JP2004521071A - ラクタム化合物およびそのセリンプロテアーゼインヒビターとしての使用ならびに方法 - Google Patents

Abstract

構造：
【化１】

［式中、ｘは
【化２】

である。ＹはＯまたはＳである。Ｒ^４は
【化３】

である。Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは水素である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は明細書中の記載と同意義である。］を有するラクタムインヒビターを提供する。これら化合物はトリプターゼのインヒビターであり、喘息の治療に有用である。喘息および関連疾患の治療法も提供する。

Description

【０００１】
本発明は、特に慢性喘息および関連疾患の治療において抗炎症剤として有用なトリプターゼのラクタムインヒビターに関する。
【０００２】
本発明は、セリンプロテアーゼのインヒビターであり、構造Ｉ：
【化１３】

を有する新規置換ラクタム誘導体、およびその医薬的に許容される塩、そのすべての立体異性体、およびそのプロドラッグエステルを提供する
［式中、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは水素であり、その他のＲ^１およびＲ^２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキルアリール、アミノシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、またはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３、または４個の基で置換されている。
Ｘは、
【化１４】

である。
ＹはＯまたはＳである。
Ｒ^４は、
【化１５】

である。
Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、またはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。
Ｒ^５およびＲ^６は同じかまたは異なって独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、またはアルキルスルホニルから選ばれるか、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素と一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成することができる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。
Ｒ^７およびＲ^８は同じかまたは異なって独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。］。
【０００３】
好ましい態様では、式Ｉの化合物において、
Ｘは
【化１６】

であり、
（１） Ｒ^１およびＲ^２は独立してアルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、シアノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、または、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、１またはそれ以上のフッ素で置換されたアルキル、低級アルキルでモノまたはジ置換されたフェニルであり、ＹはＳであり、そして
（２）Ｘは
【化１７】

であり、
Ｒ^４はＲ^８であり、Ｒ^８はヒドロキシアミノカルボニルで置換されたアルキル以外のものである。
【０００４】
すなわち、本発明の式Ｉの化合物は下記構造式を有し得る：
【化１８】

。
【０００５】
Ｒ^１およびＲ^２の１つが水素であり、ＹがＯである式ＩＤの化合物が好ましい。
【０００６】
Ｒ^１がＨであり、Ｒ^２がアミノアルキルアリール、例えば
【化１９】

およびアミノシクロアルキルアルキル、例えば
【化２０】

であり、
ｙが０である式ＩＤの化合物がより好ましい。
【０００７】
本発明の好ましい化合物は、構造：
【化２１】

【０００８】
【化２２】

【０００９】
【化２３】

を有する。
【００１０】
窒素が見かけ上空位の原子価を含む上記および本明細書全体の化合物において窒素が水素原子を含むことは認識されよう。
さらに、本発明は、トリプターゼ関連性の医学的状態（例えば、喘息、慢性喘息、またはアレルギー性鼻炎）を治療および／または予防するための方法を提供する（ここで、式Ｉの化合物はトリプターゼを阻害する医薬的有効量で投与される。）。
【００１１】
下記定義は、特記しない限り本明細書を通して用いている用語に適用する。
特記しない限り、本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルク（ａｌｋ）」には、直鎖（ｎｏｒｍａｌ ｃｈａｉｎ）中に炭素数１〜４０（アルキルまたはアルクの場合）、好ましくは炭素数１〜２０の、より好ましくは炭素数１〜１２の（低級アルキルの場合）直鎖および分岐鎖炭化水素の両方、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々のさらなる分岐鎖異性体など、および例えば本明細書に記載のあらゆるＲ^１またはＲ^１置換基であってよい１〜４個の置換基を含むそのような基が含まれる。
【００１２】
特記しない限り、本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「シクロアルキル」には、環を形成する全炭素数が３〜２０の、好ましくは炭素数４〜１２の、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む、アリールについて記載した１個の芳香族環と融合していてよい１〜３環を含む飽和もしくは部分的不飽和（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基が含まれ、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２４】

