，4，6-三氟苄腈(314mg，2.00mmol)和碳酸钾(828mg，6.00mmol)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液内加入苄醇(216mg，2.00mL)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，所得的混合物在100℃下搅拌1小时。该反应混合物在室温下搅拌过夜，并且加入水和乙酸乙酯，分离各相。有机相用1.2M盐酸(3X)洗涤，且合并的有机相用乙酸乙酯(3X)再次萃取。干燥有机相(硫酸钠)，过滤，真空浓缩且残余物通过快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯15∶1)纯化得到白色固体，区域异构体的混合物。通过HPLC纯化(反相)得到标题产物，其为白色固体(51mg，10％)。
离子电雾化质谱M+18：263
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(5-苄氧基-3-氟-2-氰基-苯氧基)-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
按照实施例9步骤A所述的方法，得自步骤A的物质(51mg，0.21mmol)和制备例1的物质(52mg，0.18mmol)和叔丁醇钾(0.40mg，0.40mmol)在四氢呋喃(2mL)中的反应，经快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯-乙酸1∶1∶0.01)之后，得到预期产物，其为白色固体(58mg)，收率为61％。
离子电雾化质谱M+Na：547
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-苄氧基-3-氟-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
按照实施例9步骤B所述方法，步骤B所得物质(58mg，0.11mmol)和叠氮基三丁基锡(8equiv，292mg，0.88mmol)之间在90℃下反应5天得到所需四唑。粗产物溶解在1M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)，将该混合物在室温下搅拌2小时并过滤。固体用乙基洗涤，干燥并通过固相萃取纯化，得到纯氨基酸，其为浅黄色固体(25mg，45％)且少量(7mg，13％)略微不纯。
离子电雾化质谱M+1：568
                        制备例3
(3S，4aR，6R，8aR)6-甲磺酰氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯的制备
氮气下向(3S，4aR，6R，8aR)6-羟基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯(760g，2.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液内，加入三乙胺(0.60mL，4.3mmol)和甲磺酰氯(0.33mL，4.3mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜且加入氯化铵的饱和溶液(10mL)。分离各层且水层用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并的有机相用1N盐酸(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，其为油(0.865g，100％)。
离子电雾化质谱M+1：364
                          实施例22
(3S，4aR，6S，8aR)6-((3-羧基-2-萘基)-硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.3-(((三氟甲烷)磺酰基)氧基-2-萘甲酸甲酯
0℃氮气氛下向3-羟基-2-萘甲酸甲酯(500mg，2.47mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(603mg，4.94mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液内滴加三氟甲磺酸酐(677mg，0.404mL，2.97mmol)，并且将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后室温下搅拌直至起始原料在TLC(己烷-乙酸乙酯9∶1)上没有残留(需要的话可以第二次加入0.1-0.2当量的三氟甲磺酸酐)。该反应混合物用氯化铵的饱和水溶液处理并分离各相。有机相用氯化铵的饱和水溶液洗涤2次，并且水相再次用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用一匙的硅胶处理除去痕量的N，N-二甲基氨基吡啶，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到三氟甲磺酸酯，收率定量(845mg)，其为白色固体。产物无需进一步纯化就可使用。
电子撞击质谱M+：334
分析计算值C13H9F3O5S：C，46.71；H，2.71
实测值：C，46.54；H，2.66
B.3-巯基-2-萘甲酸甲酯
室温氮气下向步骤A所得化合物(200mg，0.60mmol)在干燥苯(2mL)中的小心脱氧的溶液内加入四(三苯基)膦钯(0)(0.05equiv，34mg，0.03mmol)和三异丙基硅烷硫醇钠在干燥四氢呋喃[1.3equiv，由三异丙基硅烷硫醇(148mg，0.78mmol)和氢化钠(95％，20mg，0.78mmol)在四氢呋喃(2mL)中在0℃下5-10分钟、随后室温下5-10分钟制备]中的溶液，并且将该反应混合物升温回流(浴温90℃)1.5小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩。将粗残余物溶解在四氢呋喃(5mL)中并在0℃下用四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，lequiv，0.6mL，0.6mmol)处理和搅拌45分钟。加入冰醋酸(0.5mL)，该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。加入乙醚和水且分离各相。水相用乙醚萃取2次，将干燥的有机相(硫酸钠-硫酸镁)过滤和真空浓缩。快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯25∶1)得到所需硫醇，其为白色固体(91mg，69％)。
电子撞击质谱M+：218
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-((3-甲氧基羰基-2-萘基)硫代)-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
氮气下向制备例3所得的十氢异喹啉甲磺酸酯(76mg，0.21mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液内加入碳酸钾固体(29mg，0.21mmol)，随后氮气下加入步骤B所得硫醇(45mg，0.21mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液，并且将所得黄色混悬液在回流下搅拌7小时。加入更多的碳酸钾固体(29mg，0.21mmol)和更多的步骤B的硫醇(45mg，0.21mmol)且将该混合物回流搅拌过夜。冷却该反应混合物并真空浓缩。快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯2.5∶1)得到所需产物(3.65mg，36％收率)。
1H NMR(CDCl3，200.15MHz)8.39(s，1H)；7.83d，J＝7.8Hz，1H)；7.74(d，重叠，1H)；7.32(s，1H)；7.58-7.41(m，2H)；4.74(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)；4.16(q，7.2Hz，2H)；3.96(s，3H)；3.70(s，3H)；3.68(m，2H)；3.30(br d，J＝11Hz，1H)；2.45(m，1H)；2.2-1.7(m，8H)；1.45(m，1H)；1.24(t，J＝7.1Hz，3H).
