JP2004520350A - 化学誘導体と抗テロメラーゼ剤としてのその用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ガン治療に関し、非常に特定の作用メカニズムを有する新規の抗ガン剤に関する。また、本発明は、新規の化合物およびヒトにおけるその治療上の使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、ガン治療、および、非常に特異的な作用のメカニズムを有する新規の抗ガン剤に関する。また、本発明は、新規の化合物、同様に、ヒトにおけるその治療用途に関する。
【０００２】
本発明は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の特定構造と相互作用する新規の非ヌクレオチド系化合物の使用に関する。これらの新規の化合物は、アミノ芳香族基に結合した連結基（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）からなる。これらの新規の化合物はガンの治療に有用であり、特にテロメラーゼ阻害剤として作用する。これらは、特に、Ｇ四重構造（Ｇ−ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）（グアニン四つ組み）においてＤＮＡを安定化させるのに有用である。これらＧ四重の安定化を介したテロメラーゼ阻害の治療用途としては、細胞の有糸分裂の終結、および、例えばガン細胞のような迅速に分裂する細胞の死があり、ガン細胞の老化を誘発させる可能性もある。
【０００３】
本発明の化合物は、治療的観点から、テロメラーゼをブロックする利点を有する。生物学的観点から、テロメラーゼは、細胞分裂の間に、テロメア配列を終結させるＴＴＡＧＧＧ型の反復ＤＮＡ配列をテロメアの末端に付加させる。この作用を通して、テロメラーゼは、細胞を不死化する。実際に、この酵素活性が無いと、細胞は、分裂ごとに１００〜１５０塩基を失い、それにより細胞は迅速に老化する。迅速に分裂するガン細胞が出現する際、これら細胞は、細胞分裂の間に安定した長さで維持されたテロメアを有すると考えられていた。これらガン細胞において、テロメラーゼが高く活性化され、テロメア配列の反復モチーフがテロメアの末端に付加され、それゆえにガン細胞においてテロメア長さが保存されると考えられていた。過去数年にわたり、ガン細胞の８５％以上がテロメラーゼの存在に関して陽性の試験を示したが、それに対して、体細胞はこの特徴を示さない。
【０００４】
従って、テロメラーゼは、ガン細胞を治療するのに非常に切望される標的である。テロメラーゼのブロッキングをする第一の明白な方法は、ヌクレオチド構造の使用であった（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３（７）， ２６３５−２６３９）。従来技術で用いられてきた非ヌクレオチド系化合物の中でも、ジアミノアントラキノン（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４０（１４）， ２１１３−６）、または、ジエチルオキサジカルボシアニン（Ｗｈｅｅｌｈｏｕｓｅ Ｒ．Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８（１２０） ３２６１−２）が挙げられる。
【０００５】
特許ＷＯ９９／４００８７は、Ｇ四重構造と相互作用する化合物の使用を説明しており、当該化合物は、２個のヘテロ環を含む少なくとも７個の環を有するペリレン化合物およびカルボシアニンである。
【０００６】
まったく驚くべきことに、化学的な観点から、単純な構造により、それほど複雑ではない構造と少なくとも同等の結果を得ることができるようである。意図された目的、すなわち、Ｇ四重構造に結合し、それによりテロメラーゼ阻害活性を示すことに合致する本発明の化合物は、以下の一般式：
窒素含有芳香環−ＮＲ３−連結基−ＮＲ′３−非芳香族系炭化水素鎖
に相当し、式中、
窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
で場合により置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
連結基は：
場合によって、１〜４個の炭素を有するアルキル基、チオ、オキシまたはアミノ基（それ自体、場合によって、１またはそれ以上の、１〜４個の炭素原子を含む短鎖アルキル鎖もしくはハロゲン原子で置換される）で置換されたトリアジン基、または、
カルボニル基、または、
基Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、または、
３〜７個の炭素原子を含むアルキルジイル基、または、
場合によってトリアジンと同じ基で置換されたジアジン基、
を示し、
または、その塩のいずれか一つである。
上記式の目的に関して、非芳香族系炭化水素鎖は、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはアルケニル（Ｃ２〜４）鎖、または、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）、シクロアルケニル（Ｃ３〜Ｃ１８）もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）鎖の意味と理解される。上記ヘテロシクロアルキル基は、場合によって窒素原子を含む。
【０００７】
もちろん、当然ながら、非芳香族系炭化水素鎖は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキルカルボニルアミノもしくはアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよび／またはアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される、１またはそれ以上の原子または基で、場合によって置換できる。
【０００８】
前記炭化水素鎖の場合によって置換されたアルキル鎖は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、前記炭化水素鎖のいずれかの置換基のアリール基は、好ましくは５〜１８個の炭素原子を含む。
【０００９】
上述した全ての化合物のなかでも、連結基としてトリアジンまたはジアジン基を含む化合物の使用が好ましい。ジアジン基のなかでも、ピリミジンまたはキナゾリンの使用が好ましい。前記炭化水素鎖のなかでも、２〜３個の炭素原子を含むアルキル鎖、および、４〜７個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル鎖が好ましい。
【００１０】
トリアジンのなかでも、以下の式（Ｉ）
【化３】
に相当する化合物が好ましく、
式中：
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素、または、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、または、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は、上記と同じ意味を有する）、または、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、または、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、窒素含有芳香環を示し、
該窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、
４〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式単位、または、その塩のいずれか一つ、を示す。
【００１１】
当然ながら、キノリンモチーフが、意図する用途に関与しない全ての他の基で置換されてもよく、すなわちキノリン基の定義において、アクリジン、または、イソキノリン、または、キナゾリン、または、キノキサリン、または、フタラジン、または、ベンゾチアジン、または、ベンズオキサジン、または、フェノキサジン、または、フェノチアジン基が挙げられる。
【００１２】
上記式（Ｉ）で示される化合物のなかでも、場合によってキノリニウム環がメチル基で置換された、４−アミノキノリル、４−アルキル−または４−ジアルキルアミノキノリル、４−アミノキノリニウムまたはキノリニウム基から選択される複素環を含む化合物が好ましい。
【００１３】
基Ａに関して、Ａが、メチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（これらの基において、そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）を示すことが好ましい。
【００１４】
非芳香族系炭化水素鎖に関して、これらは、好ましくは、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで、該アルキル基が、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくはさらに１〜２個の炭素原子を含み、該アリール基が、好ましくは５〜１８個の炭素原子、より好ましくはさらに６個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明の他の目的は、新規の化学生成物としての、式（Ｉ）で示される化合物に関する。それゆえに、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化４】
に相当する新規の生成物またはその塩のいずれか一つに関し、
式中：
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、または、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は、水素を示すか、または、上記と同じ意味を有する）、または、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、または、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、窒素含有芳香環を示し、
該窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
で場合によって置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、
５〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式単位、
を示す。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ａｒ１が、以下の単位：キノリニウム核が場合によってメチル基で置換された４−アミノ−または４−メチルアミノ−または４−ジメチルアミノキノリルもしくはキノリニウムから選択される基を示す化合物である。
【００１７】
好ましい一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ａが、アミノまたはジメチルアミノ、より好ましくはメチルチオ基を示す化合物である。
【００１８】
好ましい一般式（Ｉ）で示される化合物は、非芳香族系炭化水素鎖が、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで、該アルキル基が、１〜４個の炭素原子、特に１〜２個の炭素原子を含み、該アリール基が、５〜１８個の炭素原子、特に６個の炭素原子を含む化合物である。
【００１９】
非芳香族系炭化水素鎖が、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチル鎖、例えば２−（Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−エチルアミノ）エチル鎖を示す一般式（Ｉ）で示される化合物が、最も特に好ましい。
【００２０】
本発明の他の目的は、式（Ｉ）で示される化合物の、ヒトに使用する医薬製品としての使用に関する。
【００２１】
式（Ｉ）
【化５】
で示される化合物の調製方法を以下に説明する。
【００２２】
Ａｒ１およびＡｌｋが存在する場合、一般式（Ａ）のトリアジンは、スキーム１に従って、一般式（Ｂ）で示される生成物から、ハロゲン原子、最も一般的には塩素原子を、アミンＡｒ１、次に一般式（Ｃ）で示されるＡｌｋで連続的に置換することによって得ることができる。
【化６】
【００２３】
