JP2004512367A - 下肢静止不能症候群のための新しい療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、下肢静止不能症候群(RLS)の治療のための、複素環式アミン、およびフェニルアザシクロアルカン化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩の方法および使用を提供する。
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、下肢静止不能症候群(Restless Legs Syndrome)の治療のための、複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカン、ならびにその医薬上許容される塩の使用に関する。
【0002】
発明の背景
下肢静止不能症候群(RLS)は、知覚障害、睡眠障害、大部分の場合には、睡眠中の周期的四肢運動(PLMS)を伴う神経感覚運動性(neurosensorimotor)疾患である。
【0003】
RLSには、2つの形態:特発性形態および尿毒症性形態が存在するようである。この文書では、両形態をRLSという。RLSは、(1)通常、知覚障害/異常錯感覚と関連する下肢運動の欲求、(2)運動不隠(motor restlessness)、(3)活動による少なくとも部分的または一時的な安心(relief)を伴う安静時(すなわち、横たわる、座る)の症状の悪化または排他性、および(4)夕方または夜間の症状の悪化により特徴付けられる。RLSは、米国特許第6,001,861号および第6,114,326号(それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に引用された参考文献に十分に記載されている。国際的RLS研究グループにより、これらの4つの最小の基準は、既に臨床診断を可能としている。RLSは、ある意味で、睡眠障害と考えられ、人はムズムズする(creeping)、刺痛(tingling)、プリング(pulling)または苦痛と言及される下肢における不快な感覚を経験する。一方または双方の下肢が影響を受けかねない。その感覚は、RLSの人が、机につく、車の乗車、または映画鑑賞のごとき、長時間一休みするかまたは座る場合に生じる。RLS症状は、休養および活動低下の期間中悪化する。晩および夜間の時間は、RLS患者にはより厄介となる傾向にある。
【0004】
RLSにおける感覚および運動性の症状の結果、しばしば、長期の睡眠潜時を伴う重篤な睡眠障害、徐波睡眠の低下または不存在、睡眠効率の減少を伴う総睡眠の減少を生じる。RLS患者は、しばしば、夜間の終わりに向けてか、または朝の時間に最も眠る。夜間にほとんど眠らないので、RLSの人々は、時々または常に一日中眠気を感じ得る。ほとんど全てのPLS患者は、睡眠(PLMS)中および目覚めている間も周期的四肢運動(PLM)を示す。PLMおよび関連するパラメータの数は、RLSの重篤度についてのマーカーであると考えられる。というのは、PLMが頻繁に、夜間の覚醒および目覚めと関連付けられ、覚醒状態の間に存在するならば、患者が睡眠に入るを妨げかねない。従って、通常、睡眠ポリグラフィーを行なうことは、薬物治療の効力を評価するのに必要である。
【0005】
睡眠および覚醒の間の双方における問題の結果として、RLSの人々は、彼らの仕事、社会生活およびレクリエーション活動で困難を有しかねない。RLSはかなり一般的であり、常に悲惨である。過去に、それを「クレイジー・レッグズ(Crazy Legs)」と呼ぶ人もいた。RLS感覚は、プリング(pulling)、ドローイング(drawing)、這う(crawling)、虫のよう(wormy)、うんざり(boring)、刺痛(tingling)、ピンおよび針、針のあるおよび時々痛い感覚と記載され、それらは下肢を動かすためのどうしようもない衝動を通常伴う。突然の筋肉の動きも生じ得る。
【0006】
種々の薬剤がRLSを治療するために用いられてきた。ドイツのRoche Pharmaceuticalsにより製造されたRestexRと呼ばれるレボドパ−ベースの製品の使用の報告が存在するが、この適応につき米国内で最近承認された物質はない。
【0007】
何年もにわたり、いくつかの処置がRLSにつき提唱されてきている。典型的には、処置は4つのカテゴリー:抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、オピオイド系薬剤およびドーパン作動性薬剤に分類される。
【0008】
抗痙攣薬. いくつかの抗痙攣薬が、RLSの治療における使用につき試験された。抗痙攣薬は、感覚障害(不快な感覚)および運動するための衝動を減少させることにより作用するようである。これらの薬物は、全てではなく、いくらかの顕著な日中の症状を持つ患者、特に、それらのRLSに関連する痛み症候群を持つ人々に特に有効である。ガバペンチン(Neurontin)は、RLSの症状を治療する裏付けが示された抗痙攣剤である。ガバペンチンの可能性のある副作用には、めまい、眠気、倦怠感、食欲亢進および不安定性(unsteadiness)が含まれる。ガバペンチンの鎮静特性は、自動車を含めた重機を操作する能力を損ないかねない。
【0009】
ベンゾジアセピン系薬剤. クロナゼパム(Klonopin)、ニトラゼパム、ロラゼパムおよびテマゼパムを含めたいくつかのベンゾジアセピン系薬剤が、RLSを治療するのに用いられてきており、時々、夜間睡眠の質を改善する。ベンゾジアセピン系薬剤は中枢神経系抑制剤であり、それはRLS感覚または四肢運動を十分には抑制しないが、患者がその問題にも拘らずより多くの睡眠を得るのを可能とする。このグループ内のいくらかの薬物は、日中に眠気を生じさせる。