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-((3-羧基-2-萘基)硫醇)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
步骤C所得的烷基化十氢异喹啉衍生物(36mg，0.075mmol)用6M盐酸在回流下处理35小时。将该溶液真空浓缩并加入水且真空浓缩(3x)，随后加入丙酮和真空浓缩，得到米色固体(30mg，96％收率)。
M.p.＞183℃同时分解
快原子轰击质谱M-Cl+1：386
分析计算值C21H24NO4S.2H2O：C，55.08；H，6.16；N，3.06
实测值：C，55.08；H，6.34；N，3.19
                         实施例23
(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-(1(2)H-四唑苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200851
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-巯基苯基)硫代)-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
按照实施例22步骤C所述的方法，制备例3所得的十氢异喹啉甲磺酸酯(102mg，0.28mmol)在丙酮(0.5mL)中，碳酸钾固体(38mg，0.28mmol，2次)和2-巯基苄腈(38mg，0.286mmol，2次)，快速色谱(己烷-乙酸乙酯2∶1)后，得到预期产物，其为油(64mg)，收率为57％。电子撞击质谱M+：402
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-(1(2)H-四唑苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
步骤A所得的烷基化十氢异喹啉(122mg，0.30mmol)和叠氮基三丁基锡(199mg，0.60mmol)在80℃下搅拌2天。加入更多的叠氮基三丁基锡(242mg，073mmol)且该反应在80℃下再搅拌3天。加入乙醚和己烷，洗涤油3次，真空干燥。残余物用6M HCl在回流下处理1.5天。反应混合物按照实施例22步骤D进行处理，得到标题化合物，收率98％，其为浅米色固体。
快原子轰击质谱M+1：360
分析计算值C17H22ClN5O2S.3H2O：C，45.38；H，6.27；N，15.56
实测值：C，45.18；H，5.82；N，15.35
                   实施例24
(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-5-甲基苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
Figure A0182175200861
A.4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯
按照实施例22步骤A所述的方法，4-甲基水杨酸乙酯(500mg，2.77mmol)、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(676mg，5.54mmol)和三氟甲磺酸酐(938mg，0.447mL，3.32mmol)得到所需三氟甲磺酸酯，其为浅橙色油(760mg，88％收率)。该产物无需进一步纯化就可使用。
电子撞击质谱M+：312
分析计算值C11H11F3O5S：C，42.31；H，3.5；
实测值：C，42.89；H，3.84
B.2-巯基-4-甲基苯甲酸乙酯
室温氮气下向步骤A所得三氟甲磺酸酯(500mg，1.60mmol)和四(三苯基)膦钯(0)(0.05equiv，92mg，0.08mmol)在干燥苯(2mL)中的溶液内加入三异丙基硅烷硫醇钠在干燥四氢呋喃[1.3equiv，由三异丙基硅烷硫醇(396mg，2.0mmol)和氢化钠(95％，52mg，2.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中如实施例22步骤B中所述方法制备]中的溶液，并且将该反应混合物升温回流(浴温90℃)3.5小时。使该反应混合物冷却至0℃并加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，1.5equiv，3.1mL，3.1mmol)和冰醋酸(3.5equiv，437mg，0.405mL，7.28mmol)，并且将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。按照实施例22步骤B处理，快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯25∶1)后，得到所需硫醇，其为油(220mg，70％)。产物保持在氮气-18℃下。
电子撞击质谱M+：196
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-乙氧基羰基-5-甲基苯基)硫代)-2-甲氧基羰基1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
按照实施例22步骤C所述的方法，制备例3所得的十氢异喹啉甲磺酸酯(145mg，0.40mmol)、碳酸钾固体(65mg，0.46mmol，2次)和步骤B的硫醇(90mg，0.42mmol，2次)，经快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯3∶1)后，得到所需产物(107mg，57％收率)。
电子撞击质谱M+：463
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-5-甲基苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
按照实施例22步骤D，步骤C的物质(54mg，0.12mmol)用6M盐酸(3mL)充分水解得到标题化合物(39mg，84％收率)
M.p.＞177℃(分解)
快原子轰击质谱M-HCl+1：350
1H NMR(CD3OD，200.15MHz，)：7.78(d，J＝7.9Hz，1H)；7.29(s，1H)；7.03(d，J＝7.7Hz，1H)；4.01(m，1H)；3.5-3.2(m，2H)；3.09(br d，J＝10.3Hz，1H)；2.37(s，3H)；2.3-1.6(m，8H)；1.4(m，2H).
                            实施例25
(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-5-氯苯基)硫代)1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.2-巯基-4-氯苯甲酸乙酯
将4-氯-2-巯基苯甲酸(2.9g，15.4mmol)溶解在乙醇(200mL)中并加入浓硫酸。将该溶液在80-85℃下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶解在200mL的乙醚中并用水(100mL)和碳酸氢钠饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相干燥，过滤和真空浓缩。快速色谱(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)得到2.5g的标题化合物(75％)。
电子撞击质谱M+：216
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-乙氧基羰基-5-氯苯基)硫代)-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
向步骤A所得中间体(70mg，0.32mmol)中加入制备例3所得物质(78mg，0.21mmol)在丙酮(2mL)中的溶液，随后加入无水碳酸钾固体(50mg，0.36mmol)。将所得黄色混悬液在回流下搅拌24小时。在丙酮中加入更多无水碳酸钾(50mg，0.36mmol)和更多步骤A的硫醇(70mg，0.32mmol)并将该混合物在回流下搅拌20小时。冷却该反应并用氯化铵的饱和溶液(1mL)终止。该混合物用乙酸乙酯(10mL)萃取且干燥有机相，过滤和真空浓缩。快速色谱(硅胶，60％乙醚/己烷)得到标题化合物，其为油，收率67％。
电子撞击质谱M+1：485
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-5-氯苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
步骤B所得的中间体(30mg，0.06)用6M盐酸在回流下处理60小时。冷却该溶液并真空浓缩，随后用丙酮洗涤所得固体(3×5mL)，得到米色固体(17mg，68％)。
快原子轰击质谱M+1：370
分析计算值C17H21Cl2NO4S.1.5H2O：C，47.12；H，5.58；N，3.23
实测值：C，47.12；H，5.51；N，3.39
                    实施例26
(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-4-氯苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
A.5-氯-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸乙酯
0℃下向5-氯水杨酸乙酯(500mg，2.49mmol)和2，6-二甲基吡啶(534mg，0.58mL，4.98mmol)在二氯甲烷中的溶液内滴加三氟甲磺酸酐(773mg，0.46mL，2.74mmol)并在室温下搅拌该反应6小时。加入更多三氟甲磺酸酐(0.25mL)和2，6-二甲基吡啶(1.1mL)并在室温下搅拌该反应过夜。加入更多三氟甲磺酸酐(0.35mL)和2，6-二甲基吡啶(0.40mL)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(44mg，0.36mmol)并将该反应在室温下搅拌过夜。该反应混合物用1.2M盐酸处理并分离各相。水相再用二氯甲烷萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯65∶1)纯化，得到三氟甲磺酸酯，其为浅黄色油(547mg，66％收率)。
电子撞击质谱M+：332
B.2-巯基-5-氯苯甲酸乙酯
室温氮气下向步骤A所得三氟甲磺酸酯(100mg，0.30mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液内加入四(三苯基)膦钯(0)(0.10equiv，35mg，0.03mmol)和三异丙基硅烷硫醇钠在干燥四氢呋喃[1.0equiv，由三异丙基硅烷硫醇(190mg，1.0mmol)和氢化钠(95％，24mg，1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中按照实施例22步骤B制备]中的溶液，并且将该反应混合物在90℃(浴温)下加热4小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩。快速色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯40∶1)得到92mg的三异丙基甲硅烷基芳基硫醇和游离分解硫醇的混合物，其中污染有少量三苯基膦，该混合物无需进一步纯化就可以用于下个步骤。
电子撞击质谱M+三异丙基甲硅烷基：216
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-乙氧基羰基-4-氯苯基)硫代)-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙酯
向步骤B所得混合物在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中，0.12mL，0.12mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入到制备例3的物质(50mg，0.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液，所得的混合物在60℃下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水并分离相。有机相依次用1.2M盐酸、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，己烷-乙醚2∶3)纯化得到预期产物，收率17％。
电子撞击质谱M+3羧酸酯：279
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-羧基-4-氯苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
按照实施例22步骤D的方法，由步骤C所得十氢异喹啉衍生物(10mg，0.021mmol)得到米色固体(4mg，47％收率)。
1H NMR(CD3OD，200.15MHz)：7.84(br s，1H)；7.48(br s，2H)；4.01(br d，J＝12Hz，1H)；3.5-3.0(m，3H)；2.3-1.7(m，8H)；1.5-1.2(m，2H).