一般的に、当該方法は、１モルのジハロ−ｓ−トリアジン、または、トリハロ−ｓ−トリアジン、および、１モルのアミンＡｒ１を用いて行われる。当該方法は、好ましくは、不活性溶媒（例えばアセトン）、これらは場合によって水溶液であり、または、アルコール（例えばエタノール）、これらは場合によって水性液であり、または、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）、または、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはジオキサン）、または、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で行われる。本発明を実施するより優れた方法によれば、当該方法は、２０℃〜５０℃の温度で行われる。次に、１モルのアミンＡｌｋを、一般式（Ｄ）で示される生成物に加え、これを場合によって単離することができる。当該方法は、特に、５０℃〜還流温度の範囲の温度で行われる。
有利には、Ｊ． Ｆｌｕｏｒ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ３９（１）， １１７−１２３で説明された条件下で上記方法を行うことができる。
【００２４】
一般的方法２
第二の方法によれば、Ａｒは上記で定義した通りであり、Ｒが基ＮＲ１Ｒ２、または、ＯＲ１もしくはＳＲ１を示す一般式（Ａ）で示される生成物を、スキーム２に従って、Ｒがハロゲン原子を示す一般式（Ａ）で示される生成物から、ハロゲン原子、一般的に塩素原子を求核性置換することによって調製することもできる。
【００２５】
【化７】
【００２６】
当該方法は、一般的に、Ｒがハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す一般式（Ａ）で示される生成物（１モル）を、アミンＲ１Ｒ２ＮＨ、または、アルコラートＲ１Ｏ−もしくはチオアルコラートＲ１Ｓ（１モル）で縮合することによって行われる。当該反応は、反応条件下で不活性媒体中で行われる。不活性溶媒のなかでも、アセトン（場合によって水性液である）、または、アルコール（例えばエタノール）（場合によって水性液である）、または、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）、または、エーテル（例えばジエチルエーテル）、または、ジオキサン、または、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）が挙げられる。導入基（ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）が、基Ｒ１Ｒ２ＮＨを示す場合、２０℃〜還流温度の範囲の温度で、特に、有機塩基（例えばトリエチルアミン）または有機塩基（例えば水酸化ナトリウムもしくはナトリウム、または、炭酸カリウム）の存在下で、方法を実行することが好ましい。また、アミノ化反応の際に塩基を用いずに、一般式（Ａ）で示される生成物の塩酸塩を分離し、次に、その塩基を解離させることができる。導入基が基Ｒ１Ｏ−またはＲ１Ｓ−を示す場合、アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコラートまたはチオアルコラート（例えばナトリウムまたはカリウムまたはリチウムまたはアンモニウムまたはセシウムまたはバリウム塩）と共に、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で、５０℃〜還流温度の範囲の温度で、方法を実行することが好ましい。
【００２７】
一般的方法３
第三の調製方法によれば、Ｒが、水素原子、または、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す化合物を、スキーム３に従って、一般式（Ｅ）で示されるビスグアニドを、酸誘導体、好ましくは一般式（Ｆ）で示される酸塩化物またはメチルエステルで縮合することによって調製することもできる。
【００２８】
【化８】
【００２９】
一般式（Ｅ）で示されるビスグアニドと、一般式（Ｆ）で示される酸誘導体との縮合は、一般的に、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で行われる。当該方法は、好ましくは０℃〜還流温度の範囲の温度で行われる。
一般式（Ｅ）で示される対称的または非対称的ビスグアニドｓは、文献で説明された条件下で、特に特許Ｊ．Ｐ．９４−４９９３に従った方法を実行することにより得ることができる。
【００３０】
一般的方法４
当然のことながら、一般式で示されるｓ−トリアジンは、スキーム１、２、３で説明された方法を適用することによって、液相または固相でのパラレルおよび／またはコンビナトリアルケミストリーにおいて、ライブラリー形態で得ることができ、作業が固相で行われる場合、試薬のいずれか一つを、関係する化学反応に従って選択された固体支持体に予め付着させ、前記化学反応の後に固体支持体から当該反応の生成物を開裂させる操作を行うことができる。
【００３１】
また、本発明は、選択された投与様式に従って製薬上許容できる担体と組み合わされた、本発明に係る化合物を含む治療用組成物に関する。当該治療用組成物は、固体、液体またはリポソーム形態で提供することができる。
【００３２】
固体組成物としては、粉末、ゼラチンカプセル、錠剤が挙げられる。経口形態において、胃の酸性液体から保護する固体形態を含ませることも可能である。固体形態に用いられるキャリアーは、特に、無機キャリアー、例えばリン酸塩、炭酸塩、または、有機キャリアー、例えばラクトース、セルロース、スターチもしくはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）のいずれか、または、界面活性剤と溶媒との混合物、または、錯化剤と溶媒との混合物を含む。
本発明の化合物の投与量は、患者への投与経路および患者の状態に従って、実施者により調節し得る。
【００３３】
本発明の化合物は、単独で、または、他の抗ガン剤と混合して投与することができる。可能な組み合わせのなかでも、以下のものが挙げられる。
・アルキル化剤、および、特にシクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン（ｓｔｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン、
・白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
・抗生物質剤、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、
・抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）、
・アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、
・Ｉ型およびＩＩ型のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、
・フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロクシウリジン、
・シチジン類似体、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン、
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン、
・メトトレキセートおよびフォリン酸、
・酵素および様々な化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチン酸、スラミン、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ヘルセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモン。
【００３４】
また、放射線治療と本発明の化合物とを組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々に、または連続的に行うことができる。当該治療は、実施者により、治療される患者に適合させ得る。
【００３５】
Ｇ四重を安定化する活性は、フルオレセインとの複合体形成を用いた方法によって測定することができ、その実験方法を以下に説明する。
オリゴヌクレオチド
改変された、または、改変されていない全てのオリゴヌクレオチドは、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ ＳＡ， Ｓｅｒａｉｎｇ， Ｂｅｌｇｉｕｍにより合成された。当該オリゴヌクレオチド、ＦＡＭ＋ＤＡＢＣＹＬは、カタログ参照ＯＬ−０３７１−０８０２に記載されている。当該オリゴヌクレオチドは、配列：ＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧを有し、これは、ヒトテロメアモチーフの３．５回の反復に相当する（Ｇリッチなストランド）。Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃにより説明された化学的なアームで、フルオレセインは５′末端に付着し、ＤＡＢＣＹＬは３′末端に付着する。サンプル濃度は、２２０〜７００ｎｍの間の吸光スペクトルを記録し、製造者により提供されたモル吸光係数を用いて吸光分光分析により調べた。
【００３６】
緩衝液
全ての実験は、０．１Ｍ塩化リチウム（または塩化ナトリウム）を含む１０ｍＭカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中で行われた。緩衝液中に蛍光のコンタミネーションが無いことを予め調べた。蛍光オリゴヌクレオチドを最終濃度が０．２μｍになるように加える。
【００３７】
蛍光の研究
全ての蛍光測定は、スペックスフルオロログ（Ｓｐｅｘ Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）ＤＭ１Ｂ装置で、１．８ｎｍの励起の線幅と、４．５ｎｍの放出の線幅とを用いて行われた。サンプルを、０．２×１ｃｍのマイクロクォーツ（ｍｉｃｒｏｑｕａｒｔｚ）のキュベット中に入れる。サンプルの温度を外部の水槽で制御する。オリゴヌクレオチドを単独で、２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０℃で分析した。４７０ｎｍの励起波長を用いて放出スペクトルを記録する。放出波長として５１５ｎｍまたは５８８ｎｍのいずれかを用いて励起スペクトルを記録する。参照曲線により、器具の応答に対してスペクトルを回収する。室温で、フルオレセインの蛍光の高度な消光（８０〜９０％）が、Ｇ四重形態の２０℃でのオリゴヌクレオチドの分子内フォールディングに一致して観察され、それにより、それぞれフルオレセインおよびＤＡＢＣＹＬに結合したその５′および３′末端の並置が誘発される。この並置は、すでに説明されている「分子ビーコン」で用いられる蛍光消光現象を引き起こす。
【００３８】
蛍光Ｔｍ：
０．１ＭのＬｉＣｌ、１０ｍＭカコジラート緩衝液（ｐＨ７．６）中の、ストランド濃度が０．２μｍであるオリゴヌクレオチドのストック溶液を予め調整し、９０℃で短時間加熱し、ゆっくり２０℃に冷却し、続いて蛍光キュベットに６００μｌのアリコートに分配する。次に、３μｌの水（コントロールとして）または３μｌの試験生成物（２００μｍのストック、最終濃度は１μｍ）を加え、混合する。次に、各測定の前に、サンプルを２０℃で少なくとも１時間インキュベートする。より長いインキュベーション時間（２４時間まで）を用いても、得られる結果に影響を与えない。
【００３９】
各実験では、１つのサンプルのみ測定できる。まず半分（ｌａｔｔｅｒ）を、最初の温度（２０℃）でインキュベートし、８０℃に３８分以上加熱し、８０℃で５分間放置し、次に６２分以上２０℃に冷却する。この時間の間、励起波長として４７０ｎｍを用いて、２種の放出波長（５１５ｎｍおよび５８８ｎｍ）で同時に蛍光を測定する。３０秒ごとに測定する。同時に水槽の温度を記録し、これらの値から温度の作用として蛍光プロファイルを再構成する。次に、蛍光プロファイルを２０℃〜８０℃の範囲に標準化し、５１５ｎｍでの放出強度が、高温および低温における強度の平均である温度を、Ｔｍと称する。これらの条件下で、生成物を添加していない参照サンプルのＴｍは、塩化リチウム緩衝液中で４４℃である。塩化ナトリウム緩衝液中では、この温度は、５５℃を超過して増加する。Ｇ四重安定化化合物の添加は、Ｔｍにおける増加を誘導する。この増加は、３°より大きい場合に、有意であると判断される。
【００４０】
抗テロメラーゼ 生物学的活性は、以下の実験方法で測定される：
ヒトテロメラーゼ活性が高められた抽出物の調製
白血病系ＨＬ６０を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＵＳＡ）から入手する。その細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加した）中の懸濁液で培養する。
