JP2004515784A - 電気化学的凝固アッセイおよび装置 - Google Patents
電気化学的凝固アッセイおよび装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004515784A JP2004515784A JP2002549963A JP2002549963A JP2004515784A JP 2004515784 A JP2004515784 A JP 2004515784A JP 2002549963 A JP2002549963 A JP 2002549963A JP 2002549963 A JP2002549963 A JP 2002549963A JP 2004515784 A JP2004515784 A JP 2004515784A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- change
- sample
- steady state
- viscosity
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/15—Devices for taking samples of blood
- A61B5/150007—Details
- A61B5/150015—Source of blood
- A61B5/150022—Source of blood for capillary blood or interstitial fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/15—Devices for taking samples of blood
- A61B5/150007—Details
- A61B5/150358—Strips for collecting blood, e.g. absorbent
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N11/00—Investigating flow properties of materials, e.g. viscosity, plasticity; Analysing materials by determining flow properties
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/28—Electrolytic cell components
- G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
- G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
- G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
- G01N27/3272—Test elements therefor, i.e. disposable laminated substrates with electrodes, reagent and channels
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
- G01N33/4905—Determining clotting time of blood
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
- G01N33/491—Blood by separating the blood components
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
- G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
- G01N33/5438—Electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
- A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
- B01L2300/0672—Integrated piercing tool
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
- B01L2300/0825—Test strips
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
- B01L2400/0406—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces capillary forces
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/7454—Tissue factor (tissue thromboplastin, Factor III)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/28—Electrolytic cell components
- G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
- G01N27/307—Disposable laminated or multilayered electrodes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Ecology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明の分野は凝固であり、特に凝固試験である。
【0002】
背景
凝固は液体または溶液の軟質で半固体状または固体状の物質への形質転換として定義される。血液は外傷的または病理学的な状況が脈管の損傷を生じている時に関門(バリア)を形成するために自然に凝固する。2種類の十分に認識されている凝固経路、すなわち、外因性またはトロンボプラスチンにより調整される凝固通路および内因性またはプロトロンビン/フィブリノゲンにより調整される凝固経路が存在している。これらの外因性および内因性の両方の経路は結果としてトロンビンを生成し、蛋白分解性酵素が触媒作用によりフィブリノゲンをフィブリンに変換する。
【0003】
クロットまたは凝固物を形成する血液サンプルの能力を測定する凝固試験が血液サンプルのプロトロンビン時間(PT)を測定するために開発されて用いられている。このような試験を一般的にPT試験と言う。このPT試験は多数の異なる用途において有用であることが分かっている。例えば、PT試験は抗凝固薬治療を受けている患者のモニターにおいて有用であることが知られている。さらに、このPT試験が有用であることが知られている別の状況は後天性血小板機能欠損症、先天性血小板機能欠損症、先天性プロテインCまたはS欠損症、深脳内出血、DIC(汎発性血管内凝固症候群)、第II因子欠損症、第V因子欠損症、第VII因子欠損症、第X因子欠損症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、血友病A、血友病B、出血性発作、肝性脳障害、肝腎症候群、高血圧性脳内出血、突発性血小板減少性紫斑病(ITP)、脳内出血、葉性脳内出血、胎盤剥離、一過性脳虚血(TIA)、ウィルソン病等を決定するための試験を含む。このように、PT試験は種々の異なる用途において有用であることが知られている。
【0004】
多数の異なるPT決定試験および装置が開発されている。これらの装置およびプロトコルはR. Shartleに発行されている米国特許第6,084,660号において記載されている装置のような光学に基づく装置、および全てA. Jinaに発行されている米国特許第6,046,051号、同第6,060,323号および同第6,066,504号において記載されている装置のような電気化学に基づく装置の両方を含む。これらの特許の後者のグループにおいて、サンプル中の流体粘度の変化の電気化学的な決定に適している装置が開示されており、この装置は横並びの電極の存在により特徴付けられている。この形態は比較的に大容量のサンプルおよびバックグラウンド応答の時間依存的逆重畳、すなわち、信号が経時的に測定された後にバックグラウンド上において識別される処理を実行する測定プロトコルの使用を必要とする。従って、上記Jina(特許)の装置と共に採用されているこれらのプロトコルは比較的に複雑であり、以下に説明する本発明において使用される各プロトコルよりも労力を要すると考えられる。
【0005】
多数の異なるPT決定試験および装置がこれまでに開発されているが、さらに別のプロトコルおよび装置に対する要望が依然として存在し続けている。特に重要な事は廃棄可能な試薬片等の安価な装置部品を使用している少ないサンプル量による迅速で正確なPT決定を行なうPTシステムの開発であると考えられる。さらに重要な事は上記の望ましい各パラメーターを示し、少ないサンプル量による使用に適していて、一定の安定な状態の値に変換する解釈容易な信号を提供できる電気化学的な装置およびプロトコルの開発であると考えられる。
【0006】
関連の文献
関連の米国特許は米国特許第6,084,660号、同第6,066,504号、同第6,060,323号、同第6,046,051号、同第5,942,102号、同第5,916,522号、同第5,628,961号、同第5,554,531号、および同第5,300,779号を含む。また、PCT国際公開第WO 97/18465号、同第WO 95/06868号、欧州特許(EP)第974840号、および英国特許(GB)第1299363号も関連している。
【0007】
発明の概要
流体の粘度における変化を電気化学的に検出するための方法および装置が提供される。本発明の方法において、流体サンプルが対向して離間している作用電極および基準電極を有する電気化学的セルの中に導入される。一定の電位がこのセルに印加されて、安定な状態のセル電流が最初に形成される。その後、この安定状態のセル電流における減少が検出されて上記サンプルの粘度における変化に関連付けられる。多くの実施形態において、上記サンプルは血液であり、その粘度における変化がこの血液サンプルにおける凝固の開始、さらに多くの場合において当該血液サンプルのPT(プロトロンビン時間)に関連付けられる。さらに、本発明の実施において使用するための各試験片、これらのキットおよび計器が提供される。
【0008】
特定の実施形態の説明