【0010】
オピオイド系薬剤は、いくらかの人々、特に、RLSの重篤でかつ過酷な症状を持つ者のRLSおよびPLMSを抑制することができる麻薬性鎮痛(痛み止め)薬および緩和(relaxing)薬である。このカテゴリーの医薬のいくつかの例には、コデイン、プロポキシフェン(DarvonまたはDarvocet)、オキシコドン(Percocet、Tylox、Roxiprin)、ペンタゾシン(Talwin)、ヒドロコドン(Vicodin)およびメタドンが含まれる。
【0011】
オピオイド系薬剤の治療上の作用は、EkbomによるRLSの原記載中に言及された。最近、この効果は、オープン臨床試験においてさらに文書化されている。Trzepacz PT、Violette EJ、Sateia MJ(1984). 下肢静止不能症候群の3名の患者におけるオピオイド系薬剤に対する反応.Am J. Psychiatry; 141: 993−99、およびHening WA 、ならびに下肢静止不能症候群における睡眠中の周期的運動;オピオイドでの処置.Neurology; 36: 1363−1366(1986)参照。これらの研究において、RLSは、オピオイド受容体アンタゴニストのナロキソンにより可逆性であると判明した。オピオイド系薬剤は、RLSおよびPLMSの強力な抑制物質であるが、それらは乱用のリスクおよび嗜癖限界の危険性をもたらす。副作用および有害反応には、めまい、鎮静作用、吐き気、嘔吐、便秘、幻覚および頭痛が含まれる。重篤な場合には、しかしながら、および特に、血液透析を受けるものにおいて、麻薬は代替治療薬となり得る。
【0012】
ドーパミン作動薬は、いくらかの注目すべき結果を生じた。ドーパミン作動薬は、パーキンソン病を治療するために通常用いられる薬物であり、いくらかの場合にRLSのいくらかの人々につきいくらかの短期間の緩和を提供するようである。RLSは、パーキンソン病の形態ではないが、それは区別される神経疾患である。いくつかの研究が、10:1の割合で末梢カルボキシラーゼ阻害剤と共に与えられるL−ドーパがRLSを治療するのに有効であることを示している。例えば、以下の文献:Brodeur C、Montplaisir J、Marinier R、Godbout R.、「L−ドーパでのRLSおよびPMSの治療:二重盲検比較試験」, Neurology ; 35: 1845−1848(1988). Montplaisir J、Godbout R、Poirier G、Bedard M. A.,「睡眠に関する下肢静止不能症候群と周期的運動:生理病理学およびL−ドーパでの治療」, Clinical Neuropharmacology; 9: 456−463(1986). Von Scheele C, 「下肢静止不能におけるレボトパ」, Lancet ;2: 426−427(1986). Akpinar S.,「ドーパミン作動薬での下肢静止不能症候群治療」, Clinical Neuropharmacology; 10: 69−79(1987)を参照されたし。
【0013】
また、二重盲検デザインの睡眠ポリグラフフィー(PSG)記録を用いる比較試験は、夜間に2回投与されたL−ドーパが、就寝時に生じるRLSおよび夜間を通じたPLMSの有意な低下を生じさせることを示した。Brodeur C、Montplaisir J, Marinier R、Godbout R.,「RLSおよびPMSのL−ドーパでの治療:二重盲検比較試験」, Neurology ; 35: 1845−1848(1988)。大部分の場合、脱炭酸酵素阻害剤カルビドーパ 10mgと組み合せたL−ドーパ 100mgは、完全にRLSを抑制するが、PLMSのリバウンド(増強)は、しばしば夜間の最終部分で観察される。Montplaisir J、Godbout R、Poirier G、Bedard M. A.、Clinical Neuropharmacology ; 9: 456−463(1986)。L−ドーパで処置された患者においてしばしば見られる2つの主要な副作用は:1)患者が夜間に単に処置される場合の日中の症状のリバウンド;および2)就寝時のL−ドーパの単回投与は、1/3の夜間のPLMSを減少させるが、L―ドーパがもはや有効でない場合の最後の1/3の夜間においてこれらの運動のリバウンドを誘導する。同上。同様に、同一試験は、L−ドーパ処置が夜間の中央にて反復される場合、重篤なケースの患者は、日中の新たな感覚異常および落ち着かなさ(restlessness)を経験するかもしれないことを示した。
【0014】
また、D2受容体アゴニストのブロモクリプチンが、RLS治療に用いられた。Walters, AS; Hening、WA; Chokroverty、S; Gidro−Franck、S. 下肢静止不能症候群に関するブロモクリプチンおよびプラセボの二重盲検無作為交叉試験. Ann Neurol; 1988 24: 455−458。7.5mgの用量が睡眠の1ないし3時間前に投与された後、6名中5名の患者がプラセボに比較して落ち着かなさおよび感覚異常により良好な主観的な改善を報告した。報告された副作用は、1名の患者での鼻づまりおよびめまいであった。
【0015】
低用量のL−ドーパと組み合せたドーパンD1/D2アゴニストのペルゴリド(半減期7〜16時間)は、L−ドーパ単独では応答しない患者において臨床的な改善に導くことができるが、起立性低血圧および胃腸不調のごときいくつかの重要な副作用を引き起こしかねない。
【0016】