１０５個の細胞のアリコートを３０００×Ｇで遠心分離し、上清を捨てる。細胞ペレットを、０．５％ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのＰＭＳＦおよび１０％のグリセロールを含むリシス緩衝液（２００μｌ）中で数回連続的にピペッティングすることによって再懸濁し、氷中に３０分間保存する。溶解産物を、４℃で２０分間、１６００００×Ｇで遠心分離し、１６０μｌの上清を回収する。抽出物中のタンパク質をブラッドフォード法で分析する。抽出物を−８０℃で保存する。
【００４１】
テロメラーゼ活性の分析
テロメラーゼ活性が高められた細胞抽出物と、様々な濃度（１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍｌ）で加えられた化合物との存在下で、オリゴヌクレオチドＴＳ（５′ＡＡＴＣＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ３′）を伸長させる方法により、テロメラーゼ活性の阻害を測定する。伸長反応の後、オリゴヌクレオチドＴＳおよびＣＸｅｘｔ（５′ＧＴＧＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＡＡ３′）を用いて、伸長産物のＰＣＲ増幅を行う。
【００４２】
以下の組成に基づき反応液を調整する。
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．３） ２０ｍＭ
ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ２０ ０．００５％（Ｗ／Ｖ）
ＥＧＴＡ １ｍＭ
ＤＡＴＰ ５０μｍ
ＤＧＴＰ ５０μｍ
ＤＣＴＰ ５０μｍ
ＤＴＴＰ ５０μｍ
オリゴヌクレオチドＴＳ ２μｇ／ｍｌ
オリゴヌクレオチドＣＸｅｘｔ ２μｇ／ｍｌ
ウシ血清アルブミン ０．１ｍｇ／ｍｌ
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ １Ｕ／ｍｌ
アルファ３２Ｐ ｄＣＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ） ０．５μｌ
テロメラーゼ抽出物 容量１０μｌ中に２００ｎｇ
試験生成物または溶媒 容量５μｌ中
二重蒸留した水ＱＳ ５０μｌ
【００４３】
オリゴヌクレオチドをＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手し、蒸留水中１ｍｇ／ｍｌのストック濃度で、−２０℃で保存する。
反応サンプルを０．２ｍｌのＰＣＲチューブ中に構築し、チューブを閉じる前に、１滴のパラフィン油を実験の各反応物の上に積層する。
次に、反応サンプルを、以下の温度条件で、Ｃｅｔｕｓ４８００型ＰＣＲ装置でインキュベートする。
３０℃で１５分、
９０℃で１分、
続いて、
９４℃で３０秒、
５０℃で３０秒、および、
７２℃で１分３０秒、
を３０サイクル、
続いて、最終サイクルとして７２℃で２分。
【００４４】
各サンプルに関して、１０μｌのアリコートを油層の下でピペッティングし、５μｌのローディング緩衝液と混合し、ここで当該緩衝液は、以下を含む。
ＴＢＥ ３×
グリセロール ３２％（Ｗ／Ｖ）
ブロモフェノールブルー ０．０３％
キシレンシアノール ０．０３％
【００４５】
次に、Ｎｏｖｅｘ電気泳動システムを用い、１２％アクリルアミドゲルで、１×ＴＢＥ緩衝液中で１時間、２００ボルトの電圧での電気泳動により、サンプルを分析する。
【００４６】
次に、アクリルアミドゲルを、ワットマン３ＭＭペーパーのシート上で８０℃で１時間乾燥させる。
ＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒ装置（Ｐａｃａｒｄ社製）を用いて反応生成物の分析および定量を行う。
試験された各化合物濃度に関して、結果は反応の阻害のパーセンテージとして表し、以下の式に従って、未処理の酵素コントロールと、酵素非含有サンプル（ブランク）とから計算する。
（化合物値−ブランク値／酵素コントロール値−ブランク値）×１００
試験されたそれぞれの化合物濃度の作用として得られた阻害値の片対数グラフ表示を用いて、テロメラーゼ反応の５０％阻害を引き起こす化合物濃度（ＩＣ５０）を測定する。
テロメラーゼ反応の５０％を阻害する量が特に５μｍ未満の場合、化合物は、抗テロメラーゼ剤として活性であるとみなされる。
【００４７】
ヒト腫瘍系における細胞毒性の生物活性は、以下の実験方法により測定される ：
ヒト細胞系ＫＢおよびＡ５４９を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＵＳＡ）から入手する。培養フラスコ中、ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を添加した）の層で、Ａ５４９細胞を培養する。培養フラスコ中、ダルベッコ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を添加した）の層で、ＫＢ細胞を培養する。
指数増殖期の細胞をトリプシン処理し、１×ＰＢＳで洗浄し、Ａ５４９は４×ｌ０４細胞／ｍｌの量で、および、１．５×１０４細胞／ｍｌ（０．２ｍｌ／ウェル）の量で、９６−ウェルマイクロプレート（コースター社製）に接種し、次に、様々な濃度（１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍｌ、それぞれの濃度を４連で）の研究される生成物の存在下で、９６時間インキュベートする。インキュベーション終了前の１６時間、最終的に０．０２％のニュートラルレッドを各ウェルに加える。インキュベーションの終わりに、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、１％ラウリル硫酸ナトリウムで溶解する。細胞の染料の取り込みは、細胞成長を反映しているので、Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ５０００読み取り装置を用いて、５４０ｎｍの波長で、各サンプルに対して分光光度法により取り込みを評価する。
【００４８】
試験された各化合物濃度に対して、未処理コントロールおよび細胞を含まない培養液（ブランク）から以下の式に従って計算した細胞成長阻害のパーセンテージとして結果を示す：
（化合物値−ブランク値／細胞コントロール値−ブランク値）×１００
試験された各化合物濃度の作用として得られた阻害値の片対数グラフ表示を用いて、５０％成長阻害を誘発する化合物濃度（ＩＣ５０）を測定する。
試験された腫瘍細胞の成長が５０％に阻害される濃度が、特に１０μｍ未満である場合、化合物は、細胞毒性の薬剤として活性であるとみなされる。
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するために提供される。
【００４９】
実施例１：Ｎ６−［６−アミノ−４−メチル−スルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２−メチル−キノリン−４，６−ジアミンの置換された誘導体のパラレル合成
【化９】
【００５０】
Ｎ６−（６−クロロ−４−メチルスルファニル−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンの調製
１リットルの三つ口フラスコ中で、４．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−メチルキノリン−４，６−ジアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ２５２に従って調製できる）と、２．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとを、５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４５， ６７， ６６２に従って調製できる）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、連続的に添加する。その反応混合物を還流下で１６時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残留物を、４００ｍｌの水とジクロロメタンとの混合物（容量で５０：５０）中で取り出す。沈殿させた後、その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。それにより、薄黄色の固体状の７．５ｇ（８８％）のＮ６−（６−クロロ−４−メチルスルファニルトリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
融点＝２９４℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：２．４３（ｓ：３Ｈ）；２．５２（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｓ：１Ｈ）；６．６１（組成に別れない複合体：２Ｈ）；７．６２（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．３２（組成に別れない複合体：１Ｈ）；１０．８０（組成に別れない複合体：１Ｈ）。
【００５１】
Ｎ６−［６−（２−ジメチルアミノエチル−アミノ）−４−メチルスルファニル−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル］−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンのパラレル合成（実施例１−１）
５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ６−（６−アミノ−４−メチル−スルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンを、ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０型のＺｙｍａｒｋコンデンサーを備えた加熱した磁気リアクター（それぞれ５０ｍｌのガラスチューブを備えた平行な２５ウェルを含む）に導入する。５ｍｌのジオキサン、１６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび２７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−エチルアミンを、第一のチューブに連続的に添加する（実施例１−１）。反応液を、還流により、アルゴン下で２４時間加熱する。冷却した後、チューブの内容物を減圧下で蒸発させ、５ｍｌの水および５ｍｌの酢酸エチル中で取り出し、ろ過する。その有機相を沈殿させることにより分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。次に、得られた粗生成物を、ウォーターズ社製のＸｔｅｒｒａ３．５μｍ Ｃ１８シリカカラム（直径３ｍｍ、長さ５０ｍｍ）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで構成される直線的な溶出勾配で溶出することにより、ＬＣ／ＭＳで精製する。精製後、５８ｍｇのＮ６−［（６−（メチルキノリン−６−イルアミノ）−４−メチルチオトリアジン−２−イル）キナルジン−４，６−ジアミントリフルオロアセテートが得られ、その特徴を以下に示す：
マススペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝４５４（ＭＨ＋）
保持時間＝２．６９分（保持時間は、ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍカラム（５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ）Ｐｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ（トレードマーク）において得られ、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ０．０５％）およびＢ（ＡＣＮ／ＴＦＡ ０．０５％）の混合物を用いて、９５％Ａ／５％Ｂ（ｔ＝０分）〜１０％Ａ／９０％Ｂの範囲の直線状の勾配で、ｔ＝３．５分、次の工程は２分で、溶出する）。
【００５２】
Ｚｙｍａｒｋ ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０リアクターを用いて上記方法を行うことにより、実施例１−１〜１−２６を得た。実施例１−１〜１−２６の構造、用いられた様々な実施条件および特徴を以下の表に要約する。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
実施例２：Ｎ６−［６−アミノ−４−ジエチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２−メチル−キノリン−４，６−ジアミンの置換された誘導体のパラレル合成