流体の粘度における変化を電気化学的に検出するための方法および装置が提供される。本発明の方法において、流体サンプルが対向して離間している作用電極および基準電極を有する電気化学的セルの中に導入される。一定の電位がこのセルに印加されて、安定な状態のセル電流が最初に形成される。その後、この安定状態のセル電流における減少が検出されて上記サンプルの粘度における変化に関連付けられる。多くの実施形態において、上記サンプルは血液であり、その粘度における変化がこの血液サンプルにおける凝固の開始、さらに多くの場合において当該血液サンプルのPT(プロトロンビン時間)に関連付けられる。さらに、本発明の実施において使用するための各試験片、これらのキットおよび計器が提供される。
【0009】
本発明をさらに説明する前に、本発明が以下に説明する本発明の特定の各実施形態に限定されないこと、およびこれらの特定の実施形態の変更が本明細書において記載されている特許請求の範囲内において可能であり当該範囲内にさらに含まれることが理解されるべきである。さらに、使用している各用語が特定の各実施形態を説明することを目的としていて、限定することを目的としていないことも理解されるべきである。その代わりに、本発明の範囲は本明細書において記載されている特許請求の範囲により確立される。
【0010】
本明細書および本明細書において記載されている特許請求の範囲において、特別に明示しない限り、単数の表現が複数の表現を含むこともある。また、特別に定めない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および科学的な用語は本発明が属している技術分野における通常の熟練者において一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。
【0011】
方法
上記において概説したように、本発明は流体サンプルの粘度における変化を決定するための方法を提供する。多くの場合において、本発明の方法は流体サンプルの粘度における増加を決定または検出するための手段を提供する。本発明の方法は大きさが約1cpsよりも低い、さらに多くの場合において約0.5cpsよりも低い粘度における増加を検出するために十分に感度が高い。従って、本発明の方法は流体サンプルの粘度における変化を検出するための高感度な方法である。
【0012】
本発明の方法の別の特徴は当該方法が流体サンプルの粘度における変化、さらに多くの場合において増加を決定するための電気化学的な方法であることである。この電気化学的方法とは、上記本発明の方法が作用電極および基準電極を使用していることを意味する。特に、本発明の方法は作用電極と基準電極との間に生成される電流および当該電流における変化を利用して、以下に詳述するように、流体サンプルの粘度における変化を決定する。
【0013】
上記本発明の方法における第1の工程はアッセイまたは定量を行なう一定量の流体、すなわち、流体サンプルを対向して離間している作用電極および基準電極を含む電気化学的セルの中に導入することである。この流体の性質は、当該流体が導電体、例えば、電解質である限りにおいて、変更可能である。多くの実施形態において、この流体は水性流体であり、生理学的流体が特に重要である。上記流体が生理学的サンプルである場合に、多くの実施形態においてこの流体は全血、または凝固/クロット時間、すなわち、PT時間を導き出すことのできるその誘導体である。
【0014】
上記電気化学的セルの中に導入される流体、例えば、血液の量は変更可能であるが、一般に少量である。すなわち、この電気化学的セル内に導入される流体の量は一般的に約0.1μL乃至10μL、通常的に約0.2μL乃至5.0μL、さらに通常的に約0.3μL乃至1.6μLの範囲である。このサンプルは任意の従来的なプロトコルにより上記電気化学的セル内に導入され、この場合に、このサンプルは当該電気化学的セルの中に注入されて、適宜に且つ本発明を実施する装置/システムの性質に応じて、この電気化学的セル等の中に保持できる。
【0015】
本発明の方法は、原理的に、対向して離間している作用電極および基準電極を有するあらゆる種類の電気化学的セルと共に使用可能であるが、多くの実施形態において、本発明は電気化学的試験片を採用している。本発明のこれらの実施形態において採用されている各電気化学的試験片は薄いスペーサー層により分離されている2個の対向している金属電極により形成されており、これらの実施形態は上記電気化学的セルを形成している一定の反応領域または反応区域を定めている。
【0016】
上記電気化学的試験片の特定の実施形態において、上記作用電極および基準電極は一般に細長い長方形の部材片の形態で構成されている。一般的に、これらの電極の長さは約1.9cm乃至4.5cm、通常的に約2.0cm乃至2.8cmの範囲である。また、これらの電極の幅は約0.07cm乃至0.76cm、通常的に約0.24cm乃至0.60cmの範囲である。さらに、これらの作用電極および基準電極は一般的に約10nm乃至100nm、通常的に約10nm乃至20nmの範囲の厚さを有している。図1は本発明による電気化学的試験片の分解図を示している。
【0017】
さらに、上記作用電極および基準電極は少なくとも上記電気化学的セルの反応領域に面しているこれらの電極の表面部分が金属であることに特徴付けられており、この場合の関連の金属はパラジウム、金、プラチナ、銀、イリジウム、炭素(導電性炭素インク)、ドーピングした酸化錫、ステンレス・スチール等を含む。多くの実施形態において、この金属は金またはパラジウムである。原理的に上記電極の全体を金属により作成することが可能であるが、これらの電極はそれぞれ一般に不活性な支持材料により形成されており、当該支持材料の表面において各電極の金属成分の薄い層が存在している。これらのさらに一般的な実施形態において、上記不活性な支持材料の厚さは一般的に約25μm乃至500μm、通常的に約50μm乃至400μm、例えば、約127μm乃至178μmの範囲であるが、上記金属層の厚さは一般的に約10nm乃至100nm、通常的に約10nm乃至40nmの範囲の、例えば、スパッターリング処理した金属層である。本発明の各電極において任意の従来的な不活性な支持材料が使用可能であり、この場合の材料は一般的に各電極、さらに全体としての電気化学的試験片に対して構造的な支持を賦与できる剛性材料である。上記支持体として採用できる適当な材料は、例えば、PET、PETG、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレン等のプラスチック、およびシリコン、セラミック、ガラス等を含む。
【0018】
上記本発明の方法の各実施形態において使用する各電気化学的試験片の特徴は上記作用電極および基準電極が互いに対向していて僅かな距離だけ分離していて、上記電気化学的試験片の反応領域または反応区域内におけるこれら作用電極および基準電極の間の距離が極めて小さいことである。このような本発明の各試験片における作用電極および基準電極の最小の間隔はこれらの作用電極と基準電極との間に配置または挟まれている薄いスペーサー層の存在の結果による。このスペーサー層の厚さは約50μm乃至750μmの範囲にすることができ、多くの場合において500μmよりも薄いかこれに等しく、通常的に約100μm乃至175μm、例えば、102μm乃至153μmの範囲である。このスペーサー層は上記反応領域内に入る少なくとも1個の入口ポート、および一般に当該反応領域から出る出口ポートも伴う反応領域を形成するために切断されている。また、このスペーサー層は側方の入口および出口の各穴またはポートを伴う円形の反応領域の切断部分、あるいは、別の形態の、例えば、正方形、三角形、長方形、および不規則な形状の反応領域等を有することができる。また、このスペーサー層は任意の従来的な材料により製造可能であり、この場合の代表的な適当な材料はPET、PETG、ポリイミド、ポリカーボネート等を含み、このスペーサー層の各表面は上記各電極に対して接着性を示すように処理することができ、これにより、上記電気化学的試験片の構造が維持できる。特に重要な事は上記スペーサー層としての打抜式両面接着片の使用である。
【0019】
本発明の上記各実施形態において使用する各電気化学的試験片は上記作用電極、基準電極およびスペーサー層により定められている一定の反応領域または反応区域を備えており、これらの構成要素は上記において既に説明されている。特に、作用電極および基準電極は上記反応領域の上部および下部を定めており、スペーサー層は当該反応領域の各壁部を定めている。この反応領域の容積は一般的に約0.1μL乃至10μL、通常的に約0.2μL乃至5.0μL、さらに通常的に約0.3μL乃至1.6μLの範囲である。上述したように、この反応領域は一般に少なくとも1個の入口ポートを有しており、多くの実施形態において出口ポートも有している。これらの入口ポートおよび出口ポートの断面積は上記反応領域における効果的な流体の流入または流出が行なわれるために十分に大きいことを条件として変更可能であるが、一般に約9×10−4cm2 乃至5×10−3cm2 、通常的に約1.3×10−3cm2 乃至2.5×10−3cm2 の範囲である。
【0020】
多くの実施形態において、試薬システムが上記反応領域の中に存在しており、この場合の試薬システムはアッセイ中に上記流体サンプル中の各成分に対して相互作用する。例えば、本発明が、例えばサンプルのPTを測定するための、凝固発生を検出するために用いられる場合の各実施形態において、上記反応領域または反応区域は少なくともレドックス(試薬)対を含有している、さらに多くの場合において凝固触媒性物質も含有している試薬システムを備えている。
【0021】
上記試薬組成物におけるレドックス対は、存在している場合に、1種類以上のレドックス対物質により形成されている。種々の異なるレドックス対物質が当該技術分野において知られており、フェリシアニド(フェリシアン化物)、フェナジン・エトサルフェート、フェナジン・メトサルフェート、フェニレンジアミン、1−メトキシ−フェナジン・メトサルフェート、2,6−ジメチル−1,4−ベンゾキノン、2,5−ジクロロ−1,4−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウム−ビピリジル錯体、ルテニウム錯体等を含む。多くの実施形態において、特に重要なレドックス対はフェリシアニド等である。
【0022】
多くの実施形態において、上記試薬組成物はさらに凝固触媒性物質も含有している。この凝固触媒性物質とは、上記流体サンプル、例えば、全血の中に存在している各成分に対して関係または相互作用して当該血液サンプルにおける凝固プロセスを開始する1種類以上の成分または反応物質を意味する。PTアッセイの場合に、上記凝固触媒性物質は一般にトロンボプラスチンを含み、この場合のトロンボプラスチンは、例えば、アセトン乾燥した脳組織の水性抽出物等の天然の供給源、または合成の組換えトロンボプラスチン(r−DNAトロンボプラスチン)から精製可能であり、このトロンボプラスチンは一般に精製された組換え組織因子タンパク質および精製された人工脂質成分を含む。代表的な凝固触媒性物質はフロリダ州マイアミのDade International社により商品名をINNOVIN(登録商標)として販売されているカルシウムを伴うトロンボプラスチン−XSである。
