CN1429340A - 电化学凝结分析和装置 - Google Patents

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M·特奥多尔茨克
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Abstract

提供用于电化学法测定流体粘度变化的方法和装置。在主题方法里，流体样品被引入电化学槽，该电化学槽具有相对地间隔开布置的工作和参考电极。向该槽施加电势首先得到稳定槽电流，然后测定稳定槽电流的减少和显示样品粘度的变化。在许多实施方案里，该样品是血液，并且粘度变化与血液样品凝结的开始有关，并且通常与血液样品的PT有关。所提供的还有用于实施主题方法的测试片、工具箱和仪表。

Description

电化学凝结分析和装置
发明领域
本发明的领域是凝结，尤其是凝结测试。
发明背景
凝结被定义为液态或溶胶物质变到软态、半固态或固态物质。当外伤或治疗状态引起血管损伤时，血液自然地凝结以形成一个屏障。公认的有两种凝结途径：外来的或受控的凝血质途径和内在的或受控的凝血活酶和原或凝血素/纤维蛋白质的凝血途径。外来的和内在的两种途径导致凝血酶，催化纤维蛋白质转化为纤维的分解蛋白质酶，的生成。
测试血液样品形成凝块或凝结能力的凝结测试已得到发展而且被用于测试血液样品的凝血素时间(PT)。这种测试一般称为PT测试。PT测试有若干不同的应用。例如，PT测试用于监测进行抗凝血治疗的病人。PT测试应用的其它情况包括用测试去决定：后天的血小板功能缺陷；先天的血小板功能缺陷；先天蛋白质C或S缺乏；深度颅内出血；DIC(侵染性血管内凝结)；II型因子缺乏；V型因子缺乏；VII型因子缺乏；X型因子缺乏；溶血尿毒综合症(HUS)；血友病A；血友病B；出血性中风；肝脑病；肝肾综合症；高血压颅内出血；先天的血小板减少性紫癜(ITP)；颅内出血；肺性颅内出血；胎盘破裂；瞬时局部缺血感染(TIA)；威尔逊氏病；等等。因此，PT测试用于种种不同用途。
已经开发出许多不同的PT测定测试和装置。这些装置和测试协议包括基于光学的装置，诸如授予R.Shartle的美国第6,084,660号专利所述；和基于电化学的装置，诸如授予A.Jina的美国第6,046,051；和第6,060,323和6,066,504号专利所述。在后面一组专利公开了适合于样品中流体粘度变化的电化学测定的装置，该装置的特征在于有并列电极。该配置要求比较大的样品量和时间相关的本底响应的退卷积的测试协议，即按时间测量信号，然后全部本底上进行分辨。因此，使用Jina装置的协议更复杂，而且可能比以下叙述的用于本发明的协议更不耐用。
尽管开发出许多不同的PT测定测试和装置，继续需要有另外的协议和装置。尤其有意义的是发展使用便宜装置部件，如一次性使用的试剂片，提供用小样品量的快速和精确的PT测定的PT系统。更有意义的是发展电化学装置和展示以上期望参数的协议，该协议适合使用小样品量并可提供收敛为稳定值的简单分析信号。有关文献
有意义的美国专利包括：6,084,660；6,066,504；6,066,323；6,046,051；5,942,102；5,916,522；5,628,961；5,554,531；和5,300,779。有意义的还有WO 97/18465；WO 95/06868；EP 974840和GB1299363。
                        发明概述
提供电化学检测流体粘度变化的方法和装置。在该主题方法里，流体样品被引入具有相对隔离开的工作和参考电极的电化学槽。向槽施加电势以首先获得稳定的槽电流。然后检测稳定槽电流的减少并显示与样品粘度变化的关系。在许多实施方案里，样品是血液，并且粘度变化与血液样品中凝结的开始有关，往往与血液样品的PT有关。用于实施主题方法的还有被提供的测试片、测试工具箱和仪表。