が含まれる（これらのあらゆる基は所望により本明細書に記載のあらゆるＲ^１基またはＲ^１置換基であってよい１〜４個の置換基で置換されていてよい。）。
【００１３】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「シクロアルケニル」は、炭素数５〜２０の、好ましくは炭素数６〜１２の、１または２個の二重結合を含む環状炭化水素を表す。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれ、これらはシクロアルキルについて定義したように所望により置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「アリール」は、環部分（例えば、フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル）の炭素数が６〜１０の単環式および二環式芳香族基をいい、所望により炭素環または複素環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）と融合した１〜３個のさらなる環を含んでいてよく、また所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基（定義に記載のアルキル、アリールまたはあらゆる他のアリール化合物である）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン−アミノカルボニル、または本明細書に記載のあらゆるＲ^１基またはＲ^１置換基から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてよい。
【００１５】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「アルアルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」は、アリール置換基を有する上記アルキル基、例えばベンジルもしくはフェネチルまたはナフチルプロピル、または上記アリールを表す。
【００１６】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アルアルコキシ」には、酸素原子と結合したあらゆる上記アルキル、アルアルキル、またはアリール基が含まれる。
【００１７】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「アミノ」は、所望により独立して同じかまたは異なる１または２個の置換基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換されていてよい。これら置換基はさらにカルボン酸、または上記のあらゆるＲ^１基もしくはそのＲ^１置換基で置換されていてよい。さらに、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してよい。
【００１８】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アルアルキルチオ」には、硫黄原子と結合したあらゆる上記アルキル、アルアルキル、またはアリール基が含まれる。
【００１９】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、または「アリールアルキルアミノ」には、窒素原子と結合したあらゆる上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基が含まれる。
【００２０】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「アシル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基と結合している有機ラジカルを表し、アシル基の例には、カルボニルと結合したあらゆるＲ^１基、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルアルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが含まれる。
【００２１】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「アルカノイル」はカルボニル基と結合したアルキルを表す。
【００２２】
特記しない限り、本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、直鎖中の炭素数が２〜２０の、好ましくは炭素数３〜１２の、より好ましくは炭素数１〜８の、直鎖中に１〜６個の二重結合を含む直鎖または分岐鎖ラジカル、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどを表し、所望により１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、または本明細書に記載のあらゆるＲ^１基もしくはＲ^１置換基で置換されていてよい。
【００２３】
特記しない限り、本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、直鎖中の炭素数が２〜２０の、好ましくは炭素数２〜１２の、より好ましくは炭素数２〜８の、直鎖中に１個の三重結合を含む直鎖または分岐鎖ラジカル、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを表し、所望により１〜４個の置換基、すなわちハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、または本明細書に記載のあらゆるＲ^１基もしくはそのＲ^１置換基で置換されていてよい。
【００２４】
上記アルキル基が２個の異なる炭素原子に他の基と結合するための単結合を有する場合は、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、所望により「アルキル」について上記のごとく置換されていてよい。
上記アルケニル基および上記アルキニル基がそれぞれ２個の異なる炭素原子と結合するための単結合を有する場合は、それらはそれぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、所望により「アルケニル」および「アルキニル」について上記のごとく置換されていてよい。
本明細書に記載の適切なアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基（ＣＨ_２）_ｐ （ここで、ｐは１〜８、好ましくは１〜５である）（アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基を含んでいてよい）は、所望により本明細書に記載のあらゆるＲ^１基もしくはＲ^１置換基を含む１、２、または３個の置換基を含んでいてよい。
【００２５】
アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンの例には、
【化２５】

が含まれる。
【００２６】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにＣＦ_３を表し、塩素もしくはフッ素が好ましい。
用語「金属イオン」はアルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、もしくはリチウム、およびアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウムならびに亜鉛およびアルミニウムを表す。
【００２７】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「シクロヘテロアルキル」は、炭素原子または異種原子を介して、可能な場合には所望によりリンカー（ＣＨ_２）_ｐ （上記で定義している）を介して結合した１〜２個の異種原子、例えば窒素、酸素および／または硫黄を含む５、６もしくは７員の飽和もしくは部分的に不飽和な環、例えば
【化２６】

などを表す。上記基は、１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書に記載のあらゆるＲ^１基またはＲ^１置換基を含んでいてよい。さらに、上記のあらゆる環はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と融合していてよい。
【００２８】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、または４個の異種原子、例えば窒素、酸素もしくは硫黄を含む５または６員の芳香族環を表し、そのような環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と融合し、Ｎ−オキシドを含み得る。ヘテロアリール基は所望により１〜４個の置換基、例えば上記のあらゆるＲ^１基もしくはＲ^１置換基を含んでいてよい。ヘテロアリール基の例には、以下のものなどが含まれる。
【化２７】