【化１０】
【００５７】
Ｎ６−（６−クロロ−４−ジエチルアミノ−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンの調製
１リットルの三つ口フラスコ中で、３．９１ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−メチルキノリン−４，６−ジアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ２５２に従って調製できる）と、２．４ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとを、５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の市販の２，６−ジクロロ−４−ジエチルアミノ−［１，３，５］トリアジンのテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に連続的に添加する。その反応混合物を還流下で２０時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残留物を、４００ｍｌの水とジクロロメタンとの混合物（容量で５０：５０）中で取り出す。沈殿させた後、その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。次に、黄色の固体状の７．４ｇ（９２％）のＮ６−（６−クロロ−４−ジエチルアミノトリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
融点＝１２０℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：１．１４（ｍｔ：６Ｈ）；２．４２（ｓ：３Ｈ）；３．５０〜３．７０（ｍｔ：４Ｈ）；６．４７（ｓおよび組成に別れない複合体：トータルで３Ｈ）；７．５４（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ：１Ｈ）；８．２７（組成に別れない複合体：１Ｈ）；１０．０９（組成に別れない複合体：１Ｈ）。
【００５８】
Ｎ６−［（６−（３−ジメチルアミノプロピル−アミノ）−４−ジエチルアミノ−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−３−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンのパラレル合成（実施例２−１）
５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ６−（６−クロロ−４−ジエチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンを、ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０型のＺｙｍａｒｋコンデンサーを備えた加熱した磁気リアクター（それぞれ５０ｍｌのガラスチューブを備えた平行な２５ウェルを含む）に導入する。５ｍｌのＤＭＦ、１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび１４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ−プロピルアミンを、第一のチューブに連続的に添加する（実施例２−１）。反応液を、アルゴン下で１６時間、１２０℃で加熱する。冷却した後、チューブの内容物を減圧下で蒸発させ、５ｍｌの水中で取り出し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次に、得られた粗生成物を、ウォーターズ社製のＸｔｅｒｒａ ３．５μｍ Ｃ１８シリカカラム（直径３ｍｍ、長さ５０ｍｍ）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで構成される直線的な溶出勾配で溶出することにより、ＬＣ／ＭＳで精製する。精製後、１２ｍｇのＮ６−［（６−（３−ジメチル −アミノプロピルアミノ）−４−ジエチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
マススペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝４２３（ＭＨ＋）
保持時間＝０．７９分（保持時間は、ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍカラム（５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ）Ｐｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ（トレードマーク）において得られ、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ０．０５％）およびＢ（ＡＣＮ／ＴＦＡ ０．０５％）の混合物を用いて、９５％Ａ／５％Ｂ（ｔ＝０分）〜１０％Ａ／９０％Ｂの範囲の直線状の勾配で、ｔ＝３．５分、次の工程は２分で、溶出する）。
Ｚｙｍａｒｋ ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０リアクターを用いて上記方法を行うことにより、実施例２−１〜２−２を得た。実施例２−１〜２−２の構造、用いられた様々な実施条件および特徴を以下の表に要約する。
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
本発明は、ガン治療、および、非常に特異的な作用のメカニズムを有する新規の抗ガン剤に関する。また、本発明は、新規の化合物、同様に、ヒトにおけるその治療用途に関する。
【０００２】
本発明は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の特定構造と相互作用する新規の非ヌクレオチド系化合物の使用に関する。これらの新規の化合物は、アミノ芳香族基に結合した連結基（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）からなる。これらの新規の化合物はガンの治療に有用であり、特にテロメラーゼ阻害剤として作用する。これらは、特に、Ｇ四重構造（Ｇ−ｑｕａｄｒｕｐｌｅｘ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）（グアニン四つ組み）においてＤＮＡを安定化させるのに有用である。これらＧ四重の安定化を介したテロメラーゼ阻害の治療用途としては、細胞の有糸分裂の終結、および、例えばガン細胞のような迅速に分裂する細胞の死があり、ガン細胞の老化を誘発させる可能性もある。
【０００３】
本発明の化合物は、治療的観点から、テロメラーゼをブロックする利点を有する。生物学的観点から、テロメラーゼは、細胞分裂の間に、テロメア配列を終結させるＴＴＡＧＧＧ型の反復ＤＮＡ配列をテロメアの末端に付加させる。この作用を通して、テロメラーゼは、細胞を不死化する。実際に、この酵素活性が無いと、細胞は、分裂ごとに１００〜１５０塩基を失い、それにより細胞は迅速に老化する。迅速に分裂するガン細胞が出現する際、これら細胞は、細胞分裂の間に安定した長さで維持されたテロメアを有すると考えられていた。これらガン細胞において、テロメラーゼが高く活性化され、テロメア配列の反復モチーフがテロメアの末端に付加され、それゆえにガン細胞においてテロメア長さが保存されると考えられていた。過去数年にわたり、ガン細胞の８５％以上がテロメラーゼの存在に関して陽性の試験を示したが、それに対して、体細胞はこの特徴を示さない。
【０００４】
従って、テロメラーゼは、ガン細胞を治療するのに非常に切望される標的である。テロメラーゼのブロッキングをする第一の明白な方法は、ヌクレオチド構造の使用であった（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３（７）， ２６３５−２６３９）。従来技術で用いられてきた非ヌクレオチド系化合物の中でも、ジアミノアントラキノン（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４０（１４）， ２１１３−６）、または、ジエチルオキサジカルボシアニン（Ｗｈｅｅｌｈｏｕｓｅ Ｒ．Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８（１２０） ３２６１−２）が挙げられる。
【０００５】
特許ＷＯ９９／４００８７は、Ｇ四重構造と相互作用する化合物の使用を説明しており、当該化合物は、２個のヘテロ環を含む少なくとも７個の環を有するペリレン化合物およびカルボシアニンである。
【０００６】
まったく驚くべきことに、化学的な観点から、単純な構造により、それほど複雑ではない構造と少なくとも同等の結果を得ることができるようである。意図された目的、すなわち、Ｇ四重構造に結合し、それによりテロメラーゼ阻害活性を示すことに合致する本発明の化合物は、以下の一般式：
窒素含有芳香環−ＮＲ３−連結基−ＮＲ′３−非芳香族系炭化水素鎖
に相当し、式中、
窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
で場合により置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
ピリジン、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
連結基は：
場合によって、１〜４個の炭素を有するアルキル基、チオ、オキシまたはアミノ基（それ自体、場合によって、１またはそれ以上の、１〜４個の炭素原子を含む短鎖アルキル鎖もしくはハロゲン原子で置換される）で置換されたトリアジン基、または、
カルボニル基、または、
基Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、または、
３〜７個の炭素原子を含むアルキルジイル基、または、
場合によってトリアジンと同じ基で置換されたジアジン基、
を示し、
または、その塩のいずれか一つである。
上記式の目的に関して、非芳香族系炭化水素鎖は、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはアルケニル（Ｃ２〜４）鎖、または、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）、シクロアルケニル（Ｃ３〜Ｃ１８）もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）鎖の意味と理解される。上記ヘテロシクロアルキル基は、場合によって窒素原子を含む。
【０００７】
もちろん、当然ながら、非芳香族系炭化水素鎖は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキルカルボニルアミノもしくはアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよび／またはアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される、１またはそれ以上の原子または基で、場合によって置換できる。
【０００８】
前記炭化水素鎖の場合によって置換されたアルキル鎖は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、前記炭化水素鎖のいずれかの置換基のアリール基は、好ましくは５〜１８個の炭素原子を含む。
【０００９】
上述した全ての化合物のなかでも、連結基としてトリアジンまたはジアジン基を含む化合物の使用が好ましい。ジアジン基のなかでも、ピリミジンまたはキナゾリンの使用が好ましい。前記炭化水素鎖のなかでも、２〜３個の炭素原子を含むアルキル鎖、および、４〜７個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル鎖が好ましい。
【００１０】
トリアジンのなかでも、以下の式（Ｉ）
【化３】
式中：
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素、または、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、または、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は、上記と同じ意味を有する）、または、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、または、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、窒素含有芳香環を示し、
該窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、
４〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式単位、または、その塩のいずれか一つ、を示す。
【００１１】
当然ながら、キノリンモチーフが、意図する用途に関与しない全ての他の基で置換されてもよく、すなわちキノリン基の定義において、アクリジン、または、イソキノリン、または、キナゾリン、または、キノキサリン、または、フタラジン、または、ベンゾチアジン、または、ベンズオキサジン、または、フェノキサジン、または、フェノチアジン基が挙げられる。
【００１２】
上記式（Ｉ）で示される化合物のなかでも、場合によってキノリニウム環がメチル基で置換された、４−アミノキノリル、４−アルキル−または４−ジアルキルアミノキノリル、４−アミノキノリニウムまたはキノリニウム基から選択される複素環を含む化合物が好ましい。
【００１３】
基Ａに関して、Ａが、メチルチオ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（これらの基において、そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）を示すことが好ましい。
【００１４】
非芳香族系炭化水素鎖に関して、これらは、好ましくは、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで、該アルキル基が、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくはさらに１〜２個の炭素原子を含み、該アリール基が、好ましくは５〜１８個の炭素原子、より好ましくはさらに６個の炭素原子を含む。
【００１５】
本発明の他の目的は、新規の化学生成物としての、式（Ｉ）で示される化合物に関する。それゆえに、本発明は、以下の式（Ｉ）
【化４】
式中：
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、または、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は、水素を示すか、または、上記と同じ意味を有する）、または、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、または、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、窒素含有芳香環を示し、
該窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、または、
基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）、
で場合によって置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、または、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、
アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、
５〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式単位、
を示す。
【００１６】
好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、Ａｒ１が、以下の単位：キノリニウム核が場合によってメチル基で置換された４−アミノ−または４−メチルアミノ−または４−ジメチルアミノキノリルもしくはキノリニウムから選択される基を示す化合物である。
【００１７】
好ましい一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ａが、アミノまたはジメチルアミノ、より好ましくはメチルチオ基を示す化合物である。
【００１８】
好ましい一般式（Ｉ）で示される化合物は、非芳香族系炭化水素鎖が、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで、該アルキル基が、１〜４個の炭素原子、特に１〜２個の炭素原子を含み、該アリール基が、５〜１８個の炭素原子、特に６個の炭素原子を含む化合物である。
【００１９】
非芳香族系炭化水素鎖が、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチル鎖、例えば２−（Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−エチルアミノ）エチル鎖を示す一般式（Ｉ）で示される化合物が、最も特に好ましい。
【００２０】
本発明の他の目的は、式（Ｉ）で示される化合物の、ヒトに使用する医薬製品としての使用に関する。
【００２１】
式（Ｉ）
【化５】
【００２２】
Ａｒ１およびＡｌｋが存在する場合、一般式（Ａ）のトリアジンは、スキーム１に従って、一般式（Ｂ）で示される生成物から、ハロゲン原子、最も一般的には塩素原子を、アミンＡｒ１、次に一般式（Ｃ）で示されるＡｌｋで連続的に置換することによって得ることができる。
【化６】
一般的に、当該方法は、１モルのジハロ−ｓ−トリアジン、または、トリハロ−ｓ−トリアジン、および、１モルのアミンＡｒ１を用いて行われる。当該方法は、好ましくは、不活性溶媒（例えばアセトン）、これらは場合によって水溶液であり、または、アルコール（例えばエタノール）、これらは場合によって水性液であり、または、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）、または、エーテル（例えばジエチルエーテルまたはジオキサン）、または、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で行われる。本発明を実施するより優れた方法によれば、当該方法は、２０℃〜５０℃の温度で行われる。次に、１モルのアミンＡｌｋを、一般式（Ｄ）で示される生成物に加え、これを場合によって単離することができる。当該方法は、特に、５０℃〜還流温度の範囲の温度で行われる。
有利には、Ｊ． Ｆｌｕｏｒ． Ｃｈｅｍ．， １９８８， ３９（１）， １１７−１２３で説明された条件下で上記方法を行うことができる。
【００２４】
一般的方法２
第二の方法によれば、Ａｒは上記で定義した通りであり、Ｒが基ＮＲ１Ｒ２、または、ＯＲ１もしくはＳＲ１を示す一般式（Ａ）で示される生成物を、スキーム２に従って、Ｒがハロゲン原子を示す一般式（Ａ）で示される生成物から、ハロゲン原子、一般的に塩素原子を求核性置換することによって調製することもできる。
【００２５】
【化７】
当該方法は、一般的に、Ｒがハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す一般式（Ａ）で示される生成物（１モル）を、アミンＲ１Ｒ２ＮＨ、または、アルコラートＲ１Ｏ−もしくはチオアルコラートＲ１Ｓ（１モル）で縮合することによって行われる。当該反応は、反応条件下で不活性媒体中で行われる。不活性溶媒のなかでも、アセトン（場合によって水性液である）、または、アルコール（例えばエタノール）（場合によって水性液である）、または、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）、または、エーテル（例えばジエチルエーテル）、または、ジオキサン、または、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）が挙げられる。導入基（ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）が、基Ｒ１Ｒ２ＮＨを示す場合、２０℃〜還流温度の範囲の温度で、特に、有機塩基（例えばトリエチルアミン）または有機塩基（例えば水酸化ナトリウムもしくはナトリウム、または、炭酸カリウム）の存在下で、方法を実行することが好ましい。また、アミノ化反応の際に塩基を用いずに、一般式（Ａ）で示される生成物の塩酸塩を分離し、次に、その塩基を解離させることができる。導入基が基Ｒ１Ｏ−またはＲ１Ｓ−を示す場合、アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコラートまたはチオアルコラート（例えばナトリウムまたはカリウムまたはリチウムまたはアンモニウムまたはセシウムまたはバリウム塩）と共に、極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で、５０℃〜還流温度の範囲の温度で、方法を実行することが好ましい。
【００２７】
一般的方法３
第三の調製方法によれば、Ｒが、水素原子、または、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す化合物を、スキーム３に従って、一般式（Ｅ）で示されるビスグアニドを、酸誘導体、好ましくは一般式（Ｆ）で示される酸塩化物またはメチルエステルで縮合することによって調製することもできる。
【００２８】
【化８】
一般式（Ｅ）で示されるビスグアニドと、一般式（Ｆ）で示される酸誘導体との縮合は、一般的に、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で行われる。当該方法は、好ましくは０℃〜還流温度の範囲の温度で行われる。
一般式（Ｅ）で示される対称的または非対称的ビスグアニドｓは、文献で説明された条件下で、特に特許Ｊ．Ｐ．９４−４９９３に従った方法を実行することにより得ることができる。
【００３０】
一般的方法４
当然のことながら、一般式で示されるｓ−トリアジンは、スキーム１、２、３で説明された方法を適用することによって、液相または固相でのパラレルおよび／またはコンビナトリアルケミストリーにおいて、ライブラリー形態で得ることができ、作業が固相で行われる場合、試薬のいずれか一つを、関係する化学反応に従って選択された固体支持体に予め付着させ、前記化学反応の後に固体支持体から当該反応の生成物を開裂させる操作を行うことができる。
【００３１】
また、本発明は、選択された投与様式に従って製薬上許容できる担体と組み合わされた、本発明に係る化合物を含む治療用組成物に関する。当該治療用組成物は、固体、液体またはリポソーム形態で提供することができる。
【００３２】
固体組成物としては、粉末、ゼラチンカプセル、錠剤が挙げられる。経口形態において、胃の酸性液体から保護する固体形態を含ませることも可能である。固体形態に用いられるキャリアーは、特に、無機キャリアー、例えばリン酸塩、炭酸塩、または、有機キャリアー、例えばラクトース、セルロース、スターチもしくはポリマーからなる。液体形態は、溶液、懸濁液または分散液からなる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）のいずれか、または、界面活性剤と溶媒との混合物、または、錯化剤と溶媒との混合物を含む。
本発明の化合物の投与量は、患者への投与経路および患者の状態に従って、実施者により調節し得る。
【００３３】
本発明の化合物は、単独で、または、他の抗ガン剤と混合して投与することができる。可能な組み合わせのなかでも、以下のものが挙げられる。
・アルキル化剤、および、特にシクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ステプトゾトシン（ｓｔｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン、
・白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
・抗生物質剤、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、
・抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）、
・アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、
・Ｉ型およびＩＩ型のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）、
・フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロクシウリジン、
・シチジン類似体、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン、
・アデノシン類似体、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン、
・メトトレキセートおよびフォリン酸、
・酵素および様々な化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチン酸、スラミン、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ヘルセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモン。
