JP2004513915A - 複合的な選択的ドーパミンd2レセプターアンタゴニストおよび5−ht1aレセプターアゴニストの新規な使用 - Google Patents
複合的な選択的ドーパミンd2レセプターアンタゴニストおよび5−ht1aレセプターアゴニストの新規な使用 Download PDFInfo
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Abstract
複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチル−アミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連した自己損傷性疾患、行動ストレッサーに関連した強迫疾患、および/または、行動ストレッサーに関連した不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用。
Description
【0001】
本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置または予防のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0002】
特に、本発明は、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連した自己損傷性疾患、および/または、行動ストレッサーに関連した強迫疾患、および/または、行動ストレッサーに関連した不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0003】
(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマン、その生理学的に許容し得る塩(US 5,767,132、第9欄、第6〜32行)およびそれ/それらが製造され得る方法(US 5,767,132、例19)は、米国特許第5,767,132号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミン、その生理学的に許容し得る塩(US 5,767,132、第9欄、第6〜32行)およびそれ/それらが製造され得る方法(US 5,767,132、例6)は、米国特許第5,767,132号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。
【0004】
従って、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよびその生理学的に許容される酸付加塩の、およびN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよびその生理学的に許容しうる塩の、脳卒中および脳虚血などの脳梗塞(脳溢血)の後遺症の予防および抑制、脳の疾患、例えば偏頭痛の、特に老人科におけるある種の麦角アルカロイドと同様の方法での予防および抑制、不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系に起因する性機能障害の処置、睡眠または食物吸収の障害、または精神病(統合失調症)の処置のための医薬の製造への使用は開示されている。
【0005】
さらに、それらは認知不全の除去、学習および記憶力の向上、およびアルツハイマー病の処置に好適である。それらはさらに、高血圧の処置における副作用の処置に、内分泌科および婦人科に、例えば、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または産褥期の不所望な乳汁分泌の処置のために用いることができる。
【0006】
本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容される塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有した。
【0007】
複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容される塩が、獣医学における、行動ストレッサーに関連する疾患に対しても作用を有することが見出された。
【0008】
行動ストレッサーに関連する疾患は、自己損傷性疾患(自傷行動としても知られる)、強迫疾患、および不安症を含み、これらはすべて行動ストレッサーと関連している(例えば、C.C. Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp. 203−221)
【0009】
行動ストレッサーに関連する自己損傷性疾患および行動ストレッサーに関連する強迫疾患は、特に動物において常同行動をもたらし、これはペットオーナー、ブリーダー、動物園の飼育係および獣医師が頻繁に遭遇する問題である。自己損傷性疾患は、犬における肢端舐性皮膚炎(ALD)、側腹部吸引症、旋回症および尾追い症、爪かみ症および体後端の確認、猫における心因性脱毛(毛抜き症)、尾への攻撃、足での顔面の掻破および知覚過敏、または鳥における毛引き症(抜毛症)などの自傷性行動を特徴とする。
強迫疾患は他の種にも見られ、例えば、動物園動物において見られる繰り返し歩調または儀式的な歩調、馬におけるさく癖、自傷または熊癖などである。
【0010】
例えば、集約的な動物の飼育は、制限された場所での高い動物密度を特徴とする。かかる条件下で飼育されている動物は、極度のストレスを経験し、傷害性疾患および強迫疾患の両方、例えば、食肉生産農場の豚における棒咬み(bar biting)、または卵生産農場の雌鳥における毛引き症を発症する(例えば、M. Kiley−Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237−247)。
不安症は、自己損傷性疾患およびいくつかの強迫疾患と合併していると考えられる。なぜなら、それらは同一の状況で発症するからである。
【0011】
これらの疾患のうち、獣医診療においては、特に、自己損傷性疾患、即ち犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛、飼鳥の毛引き症、および馬の自傷、さく癖および熊癖が極めて多く、ペットオーナーが獣医師の診察を受ける一般的な理由である(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; G.G. Vecciotti and R. Galanti, Livestock Prod. Sci., 1986, 14: 91−95; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; C.C. Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285)。
【0012】
肢端舐性皮膚炎は、犬において、過剰な足舐めおよび足の掻破を特徴とする病態である。これは、特徴的な皮膚炎をもたらす。他の後遺症は、急性および慢性の骨髄炎を含む。肢端舐性皮膚炎はまた、舐性肉芽腫としても知られ、脱毛領域が形成され、数センチから足の全表面に達し得る病変の形成は、最終的には炎症および潰瘍を生じ、不快感、疼痛、および重篤なケースでは不具をもたらす。骨髄炎は、骨破壊および骨中の萎縮性病変の徴候を伴う、進行性の骨組織の化膿性の感染を呈し、いくつかの症例では、腐骨および偽関節が形成される。
【0013】
この疾患は、ある種の大型犬に見られ(特にその傾向があるのはドーベルマンピンシャー、ジャーマンシェパード、グレートデン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセターおよびワイマラナーである)、犬種の中の特定の家系でより多いだろう(例えばL. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15−22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157−160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073−1076; B.A. Goldberger and J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179−182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733−1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7−12)。