インターネットRLSサイト、http:// www.rls.orgは、以下の通り、ドーパミン作動性薬物処置につき言及する。注記:インターネットサイトは、いつでも更新でき、以下の引用文は1999年3月にコピーされた。「RLSについての初期のおよび第一線の処置はドーパミン作動性剤を用い、それは、身体が自然に産生し、神経系における細胞間のメッセージ送達を調節する化学物質のドーパンミンのレベルを増強することにより中枢神経系において作用する」。しかし、次いで、そのサイトは、「最もよく用いられたドーパミン作動薬はカルビドーパ−レボドパ(SinemetR DuPont−Merck)である。SinemetRを用いることに対する利点は、この薬物が最も長期間利用可能であり、それは最も費用のかからないドーパンミン作動剤であるということである。しかしながら、SinemetRは、一つの非常に重要な不利益:RLSの治療のためにこの薬物を服用する人々の85%までが増強(augmentation)として知られる現象を生じさせる、を有する。」というこの警告を提供する。そのサイトは、増強のもう一つの記載を提供する。「増強で何が引き起こされるのか:通常用量のSinemetRはあなたの症状からの軽減を獲得させ、あなたは夜間に眠ることができるが、感覚、運動の要求および落ち着きなさは(午後または朝の間でさえ)日中の早期に(増大した強さで頻繁に)生じるであろう。これが起こったならば、あなたはこれらの日中の症状を治療するためにあなたのSinemetR用量を増加させたくなるが、それは間違ったアプローチになるであろう。もし増強が発生したなら、あなたのSinemetR用量の増加は、あなたの症状を改善するよりむしろただ悪化させるであろう。増強を発生するRLSを持つ大部分の人々はもう一つの治療に切り替えなければならない。」
【0017】
「SinemetRは、多数の人々によく作用し、最小の副作用(主として胃腸の不快、吐き気、嘔吐および頭痛)を有するが、この薬物をRLSの治療のために服用する全ての人が、増強を発生する可能性を明確に理解することが必要である。あなたが理解すべき他の1つの配慮は、蛋白質がSinemetRの吸収に干渉するために、あなたはこの治療を受ける直前に高タンパクの食事を摂取することを回避するべきであるということである。」
【0018】
インターネット・サイトは続き、他の可能な処置を説明する。
「より新しい薬物のメシル酸ペルゴリド(PermaxR)は、RLSを治療するのに大きな見込みを示している。最近の研究は、この医薬がSinemetRと同様に有効であり、増強の発生に対して非常に小さな可能性を有することが示された(PermaxRでは10%−対−SinemetRでは80%)。PermaxRの不利益は、SinemetRより高価であり、医者はこの薬の処方にそれほど精通していないので、長期に用いられないことである。主要な副作用は、めまい、吐き気および鼻づまりである。
【0019】
「メシル酸ブロモクリプチン(ParlodelR)は、RLSを治療するために用いるもう一つのドーパン作動剤である。個々の患者は良好な結果を報告しているが、ブロモクリプチンの有効性に関する試験結果は入り混じっている。」
【0020】
「PermaxRおよびParlodelRは共にドーパミン受容体アゴニストであり、それらがドーパミン結合部位で作用することを意味するが、SinemetRはドーパミンの体内の通常の産生を増強する。他の研究は、ParmaxR(ペルゴリド)で処置された患者が、その薬物に対する寛容性を生じるであろうことを示唆する。」
【0021】
「前記の全ての可能な療法で問題を考えると、RLSについての最適な有効な療法は存在しないと言ってもよいであろう。そのインターネットを参照し、前記コメントを見るRLS患者は、鉄サプリメント、メラトニン、ProzacR、SinemetR、KlonopinR、クロナゼパム、前記の全ての薬物および薬物カテゴリー、および就寝前の脚または足に対する電気刺激さえのごとき可能な処置に圧倒されるであろう。http://www.rls.org参照。インターネット上で、RLSについての良好な治療体制がなく、医学書籍が15種の異なる治療法またはプロトコールをリストするが、それらには非常に有効であるものはないという示唆を見出すことができる。RLSの苦しみからの以下の引用はインタネットRLSサイトに掲示されている。「私は、私の脚に虫が這いゆっくり動くように感じる。私は感覚を治すために私の脚を小刻みに動かす必要がある。時々、晩に、私はドライブするか、映画で正に座っているか、TVを見ている時に、私は私の脚を動かして置きたい。私は、ハンマーでそれらをまさに叩きたい。」http://www.rls.org。
【0022】
現在、医師は、カルビドパのごときドーパ脱炭酸酵素阻害剤(DDCI)と組み合せてレボドパを用いるという誘惑にかられるかもしれない。レボドパでの比較試験は、睡眠ポリグラフィー試験によって確認されたRLSの自覚症状および睡眠の質に対する有益な影響を証明した。通常の放出処方が夜間中治療上の範囲をしばしば維持しないので、持続性放出処方が試みられる。多数のRLS患者がレボドパに対して優れた応答を示すが、比較的短い作用および症状の増強期間がレボドパ治療の限定因子となり得るという証拠が増加している。
【0023】
ごく最近の特許文献は新しい治療が利用可能で、かつ有用であるが、それらはまだ広く処方されていない。RLSについての治療剤として、それ自体またはレボトパと組み合せてのカルベゴリン、合成エルゴリン誘導体およびドーパミンアゴニストの使用を開示する米国特許第6,114,326号を参照されたし。米国特許第6,001,861号において、RLSを治療するためのドーパミンD3/D2アゴニストのプラミペキソールの使用が開示されている。
【0024】