快原子轰击质谱M-HCl+1：370
                       实施例27
(3S，4aR，6S，8aR)6-((2-乙氧基羰基-5-氯苯基)硫代)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物的制备
将实施例25所得的物质(1.78g，4.39mmol)悬浮在氯化氢的乙醇饱和溶液(100mL)中且将该反应混合物加热回流过夜。真空浓缩溶剂。固体用乙醚研制并过滤得到1.75g(86％)的标题化合物。
离子电雾化质谱M-HCl+1：425
                     制备例4
                4-苄腈-2-氟-苄腈
Figure A0182175200912
A.三氟甲磺酸4-氰基-3-氟-苯基酯
向16.0g(116.6mmol)的2-氟-4-羟基苄腈和50.0g(140.0mmol)的N-苯基三氟甲磺酸亚胺在250mL二氯甲烷中的溶液内加入N，N-二异丙基乙基胺且在室温下搅拌该混合物16小时。该混合物用10％硫酸氢钠水溶液洗涤。分离有机部分且将水部分用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物的色谱(硅胶，50％氯仿/己烷)得到26.7g(85％)的标题化合物。
场解吸质谱：M＝269
B.4-苄腈-2-氟-苄腈
经注射器将1.5g(5.57mmol)步骤A的三氟甲磺酸酯、0.32g(0.56mmol)的二(二亚苄腈丙酮)钯和1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁在15mL四氢呋喃中的室温溶液内加入到12.25mL(6.13mmol)的苄基溴化锌的0.5M四氢呋喃溶液中。将该混合物在65℃下加热16小时并冷却至室温。将该混合物倾入饱和氯化铵并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。残余物的色谱(Biotage，100％甲苯)得到0.76(65％)标题化合物。
场解吸质谱：M＝211
                     实施例28
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-苄基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200921
按照实施例9所述的方法用0.45g(1.51mol)的制备例2所得物质和0.32g(1.51mmol)制备例4所得物质，得到0.13g(21％总收率)的标题化合物。
电雾化质谱：M+1＝434。
                     制备例5
               2-氟-4-噻吩-2-基-苄腈
向2.5g(9.3mmol)的得自制备例4步骤A的三氟甲磺酸酯、1.3g(10.4mmol)噻吩和1.4g(10.4mmol)碳酸钾在24mL甲苯中的脱气溶液内加入0.4g(0.37mmol)的四(三苯基膦)钯(0)。该混合物在90℃下加热5.5小时并冷却至室温。随后该混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。分离有机部分且水不曾用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机部分用MgSO4干燥，过滤，和真空浓缩。残余物的色谱(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)得到1.2g(79％)的标题化合物。
场解吸质谱：M＝203
                     实施例29
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-(2-噻吩基)-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200932
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-(2-噻吩基)-2-氰基]-苯氧基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
按照实施例9的步骤A所述的方法，利用1.0g(3.9mmol)的(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸(按照美国专利号4,902,695、5,446,051和5,356,902)和0.8g(2.9)制备例5所得的物质，得到0.84g(49％)的标题化合物。
电雾化质谱：M+NH4 +＝458
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-(2-噻吩基)-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
将0.84g(1.9mmol)的部分A所得物质和1.6g(4.8mmol)的叠氮基三丁基锡在恰好足以使该腈溶解的四氢呋喃中的溶液在95℃加热48小时并使四氢呋喃从该混合物中蒸除。将该混合物冷却至室温并加入8mL的甲醇。向该混合物加入0.8mL的5N氢氧化钠且将该混合物搅拌1.5小时。真空浓缩该混合物并在水和乙醚之间分配。分离有机部分并用乙醚洗涤水部分1次。水部分用10％硫酸氢钠水溶液酸化(pH2)并用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，和真空浓缩。所得固体悬浮在乙酸乙酯中并搅拌16小时。过滤该混悬液并真空干燥得到0.57g(62％)的标题化合物。
电雾化质谱：M+1＝484
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-(2-噻吩基)-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
向0.56g(1.32mmol)部分B所得物质在8mL氯仿的混悬液中加入0.75g(5.28mmol)的碘代三甲基硅烷。将该混合物搅拌3小时并加入0.19mL(1.32mmol)碘代三甲基硅烷。将该混合物剂型搅拌16小时并真空浓缩。加入水并将该混合物真空浓缩2次。所得固体悬浮在水中，过滤，并用丙酮、随后用乙醚漂洗。滤液中生成沉淀并过滤和真空浓缩。合并固体，悬浮在10mL的5N盐酸中，搅拌16小时。过滤混悬液并用水、丙酮和随后用乙醚漂洗。真空干燥固体得到0.13g(21％)的标题化合物。
电雾化质谱：M+1＝426
                       制备例6
            3，2’-二氟-联苯基-4-甲腈
Figure A0182175200951
将制备例4步骤A所得物质(2.5gm，9.3mmol)、2-氟苯基硼酸(1.82gm，13.0mmol)和粉状碳酸钾(1.93gm，13.9mmol)与甲苯(25mL)混合。氮气氛下搅拌该溶液并脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.07gm，0.93mmol)并用甲苯漂洗(5mL)，将该溶液脱气且在90℃下加热过夜。该反应用乙酸乙酯稀释且用蒸馏水洗涤(2x)。分离水层再用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机物干燥(硫酸镁)，过滤，和浓缩得到粗油(3.14gm)。色谱(含0-50％氯仿的己烷)得到产物，其为白色固体：1.97gm(98.5％)。MS(m/z，EI+)：215.3。
                       实施例30
(3S，4aR，6S，8aR)6-[2’-氟-4-(2H-四唑-5-基)-联苯-3-基氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200952
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(4-氰基-2’-氟-联苯-3-基氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯
将制备例6所得物质(0.36gm，1.67mmol)加入到制备例2所得物质(0.50gm，1.67mmol)和叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，5.01mL)在无水四氢呋喃(6mL)中的0℃溶液中，此后将该溶液在0℃下搅拌20分钟。将该反应在室温下搅拌24小时，并且在0℃下加入叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，0.84mL)。该反应在室温下搅拌数分钟，随后用硫酸氢钠水溶液稀释(10％水溶液)。分离的水层用乙酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机物(硫酸镁)，过滤，和真空浓缩得到粗产物(1.10gm)。色谱(含0-30％乙酸乙酯和2％乙酸的己烷)得到标题化合物：0.37gm(45％)。MS(m/z，ES+)：495.2
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[2’-氟-4-(2H-四唑-5-基)-联苯-3-基氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
向步骤A所得物质(0.34gm，0.69mmol)在无水四氢呋喃(0.8mL)中的溶液内加入叠氮基三丁基锡(0.68gm，0.69mmol)。该反应在氮气95℃下搅拌3天。该反应用少许体积的二氯甲烷稀释并层析(含40％乙酸乙酯和3％乙酸的己烷)得到所需产物。
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[2’-氟-4-(2H-四唑-5-基)-联苯-3-基氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸甲酸盐酸化物
向步骤B所得物质在乙酸乙酯(3.5mL)中的溶液内加入氯化氢的溶液(2M在乙酸乙酯中，3.5mL)。氮气室温下搅拌该反应过夜。将沉淀的固体过滤，用乙酸乙酯(2X)洗涤并随后用乙醚洗涤(2X)，真空烘箱干燥得到终产物：0.179gm(55％合并步骤B&C收率。MS(m/z，ES+)：438.2。
                      实施例31
(3S，4aR，6S，8aR)6-[4’-甲基-4-(2H-四唑-5-基)-联苯-3-基氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200971
按照制备例6和实施例30所述的方法，并且利用三氟甲磺酸4-氰基-3-氟-苯基酯(0.64gm，2.37mmol)和4-甲基苯基硼酸(0.45gm，3.33mmol)得到0.301gm(38％总收率)的标题化合物。MS(m/z，ES+)：434.2
                    实施例32
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-萘-2-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200972
按照制备例6和实施例30所述的方法，并且利用三氟甲磺酸4-氰基-3-氟-苯基酯(0.55gm，2.04mmol)和2-萘硼酸(0.49gm，2.86mmol)得到0.069gm(6.6％总收率)的标题化合物。MS(m/z，ES+)：470.3
                       实施例33
(3S，4aR，6S，8aR)6-[2’-甲氧基-4-(2H-四唑-5-基)-联苯-3-基氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
Figure A0182175200981
按照制备例6和实施例30步骤A所述的方法，并且利用三氟甲磺酸4-氰基-3-氟-苯基酯(0.59gm，2.2mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.47gm，3.1mmol)得到0.41gm(45％总收率)的N-boc保护的标题化合物。MS(m/z，ES+)：470.3。通过实施例30步骤B所述的方法分离最终的标题产物。
MS(m/z，ES+)：450.2
                      制备例7
                2-羟基-4-吡唑-1-基苄腈
Figure A0182175200982
A.2-苄氧基-4-氟-苄腈的制备
向存在于80mL THF中的2.5mL苄醇加入1.87g NaH。室温下搅拌1小时后，加入5.0g的2.4-二氟苄腈。搅拌1小时后，该反应用过量的水终止并真空浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。产物在四氯化碳中重结晶得到3.24g(39.7％))的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.55(dd，1H)，7.5-7.32(m，5H)，6.78-6.7(m，2H)，5.2(s，2H).