【0014】
心因性脱毛は猫で見られ、過剰な脱毛により脱毛斑がもたらされる(例えば、U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373−379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365−371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。動物行動学者は、この疾患が典型的にストレスに関連するものであると見ている。すべての猫種が心因性脱毛になりやすい。
【0015】
鳥の毛引き症は、各種の鳥類種で見られる。この疾患に関連する合併症は、重篤な出血、感染および低体温を含む。この行動において、ストレスおよび閉じ込めがその一因となっていることが知られている。極めて発症しやすいのは、ヨウムおよびコイネズミヨウム、セキセイインコ、ナナクサインコ、キキョウインコおよび他のオーストラリアのインコ、オウム、クサビオインコ、オオハナインコ、ロリキート、ボタンインコおよびコンゴウインコである(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; D. Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner’s handbook, Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; F. Iglauer and R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; P.S: Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe−Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562−1564)。
【0016】
馬の自傷行動は、自咬(側腹部、足、側胸壁、胸部、尾)および他の制御不能な激しい行動であって、典型的には、ぐるぐるとスピンすること(spinning in circles)、バッキング、こすりつけ(rubbing)、側腹部、肩部または胸部を咬みながらすることもある後肢での蹴り上げ、および発声を含む。極端なケースでは、馬がその体部または頭部を壁または他の堅いものに激しくぶつけることもある。1つのエピソードは数分間中断なく続くこともあり、複数のエピソードが1日中数時間繰り返されることもある。咬傷に加え、最も多い傷害は、スピンおよび強打による脚部および足部へのものである。自傷は、アラブ、クォーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドの種馬で最も多いが、両方の性、および他の多くの品種で発生する(例えば、A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill et al., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25−25)。
【0017】
さく癖(cribbing)の行動は、最もよく知られた馬の悪癖である。馬は、物を咬み、首を曲げ、歯で後ろに引き、空気を飲み込む。さく癖は周囲の建物を損傷するだけでなく、その生命を脅かし得る。さく癖は体重減少、能力低下、ガス性の疝痛、および過剰な歯の摩耗をもたらす(例えば、N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311−319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996)。
馬の熊癖の行動は奇妙な行動であり、馬は、前足から前足へと、長時間体を揺らす。熊癖は一般的に繋いで飼われている馬で発症する(例えば、A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992)。
【0018】
これらの疾患の処置は極めて難しく、しばしばいかなる処置にも抵抗性である。
セロトニン(5−HT)再取込み抑制特性を有する三環系抗うつ剤である塩酸クロミプラミンは、自己損傷性疾患または強迫疾患または不安症の処置に用いられている(例えば、M.H. Grindlinger and E. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992; P.A. Mertens and N.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313−392; R.A. Eckstein and B.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225−230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587−588; K. Seksel and M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369; L.S: Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。
【0019】
あるいは、フルオキセチンなどの選択的セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤(SSRI)は、馬を含むかかる種に用いられている(例えば、K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20−24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: no 4/5; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14−15)。
【0020】
同様に、ハロペリドールなどのドーパミンD2遮断薬は、犬、猫、鳥、ウサギ、馬、豚、並びに動物園動物および野生動物を含む他の種に有効であると報告されている(例えば、J.M. Hofmeyr, J. S. Afr. Vet. Assoc., 1981, 52: 273−282; R.J. Danzer, Anim.Sci., 1986, 62: 1776−1786; D. Kennes et al., Eur. J. Pharmacol., 1988, 153: 19−24; G.C. Gandini et al., J. S. Afr. Vet. Assoc., 1989, 60: 206−207; E. Von Borell and F.J. Smith, Life Sci., 1991, 49: 309−314; F. Iglauer and R.Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; T. Willemse, Eur. Neuropsychopharmacol., 1994, 4: 39−45; F. Iglauer et al., Lab. Anim., 1995, 29: 385−293; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp. 203−221; Y. Uchida et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1998, 212: 354−355)。
