JP2004520425A - 新規なタキソイドおよびそれを含有する医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

バッカチンおよびβ−ラクタムから式（XXXIV）のメチルチオメチルオキシタキソイドを製造する方法が提供される。これらの新規なタキソイドは顕著な抗腫瘍および抗白血病特性を示す。

Description

【発明の開示】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本ＰＣＴ出願は２００１年３月５日出願の米国特許出願第０９／７９７，８４５号、および２００１年１２月３１日出願の米国特許出願第１０／０２９９５４号の優先権の利益を主張するものである。米国特許出願第１０／０２９９５４号は米国特許出願第０９／７９７，８４５号の一部継続出願であり、これは２０００年３月１７日出願の米国特許出願第０９／５２８，４４８号の一部継続出願であり、これは１９９９年３月１７日出願の米国特許出願第０９／２７１，３００号、現米国特許第６，０４０，４６６号の一部継続出願であり、これは１９９７年９月２６日出願の米国特許出願第０８／９１３，９７２号、現米国特許第５，８８９，０４３号の一部継続出願であり、１９９６年３月２５日出願のＰＣＴ／ＦＲ９６／００４４１の継続出願である。
【０００２】
次に、２０００年３月１７日出願の米国特許第出願第０９／５２８，４４８号はまた、２０００年２月２９日出願の米国特許出願第０９／５１６，０１９号、現米国特許第６，２１８，５５３号の一部継続出願であり、これは１９９５年６月７日出願の第０８／４８１，２０５号、現米国特許第６，１８７，９１６号の分割出願であり、これは１９９５年２月２日出願の第０８／３８３，６１０号、現出願放棄の継続出願であり、これは１９９３年２月１日出願の第０８／０１１，９２２号、現出願放棄の継続出願である。これらの特許および出願は引用することによりその全内容が本明細書に組み入れられる。
【０００３】
本発明は一般式：
【化１】

で示される新規なタキソイドの製造法に関する
［ここで、
Ｚは水素原子または一般式：
【化２】

で示される基を表し
｛ここで、
Ｒ_１はベンゾイル基であって、
所望によりハロゲン原子および１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基またはトリフルオロメチル基、テノイルもしくはフロイル基またはＲ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
（ここで、Ｒ_２は１〜８個の炭素原子を含むアルキル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基、３〜８個の炭素原子を含むアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含むシクロアルケニル基、フェニル基（非置換であるか、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、および１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基から選択される１以上の原子または基で置換されている）、シアノ基、カルボキシル基、およびアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基を表す）、
フェニルまたはαもしくはβ−ナフチル基（非置換型であるか、またはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、および５員芳香族複素環基から選択される１以上の原子または基で置換されている）
から選択される１以上の同じまたは異なる原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基を表し；
Ｒ_３はフェニル基を表す｝、
Ｒ_４は、アルカノイルオキシ基を表し、そのアルカノイル部分がその非分枝鎖または分枝鎖に２〜６個の炭素原子を含み、このアルカノイルオキシ基は非置換型であるか、または１以上のハロゲン原子もしくは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されており、あるいはＲ_４は、シクロアルカノイル部分が４〜８個の炭素原子を含むシクロアルカノイルオキシ基を表すか、あるいはまた、Ｒ_４はベンゾイルオキシ基を表し、かつ
Ｒ_５は非分枝鎖または分枝鎖に１〜４個の炭素原子を含み、１〜４個の炭素原子を含むアルキルチオ基によって置換されているアルコキシ基を表す］。
【０００４】
好ましくは、Ｒ_４基は、アルカノイル部分が２〜６個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ基、またはシクロアルカノイ部分が４〜８個の炭素原子を含むシクロアルカノイルオキシ基を表す。
【０００５】
より具体的には、本発明は、Ｚが水素原子または一般式（II）で示される基を表す一般式（Ｉ）の化合物に関する
｛ここで一般式（II）において、
Ｒ_１はベンゾイル基またはＲ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基
（ここで、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチル基を表す）
を表し、かつ、
Ｒ_３はフェニル基を表し、かつ、
Ｒ_４は、アルカノイル部分が２〜４個の炭素原子を含むアルカノイルオキシ基を表し、かつ、
Ｒ_５はメチルチオ基により置換された１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基を表す｝。
【０００６】
さらに具体的には、本発明は、Ｚが水素原子または一般式（II）｛式中、Ｒ_１はベンゾイル基またはＲ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、Ｒ_２はｔｅｒｔ−ブチル基を表す）を表し、かつ、Ｒ_３はフェニル基を表し、Ｒ_４はアセトキシ基またはメトキシアセトキシ基を表し、かつ、Ｒ_５はメチルチオメトキシ基を表す｝で示される基を表す式（Ｉ）の生成物に関する。
【０００７】
Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は有用な抗腫瘍特性および抗白血病特性を示す。
【０００８】
本発明によれば、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の新規な生成物は一般式：
【化３】

（式中、Ｒ_４およびＲ_５は上記定義の通り）
の生成物を、一般式：
【化４】

（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記定義の通りであり、Ｒ_６が水素原子を表してＲ_７がヒドロキシル官能基保護基を表すか、またはＲ_６とＲ_７はともに５員もしくは６員の飽和複素環を形成するかのいずれかである）
の酸によって、あるいはこの酸の誘導体によってエステル化して一般式：
【化５】

｛式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
のエステルを得た後、Ｒ_７および／またはＲ_６およびＲ_７で示される保護基を水素原子により置換することで得られる。
【０００９】
一般式（XII）：
Ｒ’_４−Ｘ_１ （XII）
｛式中、Ｒ’_４はＲ’_４−Ｏ−が上記のように定義されるＲ_４と同じとなるが水素原子または水酸基を表すことのないものであり、Ｘ_１は水酸基を表す｝
で示される生成物によるエステル化は、−１０〜９０℃の間の温度で有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中、縮合剤（カルボジイミド、反応性カーボネート）および活性化剤（アミノピリジン）の存在下にて行える。
【００１０】
このエステル化はまた、０〜９０℃の間の温度で有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中、活性化剤（アミノピリジン）の存在下で働く、Ｘ_１がＲ_４−Ｏ−基を表す一般式（XII）の生成物を用いて行ってもよい。
【００１１】
このエステル化はまた、塩基（第三級脂肪族アミン）の存在下、０〜８０℃の間の温度で有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中で働く、Ｘ_１がハロゲン原子を表す一般式（XII）の生成物を用いて行ってもよい。
【００１２】
好ましくは、Ｒ_６が水素原子を表してＲ_７がヒドロキシル官能基保護基を表すか、またはＲ_６とＲ_７はともに５員もしくは６員の飽和複素環を形成する。
【００１３】
Ｒ_６が水素原子を表す場合、Ｒ_７は好ましくはメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、リメチルシリル、トリエチルシリル、β−トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラニル基を表す。
【００１４】
Ｒ_６およびＲ_７がともに複素環を形成する場合、それは好ましくは所望により２位で一置換またはｇｅｍ−二置換しているオキサゾリジン環である。
【００１５】
保護基Ｒ_７および／またはＲ_６およびＲ_７の水素原子による置換はそれらの性質に応じて次のようにして行える。
【００１６】
１）Ｒ_６が水素原子を表し、Ｒ_７がヒドロキシル官能基保護基を表す場合、この保護基の水素原子による置換は無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を単独または混合して用い、−１０〜６０℃の間の温度で、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素またはニトリルから選択される有機溶媒中で作用させて行う。
【００１７】
２）Ｒ_６およびＲ_７がともに５員または６員の飽和複素環、より具体的には一般式：
【化６】

｛式中、Ｒ_１は上記定義の通りであり、Ｒ_８およびＲ_９は同一であっても異なっていてもとよく、水素原子、または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含み、アリール部分が好ましくは１〜４個の炭素原子を含む１以上のアルコキシ基で所望により置換されているフェニル基を表すアリールアルキル基、または好ましくは１〜４個の炭素原子を含む１以上のアルコキシ基で所望により置換されていてもよいフェニル基を表すアリール基を表すか、あるいはまたＲ_８が１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、またはトリクロロメチルなどのトリハロメチル基、またはトリクロロメチルなどのトリハロメチル基で置換されたフェニル基を表し、Ｒ_９が水素原子を表すか、あるいはまたＲ_８およびＲ_９はそれらが結合している炭素原子ととも４員または７員環を形成する｝
で示されるオキサゾリジン環を表す場合、Ｒ_６およびＲ_７によって形成される保護基の水素原子による置換はＲ_１、Ｒ_８およびＲ_９の意味するものに応じて次のようして行える。
【００１８】
ａ）Ｒ_１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｒ_８およびＲ_９が同一で合っても異なっていてもよいが、アルキル基またはアリールアルキル（ベンジル）またはアリール（フェニル）基を表すか、あるいはまたＲ_８がトリハロメチル基またはトリハロメチル基で置換されたフェニル基を表し、Ｒ_９が水素原子をを表すか、あるいはまたＲ_８およびＲ_９がともに４員〜７員環を形成する場合には、適当であればアルコールなどの有機溶媒中で一般式（Ｖ）のエステルを無機酸または有機酸で処理することで一般式（VII）：
【化７】

