JP2004516888A - 炭水化物含有溶液の解毒方法 - Google Patents
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Abstract
炭水化物含有溶液を解毒する方法、並びに該方法で使用するための装置、炭水化物含有医用溶液を同定し、そしてその毒性を測定する方法、および炭水化物含有医用溶液それ自体が開示される。また、炭水化物含有細胞培養液または液体形態をした同食品を解毒する方法、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法、および乱れた炭水化物の代謝または炭水化物分解生成物の弱まった除去を伴う疾病治療用の医用溶液を製造するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用も開示される。
Description
(発明の背景)
【0001】
本発明は、主として、炭水化物含有医用溶液を解毒する方法、該方法で使用するための装置、炭水化物含有医用溶液を同定し、そしてその毒性を測定する方法、および炭水化物含有医用溶液それ自体に関する。本発明は、また、炭水化物含有細胞培養液または液体形態をした食品を解毒する方法、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法、および乱れた炭水化物の代謝または炭水化物分解生成物の弱まった除去を伴う疾病の治療用医用溶液の製造に対する3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用に関する。
【0002】
(背景技術)
種々の疾病および障害の治療に際しての医学療法内では、様々なタイプの炭水化物含有医用溶液が使用される。1例は、例えば腎不全を有する患者の治療で使用される透析溶液である。これらの患者は、一般に、膜に基づく透析装置を用いる体外血液透析(HD)療法か、または腹膜透析(PD)のいずれかで治療される。血液透析中は、代謝老廃物は体外の人造膜によって取り除かれるが、これに対して、腹膜透析中は、老廃物は腹膜、即ち腹膜の膜である生体膜で取り除かれる。PDでは、実際の交換は腹膜中の血液と注入透析溶液との間で起こる。この溶液は、患者の腹腔中に、恒久的に埋め込まれた腹膜内カテーテルを通して1日数回注入される。PD治療には、特別に設計された高浸透圧透析溶液が入っているプラスチックバッグが用いられる。
【0003】
腹膜透析(PD)を受けている患者は、治療に依存して毎日8〜20リットルの透析溶液を使用する。この結果、1.5〜4%のグルコースを含む溶液の消費量は毎年3〜7トン(50〜175kgの純グルコース)となり(Wieslander、 1996、Nephrol Dial Transplant, 11: 958−959)、そのグルコースは、また、それが分解を受けるならば無視できない量の分解化合物であることを意味する。患者の中には透析液の流入中に痛みを経験するものがいることはよく知られている。この痛みはグルコースの分解生成物の結果である可能性があること(Henderson等、1985、Frontiers in peritoneal dialysis、Winchester編、New York: Field, Rich, 261−264)、およびその分解生成物は基底細胞毒性を仲介すること(Barile FA、1994、Introduction to in vitro cytotoxicity、Florida: CRC Press、27−35)が推測された。これは、それらは膜完全性、ミトコンドリア活性または蛋白質およびDNAの合成のような生きている細胞全てに共通する構造および機能を含む基本的な生命プロセスに作用することを意味する。これらの基底細胞機能が器官特異性細胞機能を支えている。かくして、基底細胞活性に影響を及ぼし得るグルコース分解生成物(GDP類)は、単核細胞からのIL−1放出のような特異性細胞機能も妨害する可能性がある。
【0004】
Wieslander等は、市販PD溶液の主要な銘柄品は全て濾過で滅菌されたPD溶液とは対照的に毒性であると報告した(Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79)。これらPD溶液は、培養線維芽細胞について細胞増殖培養液による希釈後に試験された。さらに、Wieslander等は、グルコース分解生成物も宿主側防御に関係する機能性応答に影響を及ぼすと報告している(Wieslander等、1995、Peritoneal Dialysis Int.、15、補遺)。ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチルグリオキサール、3−デオキシグルコソン、5−HMFおよびグリオキサールのような一部の毒性化合物は、上記グルコース分解に由来することが知られている。
【0005】
さらに、糖尿病を持つ患者は、重い合併症、即ち糖尿病性腎障害または腎臓病、網膜の破壊に起因して失明を引き起こす糖尿病性網膜症、末梢神経機能の損失を伴う糖尿病性神経障害、および毛細血管損傷に起因する循環問題等々に罹ることが多いことはよく知られている。糖尿病由来の病理と加齢の結果としてもたらされる病理との間の類似性が、広範囲にわたって報告されている。糖尿病関連の病理学的状態と加齢の両方に共通する生化学的基礎として色々な機構が提案された。ヒト対象からのデータによって最も強く支持された仮説は、非酵素的グリコシレーション機構を前提とするものである。この仮説は、加齢プロセスおよび上記のもののような糖尿病関連の病理学的状態は、少なくとも一部は、グルコースおよびグルコース誘導代謝産物によるMaillard(メイラード)反応経由での蛋白質の変性および架橋によって引き起こされると述べる(Monnier等、Proc. Natl. Acad. Sci., USA、1984、81: 583)。
【0006】
Maillard反応が、(アミノ酸、蛋白質および核酸からの)第一アミンと糖とのシッフ塩基を形成する反応を通して開始され、そのシッフ塩基が転位を受けてアマドリ反応生成物を形成することはよく知られている。アマドリ転位反応生成物のさらなる転位は褐変および蛍光生成物の原因であって、それら生成物が後生的(advanced)グリコシレーション最終生成物(AGE類)の形成をもたらす。Maillard反応における中間体の1つは3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンであり、これは略して3,4−DGEとも呼ばれる。この化合物はグルコースと5−HMF(5−hydroxyemthylfurfurale:5−ヒドロキシメチルフルフラール)との間の中間体である。この化合物は、AGE生成物形成の誘発物質としての物質3−DG(3−デオキシグルコソン)により置き換えられてはならないが、このことはPeritoneal Dialysis International、1999年、第19巻、第325−333頁の「グルコースに基づく腹膜透析液の熱滅菌中における後生的グリケーション最終生成物の形成での中間体である1,2−ジカルボニル化合物の誘導(Induction of 1,2−dicarbonyl compounds, intermediates in the formation of advanced glycation end−products, during heat−sterilization of glucose−based peritoneal dialysis fluids)」の中でSchalwijk C. G.等によって述べられている。3−DGはグルコース分解における3,4−DGEの前駆体である。さらに、WO00/62626号明細書において、3−DGはAGE生成物の中では有毒な物質であると指摘され、そして3−DGまたはその前駆体に結合する化合物を加えることによってその形成を妨げることが提案されている。
【0007】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、また、免疫抑制効果を有すると報告されている(Kato等のJ. Agric. Food Chem.、1994、42, 2068−2073「Maillard反応における中間体である3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの免疫抑制効果(Immunosuppressive effects of 3,4−dideoxyglucosone−3−ene, an intermediate in the Maillard reaction)」)。さらに、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンはフルクトースの分解生成物として報告されている(Anet:「炭水化物IIIの分解(Degradation of carbohydrates III)」)。
【0008】
これまでに、例えば腹膜透析に用いられる医用溶液中の、有毒で、合併症を引き起こすグルコース分解生成物の全てを何とかして同定しようと、またはこの面において無毒性であるその種の医用溶液を作ろうとしたものはいない。
【0009】
かくして、炭水化物含有医用溶液の毒性を測定するのみならず解毒する方法も提供し、そしてまたその種の無毒性炭水化物含有医用溶液を提供する大きな必要が存在する。
【0010】
(発明の概要)
本発明の目的は上記の諸問題を無くし、または少なくすることである。
【0011】
この目的は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量のレベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するために、解毒剤を炭水化物含有医用溶液と接触させる、炭水化物含有医用溶液の解毒方法によって達成される。
【0012】
本発明は、また、毒性化合物の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる炭水化物含有医用溶液の使用を避け、それによって3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンにより引き起こされる合併症および望ましくない副作用を少なくするために、そのような炭水化物含有医用溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを同定および測定する方法に関する。
【0013】
さらに、本発明は、上記の方法で使用するための、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンによって引き起こされる合併症を少なくするために、体液中での3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量レベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するための装置に関する。
【0014】
さらに、本発明は、解毒剤を含み、そして3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで有するか、または実質的に含んでいない無毒性炭水化物含有医用溶液に関する。
【0015】
本発明は、また、炭水化物分解生成物の弱まった除去(compromised removal)の乱れた炭水化物機構を伴う疾病の治療用の炭水化物を含有する医用溶液、好ましくは透析溶液を製造するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用にも関する。
【0016】
1つの態様において、本発明は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造のための新規な方法に関する。
【0017】
本発明の種々の態様に関連して述べられる炭水化物含有医用溶液は、医用溶液が最も好ましいとはいえ、医用溶液には必ずしも限られない。望ましくない量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる他の炭水化物含有溶液も適用可能である。例えば、もう1つの態様では、本発明は炭水化物含有細胞培養液、または食品、好ましくは液体形態をした食品を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量レベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するために解毒剤を上記の培養液または食品に加える上記の方法に関する。
【0018】
さらにもう1つの態様において、本発明は、体液中に3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する哺乳動物の体液を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む上記体液を、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの結合用解毒剤がカップリングされている膜またはカラムに、好ましくは体外で加える上記の方法に関する。
【0019】
さらに、なおももう1つの態様において、本発明は、免疫系を有害な方向に活性化する病状になっている哺乳動物の治療方法であって、非毒性量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを上記哺乳動物に免疫抑制剤として投与する上記の方法に関する。