【００２９】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「シクロヘテロアルキルアルキル」は、Ｃ原子または異種原子を介して（ＣＨ_２）_ｐ鎖と結合した上記シクロヘテロアルキル基を表す。
【００３０】
本明細書で単独もしくは別の基の部分として用いている用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、Ｃ原子もしくは異種原子を介して上記の−（ＣＨ_２）_ｐ−鎖、アルキレン、またはアルケニレンと結合した上記ヘテロアリールを表す。
【００３１】
本明細書で用いている用語「ポリハロアルキル」は、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦもしくはＣｌ、好ましくはＦを含む上記「アルキル」基、例えばＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２ＣＨ_２を表す。
【００３２】
本明細書で用いている用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、例えばＦもしくはＣｌ、好ましくはＦを含む上記「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、ＣＦ_３ＯもしくはＣＦ_３ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏを表す。
【００３３】
式Ｉの化合物は塩、特に医薬的に許容される塩として表すことができる。式Ｉの化合物が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するときは、酸付加塩を形成することができる。これらは例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）を用いるか、強有機カルボン酸、例えば非置換または例えばハロゲンで置換された炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸、例えばアミノ酸（例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、またはリジンもしくはアルギニン）、または安息香酸を用いるか、または有機スルホン酸、例えば非置換または例えばハロゲンで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−またはアリール−スルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸を用いて形成される。所望によりさらに塩基性中心が存在する対応する酸付加塩を形成することもできる。少なくとも１個の酸基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は塩基を用いて塩を形成することもできる。塩基との適切な塩には、例えば金属塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンがある。さらに対応する内部塩を形成してよい。医薬的用途には適していないが、例えば遊離化合物Ｉまたはその医薬的に許容される塩の単離もしくは生成に用いることができる塩も含まれる。
【００３４】
式Ｉの化合物の好ましい塩には、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形の本発明化合物のすべての立体異性体が予期される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれかひとつを含むあらゆる炭素原子に不斉中心を有し得る。その結果、式Ｉの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマー形またはその混合物で存在し得る。製造方法ではラセメート、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。エナンチオマーもしくはジアステレオマー生成物を製造するときは、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分画結晶化により製造することができる。
【００３５】
本発明には式Ｉの化合物のプロドラッグ、例えばラクタム誘導体のあらゆる既知のプロドラッグもしくは酸のアルキルエステルが含まれると理解すべきである。
本発明の化合物は、例えば遊離形もしくは水和物形であってよく、以下の説明に例示した方法により得ることができよう。
式Ｉの化合物は、下記反応式に記載の典型的方法により製造してよい。これら反応のための典型的試薬および方法を下記および実施例に示す。
本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式Ｉに記載の連続した工程を用いて対応するアミン１から製造することができる。
【００３６】
反応式Ｉ
【化２８】

【００３７】
不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムもしくはテトラヒドロフラン中のアミン１を、反応体酸クロリド２、塩化スルホニル３、クロロホルメート４、塩化カルバモイル５と、反応体：アミン１のモル比が約５：１〜約１：５の範囲内で、所望により酸スカベンジャー、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはポリビニルピリジンの存在下で用いて反応させ、本発明の化合物ＩＤ、ＩＡ、ＩＣまたはＩＢを形成させる。
出発化合物１は下記反応式ＩＡに記載の当該分野で知られた方法により製造することができる。
【００３８】
反応式ＩＡ
【化２９】

Ｒ^１およびＲ^２は本明細書中の記載と同意義であるが、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアルキルを除く化合物１は新規化合物である。
【００３９】
Ｘが
【化３０】

であり、
ＹがＯであり、
Ｒ^４が
【化３１】

である、すなわち
【化３２】

である本発明の式Ｉの化合物は下記反応式ＩＩに示す一連の工程（方法ＡおよびＢ）を用いて対応する酸６から製造することができる。
【００４０】
反応式ＩＩ
【化３３】

方法Ａ：Ｒ^１またはＲ^２がさらなる塩基性窒素を含むアミンに関して。
方法Ｂ：Ｒ^１またはＲ^２がさらなる塩基性窒素を含まないアミンに関して。
【００４１】
方法Ａ（Ｒ^１またはＲ^２がさらなる塩基性窒素を含むアミンに関して）において、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレンもしくはクロロホルム、カルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および７−アザ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）中のアミン２１の溶液の混合物を酸２０と、アミン２１：酸２０のモル比が約５：１〜約１：５の範囲内で、好ましくは約１：１．１で用いて反応混合物を形成させ、これをＳＣＸカラムで精製し、本発明の化合物ＩＢを分離する。
ＤＩＣは、酸２０に対するモル比約５：１〜約１：５の範囲内、好ましくは約１．６：１で使用し、ＨＯＡｔは、酸２０に対するモル比約５：１〜約１：５の範囲内、好ましくは約１．６：１で使用する。
【００４２】
方法Ｂ（Ｒ^１および／またはＲ^２がさらなる塩基性窒素を含まないアミンに関して）において、不活性有機溶媒、例えばＴＨＦ、塩化メチレンもしくはクロロホルム、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）およびジメチルアミノピリジン （ＤＭＡＰ）中のアミン２１の溶液の混合物を酸２０と、アミン２１：酸２０のモル比約５：１〜約１：５の範囲内、好ましくは約１．５：１で用いて反応混合物を形成させ、これをＳＣＸカラムで精製して本発明の化合物ＩＢを分離する。
ＥＤＡＣは、酸２０に対するモル比約５：１〜約１：５の範囲内、好ましくは約１．５：１で使用し、ＤＭＡＰは、酸２０に対するモル比約５：１〜約１：５の範囲内、好ましくは約１．５：１で使用する。
出発化合物２０は、反応式ＩＩＡに記載の当該分野で知られた方法により製造することができる。
【００４３】
反応式ＩＩＡ
【化３４】