増強が前記され、それは治療前より、晩におけるRLS症状の早期の開始、日中の症状の出現、他の体部位(すなわち、腕)の関与、または症状の重篤度の増加を含む。増強の問題を考えると、RLSに対する代替的な治療オプションが、特に、重篤なRLSの患者で主として注目される。RLSの可能な処置に対する変更先の選定は、いずれかを処置している医師につき問題であり、可能な公知の処置は、重要な不利益を示す。ここに、発明者らは、RLSを治療するために用い得る新しい化合物を示す。
【0025】
発明の概要
本発明は、複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩での下肢静止不能症候群(RLS)に罹っている患者におけるRLSの治療方法を提供する。また、本発明は、RLS治療用の医薬を製造するための複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩の使用について提供される。
【0026】
一つの態様において、本発明は、構造式I:
【0027】
【化3】
【0028】
[式中、R1、R2およびR3は独立して、
a)水素、
b)C1−6アルキル、C3−5アルケニルまたはC3−5アルキニル、
c)C3−7シクロアルキル、C4−10シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたC1−6アルキル、または
d)R1およびR2が一緒になって、C3−7環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および/または不飽和を含むことができ;
Xは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)ハロゲン、
d)ヒドロキシ、
e)アルコキシ、または
f)シアノ、
g)カルボキサミド、
h)カルボキシル、または
i)カルボアルコキシル;
Aは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲン、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3もしくはC−NHCN;
b)SO2、または
c)N;
Bは、
a)CH2、CH、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)N、NHもしくはN−CH3、または
c)O
nは0または1;および
Dは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)O、
c)N、NHまたはN−CH3である]
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、RLSに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるRLSの治療方法、あるいはRLS治療用の医薬を製造するための構造式Iで表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【0029】
本発明の好ましい式Iの化合物には、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンおよびそのいずれの当該化合物の医薬上許容される塩も含まれる。
【0030】
もう一つの態様において、本発明は、構造式II:
【0031】
【化4】
【0032】
[式中、nは0〜3;
R1およびR2は独立して、H(但し、同時には一方だけがHである)、−OH(但し、R4は水素以外である)、CN、CH2CN、2−もしくは4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(ここに、xは0〜2である)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH=NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、ハロゲン、フェニル(2、3または4位にて)、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である)、CH2SCH3、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するC4−C8アルキル;
R4は独立して、水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である);
R5は、フェニル、(CN、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルで置換された)フェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7または−CONR6R7;
R6およびR7は独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキルメチル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであって;
但し、R1が2−CNまたは4−CN、R2がH、R3がn−Prであって、nが1または3である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである]
で表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、RLSに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるRLSの治療方法、あるいはRLS治療用の医薬を製造するための構造式IIで表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【0033】