【0020】
さらに具体的に述べると、本発明による炭水化物含有医用溶液の解毒方法において、この溶液は、その溶液中で、解毒剤に直接、接触させるか、場合によってビーズまたは粒子に結合されている解毒剤と接触せしめられるか、或いは解毒剤、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンをカラムまたは膜に結合させるための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤がカップリングされている、重合体カラムまたは重合体膜のようなカラムまたは膜と接触せしめられ、そして減少した量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する上記炭水化物含有医用溶液が引き出される。
【0021】
炭水化物含有医用溶液、同食品または同細胞培養溶液の毒性を測定する装置の態様に関し、本発明のさらなる態様は:
【0022】
解毒剤を含む膜、すなわち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤を含む膜;および
【0023】
解毒剤を含む膜、すなわち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤を含むカラム
である。
【0024】
炭水化物含有医用溶液または同細胞培養溶液または同食品液の中の炭水化物は、グルコース、フルクトース、マンノース、それらの重合体若しくは誘導体、またはそれらの混合物、好ましくはグルコースである。
【0025】
本発明は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが医用溶液中における新規なGDPに該当し、かつそれは極めて細胞毒性であって、炭水化物含有医用溶液中における臨床上の生体不適合性の原因とされる主たる候補物質であるという、本発明者による驚くべき発見に基づく。また、炭水化物含有医用溶液からの3,4−DGEの除去は、たとえその溶液中に多少有毒な他の全ての化合物が依然として存在しているとしても、哺乳動物に対するこのような溶液の投与に普通関連する有害な副作用を顕著に低下させることも見いだされた。
【0026】
本発明により、今や、炭水化物含有医用溶液中の、最高でないにしても、最も有毒な物質の1つを、この有毒物質を上記溶液から除去し、またはその溶液全体を廃棄するために同定することが可能である。これによって、このような溶液で治療される患者が痛み或いはその有毒物質に関連した他の合併症を被るのを防ぐことが可能であり、それがまた患者に対して向上した生活の質をもたらす。
【0027】
さらに、本発明によれば、上記の有毒化合物を含む炭水化物含有医用溶液を患者の治療において使用する前に、その溶液を同定し、廃棄することが可能であり、このことが総合的な治療をさらに効率的かつ経済的にする。
【0028】
(発明の詳しい説明)
上記から明らかなように、本発明は、炭水化物含有医用溶液中の物質・3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定、特にグルコース含有医用溶液中のそのような化合物の同定に関するが、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性の測定および炭水化物含有医用溶液の解毒にも関する。
【0029】
本発明者は、炭水化物含有医用溶液中に高毒性分解生成物としての3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを見いだし、そして細胞毒性試験でその3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが線維芽細胞に対して有毒であることを見いだした。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチルグリオキサール、3−デオキシグルコソンおよびグリオキサールのようなグルコース溶液の滅菌および/または貯蔵中に生成する既知の他の有毒化合物よりも毒性が大きいことが見いだされた。これら5種の記載化合物のいずれにも、PD液中に見いだされる濃度において単独でも或いは混合物としても、試験されたL−929系で毒性を示すものはない(Wieslander等、1995、Peritoneal Dialysis Int.、15: 348−351;Witowski等、2000、J. Am. Soc. Nephrol.、22: 729−739)。
【0030】
本願の明細書および特許請求の範囲全体を通じて用いられる用語および表現の一部は、下記において定義される。
【0031】
本発明によれば、用語「3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン」は、次の化学式で表される、そのシスおよびトランスの両異性体をカバーしようとするものである:
【0032】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン(シス)
【0033】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン(トランス)
【0034】
用語「炭水化物含有医用溶液」は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン、そのシスおよび/またはトランス異性体が、炭水化物含有医用溶液、例えば透析の目的に向けられた溶液の滅菌および/または貯蔵中に、その炭水化物(1種または2種以上)から分解化合物として生成せしめられる任意の医用溶液を意味しようとするものである。本発明による炭水化物含有医用溶液の1例は、腹膜透析に用いられる1つまたは2つ以上の区画室中に存在するグルコース含有医用溶液である。この医用溶液は無菌医用溶液であるのが好ましい。
【0035】
用語「炭水化物」は、グルコース、フルクトースおよびマンノース、それらの天然若しくは合成重合体、またはそれらの誘導体若しくは混合物のような、分解生成物として3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを生成させる任意の炭水化物を意味しようとするものである。
【0036】
用語「グルコース」は、グルコース分子、グルコースの天然若しくは合成重合体、またはそれらの誘導体若しくは混合物を意味しようとするものである。
【0037】
用語「解毒剤」は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを分解し、取り除き、および/または変性することによってその量を低下させ、または実質的に除去する能力を有する薬剤を意味しようとするものである。
【0038】
解毒剤は、アミノ基を含む物質、例えばアセチルシステイン、亜硫酸基および/またはスルフィドリル(sulphydryl)基を含む物質或いは製剤上許容できる物質、例えば、HClおよびCO2のような非常に低いpH、好ましくは約3のpHを与える有機または無機の酸の群から選ばれるのが好ましい。或いはまた、解毒剤がビーズ若しくは小粒子に結合されているか、または膜若しくはカラムにカップリングされている場合は、解毒剤は、また、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体およびオクタデシルシリカを含む群から選ぶこともできるし、或いはそれらの組み合わせを用いることもできる。さらに、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを転化させるための特定の活性な酵素を用いてもよい。
【0039】
解毒剤は、好ましくは亜硫酸基含有化合物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムのようなカチオンに結合されている任意の一亜硫酸イオン(SO3 2−)、亜硫酸水素イオン(HSO3 −)または二亜硫酸イオン(S2O3 2−)である。有用な亜硫酸化合物は、NaHSO3、Na2S2O5およびNa2SO3、または任意の他の亜硫酸化合物若しくはその天然または合成誘導体、或いはそれらの混合物である。
【0040】
加えられるべき解毒剤の量は溶液中の炭水化物の量に依存するが、この技術分野の当業者であれば容易に規定できるであろう。
【0041】
一亜硫酸化合物が用いられるとき、それは0.001〜10mM、好ましくは0.001〜0.2mM、さらに好ましくは0.001〜0.1mMの最終溶液中一亜硫酸化合物の最終濃度を与える量で加えることができる。同じ濃度が亜硫酸水素化合物に関して適用される。二亜硫酸化合物が用いられるとき、それは0.0005〜5mM、好ましくは0.0005〜0.1mM、さらに好ましくは0.0005〜0.05mMの範囲内の二亜硫酸化合物の最終濃度を与えるように加えられるのが好ましい。
【0042】
用語「解毒すること」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、例えば炭水化物含有医用溶液の滅菌中および/または貯蔵中に生成した3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを分解し、取り除き、および/または変性することによってその量を低下させ、または実質的に除去することを意味しようとするものである。用語「実質的に除去すること」とは、解毒後に溶液中に痕跡量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが残っていてもよいことを意味する。3,4−DGEの推奨できる最高濃度は4%グルコース溶液中で約0.7μMである。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン2μMの大きさより低い濃度では生物学的影響があるとは思われない。
【0043】
用語「医用溶液を含む区画室容器」とは、1つまたは2つ以上の区画室、特に2つまたは3つの区画室(但し、3つの区画室に限定されない)を含む任意の容器を意味しようとするものである。1例は、腹膜透析溶液に使用される多重区画室容器である。
【0044】
用語「腹膜透析溶液」とは、電解質、緩衝剤および浸透圧化合物を含む溶液を意味しようとするもので、この場合電解質はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンのようなイオンを含み;緩衝剤は酢酸塩、乳酸塩若しくは重炭酸塩またはそれらの混合物のような成分を含み;そして浸透圧化合物は前記で定義した炭水化物である。さらに、このような溶液中には他の任意の製剤上許容できる添加剤が存在していることができる。
【0045】
用語「重合体」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに可逆的にまたは不可逆的に結合することができるように設計されている重合体それ自体またはカラムの形をした重合体を意味しようとするものである。
【0046】
用語「膜」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに可逆的にまたは不可逆的に結合する能力を有する平らなまたは中空の繊維膜を意味しようとするものである。
【0047】
用語「亜硫酸(sulphite)」とは、一亜硫酸(monosulphite)、亜硫酸水素(hydrogen sulphite)および/または二亜硫酸(disulphite)を意味しようとするものである。
【0048】
用語「体液」とは、ここでは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいるかもしれない任意の体液、好ましくは血液または腹膜液を意味しようとするものである。
【0049】
材料および方法
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および測定
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、C18カラムまたはHPX−87Hカラムを使用する在来HPLCによって同定および測定することができる。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを測定する2つの異なるHPLC法が説明される;即ちC18カラムでの逆相(RP)クロマトグラフィーを用いるもの(方法1)、およびイオン交換カラムを用いるもの(方法2)であって、両者ともダイオードアレイ検出法(diode array detection)による。Anet;Aust. J. Chem.、1962: 15; 503−509によれば、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのシス形は228nmに、またそのトランス形は233nmに最大吸収を有する。このことが、これらの吸収特性はアルファ−ベータケトン類に典型的であるので同定に利用された。上記の第一の方法は、分子の質量を確認するために質量検出器に合うように修正された。
【0050】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを検出する可能な他の方法(本明細書には記載しない)は、薄相クロマトグラフィー、NMRおよびUV分光分析法である。
【0051】
細胞毒性の試験管内検定