【0021】
セロトニン5−HT1Aレセプターアゴニストは、動物における薬学的な処置としては確立されていないが、5−HT1Aレセプターアゴニストであるブスピロンは、少なくとも犬および猫用に提案されている(B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254−258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694−696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410−421)。しかし、5−HT1Aレセプターアゴニストが、動物 (例えば、J.E. Barrett and K.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1−12; G. Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319−395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129−141)およびヒト(例えば、J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103−108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290−296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131−134)においてストレスを減らし、そして不安を緩和することは長く知られている。
【0022】
さらにまた、5−HT1Aレセプターアゴニストは、ヒトの強迫性障害において単独で有効であること(J.P. Apter and L.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86−93)、およびSSRIの効果を高めること(P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798−800)が示されたが、ヒトの強迫性障害は、種々の観点で(例えば、抜毛狂、爪かみ、過剰な手洗い、確認強迫)動物の自己損傷性疾患および強迫疾患に類似している(例えば、E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311−315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517−521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475−1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55−61)。
【0023】
従って、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩で実現された、ドーパミンD2遮断薬と5−HT1Aレセプターアゴニストとの複合は、とりわけ、5−HT1A作動性の活性に関するさらなる抗不安/ストレス減少特性のために、D2遮断薬単独での使用に対して利点を示す。
【0024】
従って、本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連した、犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛および鳥の毛引き症を含む自己損傷性疾患、および/または強迫疾患、および/または不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0025】
従って、本発明は、特に好ましくは、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
本発明はまた、N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用にも関する。
【0026】
(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンの好ましい塩は、塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンである。
従って、本発明は、薬学的に許容し得る塩が、塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0027】
N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンの好ましい塩は、マレイン酸N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンである。
従って、本発明は、N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンの薬学的に許容し得る塩が、マレイン酸N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0028】
さらに、本発明は少なくとも1種の複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の1種、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩を、少なくとも1種の固体、液体または半液体賦形剤または添加物とともに含む、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬組成物の、行動ストレッサーに関連した疾患の処置への使用に関する。
【0029】
従って、本発明は、少なくとも塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよび少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、少なくともN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよび/またはその薬学的に許容し得る塩の1種、および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
【0030】
好適な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に好適であり、活性化合物と反応しない有機または無機物質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸投与用の形態は、特に、座剤であり、非経口投与用の形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁剤、エマルジョンまたはインプラントであり、そして局所投与用の形態は、経皮プラスター、軟膏、クリームまたはパウダーである。
【0031】
活性化合物はまた、凍結乾燥し、生成した凍結乾燥物は、例えば注射可能な製品の製造に用いることができる。上記の製剤は滅菌形態であることができ、および/または助剤、例えば、流動促進剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤、着香剤および/または他の有効成分、例えば1または2以上のビタミンを含むことができる。
【0032】
本発明による化合物、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよびその薬学的に許容し得る塩またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよびその薬学的に許容し得る塩は、好ましくは、行動疾患に関連する疾患の処置のために獣医学で用いる他の既知の市販の製剤と同様に投与される。1単位用量は、一般的には、0.1〜300mg、好ましくは約0.1(小鳥用)〜100mg(大型犬用)、特に0.1、0.5、1、5、10、30、50、100、200および300mgを含む。組成物は、1日1回または2回以上、例えば1日2、3または4回投与してもよい。