【0023】
上記試薬領域において存在できる別の試薬は、例えば、シトラコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸(塩)、マレイン酸(塩)、リン酸塩、「Good」緩衝液等の緩衝剤を含む。さらに、存在可能な別の物質は塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム等の二価のカチオン、Triton、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl、およびPluronic等の界面活性剤、およびアルブミン、スクロース、トレハロース、マンニトール、およびラクトース等の安定化剤を含む。
【0024】
上記試薬システムは、存在している場合に、一般に乾燥している形態である。種々の成分の各量は変更可能であるが、その酸化された状態のレドックス対成分の量は一般的に約5mM乃至1000mM、通常的に約90mM乃至900mMの範囲であり、還元された状態のレドックス対成分は一般的に約1mM乃至20mM、通常的に約5mM乃至15mMの範囲であり、緩衝剤の量は一般的に約0乃至300mM、通常的に約50mM乃至100mMの範囲であり、凝固触媒性物質の成分の量は一般的に約0.005mg/cm2 乃至50mg/cm2 、通常的に約0.05mg/cm2 乃至5mg/cm2 である。さらに、上記各実施形態における反応領域または反応区域の中に存在している乾燥した試薬の全量は一般に約4ng/cm2 乃至700ng/cm2 、通常的に約8ng/cm2 乃至350ng/cm2 の範囲である。
【0025】
本発明の代表的な試験片を図1における分解図において説明する。
【0026】
上記電気化学的セルの中へのサンプル導入に続いて、一定の電位がこのセルの作用電極と基準電極との間に安定な状態の電流を生成するために十分な様式で当該セルに印加される。特に、上記作用電極と基準電極との間に安定な状態の電流を生成する様式でこれら2個の電極の間に一定の電位が印加される。この印加される電位の大きさは一般に約0乃至−0.6V、通常的に約−0.2V乃至約−0.4Vの範囲である。上記のように、電気化学的セルがレドックス対を含む多くの実施形態において、上記のような一定の電位の印加により以下の式により表される安定な状態の電流が生成される。
iss=n2FADCo/L
この式において、
nは移動する電子の数に等しく、
Fはファラデー定数、すなわち、9.6485×104 C/モルであり、
Aは作用電極の面積であり、
Dはセルの拡散係数であり、この場合の係数は、フィックの第1法則、すなわち、J(x,t)=−DdCo(x,t)/dxにより決定され、この場合のjはフラックスであり、xは上記電極の位置であり、tは時間であり、さらに、
Coはレドックス対濃度、例えば、フェロシアニド濃度であり、
Lは上記各電極の間の距離、例えば、上記スペーサーの厚さである。
【0027】
上記のような所要の安定な状態の電流を得るために必要とされる全体の時間は特定の各実施形態において比較的に短い。このような実施形態において、上記安定な状態の電流を得るために必要とされる時間の全体の量、すなわち、上記セルに対するサンプルの供給から当該安定な状態の電流の設定までの時間は約15秒よりも短く、通常的に約10秒よりも短く、多くの場合において約4秒乃至15秒の範囲である。
【0028】
図2は血液を試験片内に導入して電流を経時的にモニターした場合の典型的なデータの組の時間−電流プロットを示している図である。
【0029】
本発明の方法における次の工程は上記安定な状態の電流を検出してその変化をサンプルの粘度における変化に関連付けることである。多くの実施形態において、上記の検出される変化は上記安定な状態の電流における減少である。この工程において検出される上記安定な状態の電流における変化の大きさは少なくとも約2%、通常的に少なくとも約10%であり、この場合に、多くの実施形態におけるこの減少の大きさは約2%乃至90%の範囲である。また、別の実施形態においては、1個の電流が凝固発生の前で別の1個の電流が当該凝固発生の後に生じる、2種類の安定な状態の電流の間の変化率、および当該変化率の凝固発生の存在への関連付けが関係している。
【0030】
その後、上記安定な状態の電流における減少の検出結果が上記電気化学的セル内の流体サンプルの粘度における増加に関連付けられる。比較的に小さい粘度増加により上記安定な状態の電流における検出可能な減少が生じるので、この減少が本発明の方法により検出することができ、この場合の粘度増加の大きさは特定の各実施形態において0.5cps程度またはそれ以下でもよい。
【0031】
上記電気化学的セル内に存在しているサンプルが全血であり、上記試薬組成物が凝固触媒性物質を含有している多くの実施形態において、上記の粘度増加がさらに当該全血における凝固の開始、すなわち、凝固状態の発生または血液サンプル中の血液凝固の発生に関連付けられる。
【0032】
特定の実施形態において、上記の粘度増加およびこれに付随するアッセイされている血液サンプルにおける凝固開始の検出がこの血液サンプルのPTの決定に用いられる。これらの実施形態において、上記反応領域または反応区域内への初期的なサンプル導入および/または上記安定な状態の電流の設定および上記粘度増加/凝固開始までの時間が決定され、この時間内に血液サンプルのPTが導き出される。この電気化学的セル内へのサンプルの導入時間は任意の好都合なプロトコルにより検出可能であり、この場合に用いられる特定の各プロトコルは、少なくとも部分的に、上記電気化学的セルと共に使用する計測装置(計器)の性質に依存する可能性がある。特定の実施形態において、上記反応セル内にサンプルを直接的に導入する時間は手動により記録できる。あるいは、上記計器が、例えば、上記セルの作用電極と基準電極との間において一定の電流を達成するために必要とされる電圧における初期的な減少を検出することにより、電気化学的セル内へのサンプル導入を自動的に検出できる(本明細書に参考文献として含まれる1999年6月15日に出願されている米国特許出願第9/333793号を参照されたい)。さらに、上記セル内のサンプル検出のための別のプロトコルも採用可能である。
【0033】
上記本発明の方法におけるコンピューターの使用による各工程、例えば、サンプル導入から凝固開始までの時間の血液サンプルのPTへの関連付けは手動により達成可能であり、あるいは、自動化した計算手段の使用により行なうこともでき、この場合の多くの実施形態において、その自動化した計算手段の使用が、以下に説明する本発明の装置との関連において説明されているように、重要である。
【0034】
上記プロトコルは室温において、あるいは、昇温条件下において実行できる。一般的に、上記プロトコルは約20℃乃至40℃の範囲内の温度、例えば、約37℃において行なわれる。
【0035】
上記の方法は流体サンプルにおける粘度変化の決定が望ましい場合のあらゆる用途において有用であることが知られている。それゆえ、血液サンプルのPTの決定における使用に適している本発明の方法は当該PTの決定が望まれる場合のあらゆる用途、例えば、上記発明の背景において記載されている各用途において有用であることが分かっている。
【0036】
装置
本発明により、当該発明の実施において使用するための計器も提供される。この本発明の計器は一般的に流体サンプルの粘度における変化を測定するための計器であり、多くの実施形態において血液サンプルのPTを測定するための計器である。本発明の計器は一般的に(a)サンプルが導入されている電気化学的セルに一定の電位を印加するための手段、(b)上記セル内の安定な状態の電流を含む当該セル内におけるセル電流を測定するための手段、(c)上記セル内の安定な状態の電流における変化、例えば、当該セルの安定な状態の電流における減少を検出するための手段、および(d)上記安定な状態の電流における変化を上記セルの粘度における変化に関連付けるための手段、例えば、当該セル内の安定な状態の電流における減少を当該セル内の流体の粘度における増加に関連付けるための手段を備えている。
【0037】
上記電気化学的セルに一定の電位を印加するための手段、当該セル内の安定な状態の電流を測定するための手段、および当該セル内の安定な状態の電流における変化を検出するための手段は任意の従来的な手段とすることができ、代表的な各手段がPCT国際公開第WO 97/18465号および米国特許第5,942,102号において記載されており、これらの各開示は本明細書に参考文献として含まれる。さらに、米国特許第6,066,504号、同第6,060,323号、同第6,046,051号も参照されたく、これらの各開示も本明細書に参考文献として含まれる。また、上記安定な状態の電流における変化を粘度における変化に関連付けるための手段は一般的に上記計器内に存在している計算手段であり、この手段は上記安定な状態の電流において測定された変化を流体サンプルの粘度における変化に関連付けることができる。多くの実施形態において、この手段はさらに上記電流/粘度における変化を凝固の開始に関連付けるための手段でもあり、多くの場合において血液サンプルのPTを決定するための手段である。例えば、米国特許第6,066,504号を参照されたく、この開示は本明細書に参考文献として含まれる。
【0038】
キット
さらに、本発明の方法の実施において使用するためのキットも提供される。この本発明のキットは少なくとも、上記のような、電気化学的試薬試験片を備えている。さらに、本発明のキットは生理学的サンプルを入手するための手段を備えることもできる。例えば、この生理学的サンプルが血液である場合に、本発明のキットはさらに指を突き刺すためのランス、ランス作動手段等の血液サンプルを入手するための手段を備えることができる。加えて、本発明のキットは、例えば、対照溶液または基準の、例えば、既知のPT時間を有している凝固対照溶液等のような器具を較正するための較正手段を備えることができる。特定の実施形態において、これらのキットはさらにサンプル供給および検出した生成物のサンプル中の分析物量への関連付けに続いて試験片において生成された生成物の量の検出を行なうための、上記のような、自動化した器具も備えている。さらに、これらのキットは生理学的サンプル中の分析物濃度の決定において本発明のキットの各構成部品を使用するための指示または説明を備えている。これらの指示または説明は1個以上の包装、ラベル・インサート、各キット内に存在している各容器等において存在させることができる。
