JP2004515460A - ざ瘡によって誘発される炎症および真皮マトリックス分解酵素に対して用いる組成物および方法 - Google Patents

Abstract

ざ瘡のある皮膚が、ＭＭＰおよび好中球エラスターゼなどのマトリックス分解酵素の存在、好中球の誘導、プロコラーゲン生合成の低下を伴うことが明らかになった。本発明は、（ｉ）マトリックス分解酵素のインヒビターと、（ｉｉ）炎症を軽減し、よって好中球の浸潤を軽減するサイトカインインヒビターのうち少なくとも一方を、局所的または全身的に投与することによって、瘢痕およびざ瘡を伴う炎症を治療するものである。マトリックス分解を軽減し、プロコラーゲンの生合成を再度正常にすることで、炎症を低減し、ざ瘡のある皮膚を自然に修復させることができる。サイトカインを阻害することで、常在皮膚細胞であるＭＭＰを緩和し、また、ＭＭＰおよびエラスターゼを運ぶ血流から好中球をざ瘡病変に導く炎症を軽減する。ざ瘡病変におけるマトリックス分解酵素の存在量を少なくすることで、皮膚の不完全な修復が少なくなり、ざ瘡のある皮膚における瘢痕が減少する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、ざ瘡のある皮膚において炎症およびマトリックス分解酵素を抑える、局所適用および／または全身適用される非レチノイド性かつ非ステロイド性の化合物を使用することにより、ざ瘡、特に尋常性ざ瘡による影響からある程度人間の皮膚を保護することに関するものである。
【０００２】
（背景）
ざ瘡は脂腺性毛包に発生する多因子性疾患の一種である。原因となる要因の少なくとも１つに嫌気性菌Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ）があり、年齢の低い個体では、実際にざ瘡のない毛包でＰ．ａｃｎｅｓが認められることはない。
【０００３】
ざ瘡という疾患は多種多様な臨床病変を特徴とするものである。いずれかのタイプの病変が目立つこともある（一般に面皰）が、近くで観察すると何タイプかの病変（面皰、膿疱、丘疹および／または結節）が存在していることが分かるのが普通である。このような病変は非炎症性のこともあるが、一般には炎症性である。患者には、病変だけでなく、病変の結果としてさまざまな大きさの痕が残っていることがある。通常、患者が傷つけたりしなければ、完全に発達した開放面皰（すなわち、固まった皮脂が皮膚孔で角栓化した状態）が炎症変化部位になることはない。炎症性病変を引き起こす主な部位になるのは、発達している微小面皰および閉鎖面皰である。皮膚は常に自己を修復しようとするため、炎症反応の被包化を試みる際に（付属器構造を形成して）細胞の鞘が表皮から成長する。このような被包化は不完全であることが多く、一般に病変はさらに破壊されてしまい、多くのざ瘡痕に見られるような複数の多導管腺を生じる結果となる。
【０００４】
一般に、現時点でざ瘡治療法の基準となっている主な原理には以下の４つがある。（ｉ）変化した毛包角化パターンの補正、（ｉｉ）脂腺活性の低減、（ｉｉｉ）毛包内細菌個体群（特にＰ．ａｃｎｅｓ）の低減と、これらの微生物を阻害することによる細胞外炎症性産物の産生の阻害、（ｉｖ）抗炎症作用の生成。このような原理に基づく既存のざ瘡治療は一般に、面皰消散特性を持つことで知られるビタミンＡ酸（レチノイン酸）の局所投与（Ｒｅｔｉｎ−Ａ^（Ｒ）ブランドの０．０２５％全トランス型レチノイン酸クリームなど）または全身投与（Ａｃｃｕｔａｎｅ^（Ｒ）ブランドの１３−シスレチノイン酸など）、抗生物質の全身投与（テトラサイクリンまたその誘導体の一種など）または局所投与（過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、クリンダマイシン、アゼライン酸など）を伴い、また、サリチル酸などの他の面皰消散剤を使用することや、酢酸シプロテロンおよびスピロノラクトンなどの抗アンドロゲンを全身に使用すること（アンドロゲンは皮脂の生成を促進し、皮脂は面皰原性かつ炎症性であることが明らかになっているためである）も含む。これらの物質についてはエストロゲンとの併用で投与されることもある。糖質コルチコイド外用剤の最も恐ろしい副作用である萎縮が、真皮の全体量の減少という形で認められ、超強力ステロイドを使用した１週間後という短期間で発生する。糖質コルチコイドを慢性的に用いることで発生する全身性副作用としては、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の抑制、クッシング症候群、緑内障があげられ、小児では、成長遅延があげられる。（小児、特に乳児および幼児では、比体表面積が大きいため全身性副作用の高いリスクがある。また、小児はコルチコステロイドを成人と同じようには代謝しないことがある。）長期間にわたってステロイド外用剤を使用した後に離脱症状が現れることがある。イソトレチノイン（１３−シス）治療を開始すると重篤な鋭い痛みが起こることがあるため、治療の開始時にステロイドと最適以下の投与量のイソトレチノインとを併用する必要があることが多い。さらに、レチノイドは一般に催奇性（変異原性であることとの対比で、器官形成を阻害するもの）である。
【０００５】
従来技術では、ざ瘡によって生じる炎症および瘢痕を、この疾患の治療に対する二次便益として検討してきた。すなわち、ざ瘡が治癒すれば瘢痕を引き起こす要因も排除されることになる。それ以外には瘢痕をざ瘡から保護することに着目した治療はない。いずれも現時点ではざ瘡を伴う炎症に対する直接的な治療ではない。従来の治療は、ざ瘡の原因を緩和することで、さらに問題が生じるのを防ぐように作用する。たとえば、Ｐ．ａｃｎｅｓを死滅させるつもりで抗生物質であるテトラサイクリンで患者を治療すれば、バクテリアが死滅することで炎症ならびに以後の瘢痕を効果的に止めることができる。風邪や上気道炎を治療するために（浸潤していくバクテリアやウイルスを絶滅させる抗生物質および抗ウイルス薬との対比で）解熱薬や鎮痛薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬が開発されてきたのと同じように、ざ瘡における瘢痕および炎症を防止できないにしてもこれを低減させる治療には需要がある。
【０００６】
（発明の開示）
本発明の一目的は、ざ瘡のある皮膚における瘢痕を低減および／または排除することにある。
【０００７】
本発明のもう１つの目的は、ざ瘡を伴う炎症反応を低減および／または排除することにある。
【０００８】
本願発明者らは、ざ瘡病変が炎症性であることだけでなく、メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）や好中球エラスターゼなどの他のプロテアーゼをはじめとする、真皮マトリックスを分解する酵素が病変に存在し、これらの酵素が瘢痕を引き起こす可能性があり、あるいは、少なくとも瘢痕を有意に助長していることを見出した。また、皮膚内でこれらの分解酵素を誘導するとともに、ＰＭＮ（多形核白血球；好中球など）を誘導して病変まで移行させ、分解酵素の誘導を助長するシグナル伝達カスケードの起点となるのが、病変からのＰ．ａｃｎｅｓ産物であると思われる。さらに、Ｐ．ａｃｎｅｓ産物は炎症につながるシグナル伝達カスケードを引き起こすと思われる。
【０００９】
本願発明者らの発明は、ざ瘡によって生じる瘢痕の治療および予防であり、この治療および予防は、真皮マトリックス分解酵素の非レチノイド性かつ非糖質コルチコイド性のインヒビターを有効量で含む組成物をざ瘡のある皮膚に投与することで達成される。投与は、局所投与であっても全身投与（好ましくは経口投与）であってもよく、あるいは、これらの組み合わせであってもよい。また、他の従来のざ瘡治療法（過酸化ベンゾイル、レチノイドまたはテトラサイクリンなど）と併用して投与を行ってもよい。さらに他の実施形態では、真皮マトリックス分解酵素インヒビターの局所適用には、ＭＭＰおよび他のプロテアーゼの両方のインヒビターの投与が含まれる。インヒビターは、酵素に特異的に作用する直接的なインヒビターであっても、マトリックス分解酵素への経路でシグナル伝達化合物と連携する間接的なインヒビターであってもよい。
【００１０】
本発明のもう１つの態様として、ざ瘡病変における炎症反応につながる細胞の炎症反応および／または補充を阻害する化合物を投与することがあげられる。同様に、この投与は、局所投与であっても全身投与（経口投与など）であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい。同様に、この投与を従来のざ瘡治療法での同時投与によって行ってもよい。
【００１１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
細胞および他の皮膚構造を支持する構造的なフレームワークである皮膚のマトリックス（真皮マトリックス）は、構造的および動的（弾性的）に支持するためのコラーゲンタンパク質およびエラスチンタンパク質で構成されている。
【００１２】
以前から、ざ瘡のある皮膚の瘢痕については知られており、その一般的な治療哲学は、ざ瘡が治癒すれば以後の瘢痕も排除されるというものである。背景の項で説明したように、ざ瘡が細菌侵襲および炎症反応を含むことも周知であった。
【００１３】
本願発明者らは、創傷部分まで移行する免疫細胞である好中球（ＰＭＮ）が、ざ瘡のある皮膚に侵入し、瘢痕を悪化させる可能性の高いコラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）ともう１つのプロテアーゼ（好中球エラスターゼ）の両方を放出することを見出した。また、本願発明者らは、ざ瘡のある皮膚では皮膚の常在細胞からのコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）レベルが高く、これが瘢痕をさらに悪化させるということも見出した。このような真皮マトリックス分解酵素を阻害することで、ざ瘡のある皮膚の瘢痕を減らすことができる。好中球は血液と一緒に体内を循環するため、皮膚における好中球の存在を誘導し、患部への好中球の浸潤を容易にし、好中球がＭＭＰ−８およびエラスターゼを放出できるようにするシグナル伝達機序による補充が不可欠である。したがって、皮膚における好中球の存在および／またはＭＭＰ−８またはエラスターゼの活性を誘導するシグナル伝達を妨害または破壊することで、これに伴う炎症およびＭＭＰ−８および／またはエラスターゼの分解作用が低減される可能性がある。
【００１４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）とは、結合組織、特にコラーゲンの生理学的および病理学的な破壊において主要な役割を果たす酵素の一系統群である。さまざまなタイプのコラーゲンおよびコラゲナーゼ（複数タイプのＭＭＰ）がこの分野において周知である。詳しい説明については、米国特許第５，８３７，２２４号ならびに本願発明者らによる１９９８年６月３日出願の係属中出願第８９，９１４号に記載されており、その開示内容全体をあらゆる目的で本願明細書に援用する。ＭＭＰ発現に影響するＭＭＰのインヒビター（プロテイナーゼの直接的なインヒビターなど）および分子経路のインヒビター（ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢのインヒビターなど）が、他の分野において周知であり、同様に、前記の米国特許第５，８３７，２２４号および係属中出願第８９，９１４号に記載されている。
【００１５】
ＭＭＰ−８は主にＩ型コラーゲンを分解し、ＭＭＰ−１よりも活性の高い酵素であるため、コラーゲンをより良く分解する。好中球からも、エラスターゼ、セリンプロテアーゼ、真皮マトリックスでエラスチンタンパク質を分解する酵素が放出される。
【００１６】
本発明は、ざ瘡のある皮膚において生成されるＭＭＰ、特に好中球コラゲナーゼを阻害し、かつ、他の真皮マトリックス分解酵素を阻害することによって、このようなざ瘡のある皮膚における痕の形成を阻害するものである。本発明はまた、ざ瘡を伴う炎症反応によって発生する赤み（紅斑）および不快感を阻止するものである。
【００１７】
実験については、結果を、後述する図面に示す。有志被験者（各人ともインフォームドコンセントを得ている）の協力で、ざ瘡病変のある皮膚領域と隣接する健常な皮膚領域との間でコラゲナーゼ濃度およびエラスターゼ濃度の差異についての判定を行い、特定のインヒビターの可能性のある有効性を半ビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）にて評価した。
【００１８】
図１は、患者（ＰＴ）１、２および３において、ざ瘡病変のある領域（図中Ｌ）および清潔で健常な隣接する皮膚領域（図中Ｃ）から生検採取した人間の皮膚におけるＭＭＰ−８コラゲナーゼタンパク質のウェスタンブロットを示している。同図から明らかなように、３名の患者ではいずれも、ざ瘡病変には明らかにＭＭＰ−８が存在し、患部以外の隣接する皮膚領域にＭＭＰ−８は存在しない。
【００１９】
図２Ａおよび図２Ｂは、有志被験者の皮膚のヒト真皮および表皮から採取して染色した生検試料断面の顕微鏡写真である。右側の写真（２Ｂ）はざ瘡病変で撮影したものであり、左側の写真（２Ａ）は通常の健常皮膚から撮影したものである。各生検片を染色し、好中球エラスターゼおよびマトリックス分解セリンプロテアーゼが存在していることが分かるようにした。図２Ｂに好中球エラスターゼが存在することから、主に（直接的および／または間接的に）ざ瘡が原因で皮膚に好中球が存在することが分かる。好中球エラスターゼが皮膚にあることで、真皮マトリックスでエラスチンの崩壊が生じるのではないかと思われる。このように、本発明者らは、ざ瘡のある皮膚には有意な量の好中球エラスターゼが含まれ、健常皮膚には好中球エラスターゼが本質的に全く含まれないということを見出した。この所見から、ざ瘡が存在すると、ざ瘡のある皮膚領域への免疫細胞の補充と浸潤が起こることが分かる。
【００２０】
図３Ａおよび図３Ｂは、有志被験者のざ瘡のある皮膚および健常皮膚から採取して染色した生検試料断面を示している。生検試料については、採取後に染色してコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の存在が分かるようにした。図３Ａおよび図３Ｂは、有志被験者の皮膚の真皮下層から採取したざ瘡のある（３Ａ）皮膚および健常（３Ｂ）皮膚から得た生検試料を示している。この２つの図面から、ざ瘡のある皮膚からは真皮のレベルで染色細胞が見られる（３Ａ）のに対し、健常皮膚では健常（ざ瘡のない）皮膚の同じ真皮レベルで染色が認められない（３Ｂ）。このように、本発明者らは、真皮ではざ瘡が皮膚に常在する皮膚細胞（ケラチノサイト、線維芽細胞）をとおしてコラゲナーゼを誘導することを見出した。
【００２１】
図４Ａおよび図４Ｂは、Ｉ型プロコラーゲンの存在を明らかにすべく染色した、有志被験者の皮膚から採取して染色した生検試料断面の顕微鏡写真である。図４Ａは、ざ瘡のない皮膚から得たものであり、図４Ｂはざ瘡のある皮膚から得たものである。（読者には、人間の皮膚においてコラーゲン生合成のＵＶ誘導阻害を防止することについて述べた、本願発明者らによる１９９９年４月２日出願の係属中出願第２８５，８６０号、ならびに、老化した皮膚におけるプロコラーゲン生合成量の減少に関する本発明者らによる１９９８年２月２４日出願の係属中出願第２８，４３５号を紹介する。これらの出願は、Ｉ型プロコラーゲンが欠如することの重大性をさらに理解する上で有用であり、その開示内容をあらゆる目的で本明細書に援用するものとする）。Ｉ型プロコラーゲンが存在すれば真皮細胞がこのコラーゲン前駆体を産生していることになり、これによって真皮マトリックスが新たなコラーゲンで再構築されることが分かる。（プロコラーゲンは細胞で生成されるものであり、可溶性である。これは真皮マトリックスに達し、真皮マトリックスで不溶性コラーゲンとなる。）ざ瘡は一般に１３歳から１９歳までの若者から見られはじめるものであり、この年代の人々の皮膚では一般に正常かつ相当量のプロコラーゲンが産生されているため、健常皮膚は図４Ａから明らかなように予想どおりプロコラーゲンを産生している。しかしながら、図４Ｂから明らかなように、図４Ａの場合と同じ被験者から採取した皮膚では、ざ瘡のある皮膚におけるプロコラーゲンの産生はほとんど認められない。このように、本願発明者らは、ざ瘡のある皮膚ではプロコラーゲンの産生が不十分であることを見出した。光老化に関する本発明者らの先の出願および特許において述べたように、人間の皮膚がＵＶ放射に暴露されると、その皮膚でＭＭＰが誘導されるため、このようなＭＭＰ誘導暴露後の皮膚の不完全な修復が真皮の瘢痕につながると思われる。現時点での結果によれば、皮膚にプロコラーゲンが存在しないとざ瘡による瘢痕は大幅に悪化するように見える。皮膚は自己を癒そうとするが、その皮膚にプロコラーゲンが欠如していることは、すなわち、不完全な修復が起こる可能性が高いことを意味する。このように、ざ瘡のある皮膚が多ければ多いほどプロコラーゲンの産生が一層低下し、ざ瘡のある皮膚ではＭＭＰの量が増えることと相まって、ざ瘡病変の不完全な修復が起こる可能性はさらに高くなる。
【００２２】
図５Ａは、好中球エラスターゼについて染色したざ瘡のある皮膚を示している。好中球は血管から入り（下方向に向かって写真から外れる）、皮膚表面に向かって移動する（表皮はパネルの一番上に示されている）。真皮病変上部での染色が相対的に顕著であるのに対し、病変の一番下の部分に沿った部分では若干の染色（黒い点）が認められる程度である（このことから、依然として他の好中球がこの部分に移動してきているのではないかと思われる）。他方のパネル（図５Ｂ）はコラゲナーゼ活性が存在することを示すｉｎ−ｓｉｔｕ酵素電気泳動像である。ざ瘡病変切片を蛍光標識したコラーゲンで被覆したスライドガラスに載せる。ここには、スライドガラス上の蛍光標識したコラーゲンを酵素が破壊してパネルに黒い色の背景を残す活性コラゲナーゼがある。図５Ｂから明らかなように、ざ瘡病変周囲には顕著なコラゲナーゼ活性が認められた。このように、本発明者らは、ざ瘡病変の領域では、エラスターゼおよびコラゲナーゼの顕著な活性を伴う好中球の浸潤があるということを見出した。
【００２３】
特定の理論に拘泥されることを望むわけではないが、本発明者らは、皮膚修復不足によって生じたものでなければ、ざ瘡による瘢痕は悪化すると考えている。皮膚は、この場合はざ瘡によって生じる分解から常に自己を修復しようとしている。細菌侵襲であることの方が多いとはいえ、ざ瘡は炎症につながる。炎症反応の防御機序には、好中球免疫細胞の皮膚への浸潤が含まれる。これらの細胞は、真皮マトリックスを分解するコラゲナーゼおよびエラスターゼを生成する。分解産物が除去され、次いでマトリックスが修復される。この分解プロセスは修復プロセスの一部であって（すなわち、以後の修復と細胞増殖を行うためには崩壊させて除去する必要がある）完璧ではなく、修復されたマトリックスの不完全さまたは欠陥が一目瞭然となるか、痕として現れることがある。本発明によれば、ざ瘡のある皮膚に影響をおよぼす上で効果的な真皮マトリックス分解酵素のインヒビターを投与すると、このような破壊性タンパク質を生成または活性化する経路（単数または複数）が遮断され、このタンパク質が失活するかこれが存在しなくなる。局所的であるか全身であるかを問わず、インヒビターを皮膚まで到達させると真皮マトリックス分解酵素を阻害するのに効果的であり、酵素による影響が排除される。