B.2-苄氧基-4-吡唑-1-基-苄腈的制备
向存在于5mL DMF中的0.180g吡唑加入0.105g NaH。室温下搅拌50分钟后，依次加入0.200g的步骤A的物质和5mL DMF。室温下2小时后，该反应用水终止并真空浓缩。将残余物再次溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用甲苯洗脱的快速色谱得到0.181g(74.8％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.75(s，1H)，7.67-7.65(d，1H)，7.6(s，1H)，7.52-7.47(d，2H)，7.45-7.4(t，2H)，7.4-7.34(d，1H)，7.25-7.2(d，1H)，6.55(s，1H)，5.3(s，2H).
C.2-羟基-4-吡唑-1-基苄腈的制备
向0.395g溶解在10mL THF中的步骤B所得物质加入催化量的10％Pd/C和过量的甲酸铵。该反应物在50℃下加热45分钟。冷却后，加入硅藻土。随后重力过滤该反应并真空浓缩。残余物再次溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到0.152g的最终标题化合物(57.1％)。
1H MR(400MHz，DMSO-d)δ8.35(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61-7.59(d，1H)，7.4(s，1H)，7.35-7.3(d，1H)，6.55(s，1H).
                      实施例34
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡唑-1-基-2(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-氰基-5-吡唑-1-基苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯3-乙脂
向0.145g的制备例7所得物质、0.256g的(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸乙脂(基本上按照制备例1制备)和0.308g三苯基膦加入0.18mL偶氮二甲酸二乙脂。室温下搅拌过夜后，真空浓缩该反应。快速色谱用含5-25％乙酸乙酯/搅拌分步梯度洗脱，得到0.226g的标题化合物(58.4％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(m，1H)，7.8(m，1H)，7.7-7.6(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.18-7.1(d，1H)，6.5-6.4(m，1H)，4.95-4.65(m，2H)，4.2-4.05(m，2H)，3.9-3.7(m，1H)，3.25-3.0(m，1H)，2.75-2.5(m，1H)，2.17-2.07(d，1H)，2.07-1.9(m，3H)，1.9-1.75(m，2H)，1.75-1.55(m，2H)，1.45-1.3(m，9H)，1.3-1.15(m，3H).
MS m/z：395.3(m+-99).
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡唑-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-乙脂
向0.220g的上述步骤A所得物质加入5mL叠氮基三丁基锡和5mL甲苯。该反应在90℃下加热2天。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。快速色谱用2％MeOH/CHCl3洗脱得到0.142g的标题化合物(59.4％收率)。
1H NMR(400MHz，d-MeOH)δ8.35(s，1H)，7.81-7.79(d，1H)，7.73(s，1H)，7.61(s，1H)，7.5-7.46(d，1H)，6.55(s，1H)，4.95-4.89(bm，1H)，4.45-4.29（bm，1H)，4.15-4.03(q，2H)，3.75-3.65(d，1H)，3.1-2.9(bm，1H)，2.25-2.15(d，1H)，2.0-1.92(d，1H)，1.85-1.53(m，6H)，1.43(s，9H)，1.38-1.1(m，4H)，.92-.84(t，1H).
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡唑-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯
向0.129g溶解在10mL MeOH中的上述步骤B所得物质内加入0.72mL 1N NaOH。将该反应在50℃下加热过夜。随后加入0.72mL 1N NaOH并加热4小时。完全后，真空浓缩该反应，再次溶解在水中并酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速色谱用10％MeOH/CHCl3洗脱得到0.040g的标题化合物(32.8％收率)，其直接用于下面步骤。
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡唑-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
向0.040g溶解在5mLCH2Cl2中的上述步骤C所得物质内加入3mL存在于乙醚中的2M HCl。室温下搅拌4小时后，真空浓缩该反应。
1H NMR(400MHz，d-MeOH)δ8.4(s，1H)，8.06-8.04(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52-7.49(d，1H)，6.58(s，1H)，4.75-4.65(bm，1H)，4.05-3.96(d，1H)，3.16-3.08(dd，1H)，2.33-1.88(m，10H)，1.66-1.5(m，1H).
MS m/z：410.2(m++1).
                         制备例8
                  2-羟基-4-吲哚-1-基-苄腈
Figure A0182175201021
A.2-苯甲酰基-4-吲哚-1-基-苄腈的制备
利用吲哚，按照制备例7步骤B所述方法制备该标题化合物且得到.39g(91.1％收率)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.73-7.63(m，2H)，7.6-7.37(m，5H)，7.3-7.07(m，6H)，6.71-6.68(d，1H)，5.3(s，2H).
B.2-羟基-4-吲哚-1-基苄腈的制备
利用上述步骤A所得物质，按照制备例7步骤C制备该标题化合物并得到.188g(66.7％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.54(m，3H)，7.27-7.1(m，5H)，6.67(d，1H).
                     实施例35
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吲哚-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
Figure A0182175201031
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-氰基-5-吲哚-1-基苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-乙脂
利用制备例8所得物质，按照实施例34步骤A所述的方法制备该标题化合物并得到.233g(53.4％收率)。
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吲哚-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-乙脂
利用上述步骤A所得物质，按照实施例34步骤B所述的方法制备该标题化合物并得到.19g(76％收率)。
MS m/z：585.2(M-1)
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吲哚-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯
利用上述步骤B所得物质，按照实施例34步骤C所述的方法制备该标题化合物并得到.100g(58.5％收率)。
MS m/z：585.2(M--1)
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡唑-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
利用上述步骤C所得物质，按照实施例34步骤D所述的方法制备该标题化合物并得到0.78g(92.9％收率)。1H)，7.37-7.35(d，1H)，7.22-7.18(t，1H)，7.15-7.1(t，1H)，6.7(s，1H)，4.74-4.64(m，1H)，4.03-4.0(d，1H)，3.37-3.3(t，1H)，3.15-3.1(dd，1H)，2.18-1.93(m，5H)，1.85-1.68(m，3H)，1.68-1.55(m，2H).
MS m/z：459.2(m++1).
                         制备例9
                  2-羟基-4-吡咯-1-基-苄腈
Figure A0182175201041
A.2-苄氧基-4-吡咯-1-基-苄腈的制备
利用吡咯，按照制备例7步骤B所述的方法制备该标题化合物且得到.457g(94.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.56(d，1H)，7.46-7.44(d，2H)，7.4-7.35(t，2H)，7.34-7.3(d，1H)，7.01-6.98(m，3H)，6.94(s，1H)，6.34(s，2H)，5.23(s，2H).