腹膜透析に用いられる炭水化物含有医用溶液が1部の細胞増殖培養液と混合され、そして10%(容量/容量)のウシ胎仔血清が加えられた(Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79)。腹膜透析に用いられるこの医用溶液の基底細胞毒性は、先に記載した(Wieslander等、1993、Advances in Peritoneal Dialys.、9: 31−35)マウスの線維芽細胞L−929(CCL−1;ATTC、米国、MD州、Rockville)について測定され、細胞増殖阻害率(ICG)として表された。
【0052】
炭水化物含有医用溶液の解毒方法
解毒剤、例えば3,4−DGE結合剤を炭水化物含有医用溶液と溶解状態で直接接触させるか、または膜若しくはカラムにカップリングさせる、炭水化物含有医用溶液を解毒する本発明による方法の1つの好ましい態様において、解毒剤との接触は滅菌プロセスの前および/または後、好ましくは滅菌に先立って行われる。
【0053】
炭水化物含有医用溶液は、熱、圧力、または放射、例えばUV放射、放射性放射またはマイクロ波を用いる放射のようないかなる種類の滅菌法によっても滅菌することができる。この方法は、熱滅菌されるグルコース含有溶液のような腹膜透析に用いられる炭水化物含有医用溶液の調製に利用されるのが好ましい。
【0054】
炭水化物含有医用溶液は、3区画室容器のような腹膜透析用の多重区画室容器中で使用することができる。
【0055】
腹膜透析溶液として使用するための炭水化物含有医用溶液の例は、Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79中に見いだすことができる。この腹膜透析溶液は他の製剤上許容できる添加剤をさらに含んでいることができる。この腹膜透析溶液は、透析前に1つまたは2つ以上の区画室中に存在することができる。多重区画室の場合、それら溶液は腹膜透析前に混合される。
【0056】
この方法は、腹膜透析に用いられる多重区画室容器中での溶液の調製にも利用することができ、この場合解毒剤は1つの区画室中のグルコース含有溶液に加えられるか、或いは多重区画室の他の区画室中における電解質溶液に加えるかのいずれであってもよい。別法として、解毒剤はグルコース含有溶液と電解質溶液の両者に加えてもよい。
【0057】
解毒剤は炭水化物含有溶液にそのまま直接加えることもできるし、或いはビーズまたは小粒子上に固定化されたものとして加えることもでき、この場合解毒剤は炭水化物含有溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと反応し、および/または3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに結合する。
【0058】
解毒剤がビーズまたは小粒子上に固定化されているとき、解毒剤と3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンとの間の反応で得られる生成物は、炭水化物含有溶液、例えば腹膜透析溶液が体に投与される前に、在来のフィルター装置の使用によって濾別してもよい。
【0059】
別法として、解毒剤は、多重区画室容器中の異なる区画室間に、または炭水化物含有溶液、例えば腹膜透析溶液が体に投与されるチューブの中に配置された膜またはカラムに結合させてもよい。
【0060】
1つの試験において、4%グルコースを含有するPD溶液であるGambrosolTM trioが、Isolut ENVカラムによって解毒された。
【0061】
試験されたPD溶液は0.078ppmの3,4−DGEに相当する0.54μMの3,4−DGEを含んでいた(以下の表を参照されたい)。
【0062】
【0063】
10mLのGambrosolTM trioをENVカラムを通過させることによって解毒すると、3,4−DGEの量が0.028ppmまで低下せしめられた。この試験は、医用溶液は少量の3,4−DGEを既に含んでいるときでも、本発明によってさらに解毒され得ることを確認した。解毒効果は、解毒されるべき溶液の量が多くなると低下する。しかし、これはこの特定の例で使用したカラムの限られた効果に依存している。カラムの増加した大きさが、解毒されるべき溶液の増加した量に同じ効果を与えるのである。
【0064】
炭水化物含有医用溶液
前記で定義された本発明により解毒された炭水化物含有医用溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで含むか、または実質的に含んでいない。4%グルコース溶液では、それは0.7μM未満の量で存在することができる。前記のように、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、グルコースおよび/またはフルクトースのような炭水化物の分解中に、例えば炭水化物含有医用溶液の滅菌および/または貯蔵中に生成する。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、方法「3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および測定」を用いて同定することができ、また3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性は、「細胞毒性の試験管内検定」に従って測定することができるが、この両方法は共に前記で材料および方法の下で説明されている。
【0065】
さらに、本発明の一態様による炭水化物含有医用溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで含むか、または実質的に含まず、そして前記で定義された少なくとも1種の解毒剤を含むことができる。この溶液は、また、炭水化物の分解が開始されてしまうか、または3,4−DGEの生成まで進んでしまう前に解毒剤が炭水化物含有医用溶液に加えられているならば、3,4−DGEを完全に含んでいないこともできる。1つの好ましい態様では、この医用溶液は無菌の炭水化物含有医用溶液であり、そして解毒剤が滅菌の前および/または後に加えられていてもよい。
【0066】
本発明の1つの好ましい態様による無菌炭水化物含有医用溶液は、区画室容器、特に腹膜透析(PD)に合うようにされた区画室容器に含まれていることができ、この場合炭水化物含有医用溶液は1つまたは2つ以上の区画室の中に存在し、そして3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを実質的に含んでいない。区画室の内の1つまたは2つ以上は、グルコースおよび/またはフルクトースのような、滅菌および/または貯蔵中に分解されて3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを形成することがある炭水化物、および3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを非毒性化合物に分解し、取り除き、および/または変性することによって3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのレベルを下げ、または3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを実質的に除去する能力を有する少なくとも1種の解毒剤を含む。本発明の無菌炭水化物含有医用溶液は、熱滅菌された腹膜透析溶液であるのが好ましい。
【0067】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを同定および測定する方法および装置
本発明の態様の1つでは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの濃度が炭水化物含有医用溶液の毒性レベルの指標として測定される。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、炭水化物含有医用溶液の毒性の直接的な標識として機能するのである。かくして、この標識が検出されることは、炭水化物含有医用溶液が有毒であり、従って哺乳動物の治療に使用されるべきではないことを意味する。
【0068】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの他の同定方法は、酵素反応および/または呈色反応に基づく方法であるだろう。
【0069】
装置に関し、本発明の他の態様による膜またはカラムは、炭水化物含有医用溶液中に存在する3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合する能力を有する。
【0070】
膜は重合体膜、膜表面に1種または2種以上の解毒剤、例えばアミノ化合物、亜硫酸化合物および/またはスルフィドリル化合物を含んでいるか、またはそのような解毒剤にカップリングされている重合体膜であることができる。或いはまた、重合体膜は、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体、オクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせから作られていてもよい。
【0071】
カラムは、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体、オクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせから作られている重合体カラムであることができる。
【0072】
膜は、血液中または腹部液中のような体液中に望ましくない量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する哺乳動物が好ましくは体外治療される、本発明による態様に使用することができる。1例は、糖尿病に罹患している哺乳動物である。アミン、例えばスルフィドリルアミノ酸のような3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤は、これを解毒剤として膜にカップリングさせることができ、そうすると3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン含有体液は膜と接触せしめられて、その体液を3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの汚れを取り除いて浄化する。
【0073】
膜およびカラムは別として、他の固相基体が本発明により使用することができ、このような基体の例はビーズ、ELISAプレート、試験ストリップ、診断用アレイ、または創傷包帯若しくは組織(tissue)工学用の固体基体である。基体は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを解毒剤、即ち3,4−DGE結合剤を介して結合するための有機または無機起源のいかなる基体であってもよい。有用な無機基体の例は、シリカ、変性ガラスまたは炭素(活性化または非活性化)である。
【0074】
もう1つの態様において、治療は生体内治療であることができ、この場合3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤、即ち解毒剤を含む組成物が、治療されるべき患者に、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合する、即ち解毒するために注入される。
【0075】
免疫系を活性化する病状になっている哺乳動物の治療方法
本発明の態様の1つにおいて、本発明は治療を必要としている、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを非毒性量で含んでいる溶液により免疫系を有害な仕方で活性化する病状になっている哺乳動物を治療する方法に関する。このような方法で、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの免疫抑制作用が免疫反応を低下させ、それによって哺乳動物の症状を改善し、または無くする。
【0076】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性の測定
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、市販標準である3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン製剤(Toronto Research Chemicals社、カナダ、トロント)を用いて同定された。HPLCシステムは、ダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたHewlett Packardモデル1100であった。2つの異なる分離カラムが用いられた。方法1は、メタノール−水より成る勾配液で溶離されるSupelcosil C18カラム(Supelco社、米国、PA州、Bellefonte)を用いた。流量は1mL/分であり、勾配は5分で5%のメタノールおよび95%の水から初め、5分から40分までメタノール含有量が100%まで直線的に増加され、次いで1分の間に5%まで戻され、その後次の注入前にさらに5分間保持された。
【0077】