【００２４】
ここでも特定の理論に拘泥されることを望むわけではないが、本発明が機能する考え得る機序を図６にの漫画的に示す。図６の左側に、Ｐ．ａｃｎｅｓに感染した毛包を示す。このバクテリアは、ケラチノサイト（ＫＣ）（図６の三角）に検知されるＬＰＳ（リポ多糖）様化合物を放出する。（ＢＲ Ｖｏｗｅｌｓ、Ｓ ＹａｎｇおよびＪＪ Ｌｅｙｄｅｎ、“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ａ ｓｏｌｕｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｎｅ”（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓの可溶性因子による炎症誘発性サイトカインの誘導：慢性炎症性ざ瘡との関連）、Ｉｎｆｅｃｔ． Ｉｍｍｕｎ． １９９５ ６３：３１５８〜３１６５。この開示内容を本願明細書に援用する）。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリはＬＰＳ受容体を含み、ケラチノサイトに含まれるものはＰ．ａｃｎｅｓから産生されるＬＰＳ様産物によって活性化される。ＴＬＲが活性化されることで、後述する図９Ａおよび図９Ｂに示すように、ＮＦ−κＢがケラチノサイトの細胞核に入る。このようにして、ケラチノサイトは走化因子、特にサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦα）の放出を誘導される。これらの因子はＡＰ−１およびＮＦ−κＢ経路を活性化し、ＮＦ−κＢがさらに多くのＩＬ−１およびＴＮＦαを活性化する（循環プロセス、ＵＶ放射による光老化に関する本発明者らの先の特許である米国特許第５，８３７，２２４号の図１を参照のこと。この開示内容を本願明細書に援用する）。このような因子が放出されることで、血液供給からざ瘡病変への好中球（ＰＭＮ；すなわち多形核白血球）の補充を含む炎症が引き起こされる。好中球ではＭＭＰ−８およびエラスターゼが働くため、皮膚にこれらが存在するのは好中球に存在するためである。この漫画に示されるように、サイトカインは皮膚に常在する他のケラチノサイトおよび線維芽細胞（ＦＢ）にも作用し、ＭＭＰを生成する。ざ瘡の存在によるマトリックス分解酵素の誘導ならびにこの酵素による損傷の連続的な修復が、皮膚の不完全な修復につながる。このため、真皮マトリックスを分解する酵素を排除すれば皮膚の不完全な修復が少なくなり、結果として瘢痕が少なくなる。図３Ａ〜図３Ｂで上述したように、ざ瘡のある皮膚におけるコラゲナーゼの発現は真皮で起こる。したがって、好ましい組成物には、好中球および他の炎症性免疫細胞の補充をブロックする糖質コルチコイドなど、マトリックス分解酵素の間接的なインヒビターと、任意に常在皮膚細胞でＭＭＰを阻害するレチノイド、さらにはセルピン（ＴＩＭＰのセリンプロテアーゼインヒビター類似物）などこれらの酵素の直接的なインヒビターが、いずれも好ましくはざ瘡を治療するための化合物（過酸化ベンゾイルまたはテトラサイクリンなど）少なくとも１種との組み合わせで含まれる。ざ瘡の治療にはレチノイドおよび抗菌薬が普通に用いられるが、この薬剤は、真皮マトリックスの分解につながる非レチノイドＭＭＰインヒビター、エラスターゼインヒビターおよび／またはＰＮＭ補充経路のインヒビターとの併用では用いられていない。
【００２５】
図８Ａおよび図８Ｂは、コラーゲン分解酵素および炎症性シグナル伝達分子のレベルを、４名の個体について彼らの健常な皮膚とざ瘡のある皮膚で比較するものである。ざ瘡のある皮膚では、有志被験者各々を形の異なるデータ点（正方形、円形、菱形、三角形）で表す。図８Ａは、上記の個体について健常（ＵＮＩＮＶ）とざ瘡あり（ＡＣＮＥ）の間での３種類の真皮マトリックス分解酵素（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−９）をコードするｍＲＮＡ量の変化を示している。水平の点線は平均値を表す。３種類のスケールについても注意されたい。おおむね、図８Ａは、ざ瘡のある皮膚において、ＭＭＰ−１は健常皮膚から平均で５００倍以上増加し、ＭＭＰ−３は健常皮膚から平均で１０００倍以上増加し、ＭＭＰ−９は健常皮膚と比べてほぼ１５倍に増加することを示している。図８Ｂは、上述した炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８およびＩＬ−１０）をコードするｍＲＮＡ量の健常皮膚とざ瘡のある皮膚との間の差を示している。図８Ａと同様に、各個体を形の異なるデータ点で表し、平均値を水平の点線で示す。コラーゲン分解酵素の場合と同様に、ざ瘡のない皮膚からざ瘡のある皮膚でサイトカインをコードするｍＲＮＡの量が増加した。ＴＮＦαは約４倍高く、ＩＬ−１βは２５倍以上高く、ＩＬ−８は５０００倍以上高く、ＩＬ−１０は約７５倍高かった。これらのデータから、ざ瘡病変ではサイトカイン濃度の上昇（そのｍＲＮＡレベルの上昇から推定）が起こるため、ＭＭＰインヒビターとサイトカインインヒビターとの組み合わせを用いて、ざ瘡による瘢痕およびコラーゲン分解を治療することが可能である。
【００２６】
図９Ａおよび図９Ｂは、人間の健常皮膚生検試料とざ瘡のある皮膚生検試料とにおいて、蛍光ｐ６５標識ＮＦ−κβの位置を免疫組織学的な技法で比較するものである。ｐ６５抗体はＮＦ−κβとの間で複合体を形成するため、蛍光標識によって抗体の位置を可視化することができる。図９Ａの生検試料は表皮に存在するＮＦ−κβであれば細胞体に存在することを示している。囲み枠は、ｐ６５で蛍光標識したＮＦ−κβが常在する（赤い部分）細胞体によって細胞の核（黒い物体）が囲まれていることをクローズアップして示すものである。本件出願で提案している治療には、図６に示すように、ＮＦ−κβによる細胞の活性化を伴う。ざ瘡病変で得た図９Ｂは、病変のある毛包表皮全体にわたってＮＦ−κβがケラチノサイトの細胞核に入っていることを示している。残りの表皮部分では染色がいくぶん薄くなっている。囲み枠は、ＮＦ−κβが細胞核に入っている（よって、赤い蛍光が卵形である）ことと、もはやＮＦ−κβが存在しても細胞体は染色されないこととを示している。このように、これらの図面から、人間の健常皮膚と比較して、人間のざ瘡のある皮膚病変には、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でＮＦ−κβの目立った核局在化が認められることが分かる。このような核局在化は、ＮＦ−κβがざ瘡病変に関連した炎症性シグナル伝達に存在するという、図６に示す機序と一致する（ただし、特許性を得る上で当てになるものではない）。
【００２７】
本発明者らの所見に照らしてみると、ざ創病変のある患者を直すのに、ざ瘡病変の部分におけるマトリックス分解酵素の活性を抑えることで、役に立つことができる。これに伴って、相互に排除するものではないさまざまな手段を用いることもできる。ひとつの方法として、Ｐ．ａｃｎｅｓ副産物によって引き起こされる、サイトカインおよびＭＭＰにつながるシグナル伝達を破壊することがあげられる。もうひとつの方法に、付随的な（ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ）好中球エラスターゼおよびコラゲナーゼを用いて好中球の補充につながるシグナル伝達を破壊することがある。本発明者らが現時点で得ている結果では、図６に示す機序、すなわちざ瘡病変のシグナル伝達を表す漫画的図式が示唆される。Ｐ．ａｃｎｅｓ産物はケラチノサイト（ＫＣ）を誘導し、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−８および１０（ＩＬ−８、ＩＬ−１０）、いずれもサイトカイン、を産生させる。これらのサイトカインは常在皮膚細胞を誘導し、真皮マトリックスを分解するＭＭＰを産生させる。また、これらのサイトカインは、コラゲナーゼおよびエラスターゼを含む好中球のざ瘡病変への補充に対するシグナルである炎症（たとえば、赤み、血管拡張など）を引き起こす。好中球コラゲナーゼおよびエラスターゼは真皮マトリックスの分解を助長する。図４Ｂに示すように、プロコラーゲン生合成が欠如していることがマトリックスの不完全な修復の一因となる。最終的な結果が瘢痕である。
【００２８】
ざ瘡瘢痕および炎症の見たところ必至である結果を打ち砕くために、本発明ではシグナル伝達経路を破壊する。特に、本発明では非レチノイド性かつ非ステロイド性の局所適用される組成物を、任意にレチノイドおよび／またはステロイドとの併用で利用し、このシグナル伝達を阻害する。これによって、マトリックスの分解を抑え、プロコラーゲンの生合成を回復させ、皮膚が瘢痕および炎症の少ない状態で治癒できるようにする。ＮＦ−κＢの活性化はアスピリンおよびＥ５５１０（Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｔ．他、Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）５５（Ｉ）：８１〜９１に記載）で阻害される。Ｂ−５８１（Ｇａｒｃｉａ Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９３）２６８（２５）：１８４１５〜１８に記載）、ＢＺＡ−５Ｂ（Ｄａｌｔｏｎ Ｍ．Ｂ． ｅｔ ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９５）５５（１５）：３２９５〜３３０４）、酢酸ファルネシル、（α−ヒドロキシファルネシル）リン酸などのファルネシルトランスフェラーゼインヒビターがＲＡＳに作用し、結果として得られるＥＲＫカスケードの活性化が阻害される。ＥＲＫはｃ−ｆｏｓにつながり、これがｃ−ｊｕｎとヘテロ二量体化してＡＰ−１が生成される。他の有用なインヒビターとして、スルファサラジンおよびパセノライド、セリンプロテアーゼ（エラスターゼ）インヒビターなど、ＮＦ−κＢを阻害するインヒビターならびに、好中球浸潤インヒビターなどの抗接着分子（セレクチンアンタゴニストなど）が挙げられる。ＭＭＰのＵＶ誘導に関する上述した出願に記載されているように、本願発明者らは、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）などのいわゆる「抗酸化剤」がＭＭＰを阻害する上で有用であり、文献（後述）においてもＡＰ−１やＮＦ−κＢ、ＩＬ−８を阻害することが明らかにされていることを示した。本願発明者らが同定した（ざ瘡における瘢痕および炎症の一因となる）シグナル伝達は、ＵＶ照射がＭＭＰを誘導する際のシグナル伝達と類似しているように見えるため、上記の出願で開示し、後述するものと同様の「抗酸化剤」（ＮＡＣ、ＦＤＯなど）が、ざ瘡瘢痕および炎症と闘う上で役立つ可能性がある。
【００２９】
本願明細書において使用する、ＭＭＰおよびエラスターゼなどの他の真皮マトリックス分解酵素の「インヒビター」は、こうした酵素の産生につながる自然な生理学的経路のステップのうち１またはそれ以上を阻害する、および／または上記のプロテアーゼのうち１またはそれ以上を直接的に阻害する、あるいは、この酵素の活性を直接的に阻害する。レチノイドおよびテトラサイクリンはざ瘡を治療することが知られているため、本明細書において使用する「インヒビター」にはレチノイドは含まれない。本発明は、非レチノイド酵素インヒビターの新規な使用法に関するものである。この使用法をレチノイドおよび／またはテトラサイクリンの従来の使用法と併用してもよい。したがって、「インヒビター」とは、１種またはそれ以上の真皮マトリックス分解酵素を直接的に阻害するおよび／または上記の真皮マトリックス分解酵素のうち１種またはそれ以上を導く上流経路（単数または複数）を部分的に阻害することによって、この酵素を間接的に阻害する、非レチノイド性化合物である。これらの真皮マトリックス分解酵素の上流経路の阻害は、上記の酵素を自然に産生するさまざまなシグナル伝達化合物および／または転写因子（ＮＦ−κＢ、あるいは、一緒になってＡＰ−１を形成するｃＪＵＮおよびｃＦＯＳなど）のうち１種またはそれ以上を阻害することを含む。
【００３０】
ＭＭＰは、ＢＢ２２８４（Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．Ｊ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ （１９９４） ３７０：５５５〜５５７に記載）、ＧＩ１２９４７１（ＭｃＧｅｅｈａｎ Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ （１９９４） ３７０：５５８〜５６１に記載）およびＴＩＭＰ（脊椎動物コラゲナーゼならびに、ゼラチナーゼおよびストロメライシンをはじめとする他のメタロプロテアーゼを阻害する、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター）によっても阻害される。本発明に有用な他の化合物に、ヒドロキサメートおよびヒドロキシウレア誘導体などの直接的なＭＭＰインヒビターがある。後者は、Ｇａｌａｒｄｉｎ、ＢａｔｉｍａｓｔａｔおよびＭａｒｉｍａｓｔａｔならびに、欧州特許出願公開第０ ５５８ ６３５号Ａ１公報および欧州特許出願公開第０ ５５８ ６４８号Ａ１公報（病因の中でも特に、皮膚潰瘍、皮膚癌および表皮水泡症の治療においてＭＭＰを阻害するのに役立つと開示されている）に開示されているものによって例証されている。
【００３１】
間接的なＭＭＰインヒビターは、キナーゼインヒビターであるゲニステインおよびケルセチン（米国特許第５６３７７０３号、米国特許第５６６５３６７号ならびにフランス特許出願公開第２，６７１，７２４号に記載されているとおりであり、これらの公報の開示内容を本願明細書に援用する）および関連の化合物ならびに後述するＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）などの他の抗酸化剤を含む。さらに、他のキナーゼインヒビターには、カスケードにおいて特定のキナーゼを阻害するＳＢ２０２１９０（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ（１９９４）３７２：７３９〜７４６に記載）およびＰＤ９８０５９（Ｄｕｄｌｅｙ，Ｄ．Ｔ．， ｅｔ ａｌ．、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）（１９９５）９２：７６８６〜７６８９に記載）や、ＲＡＣ／ＣＤＣ４２の活性化によって生じるＪＮＫカスケードの活性化を阻害するゲラニルゲラニルトランスフェラーゼインヒビターおよびリソフィリン（ｌｉｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）や、さらにＵ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス［２−アミノフェニルチオ］ブタジエン）がある。上述したように、シグナル伝達経路を妨害することでＭＭＰが効果的に阻害されるため、サイトカインを阻害する化合物は間接的なＭＭＰインヒビターである。などの化合物。
【００３２】
上述したように、「抗酸化剤」と呼ばれるさまざまな化合物がＭＭＰインヒビターとしても有用である。特定の動作理論に拘泥されるつもりはないが、これらの化合物は、ＭＡＰキナーゼカスケードなどによるＭＭＰの誘導を開始または引き起こすことがある遊離基および反応性の酸素種を抑制または減少させる場合がある。このような化合物としては、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）またはグルタチオンエチルエステルなどのグルタチオンおよびその前駆体、さらに広義には、米国特許第５，２９６，５００号（その開示内容を本願明細書に援用する）に開示されているようなＮ−ＣＨ_３（ＣＨ_２）_ｎＣＯシステイン（式中、ｎは０から８までの整数、さらに好ましくは４以下の整数である）および関連の化合物ならびにその誘導体があげられる。このような他のＭＭＰインヒビターには、ビタミンＣなどの水溶性化合物およびＮＡＣならびにＦＤＯがある。ＭＭＰインヒビターとして作用し得るさまざまな他の化合物としては、β−カロテンおよびその誘導体または他のカロテノイドなどの脂溶性化合物、グルタチオンおよびその誘導体（またはＮＡＣ誘導体）、α−リポ酸（１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸）、エブセレン（２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン）などのセレニウム化合物、ゲニステイン（イソフラボン）、ケルセチン（フラボン−３−オール）およびピクノジェノール（フラバン−３−オール（単数または複数））などのイソフラボン、エルゴチオネイン、サポニン（Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ｌｅｕｃｏｔｏｍｏｓから得られるものなど）、イチョウ葉エキス（フラボングリコシドおよびテルペンラクトン）およびナツシロギク（Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）エキス（セスキテルペンラクトン）があげられる。
【００３３】