【００３４】
また、放射線治療と本発明の化合物とを組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々に、または連続的に行うことができる。当該治療は、実施者により、治療される患者に適合させ得る。
【００３５】
Ｇ四重を安定化する活性は、フルオレセインとの複合体形成を用いた方法によって測定することができ、その実験方法を以下に説明する。
オリゴヌクレオチド
改変された、または、改変されていない全てのオリゴヌクレオチドは、Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃ ＳＡ， Ｓｅｒａｉｎｇ， Ｂｅｌｇｉｕｍにより合成された。当該オリゴヌクレオチド、ＦＡＭ＋ＤＡＢＣＹＬは、カタログ参照ＯＬ−０３７１−０８０２に記載されている。当該オリゴヌクレオチドは、配列：ＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧＴＴＡＧＧＧを有し、これは、ヒトテロメアモチーフの３．５回の反復に相当する（Ｇリッチなストランド）。Ｅｕｒｏｇｅｎｔｅｃにより説明された化学的なアームで、フルオレセインは５′末端に付着し、ＤＡＢＣＹＬは３′末端に付着する。サンプル濃度は、２２０〜７００ｎｍの間の吸光スペクトルを記録し、製造者により提供されたモル吸光係数を用いて吸光分光分析により調べた。
【００３６】
緩衝液
全ての実験は、０．１Ｍ塩化リチウム（または塩化ナトリウム）を含む１０ｍＭカコジル酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中で行われた。緩衝液中に蛍光のコンタミネーションが無いことを予め調べた。蛍光オリゴヌクレオチドを最終濃度が０．２μｍになるように加える。
【００３７】
蛍光の研究
全ての蛍光測定は、スペックスフルオロログ（Ｓｐｅｘ Ｆｌｕｏｒｏｌｏｇ）ＤＭ１Ｂ装置で、１．８ｎｍの励起の線幅と、４．５ｎｍの放出の線幅とを用いて行われた。サンプルを、０．２×１ｃｍのマイクロクォーツ（ｍｉｃｒｏｑｕａｒｔｚ）のキュベット中に入れる。サンプルの温度を外部の水槽で制御する。オリゴヌクレオチドを単独で、２０、３０、４０、５０、６０、７０および８０℃で分析した。４７０ｎｍの励起波長を用いて放出スペクトルを記録する。放出波長として５１５ｎｍまたは５８８ｎｍのいずれかを用いて励起スペクトルを記録する。参照曲線により、器具の応答に対してスペクトルを回収する。室温で、フルオレセインの蛍光の高度な消光（８０〜９０％）が、Ｇ四重形態の２０℃でのオリゴヌクレオチドの分子内フォールディングに一致して観察され、それにより、それぞれフルオレセインおよびＤＡＢＣＹＬに結合したその５′および３′末端の並置が誘発される。この並置は、すでに説明されている「分子ビーコン」で用いられる蛍光消光現象を引き起こす。
【００３８】
蛍光Ｔｍ：
０．１ＭのＬｉＣｌ、１０ｍＭカコジラート緩衝液（ｐＨ７．６）中の、ストランド濃度が０．２μｍであるオリゴヌクレオチドのストック溶液を予め調整し、９０℃で短時間加熱し、ゆっくり２０℃に冷却し、続いて蛍光キュベットに６００μｌのアリコートに分配する。次に、３μｌの水（コントロールとして）または３μｌの試験生成物（２００μｍのストック、最終濃度は１μｍ）を加え、混合する。次に、各測定の前に、サンプルを２０℃で少なくとも１時間インキュベートする。より長いインキュベーション時間（２４時間まで）を用いても、得られる結果に影響を与えない。
【００３９】
各実験では、１つのサンプルのみ測定できる。まず半分（ｌａｔｔｅｒ）を、最初の温度（２０℃）でインキュベートし、８０℃に３８分以上加熱し、８０℃で５分間放置し、次に６２分以上２０℃に冷却する。この時間の間、励起波長として４７０ｎｍを用いて、２種の放出波長（５１５ｎｍおよび５８８ｎｍ）で同時に蛍光を測定する。３０秒ごとに測定する。同時に水槽の温度を記録し、これらの値から温度の作用として蛍光プロファイルを再構成する。次に、蛍光プロファイルを２０℃〜８０℃の範囲に標準化し、５１５ｎｍでの放出強度が、高温および低温における強度の平均である温度を、Ｔｍと称する。これらの条件下で、生成物を添加していない参照サンプルのＴｍは、塩化リチウム緩衝液中で４４℃である。塩化ナトリウム緩衝液中では、この温度は、５５℃を超過して増加する。Ｇ四重安定化化合物の添加は、Ｔｍにおける増加を誘導する。この増加は、３°より大きい場合に、有意であると判断される。
【００４０】
抗テロメラーゼ 生物学的活性は、以下の実験方法で測定される：
ヒトテロメラーゼ活性が高められた抽出物の調製
白血病系ＨＬ６０を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＵＳＡ）から入手する。その細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を添加した）中の懸濁液で培養する。
１０５個の細胞のアリコートを３０００×Ｇで遠心分離し、上清を捨てる。細胞ペレットを、０．５％ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、０．１ｍＭのＰＭＳＦおよび１０％のグリセロールを含むリシス緩衝液（２００μｌ）中で数回連続的にピペッティングすることによって再懸濁し、氷中に３０分間保存する。溶解産物を、４℃で２０分間、１６００００×Ｇで遠心分離し、１６０μｌの上清を回収する。抽出物中のタンパク質をブラッドフォード法で分析する。抽出物を−８０℃で保存する。
【００４１】
テロメラーゼ活性の分析
テロメラーゼ活性が高められた細胞抽出物と、様々な濃度（１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍｌ）で加えられた化合物との存在下で、オリゴヌクレオチドＴＳ（５′ＡＡＴＣＧＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＧＴＴ３′）を伸長させる方法により、テロメラーゼ活性の阻害を測定する。伸長反応の後、オリゴヌクレオチドＴＳおよびＣＸｅｘｔ（５′ＧＴＧＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＴＡＣＣＣＴＡＡ３′）を用いて、伸長産物のＰＣＲ増幅を行う。
【００４２】
以下の組成に基づき反応液を調整する。
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．３） ２０ｍＭ
ＭｇＣｌ２ １．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ２０ ０．００５％（Ｗ／Ｖ）
ＥＧＴＡ １ｍＭ
ＤＡＴＰ ５０μｍ
ＤＧＴＰ ５０μｍ
ＤＣＴＰ ５０μｍ
ＤＴＴＰ ５０μｍ
オリゴヌクレオチドＴＳ ２μｇ／ｍｌ
オリゴヌクレオチドＣＸｅｘｔ ２μｇ／ｍｌ
ウシ血清アルブミン ０．１ｍｇ／ｍｌ
ＴａｑＤＮＡポリメラーゼ １Ｕ／ｍｌ
アルファ３２Ｐ ｄＣＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ） ０．５μｌ
テロメラーゼ抽出物 容量１０μｌ中に２００ｎｇ
試験生成物または溶媒 容量５μｌ中
二重蒸留した水ＱＳ ５０μｌ
【００４３】
オリゴヌクレオチドをＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃ（Ｂｅｌｇｉｕｍ）から入手し、蒸留水中１ｍｇ／ｍｌのストック濃度で、−２０℃で保存する。
反応サンプルを０．２ｍｌのＰＣＲチューブ中に構築し、チューブを閉じる前に、１滴のパラフィン油を実験の各反応物の上に積層する。
次に、反応サンプルを、以下の温度条件で、Ｃｅｔｕｓ４８００型ＰＣＲ装置でインキュベートする。
３０℃で１５分、
９０℃で１分、
続いて、
９４℃で３０秒、
５０℃で３０秒、および、
７２℃で１分３０秒、
を３０サイクル、
続いて、最終サイクルとして７２℃で２分。
【００４４】
各サンプルに関して、１０μｌのアリコートを油層の下でピペッティングし、５μｌのローディング緩衝液と混合し、ここで当該緩衝液は、以下を含む。
ＴＢＥ ３×
グリセロール ３２％（Ｗ／Ｖ）
ブロモフェノールブルー ０．０３％
キシレンシアノール ０．０３％
【００４５】
次に、Ｎｏｖｅｘ電気泳動システムを用い、１２％アクリルアミドゲルで、１×ＴＢＥ緩衝液中で１時間、２００ボルトの電圧での電気泳動により、サンプルを分析する。
【００４６】
次に、アクリルアミドゲルを、ワットマン３ＭＭペーパーのシート上で８０℃で１時間乾燥させる。
ＩｎｓｔａｎｔＩｍａｇｅｒ装置（Ｐａｃａｒｄ社製）を用いて反応生成物の分析および定量を行う。
試験された各化合物濃度に関して、結果は反応の阻害のパーセンテージとして表し、以下の式に従って、未処理の酵素コントロールと、酵素非含有サンプル（ブランク）とから計算する。
（化合物値−ブランク値／酵素コントロール値−ブランク値）×１００
試験されたそれぞれの化合物濃度の作用として得られた阻害値の片対数グラフ表示を用いて、テロメラーゼ反応の５０％阻害を引き起こす化合物濃度（ＩＣ５０）を測定する。
テロメラーゼ反応の５０％を阻害する量が特に５μｍ未満の場合、化合物は、抗テロメラーゼ剤として活性であるとみなされる。
【００４７】
ヒト腫瘍系における細胞毒性の生物活性は、以下の実験方法により測定される ：
ヒト細胞系ＫＢおよびＡ５４９を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＵＳＡ）から入手する。培養フラスコ中、ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を添加した）の層で、Ａ５４９細胞を培養する。培養フラスコ中、ダルベッコ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、２００Ｕ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含み、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清を添加した）の層で、ＫＢ細胞を培養する。
指数増殖期の細胞をトリプシン処理し、１×ＰＢＳで洗浄し、Ａ５４９は４×ｌ０４細胞／ｍｌの量で、および、１．５×１０４細胞／ｍｌ（０．２ｍｌ／ウェル）の量で、９６−ウェルマイクロプレート（コースター社製）に接種し、次に、様々な濃度（１０、１、０．１および０．０１μｇ／ｍｌ、それぞれの濃度を４連で）の研究される生成物の存在下で、９６時間インキュベートする。インキュベーション終了前の１６時間、最終的に０．０２％のニュートラルレッドを各ウェルに加える。インキュベーションの終わりに、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、１％ラウリル硫酸ナトリウムで溶解する。細胞の染料の取り込みは、細胞成長を反映しているので、Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ５０００読み取り装置を用いて、５４０ｎｍの波長で、各サンプルに対して分光光度法により取り込みを評価する。
【００４８】
試験された各化合物濃度に対して、未処理コントロールおよび細胞を含まない培養液（ブランク）から以下の式に従って計算した細胞成長阻害のパーセンテージとして結果を示す：
（化合物値−ブランク値／細胞コントロール値−ブランク値）×１００
試験された各化合物濃度の作用として得られた阻害値の片対数グラフ表示を用いて、５０％成長阻害を誘発する化合物濃度（ＩＣ５０）を測定する。
試験された腫瘍細胞の成長が５０％に阻害される濃度が、特に１０μｍ未満である場合、化合物は、細胞毒性の薬剤として活性であるとみなされる。
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するために提供される。
【００４９】
実施例１：Ｎ６−［６−アミノ−４−メチル−スルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２−メチル−キノリン−４，６−ジアミンの置換された誘導体のパラレル合成
【化９】
Ｎ６−（６−クロロ−４−メチルスルファニル−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンの調製