方法2は、直列に連結され、そして0.5mL/分の流量を持つ0.005MのH2SO4で平等に溶離される2つのBio−Rad Aminex 87−Hカラム(Bio−Rad Laboratories社、米国、CA州、Hercules)を用いた。注入容量は両方法とも20μLで、DAD検出器は230nmに設定された。標準曲線は除菌PD液で作成され、そしてPD溶液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの含有量は、オートクレーブ処理PD液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのピーク高さを測定し、その濃度を計算することによって求められた。方法1は、また、分子質量の測定により上記同定を確認するために質量検出器と共に用いられた。
【0078】
マウスの線維芽細胞(L−929)がJarkelid等の2000、ATLA、28, 415−425に従って増殖およびインキュベートされた。細胞増殖の抑制率は、次の組成:
【0079】
グルコース 4.0%
カルシウム 1.75mM
ラクテート 40mM
ナトリウム 132mM
マグネシウム 0.5mM
【0080】
を有する4%PDについて測定された。
【0081】
さらに、用量反応曲線がMEM(Minimal Essential Medium:最小必須培養液)中で作成された。
【0082】
下記の図および表において、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは3,4−DGEと略記される。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの標準溶液の方法1で得られたクロマトグラム(図1)は、228nmまたは233nmに最大吸収を持つ1つの主ピークと2つの小ピークを示す。主ピークの保持時間は5,894分であり、また小ピークのそれは4,274分および35,658分であって、最後のピークは3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのトランス形である。4%PD液のクロマトグラムは図2に与えられている。
【0083】
方法1、および除菌腹膜透析(SE PD)液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンにより得られた標準曲線を用いると、23μMの3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの主たるシス異性体について計算された濃度が与えられる。
【0084】
異なる分離機構を得るために方法2が適用された。図3は、標準3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン溶液のクロマトグラムを示し、また図4は4%PD溶液の対応するクロマトグラムを示す。この方法で得られた4%PD液中の濃度は19μMであった。
【0085】
クロマトグラム中の異なる異性体のピーク高さを比較するとき、異性体の割合はPD液中および標準液中でほぼ同じであることは明らかであった。
【0086】
MEM中に加えられた合成3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと共に行われたL−929細胞のインキュベーションからの結果が、図5にプロットされる値を示す下記の表に与えられる。4%PD溶液がオートクレーブ処理され、同時にPD液が除菌された。PD溶液は2回試験され(% ICG1および% ICG2)、そして平均ICGが計算された。MEM中での用量反応曲線(図5)は16μMのEC50値を与えた。
【0087】
23μMを保持している4%PD溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンがPD溶液中の主要毒物であるという結論に導く72%というICG値を与えた。
【0088】
表1 MEM中における3,4−DGEの用量反応曲線
【0089】
薄層クロマトグラフィーを使用しての商業的供給業者の知見の結果によれば、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは異なる異性体形で存在することを示している。主たるシス異性体に加えて、可能な副次的なシス異性体、そしてまたトランス異性体も見いだされた。これらの可能な異性体は、標準溶液中およびPD溶液中の両方で確認することができる。
【0090】
2つの独立のクロマトグラフ法をダイオードアレイ検出法(DAD)と共に使用するPD溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定、およびLC−質量による確認は、GDPとしてのその存在を強く支持する。
【0091】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの測定は、DAD検出法を用いてなされた。そのスペクトルは全く純粋なピークを示してはいなかったが、不純物の影響は小さい、即ち10%未満であると見積もられた。加えて、不純物は標準溶液中およびPD溶液中の両者で検出されたが、それはこの方法の精度に対するその影響をさらに減少させるだろう。通常のUV検出器により達成される測定は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの日常的な測定に対するその使用を支持するDAD検出に関して比較可能な結果を示した。
【0092】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、PD溶液中に見いだされるそれらの濃度で細胞毒性を引き起こす最初に報告されたグルコース分解生成物であり、そして、本発明によれば、その有毒化合物を含む炭水化物含有医用溶液を哺乳動物に対する使用前に廃棄し、また3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンによって引き起こされる合併症を減少させることが可能である。
【0093】
本発明は、乱れたグルコースの代謝またはグルコース分解生成物の弱まった除去を伴う疾病、例えば糖尿病および尿毒症の治療に関連してまたはその治療において特に適用できる。本発明は、また、この病状の治療用医用溶液の製造に対する3,4−DGEの使用に関する。
【0094】
それは、また、供血目的または血液成分貯蔵に使用される液体との組み合わせでも、このような液体は血液成分の安定剤または栄養剤としてグルコースを含んでいることが多いので有用であるだろう。さらに、それは、細胞培養技術用の炭水化物含有、例えばグルコース含有液体と共に、例えば組織工学のための長期培養が考えられるときに使用することができる。
【0095】
なおもさらに、本発明は、好ましくは液体の形をした機能性食品、特に糖尿病患者用または重症患者用の食品中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの量を低下させるか、または実質的に除去するために、このような機能性食品との関連において有用であるだろう。
【0096】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法
本発明は、また、非常に高価な化合物をもたらす3,4−DGEの既知の製造方法とは対照的に、以下において説明される、3,4−DGEを実験室規模で、低コストで製造する新規な方法に関する。この発明方法の初めの抽出工程では、500mLの水に溶解された20gのグルコースがオートクレーブ中で121℃において20分間加熱された。500mLのオートクレーブ処理グルコースが、5gのENN固相抽出カラム(収着剤)を通して20mL/分の流量で給送された。
【0097】
次の精製工程で、上記カラムは次に50mLのMillipore水で洗浄され、そして50mLの50%エタノールで溶離された。次いで、そのエタノール部分が凍結乾燥で乾燥状態にされ、そして水に溶解されて0.5g/L(3.5mM)の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを保有する溶液を与えた。
【0098】
このようにして、ENVカラムは妨害を避けるために水で洗浄することができ、そして、例えばグルコースから取り除くことができ、この場合3,4−DGEが従来未知の方法で生成される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
第一の方法で得られた3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む標準溶液のクロマトグラムである。
【図2】
第一の方法で得られた4%PD溶液のクロマトグラムである。
【図3】
第二の方法で得られた3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む標準溶液のクロマトグラムである。
【図4】
第二の方法で得られた4%PD溶液のクロマトグラムである。
【図5】
細胞増殖培養液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの用量反応曲線である。
【0001】
本発明は、主として、炭水化物含有医用溶液を解毒する方法、該方法で使用するための装置、炭水化物含有医用溶液を同定し、そしてその毒性を測定する方法、および炭水化物含有医用溶液それ自体に関する。本発明は、また、炭水化物含有細胞培養液または液体形態をした食品を解毒する方法、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法、および乱れた炭水化物の代謝または炭水化物分解生成物の弱まった除去を伴う疾病の治療用医用溶液の製造に対する3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用に関する。
【0002】
(背景技術)
種々の疾病および障害の治療に際しての医学療法内では、様々なタイプの炭水化物含有医用溶液が使用される。1例は、例えば腎不全を有する患者の治療で使用される透析溶液である。これらの患者は、一般に、膜に基づく透析装置を用いる体外血液透析(HD)療法か、または腹膜透析(PD)のいずれかで治療される。血液透析中は、代謝老廃物は体外の人造膜によって取り除かれるが、これに対して、腹膜透析中は、老廃物は腹膜、即ち腹膜の膜である生体膜で取り除かれる。PDでは、実際の交換は腹膜中の血液と注入透析溶液との間で起こる。この溶液は、患者の腹腔中に、恒久的に埋め込まれた腹膜内カテーテルを通して1日数回注入される。PD治療には、特別に設計された高浸透圧透析溶液が入っているプラスチックバッグが用いられる。
【0003】
腹膜透析(PD)を受けている患者は、治療に依存して毎日8〜20リットルの透析溶液を使用する。この結果、1.5〜4%のグルコースを含む溶液の消費量は毎年3〜7トン(50〜175kgの純グルコース)となり(Wieslander、 1996、Nephrol Dial Transplant, 11: 958−959)、そのグルコースは、また、それが分解を受けるならば無視できない量の分解化合物であることを意味する。患者の中には透析液の流入中に痛みを経験するものがいることはよく知られている。この痛みはグルコースの分解生成物の結果である可能性があること(Henderson等、1985、Frontiers in peritoneal dialysis、Winchester編、New York: Field, Rich, 261−264)、およびその分解生成物は基底細胞毒性を仲介すること(Barile FA、1994、Introduction to in vitro cytotoxicity、Florida: CRC Press、27−35)が推測された。これは、それらは膜完全性、ミトコンドリア活性または蛋白質およびDNAの合成のような生きている細胞全てに共通する構造および機能を含む基本的な生命プロセスに作用することを意味する。これらの基底細胞機能が器官特異性細胞機能を支えている。かくして、基底細胞活性に影響を及ぼし得るグルコース分解生成物(GDP類)は、単核細胞からのIL−1放出のような特異性細胞機能も妨害する可能性がある。
【0004】
Wieslander等は、市販PD溶液の主要な銘柄品は全て濾過で滅菌されたPD溶液とは対照的に毒性であると報告した(Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79)。これらPD溶液は、培養線維芽細胞について細胞増殖培養液による希釈後に試験された。さらに、Wieslander等は、グルコース分解生成物も宿主側防御に関係する機能性応答に影響を及ぼすと報告している(Wieslander等、1995、Peritoneal Dialysis Int.、15、補遺)。ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチルグリオキサール、3−デオキシグルコソン、5−HMFおよびグリオキサールのような一部の毒性化合物は、上記グルコース分解に由来することが知られている。
【0005】
さらに、糖尿病を持つ患者は、重い合併症、即ち糖尿病性腎障害または腎臓病、網膜の破壊に起因して失明を引き起こす糖尿病性網膜症、末梢神経機能の損失を伴う糖尿病性神経障害、および毛細血管損傷に起因する循環問題等々に罹ることが多いことはよく知られている。糖尿病由来の病理と加齢の結果としてもたらされる病理との間の類似性が、広範囲にわたって報告されている。糖尿病関連の病理学的状態と加齢の両方に共通する生化学的基礎として色々な機構が提案された。ヒト対象からのデータによって最も強く支持された仮説は、非酵素的グリコシレーション機構を前提とするものである。この仮説は、加齢プロセスおよび上記のもののような糖尿病関連の病理学的状態は、少なくとも一部は、グルコースおよびグルコース誘導代謝産物によるMaillard(メイラード)反応経由での蛋白質の変性および架橋によって引き起こされると述べる(Monnier等、Proc. Natl. Acad. Sci., USA、1984、81: 583)。