活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）のインヒビターが、真皮マトリックスにおけるＭＭＰの存在につながる以後のシグナル伝達を阻害する可能性がある。阻害される経路が増えれば増えるほど、ＭＭＰの誘導が起こらない可能性が高くなる。ＡＰ−１を阻害することが明らかになっており、局所的に使用できる可能性のあるさまざまな化合物としては、以下の化合物があげられる。カンナビノイド：ＦａｕｂｅｒｔおよびＫａｍｉｎｓｋｉ、「ＡＰ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ， ｃ−ｆｏｓ ａｎｄ ｃ−ｊｕｎ（ＡＰ−１活性は、そのタンパク質成分であるｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎの阻害によりカンナビノールによって負に調節される）」、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ、第６７巻、Ｎｏ．２（２０００年２月、第２５９〜６６頁）（カンナビノイド化合物は、アデニル酸シクラーゼを負に調節するＧｉ−タンパク質結合受容体によって媒介されると推定される免疫抑制作用を呈する。しかしながら、最近の研究では、カンナビノイドが他のシグナル伝達カスケードを調節するのではないかとされている。カンナビノールは、ｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎの核発現の減少により、インターロイキン−２プロモーターからのＡＰ−１含有部位への結合を部分的に阻害した。このように、カンナビノイド誘導免疫抑制には、ＥＲＫシグナル伝達カスケードの破壊が関与している。）デフェロキサミン（ＤＦＯ）、Ｋｒａｍｅｒ−Ｓｔｉｃｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ ｏｎ ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＰ−１ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（デフェロキサミンのＵＶＢ誘導ＡＰ−１トランス活性化に対する阻害作用）」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第２０巻、Ｎｏ．１１、１９９９年１１月、第２１３７〜４２頁（鉄による反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生は、ＤＮＡおよびタンパク質の損傷を直接的に助長でき、細胞シグナル伝達および増殖を助長する場合もある。ＵＶＢ照射の２４時間前にＤＦＯで治療すると、ＵＶＢ誘導ＡＰ−１トランス活性化が約８０％減少し、予備治療時間としてのＤＦＯ低減作用が短縮された。ＵＶＢの最低６時間前におけるＦｅＣｌ（３）を用いる治療を行うと、ＡＰ−１トランス活性化のＵＶＢ誘導が２〜３倍増強された）。これとは別に、塩化ガドリニウムおよびα−トコフェロール：Ｃａｍａｎｄｏｌａ ｅｔ ａｌ．、「Ｌｉｖｅｒ ＡＰ−１ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ １，２−ｄｉｂｒｏｍｏｅｔｈａｎｅ ｂｕｔ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ａｌｐｈａ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｏｒ ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（四塩化炭素による肝臓ＡＰ−１活性化は１，２−ジブロモエタンによって増強されるが、α−トコフェロールまたは塩化ガドリニウムでは阻害される）」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ、第２６巻、Ｎｏ．９〜１０、１９９９年５月、第１１０８〜１６頁。シクロスポリンＡ：Ｓｕｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ＡＰ−１ ａｎｄ ＪＮＫ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ（シクロスポリンＡはヒト歯肉線維芽細胞においてＡＰ−１およびＪＮＫ抑制によってコラゲナーゼ遺伝子発現を阻害する）」、Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ Ｒｅｓ、第３３巻、Ｎｏ．８、１９９８年１１月、第４４８〜４５２頁（シクロスポリンＡは線維芽細胞において脂質多糖体誘導コラゲナーゼ発現のシグナル形質導入に影響をおよぼすことができる。ＬＰＳを用いて線維芽細胞を治療すると、コラゲナーゼ遺伝子、活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）およびｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）が活性化された。これらの活性化は、ＣｓＡによってブロックされた。このことから、ＣｓＡのＬＰＳ誘導シグナル形質導入に対する阻害作用がＣｓＡによって誘導される歯肉過成長の機序を助長しているのではないかと思われる。カタキン：Ｂａｒｔｈｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、「（−）−Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＰ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ（紫外線Ｂ誘導ＡＰ−１活性の（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸塩阻害）」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第１９巻、Ｎｏ．１２、１９９８年１２月、第２２０１〜４頁（培養ヒトケラチノサイトを使用、ＵＶＢ誘導ＡＰ−１活性は用量範囲５．４５ｎＭから５４．５μＭのＥＧＣＧによって阻害される。ＥＧＣＧは、ＵＶＢ照射の前、照射後または照射前後の両方に適用すると、ＡＰ−１活性の阻害時に有効である。ＥＧＣＧはまた、トランスジェニックマウスモデルの表皮においてもＡＰ−１活性を阻害する）。Ｋ１１１５Ａなどのナフトピラノマイシン（Ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｎｏｍｙｃｉｎ）およびエクスフォリアマイシン（ｅｘｆｏｌｉａｍｙｃｉｎ）（Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｋ１１１５Ａ， ａ ｎｅｗ ａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ−１（ＡＰ−１） ｔｏ ｉｔｓ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ． ＩＩ． Ｔａｘｏｎｏｍｙ， ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ， ｉｓｏｌａｔｉｏｎ， ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ（Ｋ１１１５Ａすなわち、活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）がその認識部位に結合するのを阻害する新たなアントラキノン。ＩＩ．分類学、発酵、単離、物理化学的特性および構造の判定）」、Ｊ Ａｎｔｉｂｉｏｔ（東京）、第５１巻、Ｎｏ．６、１９９８年６月、第５４５〜５２頁、アントラキノン３，８−ジヒドロキシ−１−プロピルアントラキノン−２−カルボン酸）。ＤＨＥＡ：Ｄａｓｈｔａｋｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ａｎａｌｏｇｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＡＰ−１ ａｎｄ ａｉｒｗａｙ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ（ＡＰ−１のＤＮＡ結合および気道平滑筋の増殖をデヒドロエピアンドロステロンおよび類似物が阻害）」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、第２８５巻、Ｎｏ．２、１９９８年５月（第８７６〜８３頁）（１６−α−ブロモエピアンドロステロンなどのデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびその類似物）。オレアノール酸グリコシド：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｍｏｍｏｒｄｉｎｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｂｏｔｈ ＡＰ−１ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ（ＡＰ−１機能および細胞増殖の両方をモモルジンが阻害）」、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、第１８巻、Ｎｏ．１Ａ、１９９９年１月〜２月（第１１９〜２４）頁。モノテルペンペリリルアルコール：Ｂａｒｔｈｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｅｒｉｌｌｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ｏｎ ＵＶＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ＡＰ−１ ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（ＵＶＢ誘導マウス皮膚癌およびＡＰ−１トランス活性化に対するペリリルアルコールの阻害作用）」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第５８巻、Ｎｏ．４、１９９８年２月１５日（第７１１〜６頁）。ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの両方を阻害するクルクミン：Ｘｕ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＩＬ１ ａｌｐｈａ ａｎｄ ＴＮＦ−ａｌｐｈａ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＰ−１ ａｎｄ ＮＦ−ｋＢ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ（骨髄幹細胞においてＡＰ−１およびＮＦ−ｋＢ ＤＮＡ結合活性のＩＬ １α誘導およびＴＮＦ−α誘導をクルクミンが阻害）」、Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌ Ｍｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ、第１１巻、Ｎｏ．１、１９９７〜８（第４９〜６２頁）およびＰｅｎｄｕｒｔｈｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ Ｅｇｒ−１， ＡＰ−１， ａｎｄ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ（転写因子Ｅｇｒ−１、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢの活性化の抑制）」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ、第１７巻、Ｎｏ．１２、１９９７年１２月（第３４０６〜１３頁）およびＢｉｅｒｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．、「Ｔｈｅ ｄｉｅｔａｒｙ ｐｉｇｍｅｎｔ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＡＰ−１ ｔｏ ｔｈｅ ＤＮＡ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ（ＤＮＡへのＡＰ−１の結合およびＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより、食品色素クルクミンが内皮の組織因子の遺伝子発現を縮小）」、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ、第７７巻、Ｎｏ．４、１９９７年４月（第７７２〜８２頁）。アスピリン（アセチルサリチル酸）：Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｂ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ−１（ＡＰ−１） ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎ ＡＰ−１−ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ（ＡＰ−１−ルシフェラーゼトランスジェニックマウスでのアスピリンによる紫外線Ｂ誘導活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）活性の阻害）」、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、第２７２巻、Ｎｏ．４２、１９９７年１０月１７日（第２６３２５〜３１頁）。ピロリジンジチオカルバメートおよびＮ−アセチルシステイン（ＡＰ−１、ＮＦ−κＢおよびＩＬ−８を阻害）：Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｄｉｔｈｉｏｃａｒｂａｍａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６， ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８， ａｎｄ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ： ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｎｄ ＡＰ−１ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ピロリジンジチオカルバメートが、炎症性メディエータに応答して、ヒト内皮細胞によって、インターロイキン−６、インターロイキン−８および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の産生を阻害：ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１転写因子活性の調節）」、Ｂｌｏｏｄ、第８８巻、Ｎｏ．９、１９９６年１１月１日（第３４８２〜９０頁）。金（Ｉ）および亜セレン酸塩などの金属塩：Ｈａｎｄｅｌ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＰ−１ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｇｏｌｄ ａｎｄ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ Ｊｕｎ ａｎｄ Ｆｏｓ（ＪｕｎおよびＦｏｓにおいて保存されたシステイン残基が関与する、金およびセレニウムによるＡＰ−１結合および転写の阻害）」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、第９２巻、Ｎｏ．１０、１９９５年５月９日（第４４９７〜５０１頁）（電気泳動移動度シフト解析、金（Ｉ）チオラートおよび亜セレン酸塩によってＡＰ−１ＤＮＡ結合が阻害され、それぞれ約５μＭおよび１μＭで５０％阻害が発生した。他の金属イオンでは、チオール結合親和性と相関しているランク順にさらに高い濃度で阻害された。）、Ｓｐｙｒｏｕ ｅｔ ａｌ．、「ＡＰ−１ ＤＮＡ−ｂｉｎｄｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｓｅｌｅｎｉｔｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｎｏｄｉｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（亜セレン酸およびセレノジグルタチオン（ｓｅｌｅｎｏｄｉｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）によるＡＰ−１ ＤＮＡ結合活性の阻害）」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、第３６８巻、Ｎｏ．１、１９９５年７月１０日（第５９〜６３頁）（亜セレン酸およびセレノジグルタチオン（ＧＳ−Ｓｅ−ＳＧ））、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．、「Ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ＮＦ−κＢ ａｎｄ ＡＰ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｃｔｉｎｇ ａｓ ａｎ ＩＬ−１ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＩＬ−１機能性アンタゴニストとして作用することにより、金チオグルコースが誘導ＮＦ−κＢおよびＡＰ−１活性を阻害）」Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、第１１８０巻、Ｎｏ．１、１９９２年１０月１３日（第９〜１４頁）。
【００３４】