B.2-羟基-3-吡咯-1-基苄腈的制备
利用上述步骤A所得的物质，按照制备例7步骤C所述的方法制备该标题化合物且得到.213g(70.5％收率)。
1H NMR(400MHz，d-MeOH)δ7.54-7.51(d，1H)，7.7(s，2H)，7.05-7.02(d，1H)，6.96(s，1H)，6.28(s，2H).
                        实施例36
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡咯-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-(2-氰基-5-吡咯-1-基-苯氧基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-乙脂
利用上述制备例9所得物质，按照实施例34步骤A所述的方法制备该标题化合物并得到.216g(38％收率)。
MS m/z：394.2(M+-99)
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡咯-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯3-乙脂
利用上述步骤A所得物质，按照实施例34步骤B所述的方法制备该标题化合物并得到.074g(35％)，其直接用于下步。
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡咯-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁酯
利用上述步骤B所得的物质，按照实施例34步骤C所述的方法制备该标题化合物且得到.014g(22.6％收率)，其直接用于下步。
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-吡咯-1-基-2-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸盐酸化物
利用上述步骤C所得物质，按照实施例34步骤D所述的方法制备该标题化合物并得到.012g(97.5％)。
1H NMR(400MHz，d-MeOH)δ8.0-7.989(d，1H)，7.35-7.3(d，3H)，7.3-7.24(d，1H)，6.32(s，2H)，4.78-4.69(m，1H)，4.0-3.96(dd，1H)，3.37-3.3(t，1H)，3.14-3.08(dd，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.2-1.74(m，7H)，1.64-1.5(m，1H)，1.26(s，1H).
MS m/z：409.3(M++1)，407.3(M--1).
                        制备例10
(3S，4aR，6S，8aR)6-羟基-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-
                      十氢异喹啉-3-甲酸
Figure A0182175201061
向17.3g的(3S，4aR，8aR)6-氧代-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸(46mmol)在240mL四氢呋喃中的浆液内加入106mL的存在于四氢呋喃中的1.0M L-Seletride。该混合物在室温下搅拌1小时，随后用130mL的1.4M盐酸终止。分离各层且水相用50mL的叔丁基甲基醚萃取。合并有机相并用75mL的饱和碳酸钠水溶液萃取。水相用30mL份的叔丁基甲基醚洗涤2次且随后用6M盐酸酸化至pH 1。该产物萃取到75mL的叔丁基甲醚醚中。有机混合物用硫酸钠干燥，和浓缩得到8.17g的黄色固体。产物由20mL的叔丁基甲基醚重结晶得到6.92g的标题化合物(59％收率)。
                     制备例11
                 6-氯-2-服-苯并四唑
Figure A0182175201071
向12L圆底烧瓶在氮气下加入三甲基铝(1930mL的2M甲苯溶液，3.86mol)。使该烧瓶冷却至-7℃，之后腈套管加入叠氮基三甲基硅烷(512.5mL，3.86mol)使内温保持在低于3℃。向烧瓶中滴加6-氯-2-服苄腈(500g，3.21mol)的甲苯(1L)溶液。使该反应缓慢升至室温随后加热至90℃。用冷却棒冷凝从反应混合物沸腾出的四甲基硅烷。该反应在90℃下加热13小时，之后冷却至室温。用冰浴将该反应冷却至0℃，随后腈套管缓慢转移到6N HCl水溶液(3L)和乙酸乙酯(3L)的预冷(-5℃)溶液内。终止时内温保持在低于5℃。加入后，令烧瓶升至室温。该反应用乙酸乙酯(2L)稀释至溶解固体，随后转移到22L的烧瓶中。分离各层且水层用乙酸乙酯(1L)萃取。合并的有机层用盐水(2L)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到636.4g的标题化合物(93％收率)。通过HPLC和1H NMR分析证明纯度高于98％。
                    制备例2
Figure A0182175201072
向上述制备例11所得物质(101.8g，.513mol)和4，4’-二甲氧基二苯基甲醇(124g，.513mol)在510mL冰醋酸中的稠浆内加入浓硫酸(5.5mL)。加入后，该反应立刻变红和均匀。在数分钟内红色迅速变浅为橙色。当该反应变均匀时还观察到3-4℃的吸热。约15分钟后，产物开始由该反应混合物结晶，产生适度吸热(＜10℃)。1小时后，通过过滤分离固体且用水(1L)、随后用异丙醇(.5L)洗涤。所得白色固体在50℃真空中干燥得到199.8g的标题化合物(91％收率)。
                     实施例37
(3S，4aR，6S，8aR)6-[5-氯-1-基-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸酸2-乙基-
                   丁酯对甲苯磺盐
Figure A0182175201081
                                  对甲苯磺酸
A.下式的制备
Figure A0182175201082
向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，2.94g，73.5mmol)在干燥二甲基亚砜(25mL)中的浆液内滴加制备例10所得物质(9.44g，36.7mmol)的二甲基亚砜(21mL)溶液。加料过程(40分钟)中，用冷却浴保持温度等于或小于25℃。室温下搅拌15分钟后，一次性加入固体形式的制备例12所得物质(10.4g，24.5mmol)。室温下搅拌该浆液20分钟，随后在40℃下加热2.75小时。通过HPLC分析该反应混合物证明在此点不再存在附加过程，浆该反应冷却至室温。加入1N氯化氢水溶液(50mL)、水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)终止该反应。分离各层且用乙酸乙酯(1×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)和10％氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤。有机层随后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗油。粗产物在硅胶上用含1％甲醇的二氯甲烷、随后用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱纯化得到11.84g的标题化合物(73％收率)，其为白色泡沫。
B.下式的制备
向上述步骤A所得物质(16.87g，25.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(170mL)中的溶液内滴加碳酸钾(4.55g，33mmol)和3-(溴甲基)戊烷(4.62mL，33mmol)。该反应混合物在80℃氮气下加热。1小时后，薄层层析和HPLC的分析表明该反应完全。冷却该反应且用水(500mL)和二氯甲烷(170mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，和真空浓缩得到17.8g的标题化合物(94％收率)，其为泡沫。
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯
向上述步骤B所得物质(216g，289mmol)的溶液内加入苯甲醚(94.4mL，868.3mmol)和三氟乙酸(564mL)。该黑红色溶液在RT下搅拌直至通过HPLC观测完全转化(6.5小时)。将该反应浓缩为黑红色油。将所得油溶解在二氯甲烷(800mL)中且用pH 4缓冲液(4×1L)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，和浓缩为粗油。该产物在硅胶(2Kg)上纯化用二氯甲烷、含10％乙酸乙酯的二氯甲烷、乙酸乙酯洗脱。真空浓缩适当馏分得到132g的标题化合物，其为白色泡沫(88％收率)。
D.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯
将上述步骤C所得物质(390g，750mmol)和187mL的三甲基甲硅烷基碘在1.65L的二氯甲烷中混和且将该混合物在室温下搅拌24小时。在此温度下用10mL的饱和碳酸氢钠水溶液终止并与315mL的四氢呋喃混和。该反应进一步用共2.0L的保护碳酸氢钠水溶液终止。搅拌该混合物1小时且通过过滤分离产物。固体用水和二氯甲烷洗涤，随后真空干燥，得到230g的标题化合物。