１リットルの三つ口フラスコ中で、４．４ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２−メチルキノリン−４，６−ジアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ２５２に従って調製できる）と、２．８ｇ（２５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとを、５ｇ（２５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−６−メチルスルファニル−［１，３，５］トリアジン（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９４５， ６７， ６６２に従って調製できる）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、連続的に添加する。その反応混合物を還流下で１６時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残留物を、４００ｍｌの水とジクロロメタンとの混合物（容量で５０：５０）中で取り出す。沈殿させた後、その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。それにより、薄黄色の固体状の７．５ｇ（８８％）のＮ６−（６−クロロ−４−メチルスルファニルトリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
融点＝２９４℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：２．４３（ｓ：３Ｈ）；２．５２（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｓ：１Ｈ）；６．６１（組成に別れない複合体：２Ｈ）；７．６２（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．３２（組成に別れない複合体：１Ｈ）；１０．８０（組成に別れない複合体：１Ｈ）。
【００５１】
Ｎ６−［６−（２−ジメチルアミノエチル−アミノ）−４−メチルスルファニル−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル］−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンのパラレル合成（実施例１−１）
５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ６−（６−アミノ−４−メチル−スルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンを、ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０型のＺｙｍａｒｋコンデンサーを備えた加熱した磁気リアクター（それぞれ５０ｍｌのガラスチューブを備えた平行な２５ウェルを含む）に導入する。５ｍｌのジオキサン、１６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび２７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の２−ジメチルアミノ−エチルアミンを、第一のチューブに連続的に添加する（実施例１−１）。反応液を、還流により、アルゴン下で２４時間加熱する。冷却した後、チューブの内容物を減圧下で蒸発させ、５ｍｌの水および５ｍｌの酢酸エチル中で取り出し、ろ過する。その有機相を沈殿させることにより分離し、乾燥し、減圧下で濃縮する。次に、得られた粗生成物を、ウォーターズ社製のＸｔｅｒｒａ３．５μｍ Ｃ１８シリカカラム（直径３ｍｍ、長さ５０ｍｍ）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで構成される直線的な溶出勾配で溶出することにより、ＬＣ／ＭＳで精製する。精製後、５８ｍｇのＮ６−［（６−（メチルキノリン−６−イルアミノ）−４−メチルチオトリアジン−２−イル）キナルジン−４，６−ジアミントリフルオロアセテートが得られ、その特徴を以下に示す：
マススペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝４５４（ＭＨ＋）
保持時間＝２．６９分（保持時間は、ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍカラム（５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ）Ｐｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ（トレードマーク）において得られ、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ０．０５％）およびＢ（ＡＣＮ／ＴＦＡ ０．０５％）の混合物を用いて、９５％Ａ／５％Ｂ（ｔ＝０分）〜１０％Ａ／９０％Ｂの範囲の直線状の勾配で、ｔ＝３．５分、次の工程は２分で、溶出する）。
【００５２】
Ｚｙｍａｒｋ ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０リアクターを用いて上記方法を行うことにより、実施例１−１〜１−２６を得た。実施例１−１〜１−２６の構造、用いられた様々な実施条件および特徴を以下の表に要約する。
【００５３】
【表１】
【表２】
【表３】
実施例２：Ｎ６−［６−アミノ−４−ジエチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２−メチル−キノリン−４，６−ジアミンの置換された誘導体のパラレル合成
【化１０】
Ｎ６−（６−クロロ−４−ジエチルアミノ−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンの調製
１リットルの三つ口フラスコ中で、３．９１ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−メチルキノリン−４，６−ジアミン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２， ３５， ２５２に従って調製できる）と、２．４ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムとを、５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の市販の２，６−ジクロロ−４−ジエチルアミノ−［１，３，５］トリアジンのテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に連続的に添加する。その反応混合物を還流下で２０時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させた後、残留物を、４００ｍｌの水とジクロロメタンとの混合物（容量で５０：５０）中で取り出す。沈殿させた後、その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。次に、黄色の固体状の７．４ｇ（９２％）のＮ６−（６−クロロ−４−ジエチルアミノトリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
融点＝１２０℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ ｄ６，δ ｉｎ ｐｐｍ）：１．１４（ｍｔ：６Ｈ）；２．４２（ｓ：３Ｈ）；３．５０〜３．７０（ｍｔ：４Ｈ）；６．４７（ｓおよび組成に別れない複合体：トータルで３Ｈ）；７．５４（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ：１Ｈ）；８．２７（組成に別れない複合体：１Ｈ）；１０．０９（組成に別れない複合体：１Ｈ）。
【００５８】
Ｎ６−［（６−（３−ジメチルアミノプロピル−アミノ）−４−ジエチルアミノ−［１ ， ３ ， ５］トリアジン−３−イル）−２−メチルキノリン−４ ， ６−ジアミンのパラレル合成（実施例２−１）
５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮ６−（６−クロロ−４−ジエチル−アミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンを、ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０型のＺｙｍａｒｋコンデンサーを備えた加熱した磁気リアクター（それぞれ５０ｍｌのガラスチューブを備えた平行な２５ウェルを含む）に導入する。５ｍｌのＤＭＦ、１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、２１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび１４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ−プロピルアミンを、第一のチューブに連続的に添加する（実施例２−１）。反応液を、アルゴン下で１６時間、１２０℃で加熱する。冷却した後、チューブの内容物を減圧下で蒸発させ、５ｍｌの水中で取り出し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。次に、得られた粗生成物を、ウォーターズ社製のＸｔｅｒｒａ ３．５μｍ Ｃ１８シリカカラム（直径３ｍｍ、長さ５０ｍｍ）を用い、開始時間（ｔ０＝０分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水、および、最終時間（ｔｆ＝４分）は０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルで構成される直線的な溶出勾配で溶出することにより、ＬＣ／ＭＳで精製する。精製後、１２ｍｇのＮ６−［（６−（３−ジメチル −アミノプロピルアミノ）−４−ジエチルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２−メチルキノリン−４，６−ジアミンが得られ、その特徴を以下に示す：
マススペクトル（ＤＡＤ−ＴＩＣ）＝４２３（ＭＨ＋）
保持時間＝０．７９分（保持時間は、ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８ ５μｍカラム（５０ｍｍ、直径４．６ｍｍ）Ｐｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ（トレードマーク）において得られ、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ ０．０５％）およびＢ（ＡＣＮ／ＴＦＡ ０．０５％）の混合物を用いて、９５％Ａ／５％Ｂ（ｔ＝０分）〜１０％Ａ／９０％Ｂの範囲の直線状の勾配で、ｔ＝３．５分、次の工程は２分で、溶出する）。
Ｚｙｍａｒｋ ＳＴＥＭ ＲＳ２０５０リアクターを用いて上記方法を行うことにより、実施例２−１〜２−２を得た。実施例２−１〜２−２の構造、用いられた様々な実施条件および特徴を以下の表に要約する。
【００５９】
【表４】
【表５】
Claims (31)
- 次の一般式：
窒素含有芳香環−ＮＲ３−連結基−ＮＲ′３−非芳香族系炭化水素鎖
［式中、
窒素含有芳香環は：
少なくとも、
基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、もしくは、基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）で場合によって置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、
ベンズアミジン、または、
ピリジン、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
連結基は：
場合によって、１〜４個の炭素を有するアルキル基、チオ、オキシまたはアミノ基（それ自体、場合によって、１またはそれ以上の、１〜４個の炭素原子を含む短鎖アルキル鎖もしくはハロゲン原子で置換される）で置換されたトリアジン基、
カルボニル基、
基Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）、
３〜７個の炭素原子を含むアルキルジイル基、または、
場合によってトリアジンと同じ基で置換されたジアジン基を示す］
に相当することを特徴とする、テロメアのＧ四重構造に結合する化合物またはその塩。 - 連結基が、トリアジンまたはジアジン基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- ジアジン基が、ピリミジンまたはキナゾリンであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