エラスターゼインヒビターは、タンパク質分解酵素であるコラゲナーゼ（ＩＣ_５０＝３８ｎｍｏｌ／ｌ）およびエラスターゼ（ＩＣ_５０＝４．２４ｎｍｏｌ／ｌ）の活性を非競合的に阻害するプロシアニジンおよびプロアントシアニジンを含む（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（ドイツ）１９９４年５月、４４（５）ｐ．５９２〜６０１）、Ｎ−アセチルシステイン（粘膜または皮膚の病変につながるプロテアーゼのインヒビターとしてのＮＡＣの開示については米国特許第５，６３７，６１６号など）およびその誘導体（本発明者らによる１９９８年６月３日出願の係属中の出願第８９，９１４号に記載のとおりである（その開示内容を本願明細書に援用する））。また、以下の開示書類に、別のエラスターゼインヒビターについて説明されている。６−アシルアミノ−２−（アルキルスルホニル）オキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンおよび関連のジオン類：Ｋｅｒｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．、「６−Ａｃｙｌａｍｉｎｏ−２−（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘｙ−１Ｈ−ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ−１，３−ｄｉｏｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ（ヒト白血球エラスターゼの６−アシルアミノ−２−（アルキルスルホニル）オキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン機序ベースのインヒビター）」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、第１０巻、Ｎｏ．１、２０００年１月３日（第２７〜３０頁）（６位におけるアシルアミノ置換によってこれらのインヒビターのヒト白血球エラスターゼに対する選択性および作用強度が増大）、Ｇｕｔｓｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．、「２−（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｔｈｉｅｎｏ−１，３−ｏｘａｚｉｎ−４−ｏｎｅｓ ａｓ ｓｔａｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ（ヒト白血球エラスターゼの安定したインヒビターとしての２−（ジエチルアミノ）チエノ−１，３−オキサジン−４−オン）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４２巻、Ｎｏ．２６、１９９９年１２月３０日（第５４３７〜４７頁）（２−（ジエチルアミノ）チエノ［１，３］オキサジン−４−オン）。カフェー酸誘導体：Ｍｅｌｚｉｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｃａｆｆｅｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（カフェー酸誘導体による顆粒球エラスターゼ活性の阻害）」、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、第５４巻、Ｎｏ．９、１９９９年９月（第７１２頁）。ベンゾピランのピリジルエステル：Ｄｏｕｃｅｔ ｅｔ ａｌ．、「６−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ｏｘｏ−２Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｓ ａ ｃｏｒｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｆｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ（ヒト白血球エラスターゼの特定のインヒビターに対するコア構造としての６−置換２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４２巻、Ｎｏ．２０、１９９９年１０月７日（第４１６１〜７１頁）。特定のβ−ラクタム：Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌａｓｔａｓｅ ｂｙ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍｓ ｉｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ｂｙ ｔｗｏ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｒｙｓｔａｌ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（β−ラクタムによるエラスターゼの新規な阻害機序を２つのインヒビター結晶錯体によって画定）」、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、第２７４巻、Ｎｏ．３５、１９９９年８月２７日（第２４９０１〜５頁）（β−ラクタム環にヒドロキシエチル置換基が存在することで、ヒドロキシエチル基の除去ならびに安定化抱合型二重結合系の形成につながる新たな反応経路が得られる）、Ｗｉｌｍｏｕｔｈ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｌａｓｔａｓｅ ｂｙ Ｎ−ｓｕｌｆｏｎｙｌａｒｙｌ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍｓ： ａｎａｔｏｍｙ ｏｆ ａ ｓｔａｂｌｅ ａｃｙｌ−ｅｎｚｙｍｅ ｃｏｍｐｌｅｘ（Ｎ−スルホニルアリールβ−ラクタムによるエラスターゼの阻害：安定したアシル酵素複合体の構造）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３７巻、Ｎｏ．５０、１９９８年１２月１５日（第１７５０６〜１３頁）、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｔｒａｎｓ−５−ｏｘｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ ３，２−ｂｐｙｒｒｏｌｅｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ−５−ｏｘｏ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｆｕｒｏ ３，２−ｂ−ｐｙｒｒｏｌｅｓ（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｔｒａｎｓ−ｌａｃｔａｍｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓ−ｌａｃｔｏｎｅｓ）： ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ ｆｏｒ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（トランス−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ３，２−ｂピロールおよびトランス−５−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ３，２−ｂ−ピロール（ピロリジントランス−ラクタムおよびトランス−ラクトン）の合成：エラスターゼ阻害用の新たなファルマコフォア）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４１巻、Ｎｏ．２１、１９９８年１０月８日（第３９１９〜２２頁）に開示されているようなピロリドントランス−ラクタムおよびトランス−ラクトン）。ベンゾイルアミノ酢酸誘導体：Ｓａｋｕｍａ ｅｔ ａｌ．、「ＯＮＯ−５０４６ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌｅｕｒａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｌｏｂｅｃｔｏｍｙ（葉切除術後のヒト胸水における好中球エラスターゼの強力なインヒビターであるＯＮＯ−５０４６）」、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３５３巻、Ｎｏ．２〜３、１９９８年７月２４日（第２７３〜９頁）（ナトリウムＮ−２−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニル−スルホニルアミノ−ベンゾイル−アミノ酢酸）。錯体硫酸塩：Ｆｕｊｉｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ＦＲ１３４０４３（急性炎症での好中球エラスターゼの放出および組織創傷におけるその役割：エラスターゼインヒビターＦＲ１３４０４３の作用）」、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３７４巻、Ｎｏ．１、１９９９年６月１１日（第１１７〜２５頁）（二ナトリウム−（Ｚ，１Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，２４Ｓ，２７Ｒ，２９Ｓ，３４Ｓ，３７Ｒ）−２９−ベンジル−２１−エチリデン−２７−ヒドロキシ−１５−イソブチリルアミノ−３４−イソプロピル−３１，３７−ジメチル−１０，１６，１９，２２，３０，３２，３５，３８−オクタオキソ−３６−オキサ−９，１１，１７，２０，２３，２８，３１，３３−オクタアザテトラシクロ１６，１３，６，１（２４，２８）０（３，８）−オクタトリコンタ−３，５，７−トリエン−５，６−ジイルジスルフェート。アザイソクロメン：Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＴＥＩ−８３６２， ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ（ヒト好中球エラスターゼの新規なインヒビターであるＴＥＩ−８３６２の薬理学的活性）」、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２６巻、Ｎｏ．５、１９９９年３月（第１１４７〜５２頁）（４−（Ｎ−（３−（（３−カルボキシプロピル）アミノ）−８−メチル−１−オキソ−４−アザイソクロメン−６−イル）カルバモイル）−４−（（フェニルメトキシ）−カルボニルアミノ）ブタン酸（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_９））。アセトアミド：Ｙａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ＰＡＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ａ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｅｒｕｌｅｉｎ ｐｌｕｓ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｉｎ ｒａｔｓ（ラットにおいてセルレインプラスリポ多糖によって誘導された多臓器障害に対する、ＰＡＦ受容体アンタゴニストおよび好中球エラスターゼインヒビターによる保護作用）」、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３５８巻、Ｎｏ．２、１９９８年８月（第２５３〜６３頁）（２−（３−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロ−１−ピリジル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル）アセトアミド）。皮膚を貫通するのに有効なアミノ酸残基を数個しか持たない分子：Ｙａｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ（ラットにおけるさまざまな急性膵炎に対する膵臓エラスターゼインヒビターの保護作用）」、Ｊｐｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第７７巻、Ｎｏ．３、１９９８年７月（第１９３〜２０３頁）（トリフルオロアセチル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニンアニリド塩酸塩）。トリフルオロメチルケトン：Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｋｅｔｏｎｅ−ｂａｓｅｄ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ（トリフルオロメチルケトンベースのエラスターゼインヒビターの好中球機能に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用）」、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ、第６４巻、Ｎｏ．３、１９９８年９月（第３２２〜３０頁）（エラスターゼインヒビターＩＣＩ２００３５５およびＺＤ０８９２の新たなファミリ）。チアゾリジン−３−オンのスルホン誘導体：Ｇｒｏｕｔａｓ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ， ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ ｂｙ ｓｕｌｆｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ ｔｈｅ １，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｎｅ １，１ ｄｉｏｘｉｄｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ（１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ジオキシド骨格を用いたスルホン誘導体によるヒト白血球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ３の強力かつ特異的な阻害）」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第６巻、Ｎｏ．６、１９９８年６月（第６６１〜７１頁）。ペプチジルトリフルオロメチルアルコール：Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｙｌ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ ｋｅｔｏｎｅｓ： ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏｔｅｎｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ， ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ， ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｔｅａｓｅ（ペプチジルトリフルオロメチルアルコールおよびケトンの立体選択的な合成：ヒト白血球エラスターゼ、カテプシンＧ、ブタ膵臓エラスターゼおよびＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害作用強度）」、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第５０巻、Ｎｏ．６、１９９８年６月（第５９３〜６００頁）（β−ペプチジルトリフルオロメチルアルコール（ＴＦＭＡ）Ｚ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ−^＊ＣＨ（Ｙ）^＊ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ_３（式中、^＊Ｃは、置換基Ｙの性質上可変であるキラル中心、フェニルエチル−（ＣＨ_２）_２−Ｃ_６Ｈ_５またはイソプロピル−ＣＨ（ＣＨ_３）_２基である。）フェニルエチルのＩＣ_５０＝１５μＭであったのに対し、イソプロピルのＩＣ_５０＝２００μＭであった）。ベンゾイルアミノアセテート：Ｓｈｉｎｇｕｈ ｅｔ ａｌ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＦＫ７０６， ａ ｎｏｖｅｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（新規なエラスターゼインヒビターであるＦＫ７０６の生化学的および薬理学的特徴）」、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３３７巻、Ｎｏ．１、１９９７年１０月１５日（第６３〜７１頁）（ＦＫ７０６、ナトリウム２−４−（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−イソプロピル−２−オキソプロピル−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル−カルボニル−２−メチルプロピル−アミノカルボニル−ベンゾイルアミノアセテート、Ｃ_２６Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４ＮａＯ_７、ヒト好中球エラスターゼの合成水溶性インヒビター）。セファロスポリン誘導体：Ｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ ｉｎ ＣＦ ｓｐｕｔｕｍ ｂｙ Ｌ−６５８，７５８（Ｌ−６５８，７５８によるＣＦ痰における好中球エラスターゼの阻害）」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、第２８３巻、Ｎｏ．３、１９９７年１２月（第１２０１〜６頁）、Ｂｕｙｎａｋ ｅｔ ａｌ．、「７−ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ ｅｓｔｅｒｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ（ヒト白血球エラスターゼのインヒビターとしての７−アルキリデンセファロスポリンエステル）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４０巻、Ｎｏ．２１、１９９７年１０月１０日（第３４２３〜３３頁）（７−アルキリデン、７−ハロアルキリデンおよび７−シアノメチリデンベンズヒドリルエステル７−（シアノメチリデン）セファロスポリンスルホン誘導体）。アザ二環式（ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ）化合物およびペルヒドロインドール：Ｐｏｒｔｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ： ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ ２．２．２−ｏｃｔａｎｅ ａｎｄ ｐｅｒｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（ヒト白血球エラスターゼおよび脂質過酸化の二重阻害：アザビシクロ２．２．２−オクタンおよびペルヒドロインドール誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ活性）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４０巻、Ｎｏ．１２、１９９７年６月６日、（第１９０６〜１８頁）（中心のプロリン残基が非天然アミノ酸Ｐｈｉ（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ペルヒドロインドール−２−カルボン酸）およびＡｂｏ（（３Ｓ）−２−アザビシクロ−２．２．２−オクタン−３−カルボン酸で置換されたＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ型の選択性ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）インヒビター）。