分离的固体进一步通过重结晶纯化。将245g的标题化合物的混合物与2.0L的乙腈混和。加入1.0M盐酸调至该混合物pH 6.8。加入附加1.0L的乙腈。令该溶液冷却至室温生成沉淀。将该混合物冷却至约25℃20分钟，通过过滤收集固体。该固体用水洗涤并真空干燥，得到211g的标题化合物。
E.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐
向上述步骤D所得物质(211g，457mmol)在1100mL的2-丙醇中的混悬液内加入对甲苯磺酸一水合物(91.7g，480mmol)。将该混合物在55℃下加热得到一溶液，随后冷却至室温达2小时，随后进一步冷却至约3℃达90分钟。通过过滤收集固体并用500mL的冷2-丙醇洗涤。真空干燥该固体得到270g(93％)的最终标题化合物，其为白色粉末。
1H NMR，500 MHz dmso-d6，9.23(bs，1H)，8.94(bs，1H)，7.56(t，1H)，7.45(d，2H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.09(d，2H)，4.37(m，1H)，4.17(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.94(m，1H)，2.26(s，3H)，2.07(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，3H)，1.48(m，1H)，1.29(m，4H)，1.09(m，1H)，0.83(t，6H)
Mp＝204℃
                         实施例38
(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-
1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-
                 丁酯对甲苯磺酸盐
                                              对甲苯磺酸
A.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-2-甲氧基羰基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
将制备例10所得物质(20.0g，77.7mmol)加入到311mL的含1M叔丁醇钾的四氢呋喃，随后加入6-氯-2-氟-苯并四唑(制备例11)(17.0g，85.7mmol)。将该混合物加热63℃且通过HPLC监测芳基四唑的消耗情况。4小时后，使该反应冷却至20℃且通过加入三甲基甲硅烷基氯(16.9g，155.5mmol)终止，随后加热回流30分钟。该反应混合物再次冷却至室温并进一步加入224mL的1.5M盐酸终止。有机相用50mL份的氯化钠饱和水溶液洗涤2次。此后有机相通过常压蒸馏同时加入乙酸乙酯直至蒸馏温度达到75℃为止来用乙酸乙酯替代四氢呋喃。将该混合物冷却至10℃且通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并且干燥得到43.4g的产物，其为白色固体。
B.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸
向由85％氢氧化钾(21.2g，321mmol)和100mL的水制备的溶液内加入上述步骤A的物质(20.0g，45.9mmol)。将该溶液在103℃下加热26小时，此时HPLC分析表明残留的起始原料小于4％。将该反应冷却至30℃并在20分钟内加入到62mL的6M盐酸，由此沉淀出所需产物。将该混合物冷却至10℃并通过过滤收集产物，用1M盐酸洗涤，随后用乙腈洗涤。将该产物真空干燥得到17g的标题化合物(89％收率)，其为白色固体。
该标题化合物(20.0g)与200mL的水混和并在90℃下加热得到一溶液。将该溶液冷却至60℃并加入40mL的6M盐酸由此沉淀该标题化合物。通过过滤收集重结晶的水合产物并用100mL乙腈洗涤。将该产物真空干燥得到17g的2049266，其为白色固体和用于下步。
C.(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯
上述步骤B所得水合物(30.0g，69.4mmol)、对甲苯磺酸一水合物一水合物(5.84g，83.3mmol)、75.0mL的2-乙基-1-丁醇和6.0mL的水的混合物在2小时内加热至140℃。加热过程中，将该混合物冷却至70℃且加热75mL的2-丙醇。进一步冷却该混合物至50℃且在20分钟内加入150mL的叔丁基甲基醚实现产物的沉淀。将该混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用50mL的叔丁基甲基醚洗涤，并且真空中干燥得到39.0该(88.6％收率)的最终标题化合物，其为白色固体。
将10.0g的该产物在49.0mL 2-丙醇和1.0mL水的混合物中的混悬液加热成为溶液。令该溶液冷却至室温达到结晶。在低于29℃下搅拌该混合物1小时且随后通过过滤收集固体。固体用7mL的2-丙醇洗涤且真空干燥，得到8.73g的重结晶标题化合物。
1H NMR，500MHz dmso-d6，9.23(bs，1H)，8.94(bs，1H)，7.56(t，1H)，7.45(d，2H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.09(d，2H)，4.37(m，1H)，4.17(m，1H)，4.13(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.94(m，1H)，2.26(s，3H)，2.07(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，2H)，1.75(m，2H)，1.60(m，3H)，1.48(m，1H)，1.29(m，4H)，1.09(m，1H)，0.83(t，6H).
Mp＝204℃
                        实施例39
为了建立iGluR5受体亚型介导神经疾病或障碍中的药理学反应，首先利用标准方法测定所述化合物对iGluR5的结合亲和力。譬如，作用于iGluR5受体的化合物的活性可以通过在克隆和表达人iGluR5受体上的放射标记的配体结合试验来测定(Korczak等，1994，Recept.Channels 3：41-49)，并且通过在急性分离的大鼠脊神经节神经元中电流的全细胞电压钳位电生理读数(Bleakman等，1996，Mol.Pharmacol.49；5810585)来测定。因此化合物作用于iGluR5受体亚型的选择性可以通过比较对iGluR5受体的拮抗活性与对其他AMPA和红藻氨酸受体的拮抗活性来测定。此类对比研究的方法包括：人GluR1、GluR2、GluR3和GluR4受体上功能活性的受体-配体结合研究和全细胞电压钳位电生理记录(Fletcher等，1995，Recept.Channels 3；21-31)；人GluR6受体上功能活性的受体-配体结合研究和全细胞电压钳位电生理记录(Hoo等，Recept.Channels 2；327-338)；以及急性分离的小脑浦肯野氏神经元中AMPA受体(Bleakman等，1996，Mol.Pharmacol.49；581-585)和表达AMPA受体的其它组织(Fletcher andLodge，1996，Pharmacol.Ther.70；65-89)上功能活性的全细胞电压钳位电生理记录。
iGluR5拮抗剂结合亲和力性质
采用被人iGluR受体稳定转染的细胞系(HEK293细胞)。通过增高拮抗剂的浓度测定iGluR1、iGluR2、iGluR3和iGluR4表达细胞上3[H]AMPA的替代作用，同时在iGluR5、iGluR6、iGluR7和KA2-表达细胞上测定3[H]红藻氨酸盐(KA)的替代作用。以μm测定式I化合物的可能拮抗剂结合活性(Ki)。作为选择性的一个标记，还测定iGluR2 AMPA受体亚型的结合亲和力与iGluR5红藻氨酸受体亚型的结合亲和力的比例(iGluR2的Ki/iGluR5的Ki)。本发明提供的iGluR5受体拮抗剂化合物对于iGluR5受体亚型的Ki小于5000μM，优选小于500μM，更优选小于50μM，并首选小于5μM。本发明提供的优选的选择性iGluR5受体拮抗剂化合物对iGluR5的结合亲和力(较低的Ki)高于对iGluR2的结合亲和力，优选对iGluR5的结合亲和力比iGluR2的高10倍，并且更优选至少100倍，并首选比iGluR2的高至少1000倍。
                      实施例40
利用下列动物模型测定各式I化合物抑制蛋白外渗(偏头痛的神经机制的示例功能试验)的能力。
硬脑膜蛋白外渗的动物模型
用戊巴比妥钠腹膜内(分别65mg/kg或45mg/kg)麻醉HarlanAprague-Dawley大鼠或Charles River Laboratories的豚鼠(225-325g)并且安置在定位支架(David Kopt Instruments)中，该支架带有对于大鼠为-3.5mm的齿状栏或者对于豚鼠为-4.0mm的齿状栏。沿中缝头皮，穿过头盖骨凿两对双侧孔(在大鼠中向后侧6mm，侧面为2.0和4.0mm；在豚鼠中向后侧4mm且侧面3.2和5.2mm，相对于前颅呈并列)。使成对的不锈钢刺激电极除了尖端之外均为绝缘(RhodesMedical Systems，Inc.)，并且经过上述穿孔置于两个半球内至距硬脑膜深度为9mm(大鼠)和10.5mm(豚鼠)处。