【0033】
1日量は、好ましくは約1〜20mg/体重kgである。しかしながら、各受容動物のための具体的な量は、動物種だけではなく、あらゆる種類の因子、例えば用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食餌、投与時間および投与経路、排泄率、薬学物質の組み合わせ、および治療が関わっている特定の疾患の重篤度にも依存する。経口投与が好ましい。適切な投与量は、典型的には、特別な困難なしに餌と混合することができるが、また、経口の投与経路(例えば筋肉内または経皮)を用いることもできる。
【0034】
本発明の化合物の有効性を証明するために、以下の臨床研究を記載する。
【0035】
例1
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、犬の肢端舐性皮膚炎(ALD)の化合物による処置の有効性を評価することである(J.L. Rapoport et al., Arch. Gen..Psychiatr., 1992, 49: 517−521; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369から採用)。
ALDの40頭の犬を、1日1回、10mg/kgの化合物またはプラセボで、8週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後の病変を評価した。
【0036】
例2
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、猫の心因性脱毛の化合物による処置の有効性を評価することである(K. Seksel and M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321による)。
心因性脱毛の28頭の猫を、初期用量1日1回、20mg/kgの化合物またはプラセボで、8週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した。
【0037】
例3
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、鳥の毛引き症の化合物による処置の有効性を評価することである(P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, no 4/5による)。
毛引き症の24羽の鳥を、1日2回、5mg/kgの化合物またはプラシーボで、最短4週間、8週間まで処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、無羽病変の外観および大きさの両方を評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した(念のため、4週間および8週間)。
本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置または予防のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0002】
特に、本発明は、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連した自己損傷性疾患、および/または、行動ストレッサーに関連した強迫疾患、および/または、行動ストレッサーに関連した不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0003】
(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマン、その生理学的に許容し得る塩(US 5,767,132、第9欄、第6〜32行)およびそれ/それらが製造され得る方法(US 5,767,132、例19)は、米国特許第5,767,132号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミン、その生理学的に許容し得る塩(US 5,767,132、第9欄、第6〜32行)およびそれ/それらが製造され得る方法(US 5,767,132、例6)は、米国特許第5,767,132号から知られている。本明細書中で参照されているこの化合物は、前記特許において複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。
【0004】
従って、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよびその生理学的に許容される酸付加塩の、およびN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよびその生理学的に許容しうる塩の、脳卒中および脳虚血などの脳梗塞(脳溢血)の後遺症の予防および抑制、脳の疾患、例えば偏頭痛の、特に老人科におけるある種の麦角アルカロイドと同様の方法での予防および抑制、不安、緊張およびうつ状態、中枢神経系に起因する性機能障害の処置、睡眠または食物吸収の障害、または精神病(統合失調症)の処置のための医薬の製造への使用は開示されている。
【0005】
さらに、それらは認知不全の除去、学習および記憶力の向上、およびアルツハイマー病の処置に好適である。それらはさらに、高血圧の処置における副作用の処置に、内分泌科および婦人科に、例えば、末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または産褥期の不所望な乳汁分泌の処置のために用いることができる。
【0006】
本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容される塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有した。
【0007】
複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容される塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容される塩が、獣医学における、行動ストレッサーに関連する疾患に対しても作用を有することが見出された。
【0008】
行動ストレッサーに関連する疾患は、自己損傷性疾患(自傷行動としても知られる)、強迫疾患、および不安症を含み、これらはすべて行動ストレッサーと関連している(例えば、C.C. Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp. 203−221)
【0009】
行動ストレッサーに関連する自己損傷性疾患および行動ストレッサーに関連する強迫疾患は、特に動物において常同行動をもたらし、これはペットオーナー、ブリーダー、動物園の飼育係および獣医師が頻繁に遭遇する問題である。自己損傷性疾患は、犬における肢端舐性皮膚炎(ALD)、側腹部吸引症、旋回症および尾追い症、爪かみ症および体後端の確認、猫における心因性脱毛(毛抜き症)、尾への攻撃、足での顔面の掻破および知覚過敏、または鳥における毛引き症(抜毛症)などの自傷性行動を特徴とする。
強迫疾患は他の種にも見られ、例えば、動物園動物において見られる繰り返し歩調または儀式的な歩調、馬におけるさく癖、自傷または熊癖などである。
【0010】
例えば、集約的な動物の飼育は、制限された場所での高い動物密度を特徴とする。かかる条件下で飼育されている動物は、極度のストレスを経験し、傷害性疾患および強迫疾患の両方、例えば、食肉生産農場の豚における棒咬み(bar biting)、または卵生産農場の雌鳥における毛引き症を発症する(例えば、M. Kiley−Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237−247)。
不安症は、自己損傷性疾患およびいくつかの強迫疾患と合併していると考えられる。なぜなら、それらは同一の状況で発症するからである。
【0011】