（式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は上記定義の通り）
の生成物を得、これを、フェニル環が所望により置換されていてもよい塩化ベンジルにより、または塩化フロイル、塩化テノイル、または一般式（VIII）生成物：
Ｒ_２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ （VIII）
｛式中、Ｒ_２は上記定義の通りであり、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素）または−Ｏ−Ｒ_２または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_２基を表す｝
によってアシル化して、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）。
【００１９】
好ましくは一般式（Ｖ）の生成物は約２０℃の温度で蟻酸と反応させて一般式（VII）の生成物を得る。
【００２０】
好ましくは、フェニル基が所望により置換されていてもよい塩化ベンジルによる、または塩化フロイル、塩化テノイル、または一般式（VIII）の生成物による一般式（VII）の生成物のアシル化は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ｎ−ブチルなどのエステル、およびジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素から選択される不活性有機溶媒中、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行う。この反応は０〜５０℃、好ましくは約２０℃の温度で行う。
【００２１】
ｂ）Ｒ_１が、所望により置換されていてもよいベンゾイル基、テノイルもしくはフロイル基、またはＲ_２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基（ここで、Ｒ_２は上記定義の通り）を表し、Ｒ_８が水素原子、または１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基、または１〜４個の炭素原子を含む１以上のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表し、かつ、Ｒ_９が水素原子を表す場合には、Ｒ_６およびＲ_７のよって形成される保護基の、水素原子による置換は、−１０〜６０℃の間、好ましくは１５〜３０℃の間の温度でアルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素から選択される有機溶媒中で働く無機酸（塩酸、硫酸）または有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下（化学量または触媒量で単独で、または混合して用いる）で行う。
【００２２】
本発明によれば、一般式（III）の生成物、すなわちＺが水素原子を表し、かつ、Ｒ_４およびＲ_５が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の生成物は式（IX）：
【化８】

の１０−デアセチル−バッカチンIIIから得られる。
【００２３】
選択的に７位および１３位のヒドロキシル官能基を、例えば一般式（Ｘ）：
（Ｒ）_３−Ｓｉ−Ｈａｌ （Ｘ）
｛式中、記号Ｒは同一であっても異なっていてもよく、所望によりフェニル基で置換されていてもよい１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、またはフェニル基を表す｝
のシリルハリドを１０−デアセチル−バッカチンIIIに作用させることにより得られるシリルジエーテルの形態で保護して一般式（XI）：
【化９】

（式中、Ｒは上記定義の通り）
の生成物を得た後、一般式(XII)：
Ｒ’_４−Ｘ_１ （XII）
｛式中、Ｒ’_４はＲ’_４−Ｏ−が上記のように定義されるＲ_４と同じとなるが水素原子または水酸基を表すことのないものであり、Ｘ_１はハロゲン原子を表す｝
の生成物を作用させて一般式(XIII)：
【化１０】

（式中、ＲおよびＲ_４は上記定義の通り）
の生成物を得、このシリル保護基を水素原子により置換して一般式（XIV）：
【化１１】

（式中、Ｒ_４は上記定義の通り）
の生成物を得、これを、一般式：
Ｒ’_５−Ｘ_２ （XV）
｛Ｒ’_５はＲ’_５−Ｏ−が上記のように定義されるＲ_５と同じとなるものであり、Ｘ_２はハロゲン原子または硫酸もしくはスルホン酸エステル基を表す｝
の生成物を作用させることにより７位において選択的にエーテル化して一般式（III）の生成物を得るのが有利である。
【００２４】
一般に、１０−デアセチル−バッカチンIIIに対する一般式（Ｘ）のシリル誘導体の作用はピリジンまたはトリエチルアミン中、適当であれば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの有機溶媒の存在下、０℃〜その反応混合物の還流温度の間の温度で行う。
【００２５】
一般に、一般式（XI）の生成物に対する一般式（XII）の生成物の作用は、０〜５０℃の間の温度でジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で働く水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、またはブチルリチウムなどのアルカリ金属アルキリドによって１０位のヒドロキシル官能基をメターレーションした後に行う。
【００２６】
一般に、一般式（XIII）の生成物のシリル保護基の、水素原子による置換は、０〜８０℃の間の温度で、１〜４個の炭素原子を含む１以上のアルキル基で所望により置換されていてもよい、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下（ここで、この塩基は所望によりニトリル、例えばアセトニトリル、またはジクロロメタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素などの不活性有機溶媒と組み合わせてもよい）、フッ化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの酸により行う。
【００２７】
一般に、一般式（XIV）の生成物に対する一般式（XV）の作用は、一般式（XI）の生成物に対する一般式（XII）の生成物の作用に関して上記で示した条件下で行う。
【００２８】
本発明によれば、Ｚが一般式（II）の基を表し、かつ、Ｒ_４およびＲ_５が上記定義の通りである一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（XVI）：
【化１２】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物から、一般式（Ｘ）の生成物により７位をシリル化して一般式（XVII）：
【化１３】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物を得、これを、一般式（XII）の生成物により１０位で官能基化して一般式（XVIII）：
【化１４】

（式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物を得、このシリル保護基を水素原子により置換して一般式（XIX）：
【化１５】

の生成物を得、一般式（XV）の生成物を作用させることで一般式（Ｖ）の生成物を得、この保護基を水素原子により置換して、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物を得ることにより得られる。
【００２９】
シリル化、官能基化および水素原子による保護基の置換に用いる反応は上記のものと同様の条件下で行われる。
【００３０】
一般式（XVI）の生成物は欧州特許ＥＰ０３３６８４１および国際出願ＰＣＴ ＷＯ９２／０９５８９およびＷＯ９４／０７８７８に記載の条件下で得られるし、または一般式（XX）：
【化１６】

（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記定義の通り）
の生成物から、その分子の残りの部分に作用せずに側鎖のヒドロキシル官能基を保護する公知の方法に従って得ることができる。
【００３１】
本発明によれば、Ｚが水素原子または一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、１〜３個の炭素原子を含む脂肪アルコールの存在下で一般式（XXI）：
【化１７】

｛式中、Ｒ_４は上記定義の通りであり、かつ、Ｒ’およびＲ”は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または３〜６個の炭素原子を含むシクロアルケニル基を表すか、あるいはまたＲ’およびＲ”はそれらが結合している炭素原子とともに、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または４〜６個の炭素原子を含むシクロアルケニル基を表し、かつ、Ｚ_１は水素原子または一般式（XXII）：
【化１８】

（式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記定義の通りであり、かつ、Ｒ_６が水素原子を表してＲ_７がヒドロキシル官能基保護基を表すか、またはＲ_６とＲ_７はともに５員もしくは６員の飽和複素環を形成するかのいずれかであり、かつ、Ｒ_４は上記定義の通りである）
の基を表す｝
の生成物に活性化ラネイニッケル（Raney nickel）を作用させて一般式（XXIII）：
【化１９】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物を得た後、Ｚ_１が一般式（XXII）の基を表す場合、すなわち、一般式（XXIII）の生成物が一般式（Ｖ）の生成物と同一である場合には、上記の条件下で、Ｒ_６および／またはＲ_６およびＲ_７で示される保護基を水素原子により置換することによって得られる。
【００３２】
一般に、脂肪アルコールの存在下での活性化ラネイニッケルの作用は−１０〜６０℃の間の温度で行われる。
【００３３】
本発明によれば、Ｚ_１およびＲ_４が上記定義の通りである一般式（XXI）の生成物は、一般式（XXIV）：
【化２０】