【0039】
以下の各実施例は例示を目的として記載されており、限定を目的としていない。
【0040】
実験
I.電気化学的試験片の調製
サンドイッチ状の形態で配向されている2個の金属化した電極により構成されている電気化学的試験片を以下のように調製した。この試験片の上部層は金をスパッターリングしたマイラー(Mylar)片である。中間層は上記反応領域または反応区域を定めているパンチ孔あけ処理した穴を有する両面接着剤である。このパンチ孔あけ処理した穴は2個の並列に配置されている長方形の入口および出口の各チャンネルを有する一定の円である。さらに、上記試験片の下部層はマイラー上にスパッターリング処理したパラジウムである。シトラコン酸塩緩衝剤、フェリシアニド、フェロシアニドおよび再脂質化(relipidated)した組換え組織因子の試薬を上記パラジウム・スパッターリング処理した表面にインク・ジェット処理により供給した。このパラジウム・スパッターリング処理した表面上にインク・ジェット処理された試薬の量は597ng/cm2 であった。この結果、シトラコン酸塩緩衝剤の量は120g/cm2 、フェリシアニドは460ng/cm2 、フェロシアニドの量は8ng/cm2 、および組換え組織因子の量は9ng/cm2 であった。この試験片の分解図が図1において示されている。
【0041】
II.PTの検出
上記試験片を用いて以下のように血液サンプルのPTを決定した。1.5μLの血液サンプルを上記試験片の反応領域または反応区域の中に導入して、このサンプル導入時間を記録した。−0.3Vの一定電位を作用電極と基準電極との間に印加して、これら2個の間において結果として生じた電流をモニターした。安定な状態の電流の出現を先ず検出し、続いて、この安定な状態の電流における減少を検出した。上記の初期的なサンプル導入からこの安定な状態の電流における減少までの時間を決定した後に、この時間を上記血液サンプルのPTに関連付けた。図2は血液を試験片内に導入して電流を経時的にモニターした場合のデータの組の時間−電流プロットを示している図である。
【0042】
上記の各結果および説明により、本発明が血液サンプルのPTを決定するために単純で有効な工具を提供していることが分かる。非電気化学的な手段に基づく凝固検出法に優る本発明の方法の各利点は低コストの各材料の使用および血漿に基づく各対照物質を含む広範な種々の対照物質を使用する機会を含む。本発明のさらに別の各利点は少ないサンプル量を使用する能力、本発明により成される上記電気化学的測定が一定の安定な状態の値に変換する解釈容易な信号を提供するという事実を含む。また、さらに別の利点は有意義なコスト削減を実現する低コストの電気化学に基づく各計器を使用する能力である。従って、本発明は当該技術分野に有意義な貢献を提供する。
【0043】
本明細書において引用した各公告および特許は、それぞれの公告または特許が特別に且つ個別に本明細書に参考文献として含まれることが示されているように、本明細書に参考文献として含まれる。これらのあらゆる公告の引用はその出願日よりも前におけるそれぞれの開示について引用されているのみであり、(この引用を)本発明が先の発明の効力により当該公告よりも先行する権利がないという承認として解釈すべきでない。
【0044】
以上において、本発明をその理解の明瞭化のために図示および実施例により幾分詳細に説明したが、当該技術分野における通常の熟練者においては、本発明のこれらの教示に鑑みて、特定の変形および変更が本明細書に記載されている特許請求の範囲から逸脱することなく行なえることが容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】
本発明による試薬試験片の分解図を示している。
【図2】
血液を試験片内に導入して電流を経時的にモニターした場合の典型的なデータの組の時間−電流プロットを示している。
Claims (20)
- 流体サンプルの粘度における変化を検出するための方法において、
(a)対向して離間している作用電極および基準電極を有する電気化学的セルの中にサンプルを導入する工程と、
(b)前記対向して離間している各電極の間において一定の安定な状態の電流を生成するために前記反応セルに一定の電位を印加する工程と、
(c)前記安定な状態の電流における変化を検出する工程と、
(d)前記安定な状態の電流における変化を前記流体サンプルの粘度における変化に関連付ける工程を含む方法。 - 前記安定な状態の電流における変化が当該安定な状態の電流における減少である請求項1に記載の方法。
- 前記粘度における変化が増加である請求項1に記載の方法。
- 前記流体サンプルが生理学的サンプルである請求項1に記載の方法。
- 前記生理学的サンプルが血液である請求項4に記載の方法。
- 前記方法がさらに前記粘度における変化を前記血液のプロトロンビン時間(PT)に関連付ける工程を含む請求項5に記載の方法。
- 前記電気化学的セルがレドックス対を有している請求項1に記載の方法。
- 血液サンプルの凝固の開始を検出するための方法において、
(a)(i)対向して離間している作用電極および基準電極と、
(ii)レドックス対を含む試薬混合物を有する電気化学的セルの中に前記血液サンプルを導入する工程と、
(b)前記対向して離間している各電極の間において一定の安定な状態の電流を生成するために前記反応セルに一定の電位を印加する工程と、
(c)前記安定な状態の電流における変化を検出する工程と、
(d)前記安定な状態の電流における変化を前記血液サンプルにおける凝固の開始に関連付ける工程を含む方法。 - 前記変化が減少である請求項8に記載の方法。
- 前記試薬が凝固触媒性物質を含有している請求項8に記載の方法。
- 前記凝固触媒性物質がトロンボプラスチンを含有している請求項10に記載の方法。
- さらに、前記凝固の開始を前記血液サンプルのプロトロンビン時間に関連付ける工程を含む請求項10に記載の方法。
- 電気化学的試験片において、
(a)対向して離間している作用電極および基準電極と、
(b)(i)レドックス対、および
(ii)凝固触媒性物質を含有している試薬混合物を有する電気化学的セルを備えている試薬試験片。 - 前記対向して離間している作用電極および基準電極が約50μm乃至750μmの範囲の距離で分離している請求項13に記載の試薬試験片。
- 前記凝固触媒性物質がトロンボプラスチンを含有している請求項14に記載の試薬試験片。
- 前記レドックス対がフェリシアニドおよびフェロシアニドを含有している請求項13に記載の試薬試験片。
- 前記電気化学的セルが約0.1μL乃至10μLの範囲の容積を有している請求項13に記載の試薬試験片。
- 流体サンプルの粘度における変化を検出するための計器において、
(a)対向して離間している作用電極および基準電極により形成されていて前記流体サンプルを収容している電気化学的セルに一定の電位を印加するための手段と、
(b)前記対向して離間している作用電極と基準電極との間におけるセル電流を測定するための手段と、
(c)前記測定したセル電流における変化を検出するための手段と、
(d)前記測定したセル電流における変化を前記流体サンプルの粘度における変化に関連付ける手段を備えている計器。 - さらに、前記粘度における変化を前記流体サンプルのプロトロンビン時間に関連付けるための手段を備えている請求項18に記載の計器。
- 血液サンプルにおける凝固発生の検出において使用するためのキットにおいて、
(a)(i)対向して離間している作用電極および基準電極、および
(ii)レドックス対および凝固触媒性物質を含有している試薬混合物を有する電気化学的セルを含む少なくとも1個の電気化学的試験片と、
(b)較正手段およびサンプルを入手するための手段の少なくとも一方を備えているキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/736,788 US6620310B1 (en) | 2000-12-13 | 2000-12-13 | Electrochemical coagulation assay and device |
PCT/US2001/046673 WO2002048707A2 (en) | 2000-12-13 | 2001-12-06 | Electrochemical coagulation assay and device |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004515784A true JP2004515784A (ja) | 2004-05-27 |
JP2004515784A5 JP2004515784A5 (ja) | 2005-01-27 |
Family
ID=24961301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002549963A Pending JP2004515784A (ja) | 2000-12-13 | 2001-12-06 | 電気化学的凝固アッセイおよび装置 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6620310B1 (ja) |
EP (1) | EP1402255A2 (ja) |
JP (1) | JP2004515784A (ja) |
KR (1) | KR20020086524A (ja) |
CN (1) | CN1429340A (ja) |
AR (1) | AR031803A1 (ja) |
AU (2) | AU3952602A (ja) |
CA (1) | CA2399811A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20022733A3 (ja) |
IL (1) | IL151157A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02007833A (ja) |
PL (1) | PL363112A1 (ja) |
RU (1) | RU2002121247A (ja) |
WO (1) | WO2002048707A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509355A (ja) * | 2003-10-24 | 2007-04-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 酵素的電気化学的バイオセンサ |
JP2009544031A (ja) * | 2006-07-17 | 2009-12-10 | ユニバーサル バイオセンサーズ ピーティーワイ リミテッド | 磁性粒子移動の電気化学的検出 |