                        附图简述
图1根据本主题发明给出了试剂测试片的分解图。
图2显示典型的数据组的时间—电流曲线，此处将血液引入测试片且随时间监测电流。
                   具体实施方案的描述
现给出用电化学检测流体粘度变化的方法和装置。在主题方法中，将流体样品引入具有相对隔离开的工作和参考电极的电化学槽。向槽施加电势以首先获得稳定的槽电流。然后测定稳定槽电流的减少并显示与样品粘度变化的关系。在许多实施方案里，样品是血液，并且显示粘度变化与血液样品中凝结的开始的关系，往往是与血液样品的PT的关系。用于实施主题方法的还有所提供的测试片、测试工具箱和仪表。
在进一步说明本主题发明之前，应当明白本发明并不局限于以下所述的具体实施方案，因为可以对具体实施方案作些改变，而仍在所附权利要求的范围之中。还应当明白所用的术语是出于描述具体实施方案的目的，并不是为了进行限制。本发明的范围将由所附权利要求进行限定。
在本说明书和所附的权利要求里，除非上下文中有明确指示，单数表示包含复数的意义。这里所使用的所有科技条款具有与本发明所属领域内普通技术人员之一所理解意义相同的意义。方法
综上所述，本主题发明提供了测定流体样品粘度变化的方法。本主题方法常常提供用于测定或检测流体样品粘度增加的装置。该主题方法足以灵敏到能检测粘度增加小于大约1cps，且常常小于0.5cps的幅度。因此，本主题方法是用于测定流体样品粘度变化非常灵敏的方法。
本主题方法的另一个特点是用于测试流体样品的粘度变化，并且常常是增加的电化学方法。所谓的电化学方法指的是主题方法使用一个工作电极和一个参考电极。具体地说，主题方法采用产生于工作电极和参考电极之间的电流和变化来测定流体样品的粘度变化，详述如下。
本主题方法的第一步是把一定量的要分析的流体，即流体样品引入到具有相对地间隔开布置的工作和参考电极的电化学槽里。流体的性质可以变化，只要流体是导体，即电解液。在许多实施方案里，流体是含水流体，尤其有意义的是生理样品。这里所说的流体是生理样品，在许多实施方案里，该流体全部是血，或从凝结时间，亦PT时间得到的血的衍生物。
引入电化学槽的流体即血液的量可以变化，但一般量很小，因此，引入电化学槽的流体量一般范围为约0.1-10μL，通常为0.2-5.0μL，更常用的是0.3-1.6μL。使用任何方便的协议把样品引入电化学槽，样品可以注射入电化学槽，允许吸入电化学槽，诸如此类，只要方便并由能实施主题方法的装置/系统的性质来决定。
原则上，尽管主题方法与任何类型的具有相对地间隔开布置的工作和参考电极的电化学槽一起使用，但在许多实施方案里，主题方法使用电化学测试片。在本主题发明的这些实施方案里所使用的电化学测试片由两个相对的被薄隔离层分开的金属电极组成，这些部件限定了组成电化学槽的反应区。
在这些电化学测试片的某些实施方案中，通常将工作和参考电极加工成伸长的矩形片形状。一般电极长度范围是约1.9-4.5cm，通常为约2.0-2.8cm。电极宽度范围为约0.07-0.76cm，一般为约0.24-0.6cm。工作和参考电极的一般厚度范围为约10-100nm，通常为约10-20nm。图1提供了根据本主题发明的电化学测试片的分解图。
工作和参考电极的特征还在于：测试片里，至少面对电化学槽的反应区的电极表面是金属的，这里有意义的金属包括，钯、金、铂、银、铱、碳(导电碳墨水)、掺杂锡氧化物、不锈钢等。在许多实施方案里，该金属是金或钯。原则上，尽管整个电极可以用金属制造，但各电极一般采用位于电极金属组件的薄层表面的惰性支撑材料构成。在这些更普通的实施方案里，惰性支撑材料一般厚度范围是约25-500μm，通常为50-400μm，例如约127-178μm，而金属层的一般厚度范围为约10-100nm，通常为约10-40nm，例如溅射的金属层。任何合适的惰性支撑材料都可以用于主题电极，一般这里的材料是能向电极提供结构支撑的刚性材料，反过来，从整体上，也可作为电化学测试片。用作支撑衬底的适合的材料包括塑料，例如PET、PETG、聚酰亚铵、聚碳酸酯、聚苯乙烯、硅、陶瓷、玻璃等。