（式中、Ｒ’およびＲ”は上記定義の通り）
のジアルキルスルホキシドを一般式（XIX）の生成物に作用させることによって得られる。
【００３４】
一般に、一般式（XXIV）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシドと一般式（XIX）の生成物との反応は酢酸と無水酢酸またはハロ酢酸などの酢酸誘導体の混合物の存在下、０〜５０℃の間、好ましくは約２５℃の温度で行う。
【００３５】
本発明によれば、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（XI）の生成物に対する一般式（XII）の生成物の作用に関して記載した条件下で働く、一般式（XXV）：
【化２１】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物に対する一般式（XII）の生成物の作用、その後の、上記条件下での、Ｒ_７、またはＲ_６およびＲ_７で示される保護基の水素原子による置換によって得られる。
【００３６】
一般式（XXV）の生成物は、一般式（XXVI）：
【化２２】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物にヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛またはヒドラジンを作用させることによって得られる。
【００３７】
一般に、この反応は、０℃〜５０℃の間の温度で、メタノールまたはエタノールなど、１〜４個の炭素原子を含む脂肪アルコール中で作用させて行う。
【００３８】
一般式（XXVI）の生成物は、一般式（XXI）の生成物からの一般式（Ｉ）の生成物の製造に関して上記に示された条件下で働く、１〜３個の炭素原子を含む脂肪アルコールの存在下での、一般式（XXVII）：
【化２３】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ’およびＲ”は上記定義の通り）
の生成物に対する活性化ラネイニッケルの作用によって得られる。
【００３９】
一般式（XXVII）の生成物は、一般式（XIX）の生成物に対する一般式（XXIV）のスルホキシドの作用に関して上記で示された条件下で働く、一般式（XXVII）：
【化２４】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
に生成物に対する一般式（XXIV）のスルホキシドの作用によって得られる。
【００４０】
一般式（XXVIII）の生成物は、一般式（XXIX）：
【化２５】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６およびＲ_７は上記定義の通り）
の生成物から、一般式（XIII）の生成物のシリル基の、水素原子による置換に関して上記で示された条件下で働かせて得られる。
【００４１】
一般式（XXIX）の生成物は国際出願ＰＣＴ ＷＯ９５／１１２４１に記載の条件下で製造できる。
【００４２】
本発明の工程を行うことで得られる一般式（Ｉ）の新規な生成物は結晶化またはクロマトグラフィーなどの公知の方法よって精製することができる。
【００４３】
Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は著しい生物特異性を示す。
【００４４】
in vitroにおける生物活性の測定は、M. L. Shelanski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973)の方法によってブタ脳から抽出されたチューブリンに対して行った。微小管からチューブリンへの脱重合の研究は、G. Chauviere et al., C. R. Acad. Sci., 293 (7): series II, 501-503 (1981)の方法に従って行った。この研究では、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は少なくともタキソール(TAXOL)（登録商標）（パクリタキセル）およびタキソテール（TAXOTERE）（登録商標）（ドセタキセル）と同程度活性を有することが示された。
【００４５】
in vivoにおいて、Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、他の液性または固形腫瘍と同様、Ｂ１６メラノーマを移植したマウスで、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の腹腔内投与で活性であったことが示された。
【００４６】
これら新規な生成物は抗腫瘍特性を有し、さらに特にはタキソール（登録商標）（パクリタキセル）またはタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）に耐性のある腫瘍に対して活性を有する。このような腫瘍としては、ｍｄｒ１遺伝子（多剤薬剤耐性遺伝子）の発現が高い結腸腫瘍が挙げられる。多剤薬剤耐性は種々の構造および作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性に関する通例の用語である。タキソイドは、ｍｄｒ１を発現するドキソルビシン（ＤＯＸ）に対するその耐性について選択された細胞系統Ｐ３８８／ＤＯＸなどの実験的腫瘍によって強く認識されることが分かっている。
【００４７】
以下、実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００４８】
実施例１
２４３ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを、水１％を含有する塩酸の０．１Ｎエタノール溶液４．５ｃｍ^３に溶解した。これによって得られた溶液を約２０℃の温度で３時間攪拌した後、２５ｃｍ^３のジクロロメタンを加えた。静置した後、有機相を分離し、１０ｃｍ^３の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。２９０ｍｇの白色泡沫を得、プレートに被覆したシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ゲルの厚さ１ｍｍ、２０×２０ｃｍプレート、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール体積比９５：５）により８０ｍｇずつ（４プレート）精製した。吸着された目的生成物に対応する領域を紫外線で限局化した後、この領域を掻き取り、回収したシリカを焼結ガラス上で１０ｃｍ^３の酢酸エチルで１０回洗浄した。濾液を合し、２０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた白色泡沫が得られ、これを同じ方法により精製した（２プレート：２０×２０×１ｍｍ；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール体積比９５：５）。これによって１３２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが白色泡沫の形態で得られ、その特性は以下の通りである。
【００４９】
旋光度：［α］＝−３４（ｃ＝０．５；メタノール）。
【００５０】
¹H NMR spectrum (300 MHZ; CDCl3: 化学シフト δ (ppm); 結合定数 J （Hz): 1.30 (s, 3H: -CH₃ at position 16 または 17); 1.35 (s, 12H: -C (CH₃) ₃ および-CH₃ at position 16 または 170; 1.75 (s, 3H: -CH₃); 1.82 および 2.77 (2 mts, 各1H: -CH₂-at position 6); 1.97 (s, 3H: -CH₃); 2.35 (d, J = 9, 2H: -CH₃-at position 14); 2.39 (s, 3H: -COCH₃); 3.38 (d, J = 5, 1H: -OH at position 2'); 3.42 (s, 3H: -OCH₃); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 3); 3.96 (dd, J = 11 および 7.5, 1H: -H at position 7); 4.18 および 4.32 (2d, J = 8.5, 各1H: -CH₂-at position 20); 4.64 (mt, 1H: -H at position 2'); 4.98 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 5); 5.28 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 3'); 5.39 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.70 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 2); 6.22 (ブロード t, J = 9, 1H: -H at position 13); 6.69 (s, 1H: -H at position 10); 7.25〜7.45 (mt, 5H: -C₆H₅ at position 3'); 7.44 [(dd, J = 8.5 および 6, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 5)]; 7.50 [(dd, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 3 および H at position 5)]; 7.62 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H at position 4)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 2 および-H at position 6)]; 8.35 [(dt, J = 8.5 および 1, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 4)]; 8.82 (dd, J = 6 および 1, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 6)]; 9.32 (d, J = 1, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 2)].
【００５１】
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを以下の方法で製造した。
【００５２】
２９０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレート、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、０．５ｇの４Åモレキュラーシーブおよび１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、２５ｃｍ^３の無水酢酸エチル中４６ｍｇの３−ピリジンカルボン酸の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら約２０℃の温度で加えた。この反応混合物を約２０℃の温度で１６時間攪拌した後、４６ｍｇの２−ピリジンカルボン酸、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、０．５ｇの４Åモレキュラーシーブおよび１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、混合物を再び２４時間攪拌し、このサイクルを２回以上繰り返した。この反応混合物をセライトを裏打ちした焼結ガラスで濾過した。この焼結ガラスを５０ｃｍ^３の酢酸エチルで２回洗浄し、濾液を合し、１０ｃｍ^３の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、２０ｃｍ^３の蒸留水で６回連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。これによって２９８ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが白色泡沫の形態で得られた。
【００５３】
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを以下の方法で製造した。
【００５４】
０．２６３ｃｍ^３のヒドラジン一水和物を、４ｃｍ^３の無水エタノール中１５０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートの溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら約２０℃の温度で滴下した。この反応媒体を約２０℃の温度で１時間攪拌した後、１００ｃｍ^３の酢酸エチルおよび５０ｃｍ^３の蒸留水の混合物中へ注いだ。静置した後に有機相を分離し、水相を５０ｃｍ^３の酢酸エチルで２回再抽出した。有機相を合し、５０ｃｍ^３の蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。１８０ｍｇの白色泡沫が得られ、これをプレートに被覆したシリカゲル上でのクロマトグラフィー［（ゲルの厚さ１ｍｍ、２０×２０ｃｍ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積比９０：１０）］により９０ｍｇずつ（２プレート）精製した。吸着された目的生成物に対応する領域を紫外線で限局化した後、この領域を掻き取り、回収したシリカを焼結ガラス上で１０ｃｍ^３の酢酸エチルで１０回洗浄した。濾液を合し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。これによって１１３ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが白色泡沫の形態で得られた。
【００５５】
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを以下の方法で製造した。
【００５６】
ラネイ法によって調製した活性化ニッケルのエタノール懸濁液１００ｃｍ^３（約５０％の市販の水性懸濁液８０ｃｍ^３から、１００ｃｍ^３の蒸留水で１５回、さらに１５０ｃｍ^３のエタノールで４回、ｐＨ約７まで連続洗浄することにより得た）を、１００ｃｍ^３の無水エタノール中１．０４１ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートの溶液に、アルゴン雰囲気で攪拌しながら約２０℃の温度で加えた。この混合物を約２０℃の温度で７日間攪拌し、焼結ガラスで濾過した。この焼結ガラスを１００ｃｍ^３のエタノールで３回洗浄し、濾液を合し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。８２１ｍｇの白色泡沫が得られ、これを、７５ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）を充填した２．５ｃｍ径のカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル体積比９０：１０）により精製し、５ｃｍ^３画分を回収した。目的生成物だけを含む画分をプールし、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。これによって２２８ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが白色泡沫の形態で得られた。
【００５７】
４α−アセトキシ−２β−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを以下の方法で製造した。
【００５８】
３．３５ｃｍ^３の酢酸および１１．５ｃｍ^３の無水酢酸を、１６５ｃｍ^３の無水ジメチルスルホキシド中、５ｇの４α−アセトキシ−２β−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシル−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら約２０℃の温度で加えた。この反応混合物を約２０℃の温度で３日間攪拌した後、５００ｃｍ^３のジクロロメタン中に注いだ。次に、１００ｃｍ^３の炭酸カリウム飽和水溶液を効果的に攪拌しながらｐＨ約７まで加えた。１０分間攪拌した後、静置した後に有機相を分離し、水相を２５０ｃｍ^３のジクロロメタンで２回再抽出した。有機相を合し、１００ｃｍ^３の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。９．５ｇの淡黄色オイルが得られ、これを、２５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．４ｍｍ）を充填した３ｃｍ径のカラムでのクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積比９９：１）］により精製し、５０ｃｍ^３画分を回収した。目的生成物だけを含む画分をプールし、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。これによって３．０１ｇの４−アセトキシ−２β−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが白色泡沫の形態で得られた。
【００５９】
４α−アセトキシ−２β−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを以下の方法で製造した。
【００６０】
２２０ｃｍ^３のトリエチルアミン／フッ化水素酸（モル比１：３）複合体を、２００ｃｍ^３の無水ジクロロメタン中、２０ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら約０℃の温度で滴下して加えた。次にこの反応混合物を約２０℃の温度まで温め、この温度で３時間維持し、４リットルの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注いだ。このようにしてこの反応媒体のｐＨを７前後とする。１０分間攪拌した後、静置した後に有機相を分離し、水相を１００ｃｍ^３のジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合し、１００ｃｍ^３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、４０℃の減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固させた。これによって１７．４ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートが白色泡沫の形態で得られた。
【００６１】
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートは国際出願ＰＣＴ ＷＯ９５／１１２４１に記載の条件下で製造した。
【００６２】
実施例２：
２１０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、１４５ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを白色泡沫として得た。この特性は以下の通りである。
【００６３】
旋光度：［α］^D ₂₀＝−５２（ｃ＝０．５；メタノール）。
【００６４】
¹H NMR spectrum (400 MHZ: CDCl₃); 化学シフト δ (ppm); 結合定数 J （Hz)): 1.31 (s, 3H: -CH₃ at position 16 または 17); 1.37 [(s, 12H: -C (CH₃) ₃ および -CH₃ at position 16 または 17); 1.74 (s, 1H: -OH at position 1); 1.78 (s, 3H: -CH₃); 1.82 および 2.78 (2 mts, 各1H: -CH₂-at position 6); 1.97 (s, 3H: -CH₃); 2.35 (d, J = 9, 2H: -CH₂-at position 14); 2.40 (s, 3H: -COCH₃); 3.40 (d, J = 4.5, 1H: -OH at position 2'); 3.43 (s, 3H: -OCH₃); 3.92 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 3); 3.98 (dd, J = 11 および 7, 1H: -H at position 7); 4.20 および 4.32 (2 d, J = 8.5, 各1H: -CH₃ -at position 20); 4.64 (mt, 1H: -H at position 2'); 5.00 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 5); 5.28 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 3'); 5.43 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.73 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 2); 6.22 (ブロード t, J = 9, 1H: -H at 13); 6.67 (s, 1H: -H at position 10);7.25〜7.45 (mt, 5H: -C₆H₅ at position 3'); 7.51 [(mt, 3H: -OCOC₆H₅ (-H at position 3 および H at position 5) および -OCOC₅H₄N (-H at position 5)); 7.61 [(t, J = 7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H at position 4)]; 7.88 [(split t, J = 8 および 1, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 4)]; 8.12 [(d, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 2 および-H at position 6)); 8.20 (ブロード d, J = 8, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 3)]; 8.82 (ブロード dd J = 5 および 1, 1H: -OCOC₅H₄N (-H at position 6)].
【００６５】
３００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、２３０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを白色泡沫の形態で得た。
【００６６】
実施例３：
３００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、９６ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを白色泡沫の形態で得た。この特性は以下の通りである。
【００６７】
旋光度：［α］^D ₂₀＝−６６（ｃ＝０．５；メタノール）。
【００６８】
¹H NMR spectrum (400 MHZ; CDCl₃; 化学シフト δ (ppm); 結合定数 J（Hz) ); 1.25 (s, 6H: -CH ₃ at positions 16 および 17); 1.39 [s, 9H; -C(CH ₃) ₃]; 1.55 〜1.80 および1.90〜2.10 (2 mts, 各4H: シクロペンチルの-CH ₂-); 1.71 (s, 1H: -OH at position 1); 1.75 (s, 3H: -CH ₃); 1.82 および 2.75 (2 mts, 各1H: -CH ₂-at position 6); 1.93 (s, 3H: -CH ₃); 2.33 (d, J = 9 Hz, 2H: -CH ₂-at position 14); 2.39 (s, 3H: -COCH ₃); 2.95 (mt, 1H:シクロペンチルの=CH-); 3.38 (s, 3H: -OCH ₃); 3.40 (d, J = 5, 1H: -OH at position 2'); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 3); 3.91 (dd, J = 11 および 7.5, 1H: -H at position 7); 4.19 および 4.32 (2 d, J = 8.5, 各1H: -CH ₂ at position 20); 4.65 (mt, 1H: -H at position 2'); 4.98 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 5); 5.28 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 3'); 5.41 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 2); 6.21 (ブロード t, J = 9, 1H: -H at position 13); 6.45 (s, 1H: -H at position 10);7.25〜7.45 (mt, 5H: -C₆ H ₅ at position 3'); 7.51 [t, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 3 および H at position 5); 7.63 (t, J = 7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H at position 4)); 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 2 および -H at position 6)).
【００６９】
３００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、４１０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを白色泡沫の形態で得た。
【００７０】
実施例４：
３００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピル−カルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、１３０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを白色泡沫の形態で得た。この特性は以下の通りである。
【００７１】
旋光度：［ａ］^D ₂₀＝−７１（ｃ＝０．５；メタノール）。
【００７２】
¹H NMR spectrum (400 MHZ; CDCl₃, 化学シフト δ (ppm); 結合定数 J（Hz) ): 1.00 および 1.19 (2 mts, 各2H: シクロプロピルの-CH ₂-); 1.25 (s, 3H: -CH ₃ at position 16 または 17); 1.27 (s, 3H: -CH ₃ at position 16 または 17); 1.39 [s, 9H: -C (CH ₃) ₃]; 1.71 (s, 1H: -OH at position 1); 1.75 (s, 3H: -CH ₃);1.70〜1.90 (mt, 1H: シクロプロピルの=CH-); 1.82 および 2.75 (2 mts, 各1H: -CH ₂-at position 6); 1.93 (s, 3H: -CH ₃); 2.33 (d, J = 9, 2H: -CH ₂-at position 14); 2.40 (s, 3H: -COCH ₃); 3.35 (s, 3H: -OCH ₃); 3.40 (d, J = 5, 1H: -OH at position 2'); 3.88 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 3); 3.89 (dd, J = 11 および 7.5, 1H: -H at position 7); 4.19 および 4.32 (2 d, J = 8.5, 各1H: -CH ₂-at position 20); 4.65 (mt, 1H: -H at position 2'); 5.00 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 5); 5.28 (ブロード d, J = 10, 1H: -H at position 3'); 5.42 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.68 (d, J = 7.5, 1H: -H at position 2); 6.21 (ブロード t, J = 9, 1H: -H at position 13); 6.48 (s, 1H: -H at position 10);7.25〜7.45 (mt, 5H: -C₆ H ₅ at position 3'); 7.52 (t, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 3 および H at position 5)); 7.64 (t, J = 7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H at position 4)); 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H at position 2 および -H at position 6)).
【００７３】
３００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、４３５ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを白色泡沫の形態で得た。
【００７４】
実施例５：
４３０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、１６４ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを白色泡沫の形態で得た。この特性は以下の通りである。
【００７５】
旋光度：［α］^D ₂₀＝−４８（ｃ＝０．５；メタノール）
¹H NMR spectrum (300 MHZ: CDCl₃; δ (ppm); 結合定数 （Hz)): 1.17 (s, 3H: -H ₃); 1.22 (s, 3H: -CH ₃); 1.35 (s, 9H: -C (CH ₃)₃; 1.75 (s, 3H: -CH₃) 1.80 および 2.75 (2 mts, 各1H: -CH ₃-6); 1.90 (s, 3H: -CH ₃); 2.30 (d, J = 9, 2H: -CH ₂-14); 2.37 (s, 3H: -COCH ₃); 3.35 および 3.55 (2 s, 各3H: -OCH ₃); 3.40 (d, J = 5, 1H: -OH 2'); 3.85 (d, J = 7, 1H: -H 3); 3.88 (dd, J = 11 および 7, 1H: -H 7); 4.17 および 4.32 (2 d, J = 8.5, 各1H: -CH ₂-20); 4.19 および 4.27 (2 d, J = 15, 各1H: -OCOCH ₂0CH ₃); 4.65 (mt, 1H: -H 2'); 4.97 (ブロード d, J = 10, 1H: -H 5); 5.25 (ブロード d, J = 10, 1H: -H 3'); 5.42 (d, J = 10, 1H: -CONH-); 5.66 (d, J = 7, 1H: -H 2); 6.18 (ブロード t, J = 9, 1H: -H 13); 6.52 (s, 1H: -H 10); 7.30〜7.50 (mt, 5H: -C₆ H ₅ 3'); 7.51 ((t, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 3 および H 5)); 7.63 ((t, J = 7.5, 1H: -OCOC₆H₅ (-H 4)); 8.12 (d, J = 7.5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 2 および H 6)).
【００７６】
実施例６：
４α−アセトキシ−２β−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシル−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートから出発したこと以外は実施例１と同様に操作して、９８ｍｇの、下記の構造：
【化２６】