これらの疾患のうち、獣医診療においては、特に、自己損傷性疾患、即ち犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛、飼鳥の毛引き症、および馬の自傷、さく癖および熊癖が極めて多く、ペットオーナーが獣医師の診察を受ける一般的な理由である(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; G.G. Vecciotti and R. Galanti, Livestock Prod. Sci., 1986, 14: 91−95; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; C.C. Pinney, The illustrated veterenary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285)。
【0012】
肢端舐性皮膚炎は、犬において、過剰な足舐めおよび足の掻破を特徴とする病態である。これは、特徴的な皮膚炎をもたらす。他の後遺症は、急性および慢性の骨髄炎を含む。肢端舐性皮膚炎はまた、舐性肉芽腫としても知られ、脱毛領域が形成され、数センチから足の全表面に達し得る病変の形成は、最終的には炎症および潰瘍を生じ、不快感、疼痛、および重篤なケースでは不具をもたらす。骨髄炎は、骨破壊および骨中の萎縮性病変の徴候を伴う、進行性の骨組織の化膿性の感染を呈し、いくつかの症例では、腐骨および偽関節が形成される。
【0013】
この疾患は、ある種の大型犬に見られ(特にその傾向があるのはドーベルマンピンシャー、ジャーマンシェパード、グレートデン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセターおよびワイマラナーである)、犬種の中の特定の家系でより多いだろう(例えばL. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15−22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157−160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073−1076; B.A. Goldberger and J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179−182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733−1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7−12)。
【0014】
心因性脱毛は猫で見られ、過剰な脱毛により脱毛斑がもたらされる(例えば、U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373−379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365−371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。動物行動学者は、この疾患が典型的にストレスに関連するものであると見ている。すべての猫種が心因性脱毛になりやすい。
【0015】
鳥の毛引き症は、各種の鳥類種で見られる。この疾患に関連する合併症は、重篤な出血、感染および低体温を含む。この行動において、ストレスおよび閉じ込めがその一因となっていることが知られている。極めて発症しやすいのは、ヨウムおよびコイネズミヨウム、セキセイインコ、ナナクサインコ、キキョウインコおよび他のオーストラリアのインコ、オウム、クサビオインコ、オオハナインコ、ロリキート、ボタンインコおよびコンゴウインコである(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; D. Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner’s handbook, Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; F. Iglauer and R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; P.S: Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe−Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562−1564)。
【0016】
馬の自傷行動は、自咬(側腹部、足、側胸壁、胸部、尾)および他の制御不能な激しい行動であって、典型的には、ぐるぐるとスピンすること(spinning in circles)、バッキング、こすりつけ(rubbing)、側腹部、肩部または胸部を咬みながらすることもある後肢での蹴り上げ、および発声を含む。極端なケースでは、馬がその体部または頭部を壁または他の堅いものに激しくぶつけることもある。1つのエピソードは数分間中断なく続くこともあり、複数のエピソードが1日中数時間繰り返されることもある。咬傷に加え、最も多い傷害は、スピンおよび強打による脚部および足部へのものである。自傷は、アラブ、クォーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドの種馬で最も多いが、両方の性、および他の多くの品種で発生する(例えば、A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill et al., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25−25)。
【0017】
さく癖(cribbing)の行動は、最もよく知られた馬の悪癖である。馬は、物を咬み、首を曲げ、歯で後ろに引き、空気を飲み込む。さく癖は周囲の建物を損傷するだけでなく、その生命を脅かし得る。さく癖は体重減少、能力低下、ガス性の疝痛、および過剰な歯の摩耗をもたらす(例えば、N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311−319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996)。
馬の熊癖の行動は奇妙な行動であり、馬は、前足から前足へと、長時間体を揺らす。熊癖は一般的に繋いで飼われている馬で発症する(例えば、A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992)。
【0018】
これらの疾患の処置は極めて難しく、しばしばいかなる処置にも抵抗性である。
セロトニン(5−HT)再取込み抑制特性を有する三環系抗うつ剤である塩酸クロミプラミンは、自己損傷性疾患または強迫疾患または不安症の処置に用いられている(例えば、M.H. Grindlinger and E. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992; P.A. Mertens and N.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313−392; R.A. Eckstein and B.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225−230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587−588; K. Seksel and M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369; L.S: Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。
【0019】