【００４４】
Ｘが
【化３５】

であり、
ＹがＯまたはＳであり、
Ｒ^４が
【化３６】

である、すなわち、
【化３７】

である本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式ＩＩＩに記載の一連の工程を用いて対応するアミン１から製造することができる。
【００４５】
反応式ＩＩＩ
【化３８】

【００４６】
アミン１（不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたはテトラヒドロフラン中）の反応体３０または３１との反応を、３０または３１：アミン１のモル比約約５：１〜約１：５の範囲内で用いて行い、次いでアミノメチルポリスチレン（３２）で処理して本発明化合物ＩＢ’またはＩＢ”を得る。
【００４７】
Ｘが
【化３９】

である本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式ＩＶに記載の一連の工程を用いて対応する酸２９：
【化４０】

から製造することができる。
【００４８】
反応式ＩＶ
【化４１】

Ｒ^１および／またはＲ^２は中性であり得るかまたは塩基性窒素を含んでいてよい。Ｒ^１またはＲ^２が塩基性窒素を含むときは、該窒素は所望により例えばＢＯＣ基またはＣｂｚ基で保護されていてよい。次に、保護基を例えば塩化メチレン中のＴＦＡで処理してＢＯＣまたはＣｂｚ保護基を除去することができる。
出発化合物２９は反応式ＩＶａに記載の方法により製造することができる。
【００４９】
反応式ＩＶａ
【化４２】

あるいはまた、Ｘが
【化４３】

である本発明の式Ｉの化合物は、下記反応式Ｖに記載の一連の工程を用いて対応するアミン１：
【化４４】

から製造することができる。
【００５０】
反応式Ｖ
【化４５】

Ｒ^１および／またはＲ^２は中性であり得るかまたは塩基性窒素を含んでいてよい。出発アミン１中のＲ^１またはＲ^２が塩基性窒素を含むときは、該窒素は所望により例えばＢＯＣ基で保護されていてよい。次に、下記反応式ＶＡに記載のごとく保護基を例えば塩化メチレン中のＴＦＡで処理してＢＯＣ保護基を除去することができる。
【００５１】
反応式ＶＡ
【化４６】