用于本主题方法的这些实施方案里的电化学测试片的特点是如上所述工作和参考电极相互面对面和仅分隔开一个短距离，如此，在电化学测试片的反应区中的工作和参考电极间的距离是极小的。这种主题测试片中的工作和参考电极的微小间隙是由于在工作和参考电极间设置或夹着一个极薄的隔离层产生的。这种隔离层的厚度范围为50-750μm，往往小于或等于500μm，常用范围为约100-175μm，例如102-153μm。隔离层被切割以便提供带有至少一个进入反应区的进口孔和一个出反应区的出口孔的反应区。隔离层可以有一沿侧进口孔和出口孔切割的圆形反应区，或其它形状，如方形、三角形、矩形、不规则形状等形状的反应区。隔离层可以用任何适合的材料制成，有代表性的适合的材料包括PET、PETG、聚酰亚铵、聚碳酸酯等，隔离层表面要进行处理以便与它们各自的电极相粘接从而保证电化学测试片的结构。尤其有意义的是作为隔离层的冲压双面粘合片的使用。
用于本主题发明的这些实施方案的电化学测试片包括由工作电极、参考电极和隔离层限定的反应区，这些元件如上面的描述。具体地说，工作和参考电极限定反应区的顶部和底部，同时隔离层限定反应区的壁。反应区的体积一般范围为约0.1-10μL，通常为约0.2-5.0μL，更通常为约0.3-1.6μL。如上所述，反应区一般包括至少一个进口孔，而在许多实施方案中还包括一个出口孔。进出口孔的截面积可以变化，只要其足够大以保证来自反应区的流体能有效地进出，但一般范围为约9×10-4-5×10-3cm2，通常为约1.3×10-3-2.5×10-3cm2。
在许多实施方案里，在反应区里存在一试剂系统，在分析期间，试剂系统与流体样品中的组分相互作用。例如在主题方法用来测定凝结事件的实施方案中，例如用来测定样品的PT，反应区包括含有至少一个氧化还原对的试剂系统，常常还包括一种凝结催化剂。
试剂成分的氧化还原对由一个或更多的氧化还原对试剂组成。本技术领域公知有各种不同的氧化还原对试剂，包括：氰铁酸盐、乙硫酸吩嗪、甲硫酸吩嗪、苯二胺、1-甲氧基-甲硫酸吩嗪、2，6-二甲基-1，4苯醌、2，5-二氯-1，4-苯醌、二茂铁衍生物、二吡啶锇络合物、钌络合物等。在许多实施方案里，特别有意义的氧化还原对是氰铁酸盐等。
在许多实施方案里，试剂成分还包括凝结催化剂。所谓的凝结催化剂是指一种或多种参与或与存在于流体样品里的成分相互作用的成分或组分，如全血，以便在血液样品中开始凝结过程。为进行PT分析，一般凝结催化剂包括促凝血酶(thromboplastin)，促凝血酶可从天然存在的源中被纯化，如，干燥脑组织的丙酮的含水萃取物，或人工合成的促凝血酶(r-DNA促凝血酶)，它一般包括纯化合成组织基因蛋白质和纯化人工类脂体成分。有代表性的凝结催化剂是带有市售钙促凝血酶-XS，其由Dade International，Miami FL注册的商标为INNOVIN。
在反应区存在的其它试剂包括缓冲剂，如柠康酸盐、柠檬酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、磷酸盐、“Good”缓冲剂等。还可以存在的其它试剂包括：二价正离子如氯化钙、氯化镁，表面活性剂如三硝基甲苯、Macol、Tetronic、Silwet、Zonyl和Pluronic，和稳定剂如白朊、蔗糖、海藻糖、甘露糖醇和乳糖。