トリアルキルアンモニウム塩：Ｋｏｕａｄｒｉ−ＢｏｕｄｊｅｌｔｈｉａおよびＷａｌｌａｃｈ、「Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ｂｙ ａｌｋｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ（アルキルトリメチルアンモニウム塩によるヒト白血球エラスターゼの阻害には疎水性相互作用が関与）」、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、第２９巻、Ｎｏ．２、１９９７年２月（第３５３〜９頁）（好ましくは、炭素原子数１０個よりも長いアルキル鎖）。ピバロイルオキシベンゼン誘導体：Ｉｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ： ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｕｌｆｏｎａｎｉｌｉｄｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ヒト好中球エラスターゼの非ペプチドインヒビター：スルホンアニリド含有インヒビターの設計と合成）」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４巻、Ｎｏ．１２、１９９６年１２月（第２１１５〜３４）頁（最も有望なスルホンアニリド含有類似物）。官能過Ｎ−アリールアゼチジン−２−オン：Ｊｏｙｅａｕ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ｂｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｎ−ａｒｙｌ ａｚｅｔｉｄｉｎ−２−ｏｎｅｓ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ（官能化Ｎ−アリールアゼチジン−２−オンによるヒト白血球エラスターゼの合成と阻害：芳香環に対する異なる置換基による作用）」、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第４８巻、Ｎｏ．１２、１９９６年１２月（第１２１８〜３０頁）（潜在的に親電子的なメチレンキノンイミニウム（ｑｕｉｎｏｎｉｍｉｎｉｕｍ）部分が特徴であり、その芳香環にアルキル部分、メトキシ置換基またはカルボキシル基のいずれかを取り込んだ、Ｎ−アリール−３，３−ジフルオロアゼチジン−２−オン。中にはヒト白血球エラスターゼの活性化因子において良好であることが明らかになったものもある）。サッカリン誘導体：Ｇｒｏｕｔａｓ ｅｔ ａｌ．、「Ｄｅｓｉｇｎ， ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏｗａｒｄ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ， ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｇ， ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ３ ｏｆ ｓａｃｃｈａｒｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｌｆｏｎｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ（サッカリン誘導スルホンおよび同属種のヒト白血球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ３に対する設計、合成およびｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性）」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第４巻、Ｎｏ．９、１９９６年９月（第１３９３〜４００頁）（誘導体がスルフィナート脱離基を含む。阻害活性は脱離基の性質およびｐＫａに左右される。合成サッカリン誘導体はＨＬＥに対して選択的な阻害を呈する）。ヘパリンなどのムコ多糖：Ｖｏｌｐｉ、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｈｅｐａｒｉｎｓ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｃｈａｒｇｅ ｄｅｎｓｉｔｙ（ヘパリンによるヒト白血球エラスターゼ活性の阻害：電荷密度による影響）」、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ、第１２９０巻、Ｎｏ．３、１９９６年８月１３日（第２９９〜３０７頁）（ヘパリンはエラスターゼ活性を強く阻害し、電荷密度（硫酸塩対カルボキシル比）と酵素活性との間には有意な一次従属性がある）。細胞外多糖：Ｙｉｎｇ ｅｔ ａｌ．、「Ａｌｇｉｎａｔｅ， ｔｈｅ ｓｌｉｍｅ ｅｘｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ， ｂｉｎｄｓ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｓｅ， ｒｅｔａｒｄｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｌｐｈａ １−ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｌｅｕｋｏｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（緑膿菌のスライム細胞外多糖であるアルギン酸塩がヒト白血球エラスターゼを結合し、α１−プロテイナーゼインヒビターによって阻害を遅らせ、分泌性ロイコプロテアーゼインヒビターによって阻害を加速する）」、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、第１５巻、Ｎｏ．２、１９９６年８月（第２８３〜９１頁）（アルギン酸塩上の合計１９のウロン酸単位と各エラスターゼ分子とが主に静電気の力によって相互作用するモデルをデータにより裏付ける）。
【００３５】
ＮＦ−κＢインヒビターは以下の参考文献に開示されているインヒビターを含む。シクロペンテノンプロスタグランジン：Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．、「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｏｎｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ａｒｅ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＩｋａｐｐａＢ ｋｉｎａｓｅ（ＩκＢキナーゼの直接的なインヒビターである抗炎症性シクロペンテノンプロスタグランジン）」、Ｎａｔｕｒｅ、第４０３巻、Ｎｏ．６７６５、２０００年１月６日（第１０３〜８頁）。ケルセチンおよびスタウロスポリン：ＰｅｅｔおよびＬｉ、「ＩｋａｐｐａＢ ｋｉｎａｓｅｓ ａｌｐｈａ ａｎｄ ｂｅｔａ ｓｈｏｗ ａ ｒａｎｄｏｍ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ａｒｅ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ｂｙ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ ａｎｄ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ（ＩκＢキナーゼαおよびβはランダムなシーケンシャル動態（ｒａｎｄｏｍ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｋｉｎｅｔｉｃ）機序を示し、スタウロスポリンおよびケルセチンにより阻害される）」、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、第２７４巻、Ｎｏ．４６、１９９９年１１月１２日（第３２６５５〜６１頁）（ただしケルセチン類似物のダイゼインではない）。ネパロリドＡ：Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｎｅｐａｌｏｌｉｄｅ Ａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｂｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩｋａｐｐａＢ−ａｌｐｈａ ａｎｄ ＩｋａｐｐａＢ−ｂｅｔａ ｉｎ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒａｔ ｐｒｉｍａｒｙ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ（Ｃ６神経膠腫細胞およびラット初代星状膠細胞においてＩκＢ−αおよびＩκＢ−βの分解を調節することにより、ネパロリドＡが誘導可能な一酸化窒素合成酵素の発現を阻害）」、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２８巻、Ｎｏ．２、１９９９年９月（第３４５〜５６頁）。ウコン（クルクミン）：Ｐｌｕｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ ｃｕｒｃｕｍｉｎ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ＮＩＫ／ＩＫＫ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ（化学予防剤クルクミンによる結腸細胞におけるシクロ−オキシゲナーゼ２発現の阻害には、ＮＩＫ／ＩＫＫシグナル伝達複合体によるＮＦ−κＢ活性化の阻害が関与）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、第１８巻、Ｎｏ．４４、１９９９年１０月２８日（第６０１３〜２０頁）。サリチル酸塩：Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ａｓｐｉｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＲＳＫ２ ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｒｅｐｒｅｓｓ ＲＳＫ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ａｎｄ ＮＦ−ｋａｐｐａ Ｂ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｇｅｎｅｓ（サリチル酸およびアスピリンがＲＳＫ２キナーゼ活性を阻害し、サイクリックＡＭＰ応答要素結合タンパク質応答性遺伝子およびＮＦ−κＢ応答性遺伝子のＲＳＫ２依存性転写を抑制）」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１６３巻、Ｎｏ．１０、１９９９年１１月１５日（第５６０８〜１６頁）。ジテルペン：ｄｅ ｌａｓ Ｈｅｒａｓ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＮＯＳ−２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ｂｙ ａｎｄａｌｕｓｏｌ（アンダルソル（ａｎｄａｌｕｓｏｌ）によるＮＦ−κＢの不活性化を用いたマクロファージでのＮＯＳ−２発現の阻害）」、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２８巻、Ｎｏ．３、１９９９年１０月（第６０５〜１２頁）（アンダルソルすなわちエント−６α，８α，１８−トリヒドロキシ−１３（１６），１４−ラブダジエンは天然に発生するジテルペンであり、Ｓｉｄｅｒｉｔｉｓ ｆｏｅｔｅｎｓ（シソ科）から単離されたものである。Ｎ−置換ベンズアミド：Ｌｉｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ＮＦｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｓｅｐａｒａｔｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（Ｎ−置換ベンズアミドが、ＮＦκＢ活性化を阻害し、別の機序でのアポトーシスを誘導）」、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、第８１巻、Ｎｏ．６、１９９９年１１月（第９８１〜８頁）。潜在的な毒性の問題がゆえに好ましくはないが、ヒ素：Ｅｓｔｒｏｖ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈｅｎｙｌａｒｓｉｎｅ ｏｘｉｄｅ ｂｌｏｃｋｓ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＮＦ−κＢ， ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ（酸化フェニルヒ素による、核転写因子ＮＦ−κＢのインターロイキン−１β−誘導活性化のブロック、増殖の阻害および急性骨髄性白血病細胞のアポトーシスの誘導）」、Ｂｌｏｏｄ、第９４巻、Ｎｏ．８、１９９９年１０月１５日（第２８４４〜５３頁）。ゲニステイン：Ｔａｂａｒｙ ｅｔ ａｌ．、「Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ＮＦｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ＩＬ−８ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｇｌａｎｄ ｃｅｌｌｓ（ゲニステインが、構成的かつ誘導可能なＮＦκＢ活性化を阻害し、ヒト嚢胞性線維症気管支腺細胞によってＩＬ−８産生を低下させる）」、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ、第１５５巻、Ｎｏ．２、１９９９年８月（第４７３〜８１頁）。テオフィリン：Ｔｏｍｉｔａ ｅｔ ａｌ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ ｏｆ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｎｕｃｌｅｉ ｂｙ ｌａｓｅｒ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ： ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｂｙ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｏｒ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ（レーザ走査サイトメトリーを用いた、核へのＮＦ−κＢ転座の機能的アッセイ：デキサメタゾンまたはテオフィリンによる阻害作用）」、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３５９巻、Ｎｏ．４、１９９９年４月（第２４９〜５５頁）。セファランチン：植物アルカロイド（Ｉ）（メルクインデックス第１１版、３０６、１９８１）および米国特許第２，２０６，４０７号および同第２，２４８，２４１号ならびに日本特許第１２０，４８３号、同第１２８，５３３号および同第１４１，２９２号に記載。トリフルオロアルキルサリチル酸塩：Ｂａｙｏｎ ｅｔ ａｌ．、「４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ， ｔｒｉｆｌｕｓａｌ ａｎｄ ｉｔｓ ｍａｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ２−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ， ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（核因子κＢ活性化の強力なインヒビターである、サリチル酸塩の４−トリフルオロメチル誘導体、トリフルサル（ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）およびその主な代謝物２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸）」、Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２６巻、Ｎｏ．６、１９９９年３月（第１３５９〜６６頁）（２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸（ＨＴＢ）および２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル安息香酸（トリフルサル）がいずれもＮＦ−κＢのインヒビターとしてはアスピリンまたはサリチル酸塩よりも強力であることから、４−トリフルオロメチル基をサリチル酸塩分子に取り込むと、そのＮＦ−κＢ活性化に対する阻害作用が大幅に増大されることが分かる）。キナプリル：キナプリル塩酸塩を化学的に表記すると［３Ｓ−［２［Ｒ^＊（Ｒ^＊）］，３Ｒ^＊］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸モノ塩酸塩となる。実験から得られる式はＣ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５・ＨＣｌである。シクロスポリンＡ：Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ Ａ ｉｓ ａｎ ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（シクロスポリンＡはプロテアソーム活性の不競合的なインヒビターであり、ＮＦ−κＢ活性化を防止する）」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、第４１３巻、Ｎｏ．２、１９９７年８月１８日（第３５４〜８頁）。アラキドン酸誘導体：Ｔｈｏｍｍｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ｏｒ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２ ｂｌｏｃｋ ＴＮＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＣＡＭ−１（サイトゾルのホスホリパーゼＡ２または分泌性ホスホリパーゼＡ２の選択的インヒビターが転写因子核因子−κＢのＴＮＦ誘導活性化およびＩＣＡＭ−１の発現をブロック）」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１６１巻、Ｎｏ．