暴露股静脉且静脉内注射一定剂量的试验化合物，同时给药体积为1ml/kg，或者经口饲管以2.0ml/Kg的体积口服(p.o.)给予试验化合物。静脉内注射约7分钟后，再静脉内注射50mg/Kg剂量的伊文思篮，一种荧光染料。伊文思篮在血液中与蛋白质复合并发挥蛋白质外渗标记物的作用。准确地在注射试验化合物后10分钟时，用Model 273恒电位/恒电流仪(EG&G Princeton Applied Research)的电流强度刺激3分钟左侧三叉神经神经节。
刺激后15分钟，用20mL盐水驱血法安乐处死动物。除去头盖骨的顶部收集硬脑膜。由两个半球取膜样本，用水漂洗，并且平铺在显微玻片上。一旦干燥，用70％甘油/水溶液盖玻组织。
用带有光栅monchromator和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)定量分析各样本中伊文思篮的含量。采用约535nm的激发波长且在600nm下测定发射强度。该显微镜安装有机动化载物台和个人计算机接口。由此实现载物台的计算机控制性移动和对各硬脑膜上25个位点(500nm步)的荧光测量。通过计算机测定量度的平均值和标准偏差。
由三叉神经神经节的电刺激诱发的外渗具有同侧效应(即只出现在硬脑膜侧，其中三叉神经神经节受到刺激)。用硬脑膜的另一(未刺激)半侧作为对照。计算被刺激侧硬脑膜中外渗的量与未刺激侧中外渗的量的比例(“外渗比”)。对照动物只给予盐水，在大鼠中得到约2.0的外渗比并在豚鼠中约1.8。相反地，能够完全阻滞被刺激侧硬脑膜外渗的化合物应具有约1.0的外渗比。
获得各式I化合物的剂量-反应曲线以及抑制约50％(ID50)或100％(ID100)外渗时的剂量。
                     实施例41
为了证实本发明化合物治疗疼痛或产生镇痛效果的效用，可以采用若干公知的动物模型。譬如，国际申请WO98/45270描述了公认的福尔马林试验，其说明如下：
福尔马林试验
譬如，雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River，Portage，MI)以组圈养在笼中，并且在进行研究之前保持恒温和12小时光照/12小时的循环4-7天。试验之前任何时候动物可随意获得食物和水。
将药物和载体经腹膜内(i.p.)或通过口饲管经口服(p.o.)给药，体积为约1ml/kg。该试验一般是在约25×25×20cm的Plexiglas箱中进行(按照Shibata等，Pain 38：347-352，1989，Wheeler-Aceto等，Pain，40：229-238，1990)。将一面镜子放置在笼子的后部，由此能够对福尔马林注射的爪进行无障碍观察。试验之前各大鼠至少在该小隔室内适应1小时。所有试验在例如08:00-14:00之间进行并且试验室的温度保持在约21-23℃。
福尔马林注射之前约30分钟时给予试验化合物。用27规针头皮下注射福尔马林(50微升的在盐水中的5％溶液)至右后爪的背外侧表面。注射福尔马林后立刻开始观察。通过例如以5分钟的间隔，记录福尔马林注射的舔爪活动的次数和每次舔爪活动持续的秒数，从而定量分析福尔马林诱发的疼痛。这些剂量在福尔马林注射后约50分钟内获取。
对于福尔马林试验现已报导过若干种不同的评分参数。舔咬被注射爪所花费的总时间被证实非常相关(Coderre等，Eur.J.Neurosci.6；1328-1334，1993；Abbott等，Pain，60；91-102，1995)并且可以为试验评分对其进行选择。早期评分是从15分钟-40分钟时间段的总和并相应地表达，或者用在观察期的15分钟-40分钟内舔爪时间的秒数之和来表达。
数据可以表示为平均值和平均值的标准误差(±SEM)。也可以通过方差的单向分析(ANOVA)评估数据且通过双侧对比的Dunnett“t”试验进行适当的对照分析。如果例如P值小于0.05，则认为差异是显著的。可以在5分钟的时间点并在15-40分钟内以5分钟的间隔进行统计学测定。当数据表示为后期舔爪所花费的时间的总量时，可以在舔爪所花费的总时间上进行并可以由此指示出统计学结果。
除福尔马林试验以外，基本上如公开申请WO 00/0289980描述的公知小鼠扭动实验，也可以用来证实本发明化合物的镇痛性质。
小鼠扭动试验
检验和比较不同种类镇痛药物的镇痛活性的可接受方法是乙酸诱发的小鼠扭动的预防，该方法与人镇痛活性具有良好的相关性。试验之前经口服给小鼠施用不同剂量的试验化合物和安慰剂。在所设计的观察期之前5分钟经腹膜内给小鼠注射乙酸(0.55％溶液，10mL/kg)。对扭动行为的抑制是镇痛活性的指示。Haubrich等，“Pharmacologyof pravadoline：a new analgesic agent”，The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics， 255(1990)511-522。出于评分的目的，“扭动”表示接受乙酸后约5分钟开始的观察期内腹部的整体伸缩。
用多种可接受的方法来测定所有给药试验化合物的ED50值及其平均值的标准误差(SEM)。譬如，参见R.E.Kirk(1982)“ExperimentalDesign：Procedures for the behavioral sciences，”第2版。建立给药试验化合物的镇痛活性与另一种化合物对比的显著性的一种方法是计算各ED50值的SEM值。如果SEM值无法与加和的线重叠，则ED50值明显不同于加和的线。
另一种注射特定化合物治疗疼痛或提供镇痛效果的性能的可接受动物模型，是公知的角叉菜胶诱发的热痛觉过敏的大鼠模型，公开的国际专利申请WO 00/028980中也有所述。
大鼠中角叉菜胶诱发的热痛觉过敏
检验和比较不同种类镇痛化合物的镇痛活性的另一种可接受方法是角叉菜胶诱发的大鼠热痛觉过敏，该方法与人镇痛活性存在良好的相关性(Hargreaves等，Pain 32：77-88，1988)。
给予大鼠一个剂量的试验化合物或载体，随后皮下注射角叉菜胶(1.5％w/v，100μl)至一个后爪。利用市售热足底装置(Ugo basil，Italy)、按照已确立的方法(Hargreaves等，Pain  32：77-88，1988)在2小时后测定对有毒热刺激的应答。简单而言，使动物习惯于塑料行为限制壳5分钟。将热源直接置于后爪下方并自动监测后爪缩退的时间。如果动物在20秒内没有反应，自动停止该刺激以防止组织损伤。记录受损和对侧(对照)后爪的测量结果。与对照爪相比，受损爪的反应潜伏期较短是热痛觉过敏的迹象。
用多种可接受的方法测定ED50值及其平均值的标准误差(SEM)。譬如，参见R.E.Kirk(1982)“Experimental Design：Procedures forthe Behavioral Sciences，”第2版。

Claims (47)

1.下式的化合物：
Figure A018217520002C1
其中
Z代表硫或氧原子；
R1代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2H、CO2H，或四唑；
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W、X和Y各自独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与它们所连的碳原子共同构成苯并稠合基团；
条件是其中Z是硫时，则R1是氢、CO2H或四唑，R2是氢、卤素、(C1-C4)烷基，或CO2H，并且W、X和Y各自是氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2H，或CO(NH2)；
或其药学可接受盐或前药。
2.权利要求1所述的化合物，其中Z代表氧。
3.权利要求1所述的化合物，其中W代表氢。
4.权利要求2所述的化合物，其中X代表氢。
5.权利要求2所述的化合物，其中Y代表氢。
6.权利要求2所述的化合物，其中R1代表四唑。
7.权利要求6所述的化合物，其中X和Y代表氢。
8.权利要求7所述的化合物，其中R2代表氢。
9.权利要求9所述的化合物，其中W是卤素。
10.权利要求9所述的化合物，其中W是Cl。
11.一种化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸或其药学可接受盐或前药。
12.权利要求11所述的化合物，其中所述药学可接受盐是盐酸盐。
13.权利要求1所述的化合物，其中Z代表硫。
14.下式的化合物
Figure A018217520003C1
其中，
Z定义如上；
R5代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷、(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；
R6代表氢、CN、(C1-C4)烷基-CO2R9、CO2R9，或四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3和R4定义如上；
W’、X’和Y’各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
条件是当Z是硫，则R6是氢、CO2R9或四唑；R7是氢、卤素、(C1-C4)烷基，或CO2R10；和W’、X’和Y’各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R9或CO(NH2)；