【００５２】
本発明の式Ｉの新規化合物はトリプターゼ阻害活性を有する。この活性は、単離されたヒト皮膚トリプターゼ、または昆虫細胞中でバクロウイルスにより発現されたヒト組換えβ−プロトリプターゼから製造した組換えヒトトリプターゼを用いて確認した。発現したβ−プロトリプターゼを連続固定化ヘパリンアフィニティ樹脂、次いで抗トリプターゼモノクローナル抗体を用いるイムノアフィニティカラムを用いて精製した。プロトリプターゼを、硫酸デキストラン存在下でＮ末端を自己触媒的に除去し、次いで２つのＮ末端アミノ酸をジペプチジルペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）で除去して活性化し、成熟活性酵素を得た（Ｓａｋａｉら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、９７、９８８−９９５頁、１９９６）。本質的に同等の結果が単離された天然酵素または活性化発現酵素を用いて得られた。該トリプターゼ酵素を２Ｍ塩化ナトリウム、１０ｎＭ ４−モルホリン−プロパンスルホン酸、ｐＨ ６．８を用いて維持した。
【００５３】
該アッセイには９６ウェルマイクロプレートを用いた。マイクロプレート（Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ）の各ウェルに、２５０μｌのアッセイ緩衝液（低分子量ヘパリンとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む）、次いでジメチルスルホキシド中の被験化合物２．０μｌを加えた。次に、基質（１０μｌ）を各ウェルに加え、最終濃度３７０μＭ ベンゾイル−アルギニン−ｐ−ニトロア二リン（ＢＡＰＮＡ）または１００μＭ ベンジルオキシカルボニル−グリシン−プロリン−アルギニン−ｐ−ニトロア二リン（ＣＢｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）を得た。同様のデータをいずれかの基質を用いて得た。次に、マイクロプレートをプラットホームボルテックスミキサーを用い８００のセッティングで撹拌した（Ｓａｒｓｔｅｄｔ ＴＰＭ−２）。合計３分間インキュベーションした後、トリプターゼのワーキングストック溶液１０μｌ（最終トリプターゼ濃度はＢＡＰＮＡと共に用いるときは６．１ｍＭ、ＣＢｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡと共に用いるときは０．７４ｎＭ）を各ウェルに加えた。マイクロプレートを再度１分間撹拌（ｖｏｒｔｅｘ）し、次いで振盪させずにさらに２分間室温でインキュベーションした。この後、マイクロプレートを室温にて２０分間にわたりキネティックモード（波長４０５ｎｍ）のマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＵＶ ｍａｘ）にかけた。酵素活性の半分を阻害する化合物濃度（ＩＣ_５０）を決定するため、コントロール活性分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＦＣＡ）をインヒビター濃度の分画としてプロットし、曲線をＦＣＡ／（１［Ｉ］／ＩＣ_５０）に適合させた。各化合物のＩＣ_５０を２−４回測定し、得られた値を平均した。
【００５４】
このトリプターゼ活性の結果として、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩は、特に慢性喘息の治療および／または予防において抗炎症剤として有用であり、また、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、および他の慢性炎症性関節疾患もしくは関節軟骨破壊疾患を治療および／または予防するのにも有用であろう。さらにこれら化合物は、心筋梗塞、卒中、アンギナ、およびアテローム性動脈硬化症斑破裂の他の結果を治療および／または予防するのに有用であろう。さらに、これら化合物は糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、および血管新生の他の結果を治療または予防するのに有用であろう。さらに、これら化合物は、繊維症状態、例えば繊維症、硬皮症、肺繊維症、肝硬変、心筋繊維症、神経繊維腫、および肥厚性瘢痕を治療および／または予防するのに有用であろう。さらに、これら化合物は、限定されるものではないが癌を含む血管新生を伴う疾患を治療および／または予防するのに有用であろう。
【００５５】
本発明の化合物は、β−アドレナリン作動薬、例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、またはフェノテロール、および抗コリン作動薬、例えば臭化イプラトロピウム、抗炎症コルチコステロイド、例えばベクロメサゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、またはデキサメサゾン、および抗炎症剤、例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロイトン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびプランルカストであり、および／または抗高脂血症薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、イタバスタチン（ピタバスタチン、ＮＫ−１０４）、またはビサスタチン（またはロスバスタチン）と組み合わせて用いてよい。
【００５６】
本発明の化合物は、そのような疾患の対象であることが知られている種々の哺乳動物種、例えばヒト、ネコ、イヌなどに対し、経口的にかまたは非経口的に、例えば皮下もしくは静脈内に、また、吸入および鼻適用により、（経）直腸的、経皮的、または舌下に、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ）の用量範囲内の有効量を単回用量でもしくは１日用量を２〜４回に分けて投与することができる。
【００５７】
活性物質は、組成物、例えば錠剤、カプセル剤、溶液剤もしくはサスペンジョン剤の形で、または他のタイプの担体物質、例えば経皮用具、イオン導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）用具、直腸坐剤、吸入用具などを用いて利用することができる。組成物または担体は製剤Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤの化合物または化合物の混合物を単位用量あたり約５〜約５００ｍｇ含むであろう。それらは、許容される製薬的実施に必要とされる生理学的に許容されるビークルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存料、安定剤、香味料などを用いて通常の物質を用いて調合してよい。
【００５８】
以下の略号を前記および実施例において用いる。
Ｐｈ ＝ フェニル
Ｂｎ ＝ ベンジル
ｔ−Ｂｕ ＝ 第４級ブチル
Ｍｅ ＝ メチル
Ｅｔ ＝ エチル
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ＴＭＳＮ_３ ＝ トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ ＝ フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ ＝ カルボベンジルオキシまたはカルボベンズオキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ｈｅｘ ＝ ヘキサン
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ ＝ イソプロパノール
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ ＝ １，２−ジメトキシエタン
ＥＤＣまたはＤＣＥ ＝ １，２−ジクロロエタン
ＨＭＰＡ ＝ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ_３Ｎ ＝ トリエチルアミン
ＮＭＭ ＝ Ｎ−メチルホルホリン
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ_４ ＝ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ ＝ ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＣＭ ＝ ４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノ−スチリル）−４Ｈ−ピラン
ＬｉＡｌＨ_４ ＝ 水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ ＝ ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ ＝ パラジウム／炭素
ＰｔＯ_２ ＝ 酸化パラジウム
ＫＯＨ ＝ 水酸化カリウム
ＮａＯＨ ＝ 水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ ＝ 水酸化リチウム
Ｋ_２ＣＯ_３ ＝ 炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ_３ ＝ 重炭酸ナトリウム
ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ （またはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ ＝ ３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド 塩酸（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物
ＨＯＡＴ ＝ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＢＯＰ試薬 ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）_２ ＝ ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ_３Ｐ ＝ トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ ＝ 酢酸パラジウム
（Ｐｈ_３Ｐ）４Ｐｄ°＝ テトラキストリフェニルホスフィン パラジウム
ＤＥＡＤ ＝ ジエチル アゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ＝ ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ ＝ ベンジル クロロホルメート
ＣＡＮ ＝ 硝酸アンモニウム第二セリウム
ＳＡＸ ＝ 強陰イオン交換体
ＳＣＸ ＝ 強陽イオン交換体
Ａｒ ＝ アルゴン
Ｎ_２ ＝ 窒素
ｍｉｎ ＝分間
ｈまたはｈｒ ＝ 時間
Ｌ ＝ リットル
ｍＬ ＝ ミリリットル
μＬ ＝ μリットル
ｇ ＝ グラム
ｍｇ ＝ ミリグラム
ｍｏｌ ＝ モル
ｍｍｏｌ ＝ ミリモル
ｍｅｑ ＝ ミリ当量
ＲＴ ＝ 室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ａｑ． ＝ 水性
ＴＬＣ ＝ 簿層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ ＝ 高速液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ ＝ 質量分析法
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ｍｐ ＝ 融点
【００５９】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示す。
実施例１
【化４７】