当存在试剂系统时，试剂系统一般以干燥的形态存在。各种成分的量是可变的，一般氧化的氧化还原对成分量的范围为约5-1000mM，通常为约90-900mM；一般还原的氧化还原对成分的范围为约1-20mM，通常为约5-15mM；一般缓冲剂量的范围为约0-300mM，通常为约50-100mM；一般凝结催化剂成分量的范围为约0.005-50mg/cm2，通常为约0.05-5mg/cm2。存在与这些实施方案反应区里的干燥试剂的全部质量范围一般为约4-700ng/cm2，通常为约8-350ng/cm2。
图1为分解图，描述了用于主题方法的有代表性的测试片。
随着把样品引入到电化学槽，恒定的电势施加到槽上，在一定程度上在槽的工作和参考电极之间足以产生稳定态电流。更明确地说，以在两电极之间产生稳定态电流的方式在工作和参考电极之间施加恒定电势。所施加的电势数值范围一般为约0到-0.6V，通常为约-0.2到-0.4V。在电化学槽包括氧化还原对的许多实施方案中，如上所述，施加如上所述的恒定电势导致产生如下公式描述的稳定态电流。
                   iss＝n2FADCo/L；
其中：n等于所传输电子的数目；
      F为法拉第常数，即9.6485×104C/mol；
      A为工作电极的面积；
      D为槽的扩散系数，该系数由Fick第一定律确定，即
      J(x，t)＝Ddco(x，t)/dx其中J是通量，X是来自电极的
      位置，t是时间；
      Co为氧化还原对的浓度，如氰亚铁酸盐浓度；和
      L为两电极之间的距离，如隔离层厚度。
如上所述，要求得到必不可少的稳定态电流的整个时间周期在某些实施方案中相当地短。在这种实施方案中，要求得到稳定态电流的时间的总和，即样品引入槽到产生稳定态电流的周期小于约15秒，通常小于约10秒；经常范围约4-15秒。
图2显示典型数据组的时间—电流曲线，此处血液被引入测试片且随时间监测电流。
本主题方法的下一步骤是检测稳定态电流的变化，并显示这种变化与样品粘度变化的关系。在许多实施方案里，检测到稳定态电流的变化是减少的。在该步骤中被检测的稳定态电流的减少量至少约2％，通常至少约10％，在许多实施方案中，此处的减少量的范围为约2％-90％。在其它实施方案中，有意义的是在凝结事件前后二个稳定值之间的变化率，以及这个变化比率与凝结事件存在的关系。
然而，上述稳定态电流减少的测定与电化学槽中流体样品粘度的增加有关。粘度比较小地增加导致可测出的稳定态电流的减少并可以由本主题方法测定，此处粘度的增加量可以象0.5cps一样小，在某些
实施方案中或更小。
在许多实施方案中，这里电化学槽中的样品是全血，并且试剂组分包括凝结催化剂，粘度的增加与血液样品凝结的开始有关，即血液样品中凝结事件或血凝结的发生。
在某些实施方案中，在被分析的血液样品中，粘度的增加和凝结开始共同测定被用来确定血液样品的PT。在这些实施方案中，从原始样品引入一直到反应区的周期和/或稳定态电流的建立，以及粘度的增加/凝结的开始被测定，并且从这个时间周期中获得血液样品的PT。样品进入电化学槽的时间可以用任何合适的协议测定，采工具箱体协议取决于，至少部分取决于电化学槽中使用的仪表装置的特性。在某些实施方案中，样品被直接引入到反应槽的时间可以手动记录。另一方面，仪表可以自动地测定引入电化学槽的样品，例如，通过测定需要电化学槽工作电极和参考电极之间达到恒定电流(见1999.6.15提交的美国申请序列号9/333793，这里引入供参考)的电压初始降低。也可以采用电化学槽样品测定的其它协议。
该主题方法的上述计算步骤，例如，从样品引入到凝结开始的时间周期与血液PT的关系，可以手动完成或通过使用自动计算装置来完成，在许多实施方案中，使用自动计算装置是有意义的，例如下面讨论的与主题装置有关的描述。
上述协议可以在室温或高温下进行。一般，以上协议在温度20-40℃之间进行，例如37℃。