７、１９９８年１０月１日（第３４２１〜３０頁）（アラキドン酸のトリフルオロメチルケトン類似物（ＡＡＣＯＣＦ_３）、メチルアラキドニルフルオロホスフェート、エイコサペンタエン酸のトリフルオロメチルケトン類似物（ＥＰＡＣＯＣＦ_３）、１２−エピ−スカララジアル（ｓｃａｌａｒａｄｉａｌ）およびＬＹ３１１７２７によって阻害されるＮＦ−κＢのＴＮＦ誘導活性化。アラキドニルメチルケトン類似物（ＡＡＣＯＣＨ_３）およびエイコサペンタノイル類似物（ＥＰＡＣＨＯＨＣＦ_３）にはＴＮＦ誘導ＮＦ−κＢ活性化に対する作用はなかった。ゲニステイン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）：Ｎａｔａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｌｏｃｋ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−κＢ， ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩκＢα， ｎｕｃｌｅａｒ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ６５， ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（タンパク質チロシンキナーゼインヒビターが、核因子−κＢの腫瘍壊死因子誘導活性化、ＩκＢαの分解、ｐ６５の核転座および以後の遺伝子発現をブロック）」、Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ、第３５２巻、Ｎｏ．１、１９９８年４月１日（第５９〜７０頁）。ファスジル：１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン塩酸塩（塩酸ファスジル）、Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｆａｓｕｄｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（生物が利用可能なセリン／スレオニンキナーゼインヒビター、塩酸ファスジルによるヒト免疫不全症ウイルス１型の複製の阻害）」、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ、第１４巻、Ｎｏ．４、１９９８年３月１日（第２９３〜８頁）。キニプリルのようなＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）インヒビター：Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｒｅｓａ ｅｔ ａｌ．、「Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ａｒｔｅｒｉａｌ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅａｒｌｙ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（アンジオテンシン変換酵素阻害によって、初期促進（ｅａｒｌｙ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）アテローム性動脈硬化症のウサギモデルにおいて、動脈核因子−κＢの活性化、単球化学遊走タンパク質−１の発現およびマクロファージ浸潤が防止される）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９５巻、Ｎｏ．６、１９９７年３月１８日（第１５３２〜４１頁）。ペントキシフィリン（３，７−ジメチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンなどの合成１，３，７−トリアルキルキサンチン誘導体、Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ １９９５、７／６：４８０〜５０３）およびデンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）（１，３−ジブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ ｂｌｏｃｋｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ（ペントキシフィリンがホスホジエステラーゼ阻害活性とは独立に肝臓星細胞活性化をブロック）」、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、第２７３巻、Ｎｏ．５ Ｐｔ１、１９９７年１１月（第Ｇ１０９４〜１００頁）。ベンゾフェナントラジン（ｂｅｎｚｏｐｈｅｎａｎｔｈｒａｄｉｎｅ）誘導体：Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ（ｐｓｅｕｄｏｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ） ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＦ−κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， ＩκＢα ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ（ＮＦ−κＢ活性化、ＩκＢαリン酸化および分解の強力なインヒビターであるサンギナリン（偽ケレリスリン））」、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、第２７２巻、Ｎｏ．４８、１９９７年１１月２８日（第３０１２９〜３４頁）（サンギナリン、ベンゾフェナントリジンアルカロイド）。アクチノマイシンＤ：Ｆａｇｇｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅ ａｎｄ ａｎｉｓｏｍｙｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＮＦ−κＢ（タンパク質合成インヒビターであるシクロヘキシミドおよびアニソマイシンがインターロイキン−６遺伝子発現を誘導し、転写因子ＮＦ−κＢを活性化）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、第２３３巻、Ｎｏ．２、１９９７年４月１７日（第５０７〜１３頁）（シクロヘキシミドまたはアニソマイシンによって刺激された、２種類のヒト細胞系すなわちＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨｅＬａにおけるＩＬ−６ ｍＲＮＡ蓄積は、アクチノマイシンＤが存在すればほとんど完全に阻害される）。ヒドロキシアントラニル酸：Ｓｅｋｋａｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｂｙ ３−ｈｙｄｒｏｘｙａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ， ａ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ（３−ヒドロキシアントラニル酸、トリプトファン代謝物による、マクロファージにおける一酸化窒素合成酵素の発現および活性の阻害）」、Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ、第３４０巻、Ｎｏ．１、１９９７年４月１日（第１１７〜２３頁）（３−ヒドロキシアントラニル酸であり、アントラニル酸ではない）。ノルジヒドログアイアレチン酸およびＡＡ８６１：Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｂｌｏｃｋｓ ＩＬ−１ ｂｅｔａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ（５−リポキシゲナーゼの阻害がヒト内皮細胞においてＩＬ−１β−誘導血管接着分子−１遺伝子発現をブロック）」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１５８巻、Ｎｏ．７、１９９７年４月１日（第３４０１〜７頁）。プロスタグランジンＡ１：Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ ｂｙ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ａ１： ａｎ ｅｆｆｅｃｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ（プロスタグランジンＡ１による核因子κＢの阻害：熱ショック転写因子活性化に関連した作用）」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、第９４巻、Ｎｏ．２、１９９７年１月２１日（第７４６〜５０頁）。
【００３６】
血管内皮細胞に対する好中球の結合は、Ｅ−セレクチンに結合することで、シアリルルイスＸ（ＳＬｅ^ｘ）によって媒介される。（Ｍ．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ， ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０、２５０、１１３０．、Ｊ．Ｌｏｗｅ， ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ １９９０、６３、４７５、Ｔ．Ｆｅｉｚｉ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ １９９１、１６、８４、Ｍ．Ｔｉｅｍｅｙｅｒ．， ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９１、８８、１１３８、Ｌ．Ｌａｓｋｙ、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２、２５８、９６４およびＴ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｌ．Ａ．Ｌａｓｋｙ、Ｎａｔｕｒｅ １９９１、３４９、１９６。）シアリルルイスＸ（ＳＬｅ^ｘ）は、内在性膜糖タンパク質および／または糖脂質によって好中球の外膜に固着された、好中球に見られる細胞表面炭水化物リガンドである。ＳＬｅ^ｘを投与すると、ＳＬｅ^ｘとＥ−セレクチンとの相互作用が阻害され、好中球の内皮細胞への接着がブロックされる。（Ｍ．Ｂｕｅｒｋｅ， ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９４、１１４０）。シアリルルイスＸ（ＳＬｅ^ｘ）を投与することで、好中球が媒介する炎症性疾患を治療できる場合がある。セレクチンインヒビターとしては、以下の文献に記載のあるインヒビターがあげられる。米国特許第５，８３０，８７１号に記載のＥ−セレクチンインヒビター、Ｐ−セレクチンインヒビターおよびＬ−セレクチンインヒビター。米国特許第５，９８５，８５２号に記載されているようなスルファチドおよびシアリル化または硫酸塩フコオリゴ糖ならびに、米国特許第５，９６２，４２２号および米国特許第５，９１９，７６９号に記載されているような他のフコース誘導体、Ｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２−Ｏ−ｆｕｃｏｓｙｌ ｓｕｌｆａｔｉｄｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２−ｂｒａｎｃｈｅｄ ｆａｔｔｙ ａｌｋｙｌ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｐｌａｃｅ ｏｆ ｃｅｒａｍｉｄｅ（セレクチンリガンド−インヒビターの合成についての研究：セラミドの代わりに２−枝分れ脂肪酸アルキル残基を含有する２−Ｏ−フコシルスルファチドの合成と阻害活性）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻、Ｎｏ．３、１９９８年（第４５３〜４７０頁）（セラミドの代わりに２−枝分れ脂肪酸アルキル残基を含有する硫酸化２−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルβ−Ｄ−ガラクトピラノシド）、Ｔｏｄｄｅｒｕｄ ｅｔ ａｌ．、「ＢＭＳ−１９０３９４，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｒａｔ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（セレクチンインヒビターであるＢＭＳ−１９０３９４がラットの皮膚炎症反応を防止）」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、第２８２巻、Ｎｏ．３、１９９７年９月（第１２９８〜３０４頁）（セレクチンアンタゴニストＢＭＳ−１９０３９４、スルファチドの構造的類似物）に記載されているものなどがあげられる。ＴＢＣ−１２６９（テキサス州ヒューストンのＴｅｘａｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ．から入手可能）および他のマンノース誘導体：たとえば、Ｄｕｐｒｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：（ａｌｐｈａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌｓ（グリコ様（ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）セレクチンインヒビター：（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）メチルビフェニル）」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第６巻、Ｎｏ．５、１９９６年（第５６９〜５７２頁）、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ ｘ ｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｂｙ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｌｄｏｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（酵素アルドール縮合反応によるセレクチンインヒビターとしてのシアリルルイスｘ模倣薬の合成）」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第７巻、Ｎｏ．３、１９９９年３月（第４２５〜３３頁）（シアリルルイスｘ四糖模倣物として酵素的に調製されるＤ−マンノシルホスフェート／ホスホネート誘導体）、Ｋｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ， ｎｏｎ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：（ａｌｐｈａ−Ｄ−ｍａｎｎｏｐｙｒａｎｏｓｙｌｏｘｙ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄｓ（小分子非オリゴ糖セレクチンインヒビターの合理的な設計と合成：（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）ビフェニル置換カルボン酸）」、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、第３８巻、Ｎｏ．２６、１９９５年１２月２２日（第４９７６〜８４頁）。ロイメジン（Ｌｅｕｍｅｄｉｎ）：Ｅｎｄｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎｄｕｃｅ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋ ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｐｔｕｒｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｕｎｄｅｒ ｆｌｏｗ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（新規な抗炎症性化合物がＬ−セレクチンの分断を誘導し、流動条件下で好中球の一次補足をブロック）」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７年５月１５日、１５８（１０）：４８７９〜８５（ロイメジンは炎症性組織への好中球の動きを阻害する小分子である）。二価および三価の小分子、主に、米国特許第５，９１９，７６８号に記載されているような３−カルボキシアラルキル置換２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ−フェニル未置換の、酸素置換または窒素置換アルカン（オキソブタン、ピペリジンなど）。ＧＳＣ−１５０：Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ．、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＧＳＣ−１５０， ａ ｎｅｗ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ｏｎ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ（新規な合成セレクチンインヒビターであるＧＳＣ−１５０がマウスの皮膚炎に対しておよぼす作用）」、Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第７１巻、Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９９６（第３０２Ｐ頁）。