【0006】
Maillard反応が、(アミノ酸、蛋白質および核酸からの)第一アミンと糖とのシッフ塩基を形成する反応を通して開始され、そのシッフ塩基が転位を受けてアマドリ反応生成物を形成することはよく知られている。アマドリ転位反応生成物のさらなる転位は褐変および蛍光生成物の原因であって、それら生成物が後生的(advanced)グリコシレーション最終生成物(AGE類)の形成をもたらす。Maillard反応における中間体の1つは3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンであり、これは略して3,4−DGEとも呼ばれる。この化合物はグルコースと5−HMF(5−hydroxyemthylfurfurale:5−ヒドロキシメチルフルフラール)との間の中間体である。この化合物は、AGE生成物形成の誘発物質としての物質3−DG(3−デオキシグルコソン)により置き換えられてはならないが、このことはPeritoneal Dialysis International、1999年、第19巻、第325−333頁の「グルコースに基づく腹膜透析液の熱滅菌中における後生的グリケーション最終生成物の形成での中間体である1,2−ジカルボニル化合物の誘導(Induction of 1,2−dicarbonyl compounds, intermediates in the formation of advanced glycation end−products, during heat−sterilization of glucose−based peritoneal dialysis fluids)」の中でSchalwijk C. G.等によって述べられている。3−DGはグルコース分解における3,4−DGEの前駆体である。さらに、WO00/62626号明細書において、3−DGはAGE生成物の中では有毒な物質であると指摘され、そして3−DGまたはその前駆体に結合する化合物を加えることによってその形成を妨げることが提案されている。
【0007】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、また、免疫抑制効果を有すると報告されている(Kato等のJ. Agric. Food Chem.、1994、42, 2068−2073「Maillard反応における中間体である3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの免疫抑制効果(Immunosuppressive effects of 3,4−dideoxyglucosone−3−ene, an intermediate in the Maillard reaction)」)。さらに、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンはフルクトースの分解生成物として報告されている(Anet:「炭水化物IIIの分解(Degradation of carbohydrates III)」)。
【0008】
これまでに、例えば腹膜透析に用いられる医用溶液中の、有毒で、合併症を引き起こすグルコース分解生成物の全てを何とかして同定しようと、またはこの面において無毒性であるその種の医用溶液を作ろうとしたものはいない。
【0009】
かくして、炭水化物含有医用溶液の毒性を測定するのみならず解毒する方法も提供し、そしてまたその種の無毒性炭水化物含有医用溶液を提供する大きな必要が存在する。
【0010】
(発明の概要)
本発明の目的は上記の諸問題を無くし、または少なくすることである。
【0011】
この目的は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量のレベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するために、解毒剤を炭水化物含有医用溶液と接触させる、炭水化物含有医用溶液の解毒方法によって達成される。
【0012】
本発明は、また、毒性化合物の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる炭水化物含有医用溶液の使用を避け、それによって3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンにより引き起こされる合併症および望ましくない副作用を少なくするために、そのような炭水化物含有医用溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを同定および測定する方法に関する。
【0013】
さらに、本発明は、上記の方法で使用するための、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンによって引き起こされる合併症を少なくするために、体液中での3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量レベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するための装置に関する。
【0014】
さらに、本発明は、解毒剤を含み、そして3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで有するか、または実質的に含んでいない無毒性炭水化物含有医用溶液に関する。
【0015】
本発明は、また、炭水化物分解生成物の弱まった除去(compromised removal)の乱れた炭水化物機構を伴う疾病の治療用の炭水化物を含有する医用溶液、好ましくは透析溶液を製造するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用にも関する。
【0016】
1つの態様において、本発明は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造のための新規な方法に関する。
【0017】
本発明の種々の態様に関連して述べられる炭水化物含有医用溶液は、医用溶液が最も好ましいとはいえ、医用溶液には必ずしも限られない。望ましくない量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる他の炭水化物含有溶液も適用可能である。例えば、もう1つの態様では、本発明は炭水化物含有細胞培養液、または食品、好ましくは液体形態をした食品を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量レベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するために解毒剤を上記の培養液または食品に加える上記の方法に関する。
【0018】
さらにもう1つの態様において、本発明は、体液中に3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する哺乳動物の体液を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む上記体液を、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの結合用解毒剤がカップリングされている膜またはカラムに、好ましくは体外で加える上記の方法に関する。
【0019】
さらに、なおももう1つの態様において、本発明は、免疫系を有害な方向に活性化する病状になっている哺乳動物の治療方法であって、非毒性量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを上記哺乳動物に免疫抑制剤として投与する上記の方法に関する。
【0020】
さらに具体的に述べると、本発明による炭水化物含有医用溶液の解毒方法において、この溶液は、その溶液中で、解毒剤に直接、接触させるか、場合によってビーズまたは粒子に結合されている解毒剤と接触せしめられるか、或いは解毒剤、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンをカラムまたは膜に結合させるための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤がカップリングされている、重合体カラムまたは重合体膜のようなカラムまたは膜と接触せしめられ、そして減少した量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する上記炭水化物含有医用溶液が引き出される。
【0021】
炭水化物含有医用溶液、同食品または同細胞培養溶液の毒性を測定する装置の態様に関し、本発明のさらなる態様は:
【0022】
解毒剤を含む膜、すなわち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤を含む膜;および
【0023】
解毒剤を含む膜、すなわち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤を含むカラム
である。
【0024】
炭水化物含有医用溶液または同細胞培養溶液または同食品液の中の炭水化物は、グルコース、フルクトース、マンノース、それらの重合体若しくは誘導体、またはそれらの混合物、好ましくはグルコースである。
【0025】
本発明は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが医用溶液中における新規なGDPに該当し、かつそれは極めて細胞毒性であって、炭水化物含有医用溶液中における臨床上の生体不適合性の原因とされる主たる候補物質であるという、本発明者による驚くべき発見に基づく。また、炭水化物含有医用溶液からの3,4−DGEの除去は、たとえその溶液中に多少有毒な他の全ての化合物が依然として存在しているとしても、哺乳動物に対するこのような溶液の投与に普通関連する有害な副作用を顕著に低下させることも見いだされた。
【0026】
本発明により、今や、炭水化物含有医用溶液中の、最高でないにしても、最も有毒な物質の1つを、この有毒物質を上記溶液から除去し、またはその溶液全体を廃棄するために同定することが可能である。これによって、このような溶液で治療される患者が痛み或いはその有毒物質に関連した他の合併症を被るのを防ぐことが可能であり、それがまた患者に対して向上した生活の質をもたらす。
【0027】
さらに、本発明によれば、上記の有毒化合物を含む炭水化物含有医用溶液を患者の治療において使用する前に、その溶液を同定し、廃棄することが可能であり、このことが総合的な治療をさらに効率的かつ経済的にする。
【0028】
(発明の詳しい説明)
上記から明らかなように、本発明は、炭水化物含有医用溶液中の物質・3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定、特にグルコース含有医用溶液中のそのような化合物の同定に関するが、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性の測定および炭水化物含有医用溶液の解毒にも関する。
【0029】
本発明者は、炭水化物含有医用溶液中に高毒性分解生成物としての3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを見いだし、そして細胞毒性試験でその3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが線維芽細胞に対して有毒であることを見いだした。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチルグリオキサール、3−デオキシグルコソンおよびグリオキサールのようなグルコース溶液の滅菌および/または貯蔵中に生成する既知の他の有毒化合物よりも毒性が大きいことが見いだされた。これら5種の記載化合物のいずれにも、PD液中に見いだされる濃度において単独でも或いは混合物としても、試験されたL−929系で毒性を示すものはない(Wieslander等、1995、Peritoneal Dialysis Int.、15: 348−351;Witowski等、2000、J. Am. Soc. Nephrol.、22: 729−739)。
【0030】
本願の明細書および特許請求の範囲全体を通じて用いられる用語および表現の一部は、下記において定義される。
【0031】
本発明によれば、用語「3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン」は、次の化学式で表される、そのシスおよびトランスの両異性体をカバーしようとするものである:
【0032】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン(シス)
【0033】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン(トランス)
【0034】