以上描述的方法用于想要测定流体样品粘度变化的任何用途。因此，该主题方法适合用于测定血液样品的PT，因此，应用于想要测定PT的任何用途，例如上文背景部分描述的那些用途。装置
该主题发明提供的装置也是用于实施该主题发明的仪表。这些主题仪表一般是测量流体样品粘度变化的仪表，在许多实施方案中是测量血液样品的PT的仪表。这些主题仪表一般包括：(a)向已引入样品的电化学槽施加电势的装置；(b)测量电化学槽中的槽电流，包括槽中的稳定态电流的装置；(c)检测槽中稳定态电流变化，如，槽的稳定态电流减少的装置；和(d)将稳定态电流变化和槽中粘度变化关联的装置，如，将槽中稳定态电流的减少和槽中流体粘度的增加关联的装置。
向电化学槽施加电势的装置，测量槽中稳定态电流的装置以及检测槽中稳定态电流变化的装置可以是任何方便的装置，此处有代表性的装置在WO97/18465和美国专利No.5,942,102中进行了描述，这里引入其公开内容供参考。也可参见美国专利号6,066,504；6,060,323；6,046,051；这里引入其公开内容供参考。将稳定态电流变化与粘度变化关联的装置一般是存在于能将所测试的稳定态电流变化和流体样品粘度变化关联的仪表中的计算装置。在许多实施方案中，这个装置还是将电流/粘度变化与凝结开始关联的装置，常常是测试血液样品PT的装置。参见，如，美国专利No.6,066,504；这里引入其公开内容供参考。工具箱
还提供的工具箱是用于实施该主题方法的工具箱。如上所述，本主题发明的工具箱至少包括电化学试剂测试片。这些主题工具箱还可以包括获得生理样品的装置。例如，此处的生理样品是血，该主题工具箱还可以包括获得血液样品的装置，例如刺手指的柳叶刀，柳叶刀驱动装置等。此外，该主题工具箱还可以包括刻度仪表的刻度装置，如，控制溶液或标准，如，具有已知PT时间的凝结控制溶液。在某些实施方案中，工具箱还包括自动仪表，如上所述，用其测定样品操作之后产生在测试片上的产物数量，并将测定的产物与样品中分析物的数量关联。最后，工具箱包括测定生物样品中分析物浓度的主题工具箱部件的使用说明书。这些说明书可能出现在存放这些工具箱一个的多个包装、标签插页、容器等中。
为了进行说明而不是限制提供下列例子。
                         实验I.电化学测试片制备
由夹层结构取向的2个金属膜电极组成的电化学测试片按下列步骤制备。该测试片的顶层是金溅射聚脂薄膜片。中间层是打了限定反应区的孔的双面胶片。打的孔是带有2个并列矩形的进口和出口通道的一个圆。测试片的底层是在聚脂薄膜上溅射钯。柠康酸盐缓冲剂、氰铁酸盐、氰亚铁酸盐和relipidated重组细胞组织因子是溅射在钯溅射表面的墨水。溅射在钯溅射表面上的试剂墨水的量为597ng/cm2。因此，柠康酸盐缓冲剂的量为120ng/cm2，氰铁酸盐的量为460ng/cm2，氰亚铁酸盐的量为8ng/cm2，重组细胞凝血激酶的量为9ng/cm2。图1显示测试片的分解图。II.PT的检测
上述测试片被用来确定如下所述的血液样品的PT。把1.5μL血液样品引入测试片的反应区中，记录样品引入的时间。在工作和参考电极之间施加-0.3V恒定的电势，监测两个电极间的总电流。首先测定稳定态电流的出现，然后测定稳定态电流的减少。确定从初始样品的引入到稳定态电流的减少的时间周期，然后显示与血液样品PT的关系。图2显示数据组的时间—电流曲线，此处血液被引入测试片且随时间测定电流。
以上结果和讨论表明该主题发明提供了测定血液样品PT的简单而强有力的工具，本主题方法的优点超过非电化学基本的凝结检测方法，该主题方法的优点包括使用廉价材料和利用控制多样性的可能，并包括血浆基本的控制。本主题发明的另外优点包括使用少量样品的能力和由该主题方法产生的电化学测试方法提供了收敛于稳定值的简单解释信号。还有另一个优点是能够使用廉价的基于电化学的仪表，从显著地节约了成本。因此，该主题发明对本领域有显著贡献。