【００６０】
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ （４００ｍＬ）中の
【化４８】

（１６．７７ｇ、７３．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ （１．０Ｍ、ＴＨＦ中、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、２．０４ｅｑ）を１０分間かけて添加用ロートから滴加した。得られた混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌し、室温に温め、次いで室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、フェニル ２−ブロモアセテート （１４ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ｐＨが中性になるまで１Ｎ ＫＨＳＯ_４を加えた。ＮａＣｌ （^〜５ｇ）を得られた二相性溶液に加えた。相を混合し、分離させた後、上のＴＨＦ層を除去してとっておき、水性層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＴＨＦとＥｔＯＡｃの混合抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２１ｇを得た（７５．７％）。 ＭＳ： ｍ／ｚ ３９９ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【００６１】
Ｂ．
【化４９】

【００６２】
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中の、パートＡの化合物（７．０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ中で再構成して６．０ｇのオフホワイトの沈殿物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏから再結晶して５．１４ｇ （８８％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＭＳ： ｍ／ｚ ２７７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００６３】
Ｃ．
【化５０】

【００６４】
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）中の、パートＢの化合物（２．７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＥＤＣ （１．９８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＨＯＢＴ （１．４０ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液をｉＰｒ_２ＮＥｔ （６．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温とし、４−ビフェニルカルボン酸 （２．０５ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して２．１６ｇ（５５％）の標記化合物を白色泡沫状物として得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【００６５】
Ｄ．
【化５１】

【００６６】
室温のＴＨＦ （２００ｍＬ）中の、パートＣの化合物（４．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ （３ｇ）を加え、次いで該溶液にＨ_２を１時間通気した。次に、反応液をＨ_２下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、該パッドをＴＨＦ （２ｘ２５ｍＬ）で２回リンスした。溶媒を除去して３．６２ｇ （１００％）の標記化合物を白色固体として得た。 ＭＳ： ｍ／ｚ ３６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００６７】
【化５２】

【００６８】
パートＥの化合物を半自動化パラレルライブラリーの部分として製造した。
１６ｘ１００ｍｍ 反応チューブに、ＤＭＦ （０．６ｍＬ）およびＤＣＥ （１．０ｍＬ）中の、パートＤの化合物（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ポリスチレン−ＥＤＣ （Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ カタログ＃ＳＰ５００５、１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑ）、ｉＰｒ_２ＮＥｔ （０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）、およびアミン：
【化５３】

（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．７７ｅｑ）を加え、３日間振盪させた。さらにポリスチレン−ＥＤＣ （５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４９ｅｑ）およびＤＣＥ （０．５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２４時間振盪させた。反応混合物にポリスチレン−トリスアミン （Ａｒｇｏｕｎａｕｔ Ｔｅｃｈ、５０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．１５ｅｑ）をスカベンジャー樹脂として加え、次いで反応混合物を２４時間振盪させた。反応混合物をろ過し、溶出物をスピードバク（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）を用いて濃縮した。逆相プレパラティブＨＰＬＣ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、次いでスピードバクで濃縮して分析的に純粋な標記化合物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ５９３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【００６９】
Ｆ．
【化５４】

【００７０】
ＢＯＣ保護基を有する上記半自動化パラレルライブラリーから得た化合物について以下の手順で脱保護を行った。
パートＥの化合物をＤＣＥ （５ｍＬ）中の１０％ ＴＦＡにとり、２時間凝結（ｓｅｔ）させた。次に、スピードバクで濃縮して４．８ｍｇ（パートＤの化合物から１０％）の標記化合物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４７１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００７１】
実施例２
【化５５】

【００７２】
標記化合物はＳｋｉｌｅｓ、Ｊ． Ｗ．らの、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、１９９３、３、７７３に開示の既知化合物である。
【００７３】
Ｂ． ３−Ｂｏｃ−アミノメチル アニリン
【化５６】