の４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１０β−メトキシアセトキシ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを得た。
【００７７】
NMR spectrum: ¹H (400 MHZ, CDCl₃, δ ppm): 1.25 (s: 6H); 1.38 (s: 9H); 1.71 (s: 1H); 1.78 (s: 3H); 1.88 (mt: 1H); 2.03 (s: 3H); 2.16 (s: 3H); 2.34 (d, J = 9 Hz: 2H); 2.42 (s: 3H); 2.85 (mt: 1H); 3.38 (d, J = 5 Hz: 1H); 3.53 (s: 3H); 3.89 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 4.15 (d, J = 16 Hz: 1H); 4.20 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 4.27 (d, J = 16 Hz: 1H);4.30〜4.40 (mt: 1H); 4.32 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 4.65 (mt: 1H); 4.71 (AB パターン, J=12 Hz: 2H); 4.98 (d ラージ, J = 10 Hz: 1H); 5.28 (d ラージ, J=10Hz: 1H); 5.40 (d, J = 10 Hz: 1H); 5.72 (d, J = 7.5 Hz: 1H); 6.22 (t ラージ, J = 9 Hz: 1H); 6.67 (s: 1H);7.25〜7.45 (mt: 5H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.64 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 8.12 (d, J=7.5Hz: 2H).
【００７８】
実施例７：
中間体
【化２７】