シアリルルイスｘ類似物：Ｋｉｓｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｉａｌｙｌ−Ｌｅｗｉｓ ｘ ａｎｄ ｓｉａｌｙｌ−Ｌｅｗｉｓ ａ ｅｐｉｔｏｐｅ ａｎａｌｏｇｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２−ａｃｅｔａｍｉｄｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ（セレクチン結合インヒビターについての研究：Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシンの２−アセトアミド誘導体を含有するシアリル−ルイスｘエピトープ類似物およびシアリル−ルイスａエピトープ類似物の合成）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１５巻、Ｎｏ．１、１９９６（第１〜１４頁）（Ｎ−メチル−１−デオキシノジリマイシンの２−アセトアミド誘導体を含有するシアリル−ルイスｘ（１５）エピトープ類似物およびシアリル−ルイスａ（１７）エピトープ類似物の合成）。糖脂質スルファチド：Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｃｏｍｐｌｅｘ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（低分子量のセレクチンアンタゴニストによる免疫複合体誘導炎症の阻害）」、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、第３巻、Ｎｏ．６、１９９４年（第４５９〜４６３頁）。グリチルリジンなどのトリテルペングルコシド：Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．、「Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ ａｒｅ ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ Ｘ ｍｉｍｉｃｓ， ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（グリチルレチン酸グリコシドはシアリルルイスＸ模倣物であり、セレクチンインヒビターとして機能する）」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ、第５巻、Ｎｏ．Ｓｕｐｐｌ．、１９９４年（第４８０Ａ頁）、Ｎａｒａｓｉｎｇａ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ Ｘ Ｍｉｍｉｃｓ Ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ Ｓｅａｒｃｈ Ａｒｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ（抗体炎症性活性を持つセレクチンインヒビターであるファルマコフォアサーチ由来のシアリルルイスＸ模倣物）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２６９巻、Ｎｏ．３１、１９９４年（第１９６６３〜１９６６６頁）（グリチルリジン、Ｌ−フコース誘導体およびＣ−フコシド誘導体、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．、「Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ｍｏｄｅｌ（ウサギモデルにおけるセレクチン阻害を用いた腎臓虚血再灌流障害の減退）」、Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ、第１７８巻、Ｎｏ．６、１９９９年１２月（第５７３〜６頁）。ＧＭ−１９２５：ＣｏｒｎｅｌｌおよびＢｏｗｙｅｒ、「Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａ ｒａｂｂｉｔ ａｃｉｄ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｕｓｉｎｇ ＧＭ−１９２５， ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（新規なセレクチンインヒビターであるＧＭ−１９２５を用いた、ウサギ酸吸引モデルにおける肺障害の低減）」、Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｆｏｒｕｍ、第４５巻、１９９４年（第１０７〜１１０頁）。ジイソプロピルフルオロホスフェート：Ｐａｌｅｃａｎｄａ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ Ｉ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ＤＰＦ（セリンプロテアーゼインヒビターであるジイソプロピルフルオロホスフェートＤＰＦによる架橋および活性化によって誘導されるＩセレクチンの分断の完全阻害）」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１５０巻、Ｎｏ．８、パート２、１９９３年（第３０４Ａ頁）。ＢＲ ４４−０９およびＢＲ ４４−０９６８３７：Ｈｅａｖｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ＢＩＯ ＢＲ ４４−０９ ＢＲ ４４−０９６８４０（ペプチドおよび炭水化物インヒビターＢＩＯ ＢＲ ４４−０９ ＢＲ ４４−０９６８４０を設計するための好中球セレクチン接着の関連性に対する多結合部位の関与）」、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｕｐｐｌ、Ｎｏ．１７、パートＡ、１９９３年（ｐ．３４２）、Ｄａｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｉｎ−ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ−ｖｉｔｒｏ ＢＩＯ ＢＲ ４４−０９ ＢＲ ４４−０９６８３７（ｉｎ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏにおけるＢＩＯ ＢＲ ４４−０９ ＢＲ ４４−０９６８３７のセレクチン媒介接着の阻害）」、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｕｐｐｌ、Ｎｏ．１７、パートＡ、１９９３（ｐ．３４２）。ＧＭＰ−１４０：Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．、「ＧＭＰ−１４０ Ｐ Ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂｙ ｐｒｏｔｏｎ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ＢＩＯ ＢＡ ９３−００ ＢＡ ９３−１３０６３１（プロトン磁気共鳴分光法ＢＩＯ ＢＡ ９３−００ ＢＡ ９３−１３０６３１によるリポ多糖解析によって、ヒト好中球の活性化をＧＭＰ−１４０Ｐセレクチンが阻害）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、第１８３巻、Ｎｏ．３、１９９２年（第１０６２〜１０６９頁）。四糖：Ｕｓｈａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ（モノマーセレクチンリガンドおよびポリマーセレクチンリガンドの阻害活性）」、Ｖｏｐｒ Ｍｅｄ Ｋｈｉｍ、第４５巻、Ｎｏ．５、１９９９年９月〜１０月（第３７５〜８３頁）（四糖ＳｉａＬｅｘ、ＳｉａＬｅａ、ＨＳＯ_３Ｌｅｘ、これらのポリアクリルアミドとの複合体（４０ｋＤａ）およびいくつかの他のモノマー物質およびポリマー物質。モノマーインヒビターはいずれも大きさが約２桁小さかった。上述したオリゴ糖のうち１種に加えてリガンドとしてチロシン−ｏ−スルフェートを含有しているＰＡＡ複合体が、フコイダン、ニリガンド（ｂｉ−ｌｉｇａｎｄ）複合糖質ＨＳＯ３Ｌｅａ−ＰＡＡ−ｓＴｙｒ）と比較して最も強力な合成ブロッカーであった。Ｂｅｒｔｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｓｕｌｆａｔｅｄ ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ： ｄｅｒｉｖｉｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｌｅａｄｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｌｉｇａｎｄ（Ｌ−セレクチンの硫酸化二糖インヒビター：生理学的セレクチンリガンドから構造的リード（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｌｅａｄｓ）を誘導）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３４巻、Ｎｏ．４４、１９９５年１１月７日（第１４２７１〜８頁）（シアリルルイスｘよりもＬ−セレクチンに対する阻害作用強度の大きい単純な小分子（ラクトース６’，６−ジスルフェート）を生成）。パノシアリン：Ｓｈｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．、「Ｐａｎｏｓｉａｌｉｎｓ， ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｎ ａｌｐｈａ１，３−ｆｕｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｆｕｃ−ＴＶＩＩ， ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｎ Ｕ９３７ ｃｅｌｌｓ（α１，３−フコシルトランスフェラーゼＦｕｃ−ＴＶＩＩのインヒビターであるパノシアリンが、Ｕ９３７細胞でのセレクチンリガンドの発現を抑制）」、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ、第１５巻、Ｎｏ．１１、１９９８年１１月（第１０７９〜８３頁）。ＣＹ−１５０３：Ｓｃｈｍｉｄ ｅｔ ａｌ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｓｅｌｅｃｔｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＹ−１５０３ ｒｅｄｕｃｅｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ（イヌ肺同種移植時に炭水化物セレクチンインヒビターＣＹ−１５０３が好中球の移動および再灌流障害を低減）」、Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、第１６巻、Ｎｏ．１０、１９９７年１０月（第１０５４〜６１頁）。
【００３７】
ざ瘡病変に関連したＬＰＳ様化合物に対する感受性を持つＴＬＲ（Ｔｏｌｌ様受容体）および／または他の受容体のインヒビターを利用して、図６および図８Ｂに示すように、サイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８およびＩＬ−１０ならびにＰ．ａｃｎｅｓバクテリアによって誘導される他の関連のサイトカインを誘導するシグナル伝達を改善することができる。ジグルコサミンベースのＬＰＳアンタゴニストは、Ｅ．Ｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７６（３）：１８７３〜８０（２００１）およびＴ．Ｋ．Ｍｅａｎｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６６（６）：４０７４〜８２（２００１）に記載されたＥ５５６４およびＥ５５３１を含み、特定のＴＬＲを阻害する。
【００３８】
通常、分子量が約６００未満の分子は皮膚を通り抜けるため、親油性分子が好ましい（または親油性部分を有する複合体）。したがって、上記では短鎖ペプチドを列挙していないが、低分子量で親油性アミノ酸残基の比率が高いものは、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、エラスターゼおよび／またはセレクチンの外用インヒビターとして役立つ可能性がある。
【００３９】
図７Ａ〜図７Ｆは、対照および上記のインヒビターのうちいくつかがざ瘡のある皮膚に対しておよぼす作用を示している。これらの図面は各々、生検採取した切片におけるコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−８）の活性を示す生体内原位置での（ｉｎ−ｓｉｔｕ）酵素電気泳動像である。緑色はスライドガラスに載せた蛍光標識したコラーゲンであり、この上に有志被験者から採取したざ瘡病変の生検切片を載せてある。図７Ａは、健常（ざ瘡のない）皮膚の生検試料の酵素電気泳動像である。コラゲナーゼ活性はほとんど認められない。図７Ｂは、ざ瘡のある皮膚の酵素電気泳動像である。蛍光標識したコラーゲンが生検採取標本のコラゲナーゼによって分解されている暗い（黒）部分から分かるように、有意なコラゲナーゼ活性が認められる。図７Ｃは、周知のインヒビターと構造的に類似しているが、不活性であることが明らかになっている対照化合物Ｃ１００６で処置した、ざ瘡のある皮膚の酵素電気泳動像である。（蛍光標識したコラーゲンで被覆したスライドガラスに載せた生検切片に被験化合物を塗布する）。暗い部分から分かるように、依然として有意なコラーゲン分解（よって、コラゲナーゼ活性）が認められた。図７Ｄは、コラゲナーゼインヒビターＡＧ ３３４０で処置したざ瘡のある皮膚の酵素電気泳動像である（Ｄｒｕｇｓ Ｒ Ｄ １９９９年２月；１（２）：１３７〜８）。コラゲナーゼ活性の量は最低であり、健常皮膚で認められた量に匹敵する。図７ＥはコラゲナーゼインヒビターＧＭ１４８９で処置したざ瘡のある皮膚の酵素電気泳動像である。ここでもコラゲナーゼ活性の有意な阻害が認められる。最後に、図７Ｆは、ＧＭ６００１で処置したざ瘡のある皮膚の酵素電気泳動像である。ここでもコラゲナーゼ活性が有意に抑制されている。ＭＭＰインヒビターＧＭ６００１は、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシアミドカルボニルメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−トリプトファンメチルアミド（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）である（ＲＥ Ｇａｌａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７３２：３１５〜３２３（１９９４）を参照のこと）。インヒビターＧＭ１４８９は、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）−４−メチルペンタノイル］−Ｌ−トリプトファンメチルベンジルアミドである（ＷＭ Ｈｏｌｌｅｒａｎ ｅｔ ａｌ．、（１９９７） Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８９：１３８〜１４４を参照のこと）。対照化合物Ｃ１００６はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−トリプトファンメチルアミドである。これらの３種類の化合物（ＧＭ６００１、ＧＭ１４８９およびＣ１００６）については、カリフォルニア州コンコードのＡＭＳ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．から入手した。
【００４０】
本発明の組成物は、美容的に好適な形態であればどのような形態で提供してもよいものである。好ましくは、ローションまたはクリームとして提供するが、軟膏またはオイルベースであってもよく、さらにはスプレー可能な液状（ローションまたは軟膏を皮膚に塗布した場合に見られるような油っぽい見た目になることなく、美容的に許容可能なように乾燥する、ベース、ビヒクルまたは担体中にＭＭＰインヒビターを含むスプレーなど）であってもよい。
【００４１】
また、本発明で企図した組成物は、着色剤、香料、皮膚軟化剤、湿潤剤など、さらにはアロエ、カモリールなどの植物性薬品など、１種またはそれ以上の相溶性かつ美容的に許容可能な一般に用いられているアジュバントを含むことが可能なものである。
【００４２】
局所的に用いる場合、（真皮マトリックス分解酵素の）インヒビターを、好ましくは約０．０５％から約５％、さらに好ましくは０．１％から１％の濃度で使用する。抗酸化剤については、好ましくは「高投与量」（ビタミンＣを少なくとも１ｇ／ｄ、１種またはそれ以上のトコフェロールを少なくとも１０００Ｉ．Ｕ．など）で採用する。直接的なインヒビターは、０．３％±０．１％で用いるＡＧ３３４０を含む。
【００４３】
上記に鑑みて、本発明のもう１つの面がＭＭＰインヒビターをざ瘡に対する臨床療法と併用することである。背景の項で述べたように、ざ瘡に対するさまざまな治療で、抗菌薬から抗炎症薬にまでわたる任意数の活性成分を局所投与または経口投与する必要がある。本発明によって、（２種類のテトラサイクリンを用いる必要がある場合もある）テトラサイクリンの経口投与と局所投与との併用、レチノイドの経口投与と局所投与との併用、あるいは、（ｉ）ＭＭＰインヒビターおよび／またはエラスターゼインヒビターと、（ｉｉ）別の化合物（抗生物質、面皰消散および／または抗炎症剤など）とを含む外用組成物の組み合わせなどの併用療法。
【００４４】