用語「炭水化物含有医用溶液」は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン、そのシスおよび/またはトランス異性体が、炭水化物含有医用溶液、例えば透析の目的に向けられた溶液の滅菌および/または貯蔵中に、その炭水化物(1種または2種以上)から分解化合物として生成せしめられる任意の医用溶液を意味しようとするものである。本発明による炭水化物含有医用溶液の1例は、腹膜透析に用いられる1つまたは2つ以上の区画室中に存在するグルコース含有医用溶液である。この医用溶液は無菌医用溶液であるのが好ましい。
【0035】
用語「炭水化物」は、グルコース、フルクトースおよびマンノース、それらの天然若しくは合成重合体、またはそれらの誘導体若しくは混合物のような、分解生成物として3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを生成させる任意の炭水化物を意味しようとするものである。
【0036】
用語「グルコース」は、グルコース分子、グルコースの天然若しくは合成重合体、またはそれらの誘導体若しくは混合物を意味しようとするものである。
【0037】
用語「解毒剤」は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを分解し、取り除き、および/または変性することによってその量を低下させ、または実質的に除去する能力を有する薬剤を意味しようとするものである。
【0038】
解毒剤は、アミノ基を含む物質、例えばアセチルシステイン、亜硫酸基および/またはスルフィドリル(sulphydryl)基を含む物質或いは製剤上許容できる物質、例えば、HClおよびCO2のような非常に低いpH、好ましくは約3のpHを与える有機または無機の酸の群から選ばれるのが好ましい。或いはまた、解毒剤がビーズ若しくは小粒子に結合されているか、または膜若しくはカラムにカップリングされている場合は、解毒剤は、また、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体およびオクタデシルシリカを含む群から選ぶこともできるし、或いはそれらの組み合わせを用いることもできる。さらに、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを転化させるための特定の活性な酵素を用いてもよい。
【0039】
解毒剤は、好ましくは亜硫酸基含有化合物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムのようなカチオンに結合されている任意の一亜硫酸イオン(SO3 2−)、亜硫酸水素イオン(HSO3 −)または二亜硫酸イオン(S2O3 2−)である。有用な亜硫酸化合物は、NaHSO3、Na2S2O5およびNa2SO3、または任意の他の亜硫酸化合物若しくはその天然または合成誘導体、或いはそれらの混合物である。
【0040】
加えられるべき解毒剤の量は溶液中の炭水化物の量に依存するが、この技術分野の当業者であれば容易に規定できるであろう。
【0041】
一亜硫酸化合物が用いられるとき、それは0.001〜10mM、好ましくは0.001〜0.2mM、さらに好ましくは0.001〜0.1mMの最終溶液中一亜硫酸化合物の最終濃度を与える量で加えることができる。同じ濃度が亜硫酸水素化合物に関して適用される。二亜硫酸化合物が用いられるとき、それは0.0005〜5mM、好ましくは0.0005〜0.1mM、さらに好ましくは0.0005〜0.05mMの範囲内の二亜硫酸化合物の最終濃度を与えるように加えられるのが好ましい。
【0042】
用語「解毒すること」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、例えば炭水化物含有医用溶液の滅菌中および/または貯蔵中に生成した3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを分解し、取り除き、および/または変性することによってその量を低下させ、または実質的に除去することを意味しようとするものである。用語「実質的に除去すること」とは、解毒後に溶液中に痕跡量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが残っていてもよいことを意味する。3,4−DGEの推奨できる最高濃度は4%グルコース溶液中で約0.7μMである。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン2μMの大きさより低い濃度では生物学的影響があるとは思われない。
【0043】
用語「医用溶液を含む区画室容器」とは、1つまたは2つ以上の区画室、特に2つまたは3つの区画室(但し、3つの区画室に限定されない)を含む任意の容器を意味しようとするものである。1例は、腹膜透析溶液に使用される多重区画室容器である。
【0044】
用語「腹膜透析溶液」とは、電解質、緩衝剤および浸透圧化合物を含む溶液を意味しようとするもので、この場合電解質はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムイオンのようなイオンを含み;緩衝剤は酢酸塩、乳酸塩若しくは重炭酸塩またはそれらの混合物のような成分を含み;そして浸透圧化合物は前記で定義した炭水化物である。さらに、このような溶液中には他の任意の製剤上許容できる添加剤が存在していることができる。
【0045】
用語「重合体」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに可逆的にまたは不可逆的に結合することができるように設計されている重合体それ自体またはカラムの形をした重合体を意味しようとするものである。
【0046】
用語「膜」とは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに可逆的にまたは不可逆的に結合する能力を有する平らなまたは中空の繊維膜を意味しようとするものである。
【0047】
用語「亜硫酸(sulphite)」とは、一亜硫酸(monosulphite)、亜硫酸水素(hydrogen sulphite)および/または二亜硫酸(disulphite)を意味しようとするものである。
【0048】
用語「体液」とは、ここでは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいるかもしれない任意の体液、好ましくは血液または腹膜液を意味しようとするものである。
【0049】
材料および方法
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および測定
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、C18カラムまたはHPX−87Hカラムを使用する在来HPLCによって同定および測定することができる。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを測定する2つの異なるHPLC法が説明される;即ちC18カラムでの逆相(RP)クロマトグラフィーを用いるもの(方法1)、およびイオン交換カラムを用いるもの(方法2)であって、両者ともダイオードアレイ検出法(diode array detection)による。Anet;Aust. J. Chem.、1962: 15; 503−509によれば、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのシス形は228nmに、またそのトランス形は233nmに最大吸収を有する。このことが、これらの吸収特性はアルファ−ベータケトン類に典型的であるので同定に利用された。上記の第一の方法は、分子の質量を確認するために質量検出器に合うように修正された。
【0050】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを検出する可能な他の方法(本明細書には記載しない)は、薄相クロマトグラフィー、NMRおよびUV分光分析法である。
【0051】
細胞毒性の試験管内検定
腹膜透析に用いられる炭水化物含有医用溶液が1部の細胞増殖培養液と混合され、そして10%(容量/容量)のウシ胎仔血清が加えられた(Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79)。腹膜透析に用いられるこの医用溶液の基底細胞毒性は、先に記載した(Wieslander等、1993、Advances in Peritoneal Dialys.、9: 31−35)マウスの線維芽細胞L−929(CCL−1;ATTC、米国、MD州、Rockville)について測定され、細胞増殖阻害率(ICG)として表された。
【0052】
炭水化物含有医用溶液の解毒方法
解毒剤、例えば3,4−DGE結合剤を炭水化物含有医用溶液と溶解状態で直接接触させるか、または膜若しくはカラムにカップリングさせる、炭水化物含有医用溶液を解毒する本発明による方法の1つの好ましい態様において、解毒剤との接触は滅菌プロセスの前および/または後、好ましくは滅菌に先立って行われる。
【0053】
炭水化物含有医用溶液は、熱、圧力、または放射、例えばUV放射、放射性放射またはマイクロ波を用いる放射のようないかなる種類の滅菌法によっても滅菌することができる。この方法は、熱滅菌されるグルコース含有溶液のような腹膜透析に用いられる炭水化物含有医用溶液の調製に利用されるのが好ましい。
【0054】
炭水化物含有医用溶液は、3区画室容器のような腹膜透析用の多重区画室容器中で使用することができる。
【0055】
腹膜透析溶液として使用するための炭水化物含有医用溶液の例は、Wieslander等、1991、Kidney Int.、40: 77−79中に見いだすことができる。この腹膜透析溶液は他の製剤上許容できる添加剤をさらに含んでいることができる。この腹膜透析溶液は、透析前に1つまたは2つ以上の区画室中に存在することができる。多重区画室の場合、それら溶液は腹膜透析前に混合される。
【0056】
この方法は、腹膜透析に用いられる多重区画室容器中での溶液の調製にも利用することができ、この場合解毒剤は1つの区画室中のグルコース含有溶液に加えられるか、或いは多重区画室の他の区画室中における電解質溶液に加えるかのいずれであってもよい。別法として、解毒剤はグルコース含有溶液と電解質溶液の両者に加えてもよい。
【0057】
解毒剤は炭水化物含有溶液にそのまま直接加えることもできるし、或いはビーズまたは小粒子上に固定化されたものとして加えることもでき、この場合解毒剤は炭水化物含有溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと反応し、および/または3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンに結合する。
【0058】
解毒剤がビーズまたは小粒子上に固定化されているとき、解毒剤と3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンとの間の反応で得られる生成物は、炭水化物含有溶液、例えば腹膜透析溶液が体に投与される前に、在来のフィルター装置の使用によって濾別してもよい。
【0059】
別法として、解毒剤は、多重区画室容器中の異なる区画室間に、または炭水化物含有溶液、例えば腹膜透析溶液が体に投与されるチューブの中に配置された膜またはカラムに結合させてもよい。
【0060】
1つの試験において、4%グルコースを含有するPD溶液であるGambrosolTM trioが、Isolut ENVカラムによって解毒された。
【0061】
試験されたPD溶液は0.078ppmの3,4−DGEに相当する0.54μMの3,4−DGEを含んでいた(以下の表を参照されたい)。
【0062】
【0063】
10mLのGambrosolTM trioをENVカラムを通過させることによって解毒すると、3,4−DGEの量が0.028ppmまで低下せしめられた。この試験は、医用溶液は少量の3,4−DGEを既に含んでいるときでも、本発明によってさらに解毒され得ることを確認した。解毒効果は、解毒されるべき溶液の量が多くなると低下する。しかし、これはこの特定の例で使用したカラムの限られた効果に依存している。カラムの増加した大きさが、解毒されるべき溶液の増加した量に同じ効果を与えるのである。
【0064】
炭水化物含有医用溶液
前記で定義された本発明により解毒された炭水化物含有医用溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで含むか、または実質的に含んでいない。4%グルコース溶液では、それは0.7μM未満の量で存在することができる。前記のように、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、グルコースおよび/またはフルクトースのような炭水化物の分解中に、例えば炭水化物含有医用溶液の滅菌および/または貯蔵中に生成する。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、方法「3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および測定」を用いて同定することができ、また3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性は、「細胞毒性の試験管内検定」に従って測定することができるが、この両方法は共に前記で材料および方法の下で説明されている。
【0065】