在本说明书中所述所有出版物和专利在此通过引用结合在此，如同每一个单独的出版物或专利通过引用被具体地和逐一地结合于此。对任何出版物的引述是由于其在提交日期之前被公开，而不应该被解释为由于在先发明而承认本发明不早于该出版物。
虽然为清楚了解，用说明和举例比较详细地描述了上述发明，但对本领域普通技术人员，根据本发明的介绍在不违背所附权利要求构思和范围的情况下，做某些变化和修改显而易见的。

Claims (20)

1.用于检测流体样品粘度变化的方法，该方法包括：
(a)  把样品引入含有相对间隔布置的工作和参考电极的电化学槽；
(b)  向该反应槽施加电势，以在该相对间隔布置的电极间产生稳定态电流；
(c)  检测所说的稳定态电流的变化；和
(d)  将所说的稳定态电流的变化与所说流体样品粘度变化相关联。
2.根据权利要求1的方法，其中所说稳定态电流的变化是稳定态电流的减少。
3.根据权利要求1的方法，其中所说粘度的变化是增加。
4.根据权利要求1的方法，其中所说流体样品是生理样品。
5.根据权利要求4的方法，其中所说生理样品是血液。
6.根据权利要求5的方法，其中所说的方法还包括将该粘度变化与所说血液的凝血素时间(PT)相关联。
7.根据权利要求1的方法，其中所说电化学槽包括氧化还原对。
8.用于检测血液样品凝结开始的方法，所说方法包括：
(a)  把所说血液样品引入电化学槽，该电化学槽包括：
(i)  相对地间隔开布置的工作和参考电极；和
(ii)  包括氧化还原对的试剂混合物；
(b)  向所说的反应槽施加电势，以在相对地间隔开布置的电极间产生稳定态电流；
(c)  检测所说稳定态电流的变化；和
(d)  将稳定态电流的变化与所说血液样品凝结开始相关联。
9.根据权利要求8的方法，其中所说的变化是减少。
10.根据权利要求8的方法，其中所说的试剂包括凝结催化剂。
11.根据权利要求10的方法，其中所说的凝结催化剂包括促凝血酶。
12.根据权利要求10的方法，其中所说的方法还包括将所说的凝结开始与血液样品凝血素时间相关联。
13.电化学测试片，该测试片包括：
电化学槽，包括：
(a)  相对地间隔开布置的工作和参考电极；和
(b)  试剂混合物，包括：
(i)  氧化还原对；和
(ii)  凝结催化剂。
14.根据权利要求13的试剂测试片，其中所说相对地分隔开布置的工作和参考电极间隔距离范围为约50-750μm。
15.根据权利要求14的试剂测试片，其中所说的凝结催化剂包括促凝血酶。
16.根据权利要求13的试剂测试片，其中所说氧化还原对包括氰铁酸盐和氰亚铁酸盐。
17.根据权利要求13的试剂测试片，其中所说的电化学槽的容积范围为约0.1-10μL。
18.用于检测流体样品粘度变化的仪表，所说的仪表包括：
(a)  用于向电化学槽施加电势的装置，电化学槽由相对地间隔开布置的工作和参考电极组成，并且包括所说的流体样品；
(b)  用于测量相对地间隔开布置的工作和参考电极间的槽电流的装置；
(c)  用于检测所被测量的槽电流变化的装置；和
(d)  用于将所测量的槽电流变化与所说流体样品粘度变化相关联的装置。
19.根据权利要求18的仪表，其中所说的仪表还包括用于将所说粘度变化与流体样品凝血素时间相关联的装置。
20.用于在血液样品中检测凝结事件的工具箱，所说的工具箱包括：
(a)  含有电化学槽的至少一个电化学测试片，包括：
(i)  相对地间隔开布置的工作和参考电极；和
(ii)  包括氧化还原对和凝血催化剂的试剂混合物；和
(b)  至少一台刻度装置和用于获得样品的装置。
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