【００７４】
標記化合物はＣｏｌｌｉｎｓ、Ｊ． Ｌ．らの、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９８， ４１， ２８５８に開示の既知化合物である。
【００７５】
Ｃ．
【化５７】

【００７６】
ＴＦＡ （２０ｍＬ）を、０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２ （３０ｍＬ）中の、パートＡの化合物（８．６４ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加えた。次に、反応混合物を室温で撹拌した。２４時間後、該溶液を濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３ （５０ｍＬ）に溶解し、該溶液を濃縮した。これをさらに２回繰り返した。粗生成物の部分をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．９０ｇの標記化合物を得た。
【００７７】
Ｄ．
【化５８】

【００７８】
ＥＤＡＣ−ＨＣｌ （１．７４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を、０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２ （３５ｍＬ）中の、パートＢの化合物（２．０１ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、パートＣの化合物（２．９０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ （１．２２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＮＭＭ （１．０４ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２４時間後、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）で希釈し、５％ ＫＨＳＯ_４ （５０ｍＬ）、 ｓａｔ． ＮａＨＣＯ_３ （５０ｍＬ）、およびｓａｔ ＮａＣｌ （５０ｍＬ）で洗浄した。該溶液を乾燥し（ＭｇＳ０_４）、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．６０ｇ （７８％）の標記化合物を得た。
【００７９】
Ｅ．
【化５９】

【００８０】
２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２ （０．３４ｇ）をＭｅＯＨ （２５ｍＬ）中のパートＤの化合物（３．３９ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。Ｈ_２雰囲気をバルーンを介して導入した。２４時間後、溶液をろ過し、ろ液を濃縮して２．４４ｇ （９４％）の標記化合物を得た。
【００８１】
Ｆ．
【化６０】

【００８２】
反応チューブに、ＤＭＦ中の
【化６１】

の０．１５Ｍ ストック溶液３２０μＬ （１０．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を液体ハンドラーを介して加えた。ＥＤＣ （１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ （６．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥの溶液０．３０ｍＬを手動でシリンジを介して加えた。パートＥの化合物（１８．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ溶液０．３０ｍＬを液体ハンドラーを介して加えた。反応チューブをオービタルシェイカーで１２時間混合した。次に、反応混合物をＳＣＸ陽イオン交換カラム（吸着剤０．３０ｇ）を通して流出させ、これを２．５ｍＬマイクロチューブ中でＭｅＯＨ （０．３０ｍＬ）で前調整（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）した。カラムをＣＨ_２Ｃｌ_２ （０．３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ （０．４０ｍＬ）でリンスした。中間体Ｆ（１）：
【化６２】

を含有する有機溶液をスピードバクで濃縮した。
【００８３】
ＤＣＥ （０．６０ｍＬ）を、上記中間体Ｆ（１）を含む２．５ｍＬマイクロチューブに加えた。溶解したらＴＦＡ （０．３０ｍＬ）をシリンジを介して加えた。マイクロチューブを密封し、ミニボルテクサーで振盪した。３時間後、溶液をスピードバクで濃縮した。生成物をＭｅＯＨ （１．０ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ陽イオン交換カラムを用いる固相抽出により精製し（吸収剤０．３０ｇ）、これをＭｅＯＨ （０．３０ｍＬ）で前調整した。カラムをＭｅＯＨ （２ ｘ １．５ｍＬ）で洗浄し、不純物を除去した。次に、生成物をＭｅＯＨ （１．５ｍＬ）中の２．０Ｍ ＮＨ_３を用いてカラムから溶出させた。次に、溶出物をスピードバクで濃縮した。粗生成物をさらに０〜１００％の溶媒Ｂ勾配を用いるＰＲＥＰ ＨＰＬＣ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ ｘ ５０ｍｍ カラム）により流速２０ｍＬ／ｍｉｎで５分間かけて精製した。６．７３ｍｇ （２３％）の標記化合物を得た。Ｍａｓｓ ｓｐｅｃ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ＝ 理論値 ＝ ４９９、実測値 ＝ ４９９。
【００８４】
実施例３
【化６３】

【００８５】
溶液Ａ：ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の、実施例１パートＤの化合物（２４０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ （１９９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ （２５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロエタンを加え、総容量を１８ｍＬとした。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。
Ｎ−ＢＯＣ−１，５−ジアミノペンタン（３３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を含む１６ｘ１００ｍｍ 反応チューブに溶液Ａ （２ｍｌ、０．０７３ｍｍｏｌの実施例６０パートＤの化合物）を加えた。反応チューブにふたをし、４０℃で２０時間温めた。反応液を室温に冷却し、次いでＳＣＸカートリッジ（ＣＵＢＣＸ１２Ｍ６）を通した。ＳＣＸカートリッジをメタノール（８ｍｌ）で洗浄し、溶出液を回収した。溶媒をスピードバクで除去し、得られた残渣を３０％ ＴＦＡ／ジクロロエタン（２ｍｌ）にとった。ＴＦＡ／ジクロロエタン溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒をスピードバクで除去し、１９ｍｇ （４６％）の標記化合物を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ ４５１．２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
【００８６】
実施例４〜１０３
以下の化合物を、先の実施例に記載の方法を用いて製造した。
【化６４】