あるいは、フルオキセチンなどの選択的セロトニン(5−HT)再取込み阻害剤(SSRI)は、馬を含むかかる種に用いられている(例えば、K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20−24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: no 4/5; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14−15)。
【0020】
同様に、ハロペリドールなどのドーパミンD2遮断薬は、犬、猫、鳥、ウサギ、馬、豚、並びに動物園動物および野生動物を含む他の種に有効であると報告されている(例えば、J.M. Hofmeyr, J. S. Afr. Vet. Assoc., 1981, 52: 273−282; R.J. Danzer, Anim.Sci., 1986, 62: 1776−1786; D. Kennes et al., Eur. J. Pharmacol., 1988, 153: 19−24; G.C. Gandini et al., J. S. Afr. Vet. Assoc., 1989, 60: 206−207; E. Von Borell and F.J. Smith, Life Sci., 1991, 49: 309−314; F. Iglauer and R.Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; T. Willemse, Eur. Neuropsychopharmacol., 1994, 4: 39−45; F. Iglauer et al., Lab. Anim., 1995, 29: 385−293; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman and L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, pp. 203−221; Y. Uchida et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1998, 212: 354−355)。
【0021】
セロトニン5−HT1Aレセプターアゴニストは、動物における薬学的な処置としては確立されていないが、5−HT1Aレセプターアゴニストであるブスピロンは、少なくとも犬および猫用に提案されている(B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254−258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694−696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410−421)。しかし、5−HT1Aレセプターアゴニストが、動物 (例えば、J.E. Barrett and K.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1−12; G. Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319−395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129−141)およびヒト(例えば、J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103−108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290−296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131−134)においてストレスを減らし、そして不安を緩和することは長く知られている。
【0022】
さらにまた、5−HT1Aレセプターアゴニストは、ヒトの強迫性障害において単独で有効であること(J.P. Apter and L.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86−93)、およびSSRIの効果を高めること(P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798−800)が示されたが、ヒトの強迫性障害は、種々の観点で(例えば、抜毛狂、爪かみ、過剰な手洗い、確認強迫)動物の自己損傷性疾患および強迫疾患に類似している(例えば、E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311−315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517−521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; D.J. Stein and N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475−1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55−61)。
【0023】
従って、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩で実現された、ドーパミンD2遮断薬と5−HT1Aレセプターアゴニストとの複合は、とりわけ、5−HT1A作動性の活性に関するさらなる抗不安/ストレス減少特性のために、D2遮断薬単独での使用に対して利点を示す。
【0024】
従って、本発明は、複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連した、犬の肢端舐性皮膚炎、猫の心因性脱毛および鳥の毛引き症を含む自己損傷性疾患、および/または強迫疾患、および/または不安症の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0025】
従って、本発明は、特に好ましくは、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
本発明はまた、N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用にも関する。
【0026】
(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンの好ましい塩は、塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンである。
従って、本発明は、薬学的に許容し得る塩が、塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0027】
N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンの好ましい塩は、マレイン酸N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンである。
従って、本発明は、N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンの薬学的に許容し得る塩が、マレイン酸N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンである、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用に関する。
【0028】
さらに、本発明は少なくとも1種の複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物、特に、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の1種、またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩を、少なくとも1種の固体、液体または半液体賦形剤または添加物とともに含む、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬組成物の、行動ストレッサーに関連した疾患の処置への使用に関する。