は、実施例１の方法によりＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理した場合、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１βヒドロキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１０β−アセチル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを生成することができる。
【００７９】
実施例８：
７−アルキルチオアルキル−パクリタキセル誘導体の製造工程：タキセンとフェニルオキサゾリジンカルボン酸のカップリング（図１）
８５０ｍｌの酢酸エチル中、５２ｇの４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−トリエチルシロキシ−９−オキソ−タクス−１１−エン（ＳＩＢＡＣ（XXX））：
【化２８】

の溶液を圧力７０ｍｍＨｇ下、３６０ｍＬの蒸留物が得られるまで蒸留することにより脱水した。得られた溶液を０℃まで冷却した。この溶液に４４．６ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボン酸（XXXa）：
【化２９】

を加えた後、２０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。次に、２２．４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１．７７ｇの４−ジメチルアミノピリジンをこの溶液に連続的に加えた後、３０ｍＬの酢酸エチルでさらにすすいだ。この反応媒体を５℃で約４時間維持したところで、生じたＤＣＵ（ジシクロヘキシル尿素）を濾別した。このＤＣＵを３回洗浄（各２７０ｍＬの酢酸エチル）し、洗液有機相と濾液を再び合し、室温で各８１５ｍＬの５％重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。次に、有機相を１３６ｇのＭｇＳＯ_４で乾燥させ、３５℃、減圧下で蒸発乾固させた。この抽出液を２００ｍＬのメタノールにとり、その後、再び蒸発乾固させた。この乾燥抽出物を約３５０ｍＬのメタノール中、約３０℃で結晶化させた。得られた懸濁液を２時間にわたって０℃まで冷却した後、この温度で３０分間維持した。次に、この生成物を濾過し、３回洗浄（各４０ｍＬの氷結メタノール）した後、室温にて圧力５ｍｍＨｇ下で乾燥させた。７５．５ｇのカップリングエステル（XXXI）
【化３０】

４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−トリエチルシロキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレートが得られた。
【００８０】
脱シリル化生成物（ XXXII ）の製造
３６０ｍｌの塩化メチレン中、４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−トリエチルシロキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレート７２ｇの溶液から出発し、７４．８ｇの３ＨＦ．ＴＥＡ（フッ化水素酸トリエチルアミン）を室温で１５分間にわたって加えた。その後、これを約１６．５時間振盪下に置いた。５．４ｍＬの３ＨＦ．ＴＥＡを加え、３時間さらに振盪して反応を完了させ、反応混合物を３００ｍＬの水で洗浄し、水相を３２５ｍＬの塩化メチレンで向流抽出（counter-extract）した。有機相を再び合した後、３６０ｍＬの水、３６０ｍＬの水中１５ｇの重炭酸ナトリウムの溶液。次いで３６０ｍＬの水で連続洗浄した。次に、有機相を４０℃の減圧下で濃縮乾固させ、３０℃、圧力５ｍｍＨｇ下で生成物を乾燥させた。収量：６６．６ｇの４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１３α−トリヒドロキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレート。
【化３１】

【００８１】
Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応によるメチルチオメチル−パクリタキセル誘導体（ XXXIII ）の製造
１，５００ｍＬのＤＭＳＯ（予めモレキュラーシーブで乾燥させたもの）中、４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１３α−トリヒドロキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレートの溶液６０ｇから出発し、１，２００ｍｌの酢酸を３０分間にわたって、次に３２１ｍＬの無水酢酸を１０分間にわたって注いだ。その後、この反応混合物を室温で約２１時間、振盪下に置いた。３，６００ｍＬの酢酸エチルを加えた後、有機相を２８リットルの水中２，３３５ｇの重炭酸ナトリウム（操作中、８００ｍＬの酢酸エチルを加えた）、次に各１，８００ｍｌの水で２回、次に９００ｍＬの水でもう一度洗浄した。その後、有機相を４０℃の減圧下で濃縮乾固させた。収量：８４ｇのオイル形態の４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−メチルチオメチルオキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレート。
【化３２】

この生成物をさらなる操作のため１５４ｇの酢酸エチルにとった。
【００８２】
最終生成物（ XXXIV ）の獲得
２３０ｇの上記溶液に８０ｇの酢酸エチルおよび４．５ｍＬのＨＣｌを加えた。室温で３０分間振盪した後、有機相を各１４０ｍＬの１７％塩化ナトリウム水溶液で４回洗浄し、その後、５０ｇのＭｇＳＯ_４で乾燥させ、３５℃の減圧下で濃縮乾固させた。７０．８ｇの粗生成物が得られ、これを７０ｇの酢酸エチルに溶解した。この生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（４５／５５ ｖ／ｖ）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。このようにして９２ｇの溶液から、画分を濃縮乾固させ、この乾燥抽出物を室温、圧力５ｍｍＨｇ下でさらに乾燥させた後に３０ｇの純粋な、４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−メチルチオメチルオキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート
【化３３】

が得られた。
【００８３】
一般実験法：
実施例９および１０では以下の一般法を用いた。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いてバリアン(Varian)３００ＮＭＲ分光光度計で測定した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はKieselgel 60F-254を用いたMerck DC-alufolienにて行い、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（Merck；２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）にて行った。化学薬品はAldrich Co.およびSigmaから購入し、使用前に標準的な方法で精製した。テトラヒドロフランはナトリウム金属およびベンゾフェノンから新たに蒸留したものである。ジクロロメタンもまた、使用直前に窒素下で水素化カルシウムから蒸留した。１０−デアセチル−バッカチンIII（１０−ＤＡＢ）Indena, SpA, Italyから寄贈されたものである。
【００８４】
実施例９：
７−アルキルチオアルキル−パクリタキセル誘導体の製造工程：アルキルチオアルキルバッカチン III 誘導体とβ−ラクタムとのカップリング（図２）
式（XXXIV)の化合物をβ−ラクタム合成法を用いて製造した。本発明は、アルコキシチオアルキル−パクリタキセルの合成においてβ−ラクタムのカップリングを達成する新たな方法を開発した。
【００８５】
本実施例では、β−ラクタムは下式：
【化３４】