- 非芳香族系炭化水素鎖が、場合によってＮＲ′３基の窒素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはアルケニル（Ｃ２〜４）鎖、または、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）、シクロアルケニル（Ｃ３〜Ｃ１８）もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）鎖から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- 非芳香族系炭化水素鎖が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキルカルボニルアミノもしくはアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよび／またはアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される、１またはそれ以上の原子または基で場合によって置換されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
- 炭化水素鎖の場合によって置換されたアルキル鎖が、１〜４個の炭素原子を含み、該炭化水素鎖のいずれかの置換基のアリール基が、５〜１８個の炭素原子を含むことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
- 炭化水素鎖のなかでも、２〜３個の炭素原子を含むアルキル鎖、５〜７個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル鎖が好ましいことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
- 下記の式（Ｉ）
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素、または、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は上記と同じ意味を有する）、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、窒素含有芳香環を示し、
該窒素含有芳香環は、
少なくとも、基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここでＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、もしくは、基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）で場合によって置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、非芳香族系の、場合によって置換された炭化水素鎖を示し、該炭化水素鎖は、場合によってＮＲ′３基の窒素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはアルケニル（Ｃ２〜４）鎖、または、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）、シクロアルケニル（Ｃ３〜Ｃ１８）もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）鎖から選択される］
に相当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。 - 非芳香族系炭化水素鎖が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキルカルボニルアミノもしくはアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよび／またはアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される、１またはそれ以上の原子または基で場合によって置換されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- Ａｒ１が、以下の基：キノリニウム核が場合によってメチル基で置換された、４−アミノ−または４−メチルアミノ−または４−ジメチルアミノ−キノリルもしくはキノリニウムから選択される基を示すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- 基Ａが、チオメチル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（これらの基において、そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）を示すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- Ａが、メチルチオ基を示すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- ａｌｋが、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換された２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、または、４〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式もしくはシクロアルキル単位を示すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- ａｌｋが、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで該アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、そして該アリール基は５〜１８個の炭素原子を含むことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- ａｌｋが、２−（Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−エチルアミノ）エチル鎖を示すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
- テロメラーゼ阻害剤として用いるための、請求項１に記載の化合物。
- 抗ガン的な使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
- 下記の式（Ｉ）
Ａは、
式ＮＲ１Ｒ２で示されるアミノ基（Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を示す）、
基ＯＲ１またはＳＲ１（Ｒ１は、水素を示すか、または、上記と同じ意味を有する）、
１〜４個の炭素原子を含むアルキル基もしくはトリフルオロメチル基、
水素原子、または、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハロゲン原子、
を示し、
Ｒ３およびＲ′３は、同一または異なって、互いに独立して、水素原子、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を示し、
Ａｒ１は、
少なくとも、基Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す）、もしくは、基ＯＲａ（Ｒａは上記で定義した通りである）で場合によって置換されたキノリン、
四級形態の窒素原子を有するキノリン、
ベンズアミジン、または、
場合によってＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基と４位で結合した、または、それらと縮合したピリジン、
を示し、
ａｌｋは、非芳香族系の、場合によって置換された炭化水素鎖を示し、該炭化水素鎖は、場合によってＮＲ′３基の窒素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）もしくはアルケニル（Ｃ２〜４）鎖、または、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）、シクロアルケニル（Ｃ３〜Ｃ１８）もしくはヘテロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ１８）鎖から選択される］
に相当する新規の化合物またはその塩。 - 非芳香族系炭化水素鎖が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキルカルボニルアミノもしくはアリールカルボニルアミノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよび／またはアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルもしくはアリールカルボニル、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される１またはそれ以上の原子または基で場合によって置換されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- Ａｒ１が、以下の基：キノリニウム核が場合によってメチル基で置換された、４−アミノ−または４−メチルアミノ−または４−ジメチルアミノ−キノリルもしくはキノリニウムから選択される基を示すことを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- 基Ａが、チオメチル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（これらの基において、そのアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する）を示すことを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２が水素を示すことを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- Ａが、メチルチオ基を示すことを特徴とする、請求項２１に記載の化合物。
- ａｌｋが、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換される直鎖状または分岐鎖状の２〜３個の炭素原子を含むアルキル単位、アミノ、アルキルアミノおよび／またはアリールアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアリールアミノ基で置換される２〜３個の炭素原子を含むアルケニル単位、または、４〜７個の炭素原子を含むヘテロ環式単位を示すことを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- ａｌｋが、２−（ジアルキルアミノ）エチル、３−（ジアルキルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）エチルまたは３−（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ）プロピル鎖を示し、ここで該アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、該アリール基は５〜１８個の炭素原子を含むことを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
- ａｌｋが、２−（Ｎ−ｍ−トリル−Ｎ−エチルアミノ）エチル鎖を示すことを特徴とする、請求項２４に記載の化合物。
- ヒトに使用する医薬製品としての、請求項１８に記載の化合物の使用。
- 請求項１に記載の化合物と、他の抗ガン化合物とからなる、治療学的な組み合わせ。
- 抗ガン化合物が、アルキル化剤、白金誘導体、抗生物質剤、抗微小管剤、アントラサイクリン、Ｉ型およびＩＩ型のトポイソメラーゼ、フルオロピリミジン、シチジン類似体、アデノシン類似体、様々な酵素および化合物、例えばＬ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、イリノテカン、トポテカン、デキシラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン、ならびに、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンから選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の組み合わせ。
- 請求項１に記載の化合物と、放射線とからなる、治療学的な組み合わせ。
- 化合物または治療のそれぞれが、同時に、別々に、または連続的に投与されることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の組み合わせ。
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