【0029】
従って、本発明は、少なくとも塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよび少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、少なくともN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよび/またはその薬学的に許容し得る塩の1種、および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬製剤を提供する。
【0030】
好適な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所投与に好適であり、活性化合物と反応しない有機または無機物質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸投与用の形態は、特に、座剤であり、非経口投与用の形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁剤、エマルジョンまたはインプラントであり、そして局所投与用の形態は、経皮プラスター、軟膏、クリームまたはパウダーである。
【0031】
活性化合物はまた、凍結乾燥し、生成した凍結乾燥物は、例えば注射可能な製品の製造に用いることができる。上記の製剤は滅菌形態であることができ、および/または助剤、例えば、流動促進剤、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝物質、着色剤、着香剤および/または他の有効成分、例えば1または2以上のビタミンを含むことができる。
【0032】
本発明による化合物、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンおよびその薬学的に許容し得る塩またはN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンおよびその薬学的に許容し得る塩は、好ましくは、行動疾患に関連する疾患の処置のために獣医学で用いる他の既知の市販の製剤と同様に投与される。1単位用量は、一般的には、0.1〜300mg、好ましくは約0.1(小鳥用)〜100mg(大型犬用)、特に0.1、0.5、1、5、10、30、50、100、200および300mgを含む。組成物は、1日1回または2回以上、例えば1日2、3または4回投与してもよい。
【0033】
1日量は、好ましくは約1〜20mg/体重kgである。しかしながら、各受容動物のための具体的な量は、動物種だけではなく、あらゆる種類の因子、例えば用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食餌、投与時間および投与経路、排泄率、薬学物質の組み合わせ、および治療が関わっている特定の疾患の重篤度にも依存する。経口投与が好ましい。適切な投与量は、典型的には、特別な困難なしに餌と混合することができるが、また、経口の投与経路(例えば筋肉内または経皮)を用いることもできる。
【0034】
本発明の化合物の有効性を証明するために、以下の臨床研究を記載する。
【0035】
例1
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、犬の肢端舐性皮膚炎(ALD)の化合物による処置の有効性を評価することである(J.L. Rapoport et al., Arch. Gen..Psychiatr., 1992, 49: 517−521; D. Wynchank and M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369から採用)。
ALDの40頭の犬を、1日1回、10mg/kgの化合物またはプラセボで、8週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後の病変を評価した。
【0036】
例2
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、猫の心因性脱毛の化合物による処置の有効性を評価することである(K. Seksel and M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321による)。
心因性脱毛の28頭の猫を、初期用量1日1回、20mg/kgの化合物またはプラセボで、8週間処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、病変の外観および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した。
【0037】
例3
本研究の目的は、開業獣医師の関与による、多施設、プラセボ比較研究において、鳥の毛引き症の化合物による処置の有効性を評価することである(P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, no 4/5による)。
毛引き症の24羽の鳥を、1日2回、5mg/kgの化合物またはプラシーボで、最短4週間、8週間まで処置した。必要に応じて、用量を臨床反応に従って調節した。オーナーは、無羽病変の外観および大きさの両方を評価し、獣医師は処置前および処置後を評価した(念のため、4週間および8週間)。
Claims (8)
- 複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストである化合物の、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる医薬の製造への使用。
- 複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストが、(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチル−アミノメチル]−クロマンまたはその薬学的に許容し得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 生理学的に許容し得る塩が、塩酸(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチル−アミノメチル]−クロマンである、請求項2に記載の使用。
- 複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストが、N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩である、請求項1に記載の使用。
- 生理学的に許容し得る塩が、マレイン酸N−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンである、請求項4に記載の使用。
- 少なくとも1種の複合的な選択的ドーパミンD2レセプターアンタゴニストおよび5−HT1Aレセプターアゴニストを含むことを特徴とする、行動ストレッサーに関連する疾患の処置のために獣医学で用いる、医薬製剤。
- 少なくとも(R)−(−)−2−[5−(4−フルオロフェニル)−3−ピリジルメチルアミノメチル]−クロマンまたはその生理学的に許容し得る塩の1種、および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、請求項6に記載の医薬製剤。
- 少なくともN−(4’−フルオロ−3−ビフェニルメチル)−N−2−(3−シアノ−フェノキシ−エチル)−アミンまたはその生理学的に許容し得る塩の1種を含むことを特徴とする、請求項6に記載の医薬製剤。
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