KR20150052264A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-05-13 | 시락 게엠베하 인터내셔날 | 전기화학 센서 및 그의 제조 방법 |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6391005B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-05-21 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
US6620310B1 (en) * | 2000-12-13 | 2003-09-16 | Lifescan, Inc. | Electrochemical coagulation assay and device |
US7144495B2 (en) * | 2000-12-13 | 2006-12-05 | Lifescan, Inc. | Electrochemical test strip with an integrated micro-needle and associated methods |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
DE60238119D1 (de) | 2001-06-12 | 2010-12-09 | Pelikan Technologies Inc | Elektrisches betätigungselement für eine lanzette |
AU2002348683A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet launching device integrated onto a blood-sampling cartridge |
US9427532B2 (en) | 2001-06-12 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7981056B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
JP4209767B2 (ja) | 2001-06-12 | 2009-01-14 | ペリカン テクノロジーズ インコーポレイテッド | 皮膚の性状の一時的変化に対する適応手段を備えた自動最適化形切開器具 |
US7041068B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Sampling module device and method |
US8337419B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-12-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7166208B2 (en) * | 2004-03-03 | 2007-01-23 | Stephen Eliot Zweig | Apoenzyme reactivation electrochemical detection method and assay |
US8118991B2 (en) * | 2001-09-04 | 2012-02-21 | Stephen Eliot Zweig | Apoenzyme reactivation electrochemical detection method and assay |
US6872358B2 (en) | 2002-01-16 | 2005-03-29 | Lifescan, Inc. | Test strip dispenser |
US20030186446A1 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-02 | Jerry Pugh | Test strip containers and methods of using the same |
US8360992B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-01-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8267870B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation |
US7901362B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-08 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7909778B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7297122B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7229458B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7976476B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Device and method for variable speed lancet |
US7331931B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-02-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7226461B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with sterility barrier release |
US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7232451B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8221334B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-07-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892183B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892185B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US9248267B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-02-02 | Sanofi-Aventis Deustchland Gmbh | Tissue penetration device |
US7491178B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7175642B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-02-13 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US6780645B2 (en) | 2002-08-21 | 2004-08-24 | Lifescan, Inc. | Diagnostic kit with a memory storing test strip calibration codes and related methods |
WO2004024026A2 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Ericson Daniel G | Method and device for monitoring platelet function |
US7291256B2 (en) | 2002-09-12 | 2007-11-06 | Lifescan, Inc. | Mediator stabilized reagent compositions and methods for their use in electrochemical analyte detection assays |
US20050049522A1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-03-03 | Allen John J | Method of lancing skin for the extraction of blood |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
AU2004206032B2 (en) * | 2003-01-20 | 2008-09-25 | Universal Biosensors Pty Limited | Electrochemical detection method |
AU2003900285A0 (en) | 2003-01-20 | 2003-02-06 | Universal Biosensors Pty Limited | Electrochemical detection method |
US20040193202A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Allen John J. | Integrated lance and strip for analyte measurement |
US7473264B2 (en) * | 2003-03-28 | 2009-01-06 | Lifescan, Inc. | Integrated lance and strip for analyte measurement |
US20040193072A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Allen John J. | Method of analyte measurement using integrated lance and strip |
WO2004107975A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for fluid injection |