もう１つの態様において、本発明は、ざ瘡を治療するための改良された方法を含む。上述したように、レチノイドは周知であり、現在ざ瘡の治療に用いられている。本発明によれば、この方法を改良してレチノイドの分解を阻害する化合物を使用する。レチノイドを分解し、阻害可能な一酵素に、シトクロムＰ−４５０がある。皮膚では、レチノイドは活性な形態としてのレチノイン酸（ＲＡ）に変換される。皮膚で機能する天然レチノイドは全トランス型であるか、あるいは全トランス型に代謝されるものである。レチノイン酸（ＲＡ；全トランス型）は（ＲＡ４−ヒドロキシラーゼでの）ヒドロキシル化によって代謝されて不活性化し、４−ヒドロキシ−ＲＡになり、これがシトクロムＰ−４５０依存性モノオキシゲナーゼ系による反応によって酸化される。（Ｓ．Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．、「Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｒｅｔｉｎｏｌ Ｉｎ Ｖｉｖｏ（リアロゾール（Ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）がヒト表皮レチノイン酸４−ヒドロキシラーゼ活性を阻害し、レチノイン酸およびレチノールに対するヒトの皮膚応答をＩｎ Ｖｉｖｏにて特質的に増大する）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０７：１８３〜１８７（１９９６年８月）、Ｅ．Ａ．Ｄｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、「Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ−４５０−ｄｅｒｉｖｅｄ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ ａｆｔｅｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｔｏ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ（レチノイン酸受容体媒介転写をＩｎ Ｖｉｔｒｏにて刺激するのに必要な濃度と比較した、レチノイン酸をＩｎ Ｖｉｖｏにて局所的に適用した後におけるレチノイン酸およびシトクロムＰ−４５０由来の４−ヒドロキシレチノイン酸のヒトにおける皮膚レベル）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、Ｓｋｉｎ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ、９０：１２６９〜１２７４（１９９２年１０月）、Ｅ．Ａ．Ｄｅｕｌｌ ｅｔ ａｌ．、「Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ Ｉｓｏｍｅｒｓ Ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｅａｃｈ Ｉｎｄｕｃｅ ａ ４−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｔｈａｔ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｏｎｌｙ Ｔｒａｎｓ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ Ａｃｉｄ（ｉｎ Ｖｉｖｏにてヒトの皮膚に適用されるレチノイン酸アイソマーはいずれも、トランス型レチノイン酸のみを不活性化する４−ヒドロキシラーゼを誘導する）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１０６：３１６〜３２０（１９９６年２月）、これらの文献の開示内容を本願明細書に援用する）。したがって、全トランス型ＲＡの除去代謝に干渉する化合物すなわち、９−シスＲＡおよび１３−シスＲＡなど、局所的に適用されるレチノイドの活性代謝物は、皮膚においてＲＡの量を都合よく増加させる。このため、天然（全トランス型）ＲＡの皮膚における分解を防止することで、その濃度が効果的に高まり、ざ瘡の治療に役立つ利点が得られる。
【００４５】
ざ瘡を治療する上で有用である、あるいは、有用となる可能性があるレチノイドとしては、ビタミンＡ（レチノール）の天然および合成の類似物、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、ビタミンＡ酸（レチノイン酸（ＲＡ））全トランス型、９−シス型および１３−シス型レチノイン酸を含む）、エトレチナートならびに、欧州特許出願公開第０ ３７９ ３６７号Ａ２公報、米国特許第４，８８７，８０５号および米国特許第４，８８８，３４２号（これらの公報の開示内容をいずれも本願明細書に援用する）に記載されているような他のレチノイド、ＡＰ−１拮抗作用に特異な解離レチノイド（Ｆａｎｊｕｌ， ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ （１９９４） ３７２：１０４〜１１０に記載されているものなど）があげられる。レチノイド活性を有するさまざまな合成レチノイドおよび化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏにて抗ＭＭＰ活性を呈する限り、本発明において有用であると思われる。このようなレチノイドおよび化合物は、米国特許第５，５１４，８２５号、同第５，６９８，７００号、同第５，６９６，１６２号、同第５，６８８，９５７号、同第５，６７７，４５１号、同第５，６７７，３２３号、同第５，６７７，３２０号、同第５，６７５，０３３号、同第５，６７５，０２４号、同第５，６７２，７１０号、同第５，６８８，１７５号、同第５，６６３，３６７号、同第５，６６３，３５７号、同第５，６６３，３４７号、同第５，６４８，５１４号、同第５，６４８，５０３号、同第５，６１８，９４３号、同第５，６１８，９３１号、同第５，６１８，８３６号、同第５，６０５，９１５号、同第５，６０２，１３０などの、書類上はＡｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．に譲渡されたさまざまな特許に記載されている。レチノイド活性を持つとの説明があるさらに他の化合物が、他の米国特許第５，６４８，５６３号、同第５，６４８，３８５号、同第５，６１８，８３９号、同第５，５５９，２４８号、同第５，６１６，７１２号、同第５，６１６，５９７号、同第５，６０２，１３５号、同第５，５９９，８１９号、同第５，５５６，９９６号、同第５，５３４，５１６号、同第５，５１６，９０４号、同第５、４９８，７５５号、同第５，４７０，９９９号、同第５，４６８，８７９号、同第５，４５５，２６５号、同第５，４５１，６０５号、同第５，３４３，１７３号、同第５，４２６，１１８号、同第５，４１４，００７号、同第５，４０７，９３７号、同第５，３９９，５８６号、同第５，３９９，５６１号、同第５，３９１，７５３などに記載されている。上記および後述の特許および参考文献の開示内容を本願明細書に援用する。
【００４６】
皮膚科学的に許容可能かつ、ＲＡおよび他のレチノイドのＰ−４５０媒介分解に対する阻害作用を有するまたは阻害作用を有する可能性のある化合物の例としては、アゾール、特にケトコナゾール（米国特許第４，１４４，３４６号および同第４，２２３，０３６号）、フルコナゾール（米国特許第４，４０４，２１６号）、イトラコナゾール（米国特許第４，２６７，１７９号）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、イルテマゾール（ｉｒｔｅｍａｚｏｌｅ）などをはじめとするトリアゾールがあげられる。これに関連した、有用な場合がある化合物として、フルシトシンなどのジアジンがあげられる。
【００４７】
このようなシトクロムＰ−４５０インヒビターを、量を減らしたレチノイドと併用しても好都合であろう。Ｐ−４５０インヒビターはレチノイドの代謝除去を低下させるため、同じ結果を得るのに必要なレチノイドが少なくなる。さらに、化合物を適用し、ＣＲＡＢＰ（細胞内レチノイン酸結合タンパク質）の変化を試験することによって、特定の化合物がＲＡの分解を阻害するか否かを判定するための解析方法を利用できる。被検化合物の局所適用によってＲＡのレベルが上昇すると、この細胞内レチノイン酸結合タンパク質のレベルも上昇する。
【００４８】
また、ＬＰＳ様物質と結合されてＴＬＲを活性化する、人間の自然免疫応答の一部であるパターン認識タンパク質のＣＤ−１４のインヒビターを使用することも有用であろう。ＣＤ−１４はＬＰＳとＬＢＰとの複合体（ＬＰＳ−結合タンパク質）を認識する。阻害の良好な標的である、好中球に見られるもう１つのタイプの受容体にＴＲＥＭ−１がある。Ｎａｔｕｒｅ、第４１０巻、第１０１８〜１０２０頁（２００１年４月２６日）。
【００４９】
実施例で使用する方法
このセクションで述べる参考文献を本願明細書に援用する。
生化学的解析用の皮膚上清の調製。皮膚試料を液体窒素下にて乳鉢および乳棒で粉砕し、ヘペス １０ｍＭと、ＥＤＴＡ １ｍＭと、ＥＧＴＡ ５ｍＭと、ＭｇＣｌ_２ １０ｍＭと、グリセロホスフェート ５０ｍＭと、ＮａＶＯ_４ ５ｍＭと、ＤＴＴ ２ｍＭと、ＰＭＳＦ ０．５ｍＭと、アプロチニン １０μｇ／ｍｌと、ロイペプチンを１０μｇ／ｍｌと、ペプスタチン １０μｇ／ｍｌと、０．５％ＮＰ−４０とを含有する緩衝液中にて、Ｄｏｕｎｃｅ組織破砕機で均質化した。ホモジネートを１４，０００ｇで１５分間遠心し、上清を回収し、本願明細書で説明する生化学的判定に利用した。
【００５０】
免疫組織学：Ｉ型ｐＮコラーゲン、ＭＭＰ−１および好中球エラスターゼの免疫組織学を、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ， Ｃ．Ｅ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２９：５３０〜５３５（１９９３）に記載されているようにして実施した。ヒトＩ型プロコラーゲンのアミノプロペプチド領域に対して産生させたマウスモノクローナルＩｇＧ１抗体（ＳＰ１．Ｄ８、アイオワ州アイオワシティのアイオワ大学Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｂａｎｋ学部から入手可能）を用いてＩ型ｐＮコラーゲンを検出した（Ｆｏｅｌｌｍｅｒ， Ｈ． Ｇ．，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｍ．、１３４：１８３〜１８９（１９８３））。ＭＭＰ−１抗体はＣｏｍｉｃｏｎ（カリフォルニア州テメキュラ）から入手可能であり、好中球エラスターゼ抗体はＤＡＫＯ（カリフォルニア州カーピンテリナ）から入手可能である。
【００５１】
タンパク質のウェスタン解析。強化型化学発光検出によって免疫反応性タンパク質を可視化し、レーザーデンシトメトリー法によって定量化するか、あるいは強化型化学蛍光検出によって可視化し、Ｓｔｏｒｍイメージャー（カリフォルニア州パロアルト、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）によって定量化した。
【００５２】
Ｉｎ−ｓｉｔｕ酵素電気泳動法：Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．の「Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｓｋｉｎ ａｇｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ（紫外線によって誘導される皮膚の早期老化の病態生理学）」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３３７巻、第１４１９〜１４２８頁（１９９７）に記載されているようにして実施。
【００５３】
以上の説明は、例示目的であり、限定を意図したものではない。当業者であれば、本願明細書を一読することで、さまざまな変更、改変および追加の内容を想定できるであろう。このような変更、改変および追加は、請求の範囲に記載の本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】健常皮膚が病変に隣接している状態で、ざ瘡病変のある人間の皮膚におけるＭＭＰ−８をｉｎ ｖｉｖｏでウェスタン解析した結果を示す図である。
【図２Ａおよび図２Ｂ】同一の有志被験者から得たざ瘡のある皮膚および健常皮膚についての皮膚生検試料の顕微鏡写真であり、好中球エラスターゼの存在を明らかにするために生検試料を染色してある。
【図３Ａおよび図３Ｂ】同一の有志被験者から得たざ瘡のある皮膚および健常皮膚についての皮膚生検試料の顕微鏡写真であり、ＭＭＰ−１の存在を明らかにするために生検試料を染色してある。図３Ａおよび図３Ｂは、真皮のさらに深い位置で撮影したものである。
【図４Ａおよび図４Ｂ】健常皮膚（４Ａ）およびざ瘡のある皮膚（４Ｂ）についての皮膚生検試料のカラーの顕微鏡写真であり、各々Ｉ型プロコラーゲンの存在を明らかにするために染色してある。
【図５Ａ】好中球エラスターゼの存在を明らかにするために染色したざ瘡病変の皮膚生検試料の顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】ざ瘡病変における好中球コラゲナーゼ活性を示すｉｎ−ｓｉｔｕ酵素電気泳動像である。
【図６】本発明の考え得る機序を示す漫画である。
【図７Ａ〜図７Ｆ】皮膚生検試料の酵素電気泳動像の顕微鏡写真であり、健常皮膚におけるコラゲナーゼ活性の有無（７Ａ）、ざ瘡のある未治療の皮膚（７Ｂ）、ざ瘡のある治療済みの対照皮膚（７Ｃ）、ざ瘡のある治療済みの皮膚（７Ｄ〜７Ｆ）を示している。
【図８Ａ】分解酵素および炎症性シグナル伝達化合物の存在について検討した、皮膚にざ瘡のある４名の個体の生検試料から得られたデータ（ＭＭＰについて）をグラフ化した図である。
【図８Ｂ】分解酵素および炎症性シグナル伝達化合物の存在について検討した、皮膚にざ瘡のある４名の個体の生検試料から得られたデータ（サイトカインについて）をグラフ化した図である。
【図９Ａおよび図９Ｂ】ＮＦ−κβに特異的な蛍光標識したｐ６５抗体の免疫組織学的顕微鏡写真であり、健常皮膚から得た図９Ａでは細胞体の染色が認められ、ざ瘡病変から得た図９Ｂでは細胞核の染色が認められる。

Claims (35)

1. （ａ）真皮マトリックス分解酵素の非レチノイド性インヒビターと、（ｂ）面皰消散薬と、抗菌薬と、抗炎症薬と、レチノイドと、糖質コルチコイドと、これらの相互適合性混合物と、からなる群から選択される活性成分と、の相互適合性の組み合わせを含む、ざ瘡瘢痕を和らげるための組成物。
2. 前記インヒビターが、ＡＰ−１インヒビターと、ＮＦ−κＢインヒビターと、エラスターゼインヒビターと、接着拮抗薬と、ＣＤ−１４結合のインヒビターと、ＬＢＰに対するＬＰＳ結合のインヒビターと、ＴＬＲインヒビターと、これらの混合物と、からなる群から選択されるインヒビターである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が、局所的に適用する目的で処方され、皮膚科学的に許容可能な担体との組み合わせで提供されるものである、請求項１に記載の組成物。
4. 前記組成物が全身的に投与されるものである、請求項１に記載の組成物。
5. 前記活性成分がレチノイドである、請求項１に記載の組成物。
6. 前記活性成分が抗菌薬である、請求項１に記載の組成物。
7. 前記活性成分が過酸化ベンゾイルである、請求項６に記載の組成物。
8. ＭＭＰインヒビターと好中球エラスターゼインヒビターとの組み合わせを含む、請求項１に記載の組成物。
9. 前記インヒビターが抗酸化剤である、請求項１に記載の組成物。
10. 人間におけるざ瘡のある皮膚の見た目に美容的な変化をもたらすための方法であって、ざ瘡治療用の活性成分を経口投与するステップと、真皮マトリックス分解酵素の非レチノイド性かつ非糖質コルチコイド性のインヒビターを前記ざ瘡のある皮膚に局所投与するステップと、を含む、方法。
11. 前記活性成分がレチノイドまたはテトラサイクリンまたはこれらの誘導体である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記インヒビターが、ＡＰ−１インヒビターと、ＮＦ−κＢインヒビターと、エラスターゼインヒビターと、セレクチンインヒビターと、ＣＤ−１４結合のインヒビターと、ＬＢＰに対するＬＰＳ結合のインヒビターと、ＴＬＲインヒビターと、これらの相互適合性混合物と、からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
13. 前記真皮マトリックス分解酵素のインヒビターがＭＭＰインヒビターである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記インヒビターが抗酸化剤である、請求項１０に記載の方法。
15. 前記インヒビターを２日に１度から１日２回までの間で定期的に適用する、請求項１０に記載の方法。
16. 前記インヒビターを毎日適用する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記インヒビターが、ＭＭＰインヒビターとエラスターゼインヒビターとの組み合わせを含む、請求項１０に記載の方法。
18. 前記インヒビターが直接的なＭＭＰインヒビターである、請求項１に記載の方法。
19. 前記インヒビターが間接的なＭＭＰインヒビターである、請求項１に記載の方法。
20. ＬＰＳ様物質に対して感受性を示す受容体の非レチノイド性インヒビターまたはアンタゴニストと；面皰消散薬と、抗菌薬と、抗炎症薬と、レチノイドと、糖質コルチコイドと、非レチノイド性ＭＭＰインヒビターと、これらの相互適合性混合物と、からなる群から選択される活性成分と；の相互適合性の組み合わせを、ざ瘡のある患者に投与することを含む、ざ瘡瘢痕の見た目を和らげるための美容的な併用療法。
21. 前記組成物が、局所的に適用され、皮膚科学的に許容可能な担体との組み合わせで提供されるものである、請求項２０に記載の併用療法。
22. 前記活性成分および前記インヒビターのうち少なくとも一方を局所投与する、請求項２０に記載の併用療法。
23. 前記活性成分および前記インヒビターのうち少なくとも一方を経口投与する、請求項２０に記載の併用療法。
24. 前記組み合わせが、単一の局所適用型組成物として提供される、請求項２０に記載の併用療法。
25. 前記インヒビターまたはアンタゴニストがＴＬＲを阻害またはこれに拮抗する、請求項２０に記載の併用療法。
26. ＮＦ−κβの非レチノイド性インヒビターを、これが必要な際に患者に投与することを含む、ざ瘡を治療するための方法。
27. 前記インヒビターがＴＬＲからのＮＦ−κβの産生またはシグナル伝達に影響する、請求項２６に記載の方法。
28. ＣＤ−１４がＴｏｌｌ様受容体を活性化するのを防止するインヒビターを投与することを含む、ざ瘡を治療するための方法。
29. ＣＤ−１４インヒビターを局所投与する、請求項２８に記載の方法。
30. （ａ）真皮マトリックス分解酵素の非レチノイド性インヒビターと、（ｂ）面皰消散薬と、抗菌薬と、抗炎症薬と、レチノイドと、糖質コルチコイドと、これらの相互適合性混合物と、からなる群から選択される活性成分と、を、ざ瘡のある人間の患者においてざ瘡のある皮膚を治療するための薬物の調製に用いる使用法。
31. 前記インヒビターがＮＦ−κβの産生またはＮＦ−κβによるシグナル伝達を阻害する、請求項３０に記載の使用法。
32. 前記活性成分がレチノイドである、請求項３０に記載の使用法。
33. 前記活性成分が抗菌薬である、請求項３０に記載の使用法。
34. 前記インヒビターが、ＡＰ−１の産生またはＡＰ−１によるシグナル伝達を阻害する、請求項３０に記載の使用法。
35. 前記インヒビターがエラスターゼインヒビターまたは接着拮抗薬である、請求項３０に記載の使用法。

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