｛式中、
Ｙは酸素であり；
Ｇ_１はエトキシエチル（「ＥＥ」）などのヒドロキシル保護基であり；
Ｒ_２”はフェニルであり；かつ、
Ｒ_３”はフェニルである｝
のβ−ラクタムを含む。
【００８６】
このβ−ラクタムを以下に記載のように少なくとも１つのバッカチンIIIとカップリングさせた。
【００８７】
概していえば、ＳＩＢＡＣ（７−ＴＥＳ−バッカチンIII）を製造するために１０−デアセチル−バッカチンIII（１０−ＤＡＢ）にトリエチルシリルおよびアセチルで一連の保護を行った。この７位のトリエチルシリル基は例えば３ＨＦ．ＴＥＡ（フッ化水素酸トリエチルアミン）の溶液を用いて除去すればよい。
【００８８】
または、１０−ＤＡＢはHolton et al. (Tetrahedron Lett. 39: 2883-2886 (1998)の方法に従い、ＣｅＣｌ_３を含むＴＨＦ中の無水酢酸で直接アセチル化した。この手順により、収率９３％でバッカチンIIIが得られた。
【００８９】
得られたフリーの７位の水酸基をＰｕｍｍｅｒｅｒ反応で反応させ、７−メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体を製造した。これらの条件下で１３位を酸化してカルボニル基を形成した。当業者ならば、次にこの位置を標準的な方法を用いて還元し、１３位の水酸基を再生することができることが分かるであろう。
【００９０】
７−メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体およびβ−ラクタムのカップリング反応は、Ｃ−１３水酸基における７−メチルチオメチルーバッカチンIIIのアルカリ金属またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアルコキシドを用いても行うことができる。対応するアルコキシドは、７−メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体と、ナトリウムヘキサメチル−ジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ_２）、水素化マグネシウム（ＭｇＨ_２）、またはｎ−ブチルＬｉなどの所望のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基とを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ダイグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、これら溶媒とヘキサン、トルエン、およびキシレンの混合物などの乾燥非プロトン性有機溶媒中、好ましくは約−１００℃〜約５０℃の温度範囲、より好ましくは約−７８℃〜約２５℃で、反応させることによって容易に生じる。
【００９１】
この反応は所望により窒素および／またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で行ってもよい。反応に用いる塩基の量は、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの可溶性塩基を用いる場合には、所望により７−メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体の量とおよそ同じであってもよい。やや過剰量の塩基を用いても反応に悪影響はない。異種の塩基を用いる場合は、５〜１０当量の塩基（７−メチルチオメチル−バッカチンIIIの量に対して）を用いるのが好ましい。
【００９２】
このようにして生成された７−メチルチオメチル−バッカチンIIIの金属アルコキシドとβ−ラクタムのカップリング反応は典型的には上記で例示した乾燥有機溶媒中のβ−ラクタムの溶液を、好ましくは約−１００℃から約５０℃の温度範囲でより好ましくは約−３５℃〜約２５℃で加えることにより行う。この反応混合物を１５分から２４時間攪拌し、反応の進行および完了を例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングする。限定反応物が完全に消費されたら、反応をブラインを添加することでクエンチする。
【００９３】
この粗反応混合物を一般に当業者に公知の標準的な単離方法を用いて後処理して対応する保護タキソイドを得る。β−ラクタムと保護バッカチンIIIの割合は経済性および効率化の目的では２：１〜１：２の範囲、より好ましくは１：１であるが、この比率はこの反応にとって決定的なものではない。
【００９４】
得られた金属化バッカチン誘導体と保護β−ラクタムとの上記のようなカップリングの結果、β−ラクタムシントン法(Ojima, I. et al., Tetrahedron, 48: 6985-7012 (1992); Ojima, I. et al., Tetrahedron Letters, 34 (26): 4149-4152 (1993))に従って保護された１３位側鎖を有する所望の７−チオアルコキシタキサンが得られた。
【００９５】
β−ラクタムの好適な保護基としては、当技術分野で公知の標準的なヒドロキシル保護基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、ｆ−ＭＯＣ、ＴＲＯＣなどが挙げられる。この保護基は、当業者に一般に公知の標準的な手法を用いて除去し、所望のタキソイド誘導体が得られる(T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, pages 10-69 (1981))。
【００９６】
例えば、エトキシエトキシ（ＥＥ）およびトリエチルシリル基は、室温で３６時間０．５Ｎ ＨＣｌを用いて除去することができ、Ｔｒｏｃ基は６０℃で１時間、メタノール中の亜鉛および酢酸を用いて、他の官能基やタキソイドの骨格を損なうことなく除去することができる。この保護タキソイドは所望によりさらに精製し、かつ／または必要であれば結晶化させてもよい。詳細な実験プロトコールは以下の通りである。
【００９７】
バッカチン III 、選択肢Ａ：
ＥｔＯＨ中０．１ＮのＨＣｌ １ｍＬ中のＳＩＢＡＣ（XXX）（１０３ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【００９８】
合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：３）に付し、７９ｍｇ（９２％）のバッカチンIIIを無色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 1.13 (s, 6H), 1.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 6.35 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
【００９９】
バッカチン III 、選択肢Ｂ：
２ｍＬのＴＨＦ中、１０−デアセチル−バッカチンIII（１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣ_２Ｏ（０．０２ｍＬ．０．２ｍｍｏｌ）および７ｍｇのＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏを加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１００】
合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：３）に付し、１００ｍｇ（９３％）のバッカチンIIIを無色の固体として得た。
【０１０１】
７−メチルチオメチル−１３−オキソ−バッカチン III ：
１ｍＬのＤＭＳＯ中、バッカチンIII（９０ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４０ｍＬのＡｃ_２Ｏおよび０．１１ｍＬのＡｃＯＨを加えた。得られた混合物を５０℃にて一晩加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄した。
【０１０２】
有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付し、８ｍｇの脱シリル化タキソイドと６７．５ｍｇ（変換率を基にすれば７５％）の７−メチルチオメチル−１３−オキソ−バッカチンを無色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 1.23 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.71 (d, J = 19.8 Hz, 1 H), 2.84 (m, 1H), 2.99 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１０３】
７−メチルチオメチル−バッカチン III ：
０℃下、３ｍＬのＥｔＯＨ中、７−メチルチオメチル−１３−オキソ−バッカチン（６７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に１３０ｍｇのＮａＢＨ_４を加えた。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付し、２９ｍｇの出発物質と３４ｍｇ（変換率を基にすれば８８％）のメチルチオメチル−バッカチンIII誘導体を無色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 1.09 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１０４】
２’−（１−エトキシエチル）−７−メチルチオメチル−パクリタキセル：
１ｍＬ乾燥ＴＨＦ中、メチルチオメチルエーテルバッカチン誘導体（１７ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびＥＥ保護β−ラクタム（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、この溶液を−４０℃で２時間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。次に、合した抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【０１０５】
¹H NMR (CDCl₃) 1.05-1.12 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.07-3.52 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), [4.60 (q, J = 5.4 Hz), 4.84 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 4.69 (m, 3H), 5.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 6.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 7H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.15 (m, 2H).
【０１０６】
７−メチルチオメチル−パクリタキセル：
ＥｔＯＨ中０．２ＮのＨＣｌ １ｍＬ中、保護メチルチオメチルエーテル−バッカチン誘導体（１５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付し、１２．５ｍｇ（９０％）の目的化合物を無色の固体として得た。
【０１０７】
目的物のプロトンＮＭＲは以下の通りであった：¹H NMR (CDCl₃) 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.52-7.57 (m, 5H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.16 (m, 2H).
【０１０８】
実施例１０：
７−アルキルチオアルキル−パクリタキセル誘導体の製造工程：Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応に従うバッカチンとβ−ラクタムのカップリング（図３）
ＳＩＢＡＣ（７−ＴＥＳ−バッカチンIII）を製造するために、一般に、トリエチルシリルおよびアセチルで１０−ＤＡＢの一連の保護を行った。下記のように、ＳＩＢＡＣを金属化して１３位でアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を形成させた。この金属化は、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ｎ−ブチルＬｉ、またはＮａＨの少なくとも一つによって達成できる。
【０１０９】
得られた金属化バッカチンと保護β−ラクタムのカップリングの結果、β−ラクタムシントン法(Ojima, I. et al., Tetrahedron, 48: 6985-7012 (1992); Ojima, I. et al., Tetrahedron Letters, 34 (26): 4149-4152 (1993))に従って保護された１３位側鎖を有する７−チオアルキルシリル−パクリタキセルが得られた。
【０１１０】
この７位のトリアルキルシリル基は、例えば３ＨＦ．ＴＥＡ（フッ化水素酸トリエチルアミン）の溶液を用いて除去すればよく、生じたフリーの７位ヒドロキシルをＰｕｍｍｅｒｅｒ反応で反応させると、所望のように保護された２’−ヒドロキシルを有する７−メチルチオ−メチル−パクリタキセルが生じる。当業者ならば、反応条件に応じて、保護基がＰｕｍｍｅｒｅｒ反応条件によって除去されることも除去されないこともあることが分かるであろう。
【０１１１】
必要であれば、２’保護基を標準的な方法によって任意に除去する。この脱保護パクリタキセルは所望によりさらに精製し、かつ／または必要に応じて結晶化させた。詳細な実験プロトコールは以下の通りである。
【０１１２】
７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−バッカチン III ：
０℃にて、１４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、１０−デアセチル−バッカチンIII（３００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロトリエチルシラン（０．３７ｍｌ，２．２１ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、この混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。
【０１１３】
粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）に付して、３４７ｍｇ（９５％）の７−トリエチルシリル−１０−デアセチル−バッカチンIIIを白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 0.56 (m, 6 H), 0.94 (m, 9H), 1.08 (s, '6H), 1.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.4, 10.5 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) 5.1, 6.7, 9.9, 15.1, 19.5, 22.6, 26.8, 37.2, 38.6, 42.7, 47.0, 57.9, 67.9, 72.9, 74.6, 74.8, 76.5, 78.8, 80.7, 84.2, 87.6, 128.6, 129.4, 130.0, 133.6, 135.1, 141.8, 167.0, 170.7, 210.3.
【０１１４】
７−トリエチルシリル−バッカチン III ：
−４０℃にて、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、７−ＴＥＳ−１０−ＤＡＢIII（３４５．０ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．５３ｍＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。この混合物を−４０℃で５分間攪拌した後、塩化アセチル（６５μＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）を滴下した。９０分後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【０１１５】
粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：３〜１：１）で精製し、３５５ｍｇ（９３％）のＳＩＢＡＣ（XXX）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 0.55 (m, 6 H), 0.90 (m, 9 H), 1.03 (s, 3 H), 1.10 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3 H), 2.32 (s, 3H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.9, 10.5 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.9 Hz, 1 H) (H2), 6.49 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.66 (m, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１１６】