さらに、本発明の一態様による炭水化物含有医用溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを低下したレベルで含むか、または実質的に含まず、そして前記で定義された少なくとも1種の解毒剤を含むことができる。この溶液は、また、炭水化物の分解が開始されてしまうか、または3,4−DGEの生成まで進んでしまう前に解毒剤が炭水化物含有医用溶液に加えられているならば、3,4−DGEを完全に含んでいないこともできる。1つの好ましい態様では、この医用溶液は無菌の炭水化物含有医用溶液であり、そして解毒剤が滅菌の前および/または後に加えられていてもよい。
【0066】
本発明の1つの好ましい態様による無菌炭水化物含有医用溶液は、区画室容器、特に腹膜透析(PD)に合うようにされた区画室容器に含まれていることができ、この場合炭水化物含有医用溶液は1つまたは2つ以上の区画室の中に存在し、そして3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを実質的に含んでいない。区画室の内の1つまたは2つ以上は、グルコースおよび/またはフルクトースのような、滅菌および/または貯蔵中に分解されて3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを形成することがある炭水化物、および3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げ、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを非毒性化合物に分解し、取り除き、および/または変性することによって3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのレベルを下げ、または3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを実質的に除去する能力を有する少なくとも1種の解毒剤を含む。本発明の無菌炭水化物含有医用溶液は、熱滅菌された腹膜透析溶液であるのが好ましい。
【0067】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを同定および測定する方法および装置
本発明の態様の1つでは、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの濃度が炭水化物含有医用溶液の毒性レベルの指標として測定される。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、炭水化物含有医用溶液の毒性の直接的な標識として機能するのである。かくして、この標識が検出されることは、炭水化物含有医用溶液が有毒であり、従って哺乳動物の治療に使用されるべきではないことを意味する。
【0068】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの他の同定方法は、酵素反応および/または呈色反応に基づく方法であるだろう。
【0069】
装置に関し、本発明の他の態様による膜またはカラムは、炭水化物含有医用溶液中に存在する3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合する能力を有する。
【0070】
膜は重合体膜、膜表面に1種または2種以上の解毒剤、例えばアミノ化合物、亜硫酸化合物および/またはスルフィドリル化合物を含んでいるか、またはそのような解毒剤にカップリングされている重合体膜であることができる。或いはまた、重合体膜は、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体、オクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせから作られていてもよい。
【0071】
カラムは、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体、オクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせから作られている重合体カラムであることができる。
【0072】
膜は、血液中または腹部液中のような体液中に望ましくない量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する哺乳動物が好ましくは体外治療される、本発明による態様に使用することができる。1例は、糖尿病に罹患している哺乳動物である。アミン、例えばスルフィドリルアミノ酸のような3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤は、これを解毒剤として膜にカップリングさせることができ、そうすると3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン含有体液は膜と接触せしめられて、その体液を3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの汚れを取り除いて浄化する。
【0073】
膜およびカラムは別として、他の固相基体が本発明により使用することができ、このような基体の例はビーズ、ELISAプレート、試験ストリップ、診断用アレイ、または創傷包帯若しくは組織(tissue)工学用の固体基体である。基体は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを解毒剤、即ち3,4−DGE結合剤を介して結合するための有機または無機起源のいかなる基体であってもよい。有用な無機基体の例は、シリカ、変性ガラスまたは炭素(活性化または非活性化)である。
【0074】
もう1つの態様において、治療は生体内治療であることができ、この場合3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤、即ち解毒剤を含む組成物が、治療されるべき患者に、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合する、即ち解毒するために注入される。
【0075】
免疫系を活性化する病状になっている哺乳動物の治療方法
本発明の態様の1つにおいて、本発明は治療を必要としている、即ち3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを非毒性量で含んでいる溶液により免疫系を有害な仕方で活性化する病状になっている哺乳動物を治療する方法に関する。このような方法で、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの免疫抑制作用が免疫反応を低下させ、それによって哺乳動物の症状を改善し、または無くする。
【0076】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの毒性の測定
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、市販標準である3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン製剤(Toronto Research Chemicals社、カナダ、トロント)を用いて同定された。HPLCシステムは、ダイオードアレイ検出器(DAD)を備えたHewlett Packardモデル1100であった。2つの異なる分離カラムが用いられた。方法1は、メタノール−水より成る勾配液で溶離されるSupelcosil C18カラム(Supelco社、米国、PA州、Bellefonte)を用いた。流量は1mL/分であり、勾配は5分で5%のメタノールおよび95%の水から初め、5分から40分までメタノール含有量が100%まで直線的に増加され、次いで1分の間に5%まで戻され、その後次の注入前にさらに5分間保持された。
【0077】
方法2は、直列に連結され、そして0.5mL/分の流量を持つ0.005MのH2SO4で平等に溶離される2つのBio−Rad Aminex 87−Hカラム(Bio−Rad Laboratories社、米国、CA州、Hercules)を用いた。注入容量は両方法とも20μLで、DAD検出器は230nmに設定された。標準曲線は除菌PD液で作成され、そしてPD溶液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの含有量は、オートクレーブ処理PD液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのピーク高さを測定し、その濃度を計算することによって求められた。方法1は、また、分子質量の測定により上記同定を確認するために質量検出器と共に用いられた。
【0078】
マウスの線維芽細胞(L−929)がJarkelid等の2000、ATLA、28, 415−425に従って増殖およびインキュベートされた。細胞増殖の抑制率は、次の組成:
【0079】
グルコース 4.0%
カルシウム 1.75mM
ラクテート 40mM
ナトリウム 132mM
マグネシウム 0.5mM
【0080】
を有する4%PDについて測定された。
【0081】
さらに、用量反応曲線がMEM(Minimal Essential Medium:最小必須培養液)中で作成された。
【0082】
下記の図および表において、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは3,4−DGEと略記される。3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの標準溶液の方法1で得られたクロマトグラム(図1)は、228nmまたは233nmに最大吸収を持つ1つの主ピークと2つの小ピークを示す。主ピークの保持時間は5,894分であり、また小ピークのそれは4,274分および35,658分であって、最後のピークは3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンのトランス形である。4%PD液のクロマトグラムは図2に与えられている。
【0083】
方法1、および除菌腹膜透析(SE PD)液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンにより得られた標準曲線を用いると、23μMの3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの主たるシス異性体について計算された濃度が与えられる。
【0084】
異なる分離機構を得るために方法2が適用された。図3は、標準3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン溶液のクロマトグラムを示し、また図4は4%PD溶液の対応するクロマトグラムを示す。この方法で得られた4%PD液中の濃度は19μMであった。
【0085】
クロマトグラム中の異なる異性体のピーク高さを比較するとき、異性体の割合はPD液中および標準液中でほぼ同じであることは明らかであった。
【0086】
MEM中に加えられた合成3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと共に行われたL−929細胞のインキュベーションからの結果が、図5にプロットされる値を示す下記の表に与えられる。4%PD溶液がオートクレーブ処理され、同時にPD液が除菌された。PD溶液は2回試験され(% ICG1および% ICG2)、そして平均ICGが計算された。MEM中での用量反応曲線(図5)は16μMのEC50値を与えた。
【0087】
23μMを保持している4%PD溶液は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンがPD溶液中の主要毒物であるという結論に導く72%というICG値を与えた。
【0088】
表1 MEM中における3,4−DGEの用量反応曲線
【0089】
薄層クロマトグラフィーを使用しての商業的供給業者の知見の結果によれば、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは異なる異性体形で存在することを示している。主たるシス異性体に加えて、可能な副次的なシス異性体、そしてまたトランス異性体も見いだされた。これらの可能な異性体は、標準溶液中およびPD溶液中の両方で確認することができる。
【0090】
2つの独立のクロマトグラフ法をダイオードアレイ検出法(DAD)と共に使用するPD溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定、およびLC−質量による確認は、GDPとしてのその存在を強く支持する。
【0091】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの測定は、DAD検出法を用いてなされた。そのスペクトルは全く純粋なピークを示してはいなかったが、不純物の影響は小さい、即ち10%未満であると見積もられた。加えて、不純物は標準溶液中およびPD溶液中の両者で検出されたが、それはこの方法の精度に対するその影響をさらに減少させるだろう。通常のUV検出器により達成される測定は、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの日常的な測定に対するその使用を支持するDAD検出に関して比較可能な結果を示した。