EP1633235B1 (en) | 2003-06-06 | 2014-05-21 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
US8058077B2 (en) | 2003-06-20 | 2011-11-15 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Method for coding information on a biosensor test strip |
US8679853B2 (en) | 2003-06-20 | 2014-03-25 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Biosensor with laser-sealed capillary space and method of making |
WO2004113917A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Method and reagent for producing narrow, homogenous reagent strips |
US7220034B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-05-22 | Rudolph Technologies, Inc. | Fiber optic darkfield ring light |
US8282576B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for an improved sample capture device |
WO2005037095A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a variable user interface |
US7822454B1 (en) | 2005-01-03 | 2010-10-26 | Pelikan Technologies, Inc. | Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration |
WO2005065414A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for improving fluidic flow and sample capture |
US20050187525A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Hilgers Michael E. | Devices and methods for extracting bodily fluid |
US7439069B2 (en) * | 2004-02-27 | 2008-10-21 | Nippoldt Douglas D | Blood coagulation test cartridge, system, and method |
US7399637B2 (en) * | 2004-04-19 | 2008-07-15 | Medtronic, Inc. | Blood coagulation test cartridge, system, and method |
US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
US9775553B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
US9820684B2 (en) | 2004-06-03 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
US7569126B2 (en) | 2004-06-18 | 2009-08-04 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | System and method for quality assurance of a biosensor test strip |
US20050284773A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Allen John J | Method of preventing reuse in an analyte measuring system |
US20050284757A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Allen John J | Analyte measuring system which prevents the reuse of a test strip |
US20060000709A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Sebastian Bohm | Methods for modulation of flow in a flow pathway |
US20060000710A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Klaus Peter Weidenhaupt | Fluid handling methods |
US20060002817A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Sebastian Bohm | Flow modulation devices |
US8652831B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-02-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte measurement test time |
JP2008539438A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | プラコア・インコーポレーテッド | 血小板の機能を監視するための方法及びデバイス |
US7837941B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-11-23 | Agamatrix, Inc. | Method and apparatus for monitoring alteration of flow characteristics in a liquid sample |
US8038859B2 (en) * | 2006-04-28 | 2011-10-18 | Hmd Biomedical Inc. | Electrochemical sensor and method for analyzing liquid sample |
KR100829932B1 (ko) | 2006-08-14 | 2008-05-16 | 주식회사 나베 | 혈액의 혈전형성율 측정장치 및 방법 |
EP1909096A1 (en) * | 2006-10-04 | 2008-04-09 | Infopia Co., Ltd. | Biosensor |
US7655120B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-02-02 | Infopia Co., Ltd. | Biosensor |
CN101162213B (zh) * | 2006-10-13 | 2012-03-07 | 因福皮亚有限公司 | 生物传感器 |
US20100099130A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-04-22 | Placor Inc. | Methods and devices for monitoring platelet function |
US20080297169A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Greenquist Alfred C | Particle Fraction Determination of A Sample |
EP2040073A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-25 | Iline Microsystems, S.L. | Microfluidic device and method for fluid clotting time determination |
TWI516601B (zh) | 2007-10-26 | 2016-01-11 | 環球生物醫療感測器私人有限公司 | 電化學檢測之裝置及方法 |
EP2265324B1 (en) | 2008-04-11 | 2015-01-28 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Integrated analyte measurement system |
US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
CN101832995B (zh) * | 2009-03-13 | 2013-04-17 | 林秋慧 | 生物检测试片及其制造方法 |
US8844725B2 (en) * | 2010-01-20 | 2014-09-30 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Test strip container with strip retainer and methods of manufacturing and utilization thereof |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US8394343B2 (en) | 2010-04-27 | 2013-03-12 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Integrated test strip container with retaining insert |
US20110278321A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Hermetically sealed test strip container |