２’−（１−エトキシエチル）−７−トリエチルシリル−パクリタキセル：
−４０℃にて、１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、７−ＴＥＳ−バッカチンIII（ＳＩＢＡＣ XXX）（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびエトキシエチル保護β−ラクタム（２０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を−４０℃で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【０１１７】
残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）に付し、５ｍｇのＳＩＢＡＣと１７ｍｇの２’−（１−エトキシエチル）−７−トリエチルシリル−パクリタキセル（変換率を基にすれば７７％）を無色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 0.55 (m, 6 H), 0.90 (m, 9 H), 1.70 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 2.21 (s, 3H), 3.08-3.44 (m, 2H), 3.86 (m, 1 H), 4.23 (dd, J = 5.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1 H), 4.50 (m, 1H), [4.58 (q, J = 5.4 Hz), 4.84 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [4.68 (d, J = 2.4 Hz), 4.84 (d, J = 3.6 Hz)] (1H), 5.76 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 10H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.16 (m, 2 H).
【０１１８】
２’−（１−エトキシエチル）−パクリタキセル：
０℃にて、０．５ｍＬピリジンおよび０．１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中、２’−（１−エトキシエチル）−７−トリエチルシリル−パクリタキセル（９ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の溶液に０．１ｍＬのＨＦ／ピリジン溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を飽和ＣｕＳＯ４および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得た。
【０１１９】
残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：３）に付し、６ｍｇ（６７％）の脱シリル化タキソイドを無色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) 0.55 (m, 6H), 0.90 (m, 9H), 1.70 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08-3.44 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 5.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.36 (m, 1 H), 4.50 (m, 1H), [4.58 (q, J = 5.4 Hz), 4.84 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), [4.68 (d, J = 2.4 Hz), 4.84 (d, J = 3.6 Hz)] (1H), 5.76 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 10H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.16 (m, 2 H).
【０１２０】
２’−（１−エトキシエチル）−７−メチルチオメチル−パクリタキセル（保護メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体）：
０．０５ｍＬのＤＭＳＯ中、この脱シリル化タキソイド（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０２ｍＬのＡｃ_２Ｏおよび５μＬのＡｃＯＨを加えた。得られた混合物を５０℃で５時間加熱した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色残渣を得た。
【０１２１】
残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）に付し、４ｍｇ（８０％）の保護７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を無色の固体として得た。
【０１２２】
¹H NMR (CDCl₃) 1.05-1.12 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.07-3.52 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), [4.60 (q, J = 5.4 Hz), 4.84 (q, J = 5.4 Hz)] (1H), 4.69 (m, 3H), 5.00 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 6.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 7H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.15 (m, 2H).
【０１２３】
実施例９に記載のものと同様の方法で２’−（エトキシエチル）−７−メチルチオメチル−パクリタキセルを脱保護することによって７−メチルチオメチル−パクリタキセルを得た。
【０１２４】
実施例１１：
７−アルキルチオアルキル−パクリタキセル誘導体の製造工程：アルキルチオアルキル−バッカチンとβ−ラクタムのカップリング
Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応で１０−アセチル−バッカチン誘導体を反応させる代わりに硫化メチルおよび過酸化ベンゾイルのいずれかを用いてフリーの７位ヒドロキシをメチルチオメチルに変換することにより１０−アセチル−バッカチン誘導体を反応させること以外は実施例９の工程に従う。例示的な手順が例えばMedina, J. C., and Kyler, K. S., Tetrahedron Letters, 29(31): 3773-3776 (1988)に記載されている。
【０１２５】
実施例１２：
７−アルキルチオアルキル−パクリタキセル誘導体の製造工程：バッカチンとβ−ラクタムとのカップリング、その後のアルコールの変換
Ｐｕｍｍｅｒｅｒ反応を硫化メチルおよび過酸化ベンゾイルのいずれかを用いてそのアルコールをメチルチオメチルエーテルへ変換することに置き換えること以外は実施例１０の工程に従う。この手順は例えばMedina, J. C., and Kyler, K. S., Tetrahedron Letters, 29(31): 3773-3776 (1988)に記載されている。
【０１２６】
生物活性：
Ｚが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の新規な生成物および本明細書に開示されるその他の発明化合物は異常な細胞増殖に対して著しい阻害活性を表し、異常な細胞増殖に関連する病状を有する患者の治療を可能とする治療特性を有する。
【０１２７】
このような病状としては、限定されるものではないが、筋肉、骨または関節組織、皮膚、脳、肺、生殖器官、リンパ系または腎臓系、乳房または血液細胞、肝臓、消化器官、膵臓、および甲状腺または副腎をはじめとする種々の組織および／または器官の悪性または非悪性細胞の異常な細胞増殖を含む。
【０１２８】
これらの病状はまた、乾癬、固形腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌または精巣癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽腫、ウィルム腫、ホジキン病、黒色腫、多発性黒色腫、慢性リンパ性白血病、および急性または慢性顆粒球リンパ腫を含み得る。
【０１２９】
本発明の新規な生成物は卵巣癌の治療に特に有用である。本発明の生成物はこれら病状の発症または再発を予防または遅延するため、あるいはこれらの病状の治療に用い得る。
【０１３０】
本発明の生成物は選択された投与経路（好ましくは非経口経路）に適した種々の投与形に従って患者に投与し得る。非経口投与としては静脈、腹腔内、筋肉内または皮下投与が挙げられる。腹腔内または静脈投与が特に好ましい。
【０１３１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物を、ヒト医療または獣医療に用いるのに好適な十分量で含有する医薬組成物を製造することを含む。これらの組成物の製造は１以上の医薬上許容されるアジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を用い、常法に従って達成できる。好適なビヒクルとしては希釈剤、滅菌水性媒体および種々の無毒な溶媒が挙げられる。好ましくはこれらの組成物は水溶液または水性懸濁液、注射液の形態をとり、乳化剤、着色剤、保存剤または安定剤を含み得る。しかし、これらの組成物はまた、経口投与可能な錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤の形態をとってもよい。
【０１３２】
アジュバントまたは賦形剤の選択は生成物の溶解度および化学特性、特定の投与様式および医薬品実践規範によって決定できる。
【０１３３】
非経口投与としては、滅菌、水性または非水性溶液または懸濁液を用いる。非水性溶液または懸濁液の調製については、オリーブ油、ゴマ油または液体石油などの天然植物油、またはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを用いてよい。滅菌水溶液は水に溶解した医薬上許容される塩の溶液からなる。これらの水溶液は、ｐＨを適宜調節し、例えば十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースで溶液を等張にすれば静脈投与に適切なものとなる。安定化は、加熱またはその組成物に悪影響を及ぼさないその他のいずれかの手段によって行うことができる。
【０１３４】
本発明の組成物に配合する生成物は全て純粋かつ使用する量で無毒でなければならないことが容易に分かる。
【０１３５】
これらの組成物は少なくとも０．０１％の治療上有効な生成物を含み得る。組成物中の有効生成物の量は好適な適用量が処方できるようなものとする。好ましくはこれらの組成物は、一回量が非経口投与ではおよそ０．０１〜１００ｍｇの有効生成物を含むように調製する。
【０１３６】
治療処置は、抗腫瘍薬、モノクローナル抗体、免疫療法または放射線療法または生物応答改質剤をはじめとするその他の治療処置と同時に行ってもよい。これらの応答改質剤としては、限定されるものではないが、リンホカインおよびインターロイキンなどのサイトカイン、インターフェロン（α、βまたはδ）およびＴＮＦが挙げられる。
【０１３７】
異常な細胞増殖による疾患の治療に有用なその他の化学療法薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどの窒素マスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンおよびストレプトゾシンなどのニトロソ尿素；ダカルバジンなどのトリアゼン類；葉酸類似体（例えばメトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシルおよびシタラビンなど）、プリン類似体（メルカプトプリンおよびチオグアニンなど）などの代謝拮抗物質；天然産物、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンなどのビンカアルカロイド、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよびマイトマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；白金の配位錯体、例えばシスプラチン、ヒドロキシ尿素などの置換尿素、プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体、マイトタンおよびアミノグルテスイミドなどの副腎皮質抑制剤、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メトキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール、ジエチルスチルボエストロールおよびエチニルエストラジオールなどのエストロゲン類、タモキシフェンなどの抗エストロゲン類、ならびにプロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロンなどのアンドロゲン類などのホルモンおよびアンタゴニストといった種々の薬剤が挙げられる。
【０１３８】
本発明の方法を行うのに用いられる用量は予防処置または最大の治療応答を可能とするものである。用量は投与形態、選択された特定の生成物および治療される患者に特有の特徴によって異なる。
【０１３９】
一般に、用量は異常な細胞増殖による疾患の治療に治療上有効なものである。本発明の生成物は所望の治療効果を得るに必要な頻度で投与すればよい。
【０１４０】
比較的高用量または低用量に速やかに応答する患者もおり、そうであれば低用量またはゼロの維持用量しか必要としない。一般に、治療の開始時には低用量を用い、必要であれば最適な効果が得られるまで漸増量を投与する。他の患者では、問題となる患者の生理要求に応じて一日に１〜８回、好ましくは１〜４回維持用量を投与する必要がある。また、患者によっては一日１〜２回だけの投与を用いる必要しかない場合もあり得る。
【０１４１】
成人では用量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの間である。腹腔内投与では、用量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、いっそう具体的には１〜１０ｍｇ／ｋｇである。静脈投与では、用量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、いっそう具体的には１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適切な用量を選択するには投与経路、患者の体重、全身の健康状態および年齢、ならびに治療効力を左右し得るあらゆる因子を考慮しなければならない。
【０１４２】
以下、実施例で本発明の組成物を説明する。
【０１４３】
薬理学的実施例
実施例１で得られた生成物４０ｍｇを１ｃｍ^３のＥＭＵＬＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬ６２０(Stepan Canada, Inc.)および１ｃｍ^３のエタノールに溶解した後、この溶液を１８ｃｍ^３の生理食塩水で希釈する。
【０１４４】
この組成物を生理学的溶液に導入することで１時間にわたって灌流投与する。
【０１４５】
本発明はその精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態に具体化し得る。記載の具体例は全ての点において単に例示であって、これに限定されるものではない。
【０１４６】
よって、本発明の範囲は上記の説明よりも添付のクレームにより示される。クレームと同等の意味および範囲内の変更はいずれもそれらの範囲内に含めるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】オキサゾリジンカップリング法によるメチルチオメチルタキソイドの合成法を示す。
【図２】β−ラクタムシントン法によるメチルチオメチル−パクリタキセル誘導体の合成法を示す。
【図３】β−ラクタムシントン法によるメチルチオメチル−パクリタキセル誘導体のもう一つの合成法を示す。