【００８７】
【化６５】

【００８８】
【化６６】

【００８９】
【化６７】

【００９０】
【化６８】

【００９１】
【化６９】

【００９２】
【化７０】

【００９３】
【化７１】

【００９４】
【化７２】

【００９５】
【化７３】

【００９６】
【化７４】

【００９７】
【化７５】

【００９８】
【化７６】

【００９９】
【化７７】

【０１００】
【化７８】

【０１０１】
【化７９】

【０１０２】
【化８０】

Claims (14)

1. 式：
   

   

   で示される化合物およびその医薬的に許容される塩、そのすべての立体異性体、およびそのプロドラッグエステル
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは水素であり、その他のＲ^１およびＲ^２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノアルキルアリール、アミノシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、またはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏｌｋｙｌａｌｋｙｌ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３、または４個の基で置換されている。
   Ｘは、
   

   

   である。
   ＹはＯまたはＳである。
   Ｒ^４は、
   

   

   である。
   Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、またはポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。
   Ｒ^５およびＲ^６は同じかまたは異なって独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、またはアルキルスルホニルから選ばれるか、またはＲ^５およびＲ^６はそれらが結合している窒素と一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成することができる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。
   Ｒ^７およびＲ^８は同じかまたは異なって独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキルから選ばれる。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３もしくは４個の基で置換されている。］。
2. （１）Ｘが
   

   

   であり、
   Ｒ^１およびＲ^２が独立してシクロアルキル、アルケニル、フェニル、ベンジル、シアノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ベンジルオキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ピロリジノ、モルホリノ、ハロゲン、１またはそれ以上のフッ素で置換されたアルキル、低級アルキルでモノまたはジ置換されたフェニルであり、
   ＹがＳである、そして
   （２）Ｘが
   

   

   であり、
   Ｒ^４がＲ^８であり、
   Ｒ^８がヒドロキシアミノカルボニルで置換されたアルキル以外である請求項１記載の化合物。
3. 式：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物。
4. 式：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物。
5. 式：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物。
6. 式：
   

   

   で示される請求項１記載の化合物。
7. Ｒ^１およびＲ^２の１つが水素であり、その他がアミノアルキルアリールまたはアミノシクロアルキルアルキルであり、ｙがＯである請求項６記載の化合物。
8. Ｒ^１およびＲ^２の１つが
   

   

   であり、ＹがＯである請求項７記載の化合物。
9. 構造：
   

   

   を有する請求項１記載の化合物。
10. 構造：
    

    

    を有する化合物またはその医薬的に許容される塩
    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は同じかまたは異なって独立して水素、アルキニル、ヘテロアリール、アミノアルキルアリール、アミノシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキルから選ばれるか、またはＲ^１およびＲ^２はそれらと結合する窒素と一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成し得る。ここで、すべては所望により利用可能な炭素原子を介して水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏｌｋｙｌａｌｋｙｌ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アリールアルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３、または４個の基で置換されている。ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは水素である。］。
11. 請求項１記載の化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
12. セリンプロテアーゼを阻害するための、炎症、喘息もしくはアレルギー性鼻炎を治療および／または予防するための、トリプターゼ関連性の哺乳動物種における医学的状態を治療および／または予防するための、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、慢性炎症性関節疾患、関節軟骨破壊疾患を治療および／または予防するための、心筋梗塞、卒中、アンギナ、糖尿病性網膜症、血管新生を伴う疾患、腫瘍増殖、癌、繊維症、硬皮症、肺繊維症、肝硬変、心筋繊維症、神経繊維腫、および／または肥厚性瘢痕を治療および／または予防するための医薬組成物を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
13. 請求項１記載の化合物を抗高脂血症剤、β−アドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｏｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）、または抗炎症剤と共に含む医薬混合物。
14. β−アドレナリン作動薬がアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロール、サルメテロール、ビトルテロール、またはピルブテロールであり、抗炎症剤がベクロメサゾン、トリアムシノロン、フルリゾリド、デキサメサゾン、ブデソニド、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｅｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｏｔｅｌｅｕｋａｓｔ）、およびプランルカスト（ｐｒａｎｌｅｕｋａｓｔ）であり、抗高脂血症剤がプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、またはイタバスタチンである請求項１３記載の医薬合剤。