US8349612B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-01-08 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Guided structured testing kit |
US9291612B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-03-22 | Micropoint Bioscience, Inc. | Determining blood coagulation characteristics using residual accumulative conductive energy |
US20150140671A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Johnson Electric S.A. | Method and system for assembling a microfluidic sensor |
CN108398470B (zh) * | 2018-04-13 | 2024-01-30 | 广州万孚生物技术股份有限公司 | 血液活化凝血时间测定生物传感器及其制作方法 |
CN108802135B (zh) * | 2018-07-13 | 2020-12-22 | 复旦大学 | 以有机半导体为光敏材料的液体粘度传感器及其制备方法 |
CN109211729A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-15 | 杨忠思 | 一种用于精准医疗检测的血液凝滞状态检测装置及方法 |
CN111504854B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-12-31 | 中国矿业大学 | 一种牛顿流体粘度的温差型测量装置及测量方法 |
CN111735970B (zh) * | 2020-07-23 | 2020-12-01 | 南京岚煜生物科技有限公司 | 一种凝血分析系统进行凝血分析的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07311136A (ja) * | 1990-07-20 | 1995-11-28 | Serbio | デポラライゼーション効果による電解溶液の粘度変化検知装置 |
JPH09504372A (ja) * | 1993-10-28 | 1997-04-28 | アイ−スタット コーポレーション | 流体試料の粘性変化を分析するための装置およびその分析方法 |
WO1999047907A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Orgenics Biosensors Ltd. | Device for the determination of blood clotting by capacitance or resistance |
JP2000500571A (ja) * | 1995-11-16 | 2000-01-18 | メムテック・アメリカ・コーポレイション | 電気化学的方法 |
US6060323A (en) * | 1997-06-27 | 2000-05-09 | Hemosense, Inc. | Method and device for measuring blood coagulation or lysis by viscosity changes |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1299363A (en) | 1968-09-27 | 1972-12-13 | Amiram Ur | Monitoring of chemical, bio-chemical and biological reactions, particularly blood-clotting |
US5164598A (en) | 1985-08-05 | 1992-11-17 | Biotrack | Capillary flow device |
US4849340A (en) * | 1987-04-03 | 1989-07-18 | Cardiovascular Diagnostics, Inc. | Reaction system element and method for performing prothrombin time assay |
US5344754A (en) | 1993-01-13 | 1994-09-06 | Avocet Medical, Inc. | Assay timed by electrical resistance change and test strip |
DE69433776T2 (de) | 1993-08-31 | 2005-05-25 | Roche Diagnostics Corp., Indianapolis | Reagenz und verfahren für seine anwendung |
US5437999A (en) * | 1994-02-22 | 1995-08-01 | Boehringer Mannheim Corporation | Electrochemical sensor |
DE19515392C2 (de) | 1995-04-26 | 1997-07-17 | Prominent Dosiertechnik Gmbh | Elektrochemische Meßzelle |
WO1998035225A1 (en) * | 1997-02-06 | 1998-08-13 | E. Heller & Company | Small volume in vitro analyte sensor |
US5916522A (en) | 1997-08-07 | 1999-06-29 | Careside, Inc. | Electrochemical analytical cartridge |
US6261519B1 (en) * | 1998-07-20 | 2001-07-17 | Lifescan, Inc. | Medical diagnostic device with enough-sample indicator |
US6521182B1 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-18 | Lifescan, Inc. | Fluidic device for medical diagnostics |
US6084660A (en) | 1998-07-20 | 2000-07-04 | Lifescan, Inc. | Initiation of an analytical measurement in blood |
EP1031830B8 (fr) * | 1999-02-23 | 2009-12-09 | Asulab S.A. | Système électrochimique pour la détermination d'un temps de coagulation du sang |
US6046660A (en) * | 1999-04-07 | 2000-04-04 | Gruner; Klaus A. | Latching magnetic relay assembly with a linear motor |
US6379324B1 (en) * | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US6193873B1 (en) * | 1999-06-15 | 2001-02-27 | Lifescan, Inc. | Sample detection to initiate timing of an electrochemical assay |
US6612111B1 (en) * | 2000-03-27 | 2003-09-02 | Lifescan, Inc. | Method and device for sampling and analyzing interstitial fluid and whole blood samples |
US6620310B1 (en) * | 2000-12-13 | 2003-09-16 | Lifescan, Inc. | Electrochemical coagulation assay and device |
DE10134650B4 (de) * | 2001-07-20 | 2009-12-03 | Roche Diagnostics Gmbh | System zur Entnahme kleiner Körperflüssigkeitsmengen |
US20030028087A1 (en) * | 2001-08-01 | 2003-02-06 | Yuzhakov Vadim Vladimirovich | Devices for analyte concentration determination and methods of using the same |
US20030028125A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Yuzhakov Vadim V. | Physiological sample collection devices and methods of using the same |
US20030212344A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-13 | Vadim Yuzhakov | Physiological sample collection devices and methods of using the same |
US7060192B2 (en) * | 2002-05-09 | 2006-06-13 | Lifescan, Inc. | Methods of fabricating physiological sample collection devices |
US20030143113A2 (en) * | 2002-05-09 | 2003-07-31 | Lifescan, Inc. | Physiological sample collection devices and methods of using the same |
-
2000