Claims (41)

1. 式（XXXIV）：
   

   

   の、４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−メチルチオメチルオキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを製造する方法であって、
   式（IX）：
   

   

   のバッカチンをシリル化してシリル化バッカチンを得て（ここで、このシリル化は７位で起こる）、
   前記シリル化バッカチンをアセチル化して式（XXX）：
   

   

   のシリル化バッカチンIIIを得て、
   該シリル基を除去して７−水酸基を有するバッカチンIIIを得る
   または、式（IX）のバッカチンを直接アセチル化して７−水酸基を有するバッカチンIIIを得て、
   ７−水酸基を有する前記バッカチンIIIを反応させ（ここで、該反応は任意の還元反応を含む１以上の反応工程を含みうる）て式（Ａ）：
   

   

   （式中、Ｒは水素である）
   の化合物を生成し、
   アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基で前記式（Ａ）の化合物のメタレーションを行って式（Ａ）の金属化メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体（ここで、Ｒはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である）を生成し、
   前記式（Ａ）の金属化メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体を保護されたβ−ラクタムとカップリングさせ｛ここで、前記β−ラクタムは式：
   

   

   （式中、
   Ｙは酸素であり、
   Ｇ_１はヒドロキシル保護基であり、
   Ｒ_２”はフェニルであり、かつ、
   Ｒ_３”はフェニルである）のβ−ラクタムを含んでなる｝、２’−保護７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体：
   

   

   を生成し、
   さらに、前記２’−保護７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を、Ｇ_１を除去することにより脱保護して式（XXXIV）の化合物を生成する
   ことを含んでなる、方法。
2. ７−水酸基を有する前記バッカチンIIIをＰｕｍｍｅｒｅｒ反応条件下に置いて前記式（Ａ）の化合物を得る、請求項１に記載の方法。
3. ７−水酸基を有する前記バッカチンIIIを硫化ジメチルおよび過酸化ベンゾイルと反応させて前記式（Ａ）の化合物を得る、請求項１に記載の方法。
4. アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ_２）、水素化マグネシウム（ＭｇＨ_２）、およびｎ−ブチルＬｉから選択される少なくとも一つの化合物である、請求項２に記載の方法。
5. 前記の少なくとも一つの化合物がヘキサメチルジシラジドである、請求項４に記載の方法。
6. 前記ヘキサメチルジシラジドがナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＮａである、請求項５に記載の方法。
7. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ＴＩＰＳＯ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項６に記載の方法。
8. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項７に記載の方法。
9. 前記ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＬｉである、請求項５に記載の方法。
10. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項９に記載の方法。
11. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項１０に記載の方法。
12. アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ_２）、水素化マグネシウム（ＭｇＨ_２）、およびｎ−ブチルＬｉから選択される少なくとも一つの化合物である、請求項３に記載の方法。
13. 前記の少なくとも一つの化合物がヘキサメチルジシラジドである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記ヘキサメチルジシラジドがナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＮａである、請求項１３に記載の方法。
15. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項１４に記載の方法。
16. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＬｉである、請求項１３に記載の方法。
18. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項１７に記載の方法。
19. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項１８に記載の方法。
20. 式（XXXIV）：
    

    

    の、４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−７β−メチルチオメチルオキシ−９−オキソ−タクス−１１−エンの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートを製造する方法であって、
    式（IX）：
    

    

    のデアセチルバッカチンIIIをシリル化してシリル化デアセチルバッカチンIII誘導体を得（ここで、前記シリル化は７位で起こる）、
    前記シリル化デアセチルバッカチンIII誘導体をアセチル化して式（XXX）：
    

    

    のシリル化バッカチンIIIを得て、
    アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基で前記式（XXX）のシリル化バッカチンIIIのメタレーションを行って金属化シリル化バッカチンIII誘導体を生成し、ここで、１３−ヒドロキシは１３−ＲＯ（Ｒはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である）であり、
    前記の金属化シリル化バッカチンIII誘導体をβ−ラクタムとカップリングさせ、｛ここで、前記β−ラクタムは式：
    

    

    （式中、
    Ｙは酸素であり、
    Ｇ_１はヒドロキシル保護基であり、
    Ｒ_２”はフェニルであり、かつ、
    Ｒ_３”はフェニルである）
    のラクタムを含んでなる｝、
    ２’−保護７−シリル化パクリタキセル誘導体を生成し、
    ７−シリル基を除去して、７−水酸基を有する２’保護パクリタキセル誘導体を得；
    ７−水酸基を有する前記２’保護パクリタキセル誘導体を反応させて７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体（ここで、Ｇ_１は所望によりＨで置換されている）を得て、さらに
    所望により、前記７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を、Ｇ_１基を除去することにより脱保護して式（XXXIV）の化合物を生成すること
    を含んでなる、方法。
21. ７−水酸基を有する前記２’保護パクリタキセル誘導体をＰｕｍｍｅｒｅｒ反応条件下に置いて前記７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を得る、請求項２０に記載の方法。
22. ７−水酸基を有する前記２’保護パクリタキセル誘導体を硫化ジメチルおよび過酸化ベンゾイルと反応させて前記７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を得る、請求項２０に記載の方法。
23. アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ_２）、水素化マグネシウム（ＭｇＨ_２）、およびｎ−ブチルＬｉから選択される少なくとも一つの化合物である、請求項２０に記載の方法。
24. 前記の少なくとも一つの化合物がヘキサメチルジシラジドである、請求項２３に記載の方法。
25. 前記ヘキサメチルジシラジドがナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＮａである、請求項２４に記載の方法。
26. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項２０に記載の方法。
27. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項２６に記載の方法。
28. 前記ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＬｉである、請求項２４に記載の方法。
29. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣおよびＴＲＯＣから選択される、請求項２８に記載の方法。
30. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項２９に記載の方法。
31. アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基がナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ_２）、水素化マグネシウム（ＭｇＨ_２）、およびｎ−ブチルＬｉから選択される少なくとも一つの化合物である、請求項２１に記載の方法。
32. 前記の少なくとも一つの化合物がヘキサメチルジシラジドである、請求項３１に記載の方法。
33. 前記ヘキサメチルジシラジドがナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＮａである、請求項３２に記載の方法。
34. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣ、およびＴＲＯＣから選択される、請求項３３に記載の方法。
35. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項３４に記載の方法。
36. 前記ヘキサメチルジシラジドがリチウムヘキサメチルジシラジドであり、かつ、ＲがＬｉである、請求項３２に記載の方法。
37. Ｇ_１がメトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリアルキルシリル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、エトキシエチル（ＥＥ）、Ｆ−ＭＯＣ、およびＴＲＯＣから選択される、請求項３６に記載の方法。
38. Ｇ_１がエトキシエチルである、請求項３７に記載の方法。
39. ７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を製造する方法であって、
    アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基で７−メチルチオメチルオキシ−バッカチンIII誘導体のメタレーションを行って式（Ａ）：
    

    

    （式中、Ｒはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である）
    の金属化メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体を生成し、
    前記式（Ａ）の金属化メチルチオメチル−バッカチンIII誘導体をβ−ラクタムとカップリングさせ｛ここで、前記β−ラクタムは式：
    

    

    （式中、
    Ｙは酸素であり、
    Ｇ_１はヒドロキシル保護基であり、
    Ｒ_２”はフェニルであり、かつ、
    Ｒ_３”はフェニルである）
    のラクタムを含んでなる｝
    ２’保護７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を生成し、
    さらに、所望により前記２’保護７メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を脱保護して７−メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を生成する
    を含んでなる、方法。
40. 構造：
    

    

    （式中、Ｇ_１はヒドロキシル保護基である）
    を有する２’保護メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体、またはその塩。
41. 構造：
    

    

    （式中、Ｇ_１はヒドロキシル保護基である）
    を有する少なくとも一種の２’保護メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体を含んでなり、
    少なくとも一種の２’保護メチルチオメチル−パクリタキセル誘導体が遊離形態で、または少なくとも一種の塩形態で、またはこれらの形態の混合物として存在し、かつ、
    異常な細胞増殖を阻害または予防するのに有効な量でかかる阻害または予防を必要とする患者に提供される、組成物。

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