R8、R9和R10各自独立地代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基分解、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷、(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；
条件是当R6是(C1-C4)烷基-CO2R9或CO2R9时，或R7是CO2R9时；或W’、X’或Y’是CO2R8时，则R5、R8、R9和R10中的至少一个，但不超过两个，不是氢；
或其药学可接受盐。
15.权利要求14所述的化合物，其中Z代表氧。
16.权利要求15所述的化合物，其中R5代表C1-C20烷基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R5代表C1-C6烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中R6代表四唑。
19.权利要求18所述的化合物，其中X’和Y’代表氢。
20.权利要求19所述的化合物，其中R7代表氢。
21.权利要求20所述的化合物，其中W’代表卤素。
22.权利要求21所述的化合物，其中W’代表Cl。
23.一种化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基丁酯或其药学可接受盐。
24.权利要求23所述的化合物，其中所述药学可接受盐是盐酸盐。
25.一种化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐。
26.权利要求14所述的化合物，其中Z代表硫。
27.一种治疗神经疾病或神经变性性疾病的方法，包括给需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
28.权利要求27所述的方法，其中该神经疾病是疼痛或偏头痛。
29.一种治疗神经疾病或神经变性性疾病的方法，包括给需要其的患者施用有效量的权利要求14所述的化合物。
30.权利要求29所述的方法，其中该神经疾病是疼痛或偏头痛。
31.一种治疗疼痛的方法，包括给需要其的患者施用有效量的权利要求1或权利要求14所述的化合物。
32.一种治疗疼痛的方法，包括给需要其的患者施用有效量的化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸或其药学可接受盐。
33.一种治疗疼痛的方法，包括给需要其的患者施用有效量的化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯或其药学可接受盐。
34.一种治疗疼痛的方法，包括给需要其的患者施用有效量的化合物，其是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐。
35.一种药物组合物，其含有有效量的与药学可接受载体、稀释剂或赋形剂联合的权利要求1的化合物。
36.一种药物组合物，其含有有效量的与药学可接受载体、稀释剂或赋形剂联合的权利要求14的化合物。
37.一种药物组合物，其含有有效量的与药学可接受载体、稀释剂或赋形剂联合的化合物，该化合物是(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐。
38.权利要求1所述化合物在制备用于治疗疼痛或偏头痛的药物中的用途。
39.权利要求14所述化合物在制备治疗疼痛或偏头痛的药物中的用途。
40.权利要求23所述化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
41.一种化合物(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐在制备治疗疼痛的药物中的用途。
42.权利要求1、权利要求14、权利要求23或权利要求25治疗疼痛或偏头痛的用途。
43.一种制备式I(a)的化合物的方法：
                          式I(a)
其中，
Z代表氧；
R5、R8和R10各自独立地代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；条件是当R7是CO2R10；或W’、X’或Y’是CO2R8，则R5、R8和R10中的至少一个，但不超过两个，不是氢；
R6代表四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W’、X’和Y’各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
包括将结构(10)的化合物：
其中Pg是适当的氮保护基，
与适当的碱在适当溶剂中混合，随后加入结构(11b)的化合物：
其中Pg是适当的氮保护基；
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3和R4定义如上，和
W、X和Y各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或者选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
随后通过酯化反应得到结构(12b)的化合物
Figure A018217520007C2
其中Pg、R5、R7、W’、X’和Y’定义如上；
随后脱除氮保护基，并且用适当酸沉淀。
44.权利要求43所述的方法，其中式I(a)表示为：
Figure A018217520008C1
结构(10)表示为：
Figure A018217520008C2
结构(11b)表示为：
和结构(12b)表示为：
Figure A018217520009C1
45.一种合成式I(a)的化合物的方法：
Figure A018217520009C2
                     式I(a)
其中
R5、R8和R10各自独立地代表氢、(C1-C20)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺、(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶，或(C1-C6)烷基-吗啉；条件是当R7是CO2H；或W’、X’或Y’是CO2R8，则R5、R8和R10中的至少一个，但不超过两个，不是氢；
R6代表四唑；
R7代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2R10、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或OR4；
R3代表氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基，或芳基；
R4代表(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基芳基、(C1-C4)烷基-杂环、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基、(C1-C4)烷基(被取代的)芳基、芳基，或杂环；和
W’、X’和Y’各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、CO2R8，或CO(NH2)；
或选择性地，X’和R7一起，或W’和X’一起，或Y’和R7一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
包括将结构(10)的化合物：
其中Pg是适当的氮保护基，
与适当的碱在适当溶剂中混合，随后加入结构(11a)的化合物：
Figure A018217520010C2
其中
R2代表氢、卤素、芳基、被取代的芳基、CO2H、四唑、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基芳基、杂环、被取代的杂环、CF3、NHR3，或O-R4；
R3和R4定义如上，和
W、X和Y各独立地代表氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、被取代的芳基、CO2H、CO(NH2)、CF3、NH-芳基、NH2，或NO2，或者选择性地，X和R2一起，或W和X一起，或Y和R2一起，与其所连的碳原子，共同构成苯并稠合基团；
随后脱除氮基，用适当酸沉淀，和结构(12e)的水合物盐的结晶
其中R2、W、X和Y定义如上；
随后用适当醇在适当酸的存在下处理，实现式I(a)的一步酯化和结晶。
46.权利要求45所述的方法，其中式I(a)表示为：
结构(10)表示为：
Figure A018217520011C3
结构(11a)表示为：
Figure A018217520012C1
和结构(12e)表示为：
47.一种制备(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐的方法，包括将下式结构的化合物：
Figure A018217520012C3
与适当碱在适当溶剂中混合，随后加热下式结构的化合物：
随后氮保护基的脱保护，用HCl沉淀，和下式结构的化合物的一水合物盐酸盐的结晶：
Figure A018217520013C1
随后用2-乙基-1-丁醇在对甲苯磺酸的存在下处理，实现(3S，4aR，6S，8aR)6-[3-氯-2-(1(2)H-四唑-5-基)-苯氧基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-甲酸2-乙基-丁酯对甲苯磺酸盐的一步酯化和结晶。
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