- 2000-12-13 US US09/736,788 patent/US6620310B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-06 RU RU2002121247/14A patent/RU2002121247A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 PL PL01363112A patent/PL363112A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 AU AU3952602A patent/AU3952602A/xx active Pending
- 2001-12-06 KR KR1020027010448A patent/KR20020086524A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 EP EP01987292A patent/EP1402255A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 CN CN01807840A patent/CN1429340A/zh active Pending
- 2001-12-06 MX MXPA02007833A patent/MXPA02007833A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CZ CZ20022733A patent/CZ20022733A3/cs unknown
- 2001-12-06 JP JP2002549963A patent/JP2004515784A/ja active Pending
- 2001-12-06 CA CA002399811A patent/CA2399811A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/046673 patent/WO2002048707A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-06 IL IL15115701A patent/IL151157A0/xx unknown
- 2001-12-06 AU AU2002239526A patent/AU2002239526B2/en not_active Ceased
- 2001-12-12 AR ARP010105780A patent/AR031803A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-14 US US10/620,055 patent/US20040011672A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07311136A (ja) * | 1990-07-20 | 1995-11-28 | Serbio | デポラライゼーション効果による電解溶液の粘度変化検知装置 |
JPH09504372A (ja) * | 1993-10-28 | 1997-04-28 | アイ−スタット コーポレーション | 流体試料の粘性変化を分析するための装置およびその分析方法 |
JP2000500571A (ja) * | 1995-11-16 | 2000-01-18 | メムテック・アメリカ・コーポレイション | 電気化学的方法 |
US6060323A (en) * | 1997-06-27 | 2000-05-09 | Hemosense, Inc. | Method and device for measuring blood coagulation or lysis by viscosity changes |
WO1999047907A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Orgenics Biosensors Ltd. | Device for the determination of blood clotting by capacitance or resistance |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509355A (ja) * | 2003-10-24 | 2007-04-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 酵素的電気化学的バイオセンサ |
JP4839219B2 (ja) * | 2003-10-24 | 2011-12-21 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 酵素的電気化学的バイオセンサ |
US10457971B2 (en) | 2003-10-24 | 2019-10-29 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Method of making an electrochemical sensor strip |
US10982251B2 (en) | 2003-10-24 | 2021-04-20 | Ascensia Diabetes Care Holdings Ag | Method of making an electrochemical sensor strip |
JP2009544031A (ja) * | 2006-07-17 | 2009-12-10 | ユニバーサル バイオセンサーズ ピーティーワイ リミテッド | 磁性粒子移動の電気化学的検出 |
TWI449906B (zh) * | 2006-07-17 | 2014-08-21 | Universal Biosensors Pty Ltd | 以電化學偵測流體中之粒子移動度隨外加電場變化之方法與裝置 |
KR101490531B1 (ko) * | 2006-07-17 | 2015-02-05 | 유니버셜 바이오센서스 피티와이 엘티디. | 자성 입자 이동성의 전기화학적 검출 |
KR20150052264A (ko) * | 2012-09-07 | 2015-05-13 | 시락 게엠베하 인터내셔날 | 전기화학 센서 및 그의 제조 방법 |
JP2015527593A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-09-17 | シラグ・ゲーエムベーハー・インターナショナルCilag GMBH International | 電気化学センサ及びそれらの製造のための方法 |
US9810657B2 (en) | 2012-09-07 | 2017-11-07 | Cilag Gmbh International | Electrochemical sensors and a method for their manufacture |
KR102006613B1 (ko) * | 2012-09-07 | 2019-08-02 | 시락 게엠베하 인터내셔날 | 전기화학 센서 및 그의 제조 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002239526B2 (en) | 2007-04-05 |
EP1402255A2 (en) | 2004-03-31 |
CZ20022733A3 (cs) | 2003-06-18 |
WO2002048707A2 (en) | 2002-06-20 |
US20040011672A1 (en) | 2004-01-22 |
US6620310B1 (en) | 2003-09-16 |
CN1429340A (zh) | 2003-07-09 |
WO2002048707A3 (en) | 2004-01-08 |
IL151157A0 (en) | 2003-04-10 |
MXPA02007833A (es) | 2004-09-10 |
AU3952602A (en) | 2002-06-24 |
KR20020086524A (ko) | 2002-11-18 |
CA2399811A1 (en) | 2002-06-20 |
AR031803A1 (es) | 2003-10-01 |
PL363112A1 (en) | 2004-11-15 |
RU2002121247A (ru) | 2004-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6620310B1 (en) | Electrochemical coagulation assay and device | |
US7144495B2 (en) | Electrochemical test strip with an integrated micro-needle and associated methods | |
US20200182891A1 (en) | Single channel cartridge device for coagulation assays in fluid samples | |
JP6147463B2 (ja) | 電気化学検出のための装置および方法 | |
US6066504A (en) | Coagulation or lysis assays using an electroactive species | |
EP3198280B1 (en) | Sensors for assaying coagulation in fluid samples | |
JP4235641B2 (ja) | 液体試料において凝血を分析する装置と方法 | |
EP3197602B1 (en) | Microfabricated device with micro-environment sensors for assaying coagulation in fluid samples | |
EP3198272B1 (en) | Cartridge device identification for coagulation assays in fluid samples | |
JP2004515784A5 (ja) | ||
EP1151268A1 (en) | Method and device for measuring blood coagulation or lysis by viscosity changes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061114 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070221 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070814 |