【0092】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンは、PD溶液中に見いだされるそれらの濃度で細胞毒性を引き起こす最初に報告されたグルコース分解生成物であり、そして、本発明によれば、その有毒化合物を含む炭水化物含有医用溶液を哺乳動物に対する使用前に廃棄し、また3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンによって引き起こされる合併症を減少させることが可能である。
【0093】
本発明は、乱れたグルコースの代謝またはグルコース分解生成物の弱まった除去を伴う疾病、例えば糖尿病および尿毒症の治療に関連してまたはその治療において特に適用できる。本発明は、また、この病状の治療用医用溶液の製造に対する3,4−DGEの使用に関する。
【0094】
それは、また、供血目的または血液成分貯蔵に使用される液体との組み合わせでも、このような液体は血液成分の安定剤または栄養剤としてグルコースを含んでいることが多いので有用であるだろう。さらに、それは、細胞培養技術用の炭水化物含有、例えばグルコース含有液体と共に、例えば組織工学のための長期培養が考えられるときに使用することができる。
【0095】
なおもさらに、本発明は、好ましくは液体の形をした機能性食品、特に糖尿病患者用または重症患者用の食品中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの量を低下させるか、または実質的に除去するために、このような機能性食品との関連において有用であるだろう。
【0096】
3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法
本発明は、また、非常に高価な化合物をもたらす3,4−DGEの既知の製造方法とは対照的に、以下において説明される、3,4−DGEを実験室規模で、低コストで製造する新規な方法に関する。この発明方法の初めの抽出工程では、500mLの水に溶解された20gのグルコースがオートクレーブ中で121℃において20分間加熱された。500mLのオートクレーブ処理グルコースが、5gのENN固相抽出カラム(収着剤)を通して20mL/分の流量で給送された。
【0097】
次の精製工程で、上記カラムは次に50mLのMillipore水で洗浄され、そして50mLの50%エタノールで溶離された。次いで、そのエタノール部分が凍結乾燥で乾燥状態にされ、そして水に溶解されて0.5g/L(3.5mM)の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを保有する溶液を与えた。
【0098】
このようにして、ENVカラムは妨害を避けるために水で洗浄することができ、そして、例えばグルコースから取り除くことができ、この場合3,4−DGEが従来未知の方法で生成される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
第一の方法で得られた3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む標準溶液のクロマトグラムである。
【図2】
第一の方法で得られた4%PD溶液のクロマトグラムである。
【図3】
第二の方法で得られた3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含む標準溶液のクロマトグラムである。
【図4】
第二の方法で得られた4%PD溶液のクロマトグラムである。
【図5】
細胞増殖培養液中における3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの用量反応曲線である。
Claims (21)
- 炭水化物含有溶液を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの生成を妨げるか、その量レベルを低下させるか、またはその量を実質的に除去するために、解毒剤を該炭水化物含有溶液と接触させる上記の方法。
- 炭水化物含有溶液が医用溶液、細胞培養液、または食品、好ましくは液体形態の食品である、請求項1記載の方法。
- 炭水化物含有溶液を、解毒剤を含む溶液と直接、接触させるか、場合によってビーズまたは粒子に結合されている3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと結合または反応する解毒剤と接触させるか、或いは膜またはカラムにカップリングされている3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと結合または反応する解毒剤と接触させ、そして減少した量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する溶液を引き出す、請求項1および2のいずれか1項記載の方法。
- 解毒剤が、アミノ基、亜硫酸基および/またはスルフィドリル基を含む物質、好ましくはNaHSO3、Na2S2O5またはNa2SO3;ペプチド構造体またはアミノ酸、好ましくはポリリシンまたはアルギニン;3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの転化に特異性の酵素;および非常に低いpH、好ましくは約3のpHを与える製剤上許容できる物質より成る群から選ばれ、そして解毒剤がビーズ若しくは粒子に結合されているか、または膜若しくはカラムにカップリングされているときは、解毒剤は、また、ポリスチレンジビニルベンゼン重合体およびオクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせを含む群から選ぶことができる、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 解毒剤が0.001〜10mM、好ましくは0.001〜0.2mM、さらに好ましくは0.001〜0.1mMの濃度の一亜硫酸化合物若しくは亜硫酸水素化合物、または0.0005〜5mM、好ましくは0.0005〜0.1mM、さらに好ましくは0.0005〜0.05mMの濃度の二亜硫酸化合物である、請求項4記載の方法。
- 炭水化物がグルコース、フルクトース、マンノース、それらの重合体若しくは誘導体またはそれらの混合物、好ましくはグルコースである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 炭水化物含有溶液が無菌医用溶液または滅菌されるべき医用溶液、好ましくは透析溶液、最も好ましくは腹膜透析溶液;および供血目的または血液成分貯蔵のための液体である、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための解毒剤がカップリングされている膜またはカラムを含み、該膜またはカラムが場合によって多区画室容器中の区画室間にまたはチューブ中に配置されている、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法で使用するための装置。
- 解毒剤がポリスチレンジビニルベンゼン重合体若しくはオクタデシルシリカまたはそれらの組み合わせである、請求項8記載の装置。
- 体液中に3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる哺乳動物の体液、好ましくは血液または腹部の液体を解毒する方法であって、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを含んでいる体液を、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための請求項3および4で定義される解毒剤がカップリングされている膜またはカラムと体外接触させる、上記の方法。
- 免疫系を有害な方向に活性化する病状になっている哺乳動物の治療方法であって、非毒性量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを上記哺乳動物に免疫抑制剤として投与する上記の方法。
- 炭水化物含有溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの存在および量の両者を測定することを含む、該溶液中の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの同定および測定方法であって、該溶液をHPLCにかける上記の方法。
- 3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンの製造方法であって、炭水化物、好ましくはグルコースを水に溶解し、そのようにして得られた溶液を加熱し、その後、グルコース含有溶液中に生成した3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンが結合されるカラムを通して抽出し、続いてその3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを溶離して得る上記の方法。
- 請求項3および4で定義される解毒剤を含む炭水化物含有溶液、好ましくは医用溶液。
- 炭水化物がグルコース、フルクトース、マンノース、それらの重合体若しくは誘導体またはそれらの混合物、好ましくはグルコースである、請求項14記載の炭水化物含有溶液。
- 炭水化物含有溶液が熱滅菌された医用溶液である、請求項14および15のいずれか1項記載の炭水化物含有溶液。
- 炭水化物含有溶液が腹膜透析溶液である、請求項14〜16のいずれか1項記載の炭水化物含有溶液。
- 請求項14〜17のいずれか1項記載の炭水化物含有溶液を含む区画室容器。
- 3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを結合するための、請求項3および4で定義される3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン結合剤を含む膜またはカラム。
- 炭水化物分解生成物の弱まった除去の乱れた炭水化物機構を伴う疾病の治療用に炭水化物を含んでいる医用溶液、好ましくは透析溶液を製造するための、3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エン解毒剤の使用。
- 炭水化物含有溶液を、解毒剤を含む溶液と直接、接触させるか、場合によってビーズまたは粒子に結合されている3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと結合または反応する解毒剤と接触させるか、或いは膜またはカラムにカップリングされている3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンと結合または反応する解毒剤と接触させ、そして減少した量の3,4−ジデオキシ−グルコソン−3−エンを有する炭水化物含有医用溶液を引き出す、請求項20記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006000482A (ja) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Jms Co Ltd | 生体適合性薬液製剤、その製造方法及びその保存方法 |
JP2011241174A (ja) * | 2010-05-18 | 2011-12-01 | Jms Co Ltd | アミロイド形成抑制物質を含有する溶液組成物 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4882054B2 (ja) * | 2000-09-13 | 2012-02-22 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 腹膜透析液およびその調製法 |
US7384558B2 (en) | 2004-07-26 | 2008-06-10 | Baxter International Inc. | Compositions capable of inhibiting reactive oxygen and carbonyl species |
SE0402366L (sv) * | 2004-09-29 | 2006-03-14 | Aaloe Ab | Anordning och förfarande för att fästa ett redskap till en lastare |
EP3003358B1 (en) * | 2013-06-07 | 2021-03-24 | Allena Pharmaceuticals Inc. | Compositions and devices for dialysis |
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Family Cites Families (4)
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---|---|---|---|---|
US2547980A (en) * | 1947-09-11 | 1951-04-10 | Sherwin Williams Co | Method for detoxifying castor bean proteins |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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