本発明に用いる式IIの好ましい化合物には、R1がCNである化合物;R2がHであって、R3がn−プロピルである化合物;R1が−OSO2CF3である化合物;R1がSO2CH3である化合物;R2がHであって、R3がC1−8アルキルである化合物;nが2である化合物;R1が3−OH、R2がH、R3がn−プロピルであって、R4がC1−8アルキルである化合物;ならびにnが0である化合物が含まれる。
【0034】
式IIの特に好ましい化合物には、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン塩酸塩、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン臭化水素酸塩、および(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(2E)−2−ブテンジオアート(1:1)が含まれる。
【0035】
本発明は、RLSの治療のための、またはRLS治療用の医薬を製造するためのドーパミン受容体活性を有する2つのクラスの化合物の使用を提供する。
【0036】
本発明におけるRLSを治療するのに有用な化合物の一つのクラスは、米国特許第5,273,975号および第5,436,240号に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物あるいはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、複素環式アミンといわれ、それは構造上、式I:
[式中、R1、R2およびR3は独立して、
a)水素、
b)C1−6アルキル、C3−5アルケニルまたはC3−5アルキニル、
c)C3−7シクロアルキル、C4−10シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたC1−6アルキル、または
d)R1およびR2が一緒になって、C3−7環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および/または不飽和を含むことができ;
Xは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)ハロゲン、
d)ヒドロキシ、
e)アルコキシ、
f)シアノ、
g)カルボキサミド、
h)カルボキシル、または
i)カルボアルコキシル;
Aは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲン、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3もしくはC−NHCN;
b)SO2、または
c)N;
Bは、
a)CH2、CH、CH−ハロゲンもしくはC=O、または
b)N、NHもしくはN−CH3;
c)O
nは0または1;および
Dは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)O、
c)N、NHまたはN−CH3である]
により表される。
【0037】
本発明に用いる例示的な好ましい式Iの化合物には、DがNまたはNHであって、nが0である化合物;AがCH、CH2、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3またはC−NHCNである化合物;およびAがCHまたはC=Oである化合物が含まれる。
【0038】
本発明における式Iの特に好ましい化合物は、式Ia、
【0039】
【化5】
【0040】
で表される化合物である。
【0041】
式Iaで表される化合物の名称は、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン(倒置されていないCAS名称)または(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(ACD/Nameソフトウェアにより作成)である。
【0042】
本発明の式Iのもう一つの特に適当な化合物は、式Iaの化合物のマレイン酸であり、式Ib:
【0043】
【化6】
【0044】
により表される。
【0045】
式Ibで表される化合物の名称は、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン(Z)−2−ブテンジオアート(1:1)または(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン マレイン酸塩である。
【0046】
前記の一般式I内のもう一つの群の化合物は、AがC=Sである複素環式アミン化合物から選択され;最も好ましくは、以下の式Icで表され、式VIIIの化合物としても本明細書に参照される化合物の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンおよびその医薬上許容される塩である。
【0047】
【化7】
【0048】
医薬上許容される塩として、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(IX)が存在することが好ましい。医薬上許容される塩は、それらがより水溶性およびより結晶性であるので、対応する遊離アミンを超えて好ましい。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸 CH3−(CH2)n1−COOH(ここに、n1は0ないし4である)、HOOC−(CH2)n1−COOH(ここに、nは前記に同じ)、HOOC−CH=CH−COOH、φ−COOHの塩が含まれる。他の許容される塩については、Int. J. Pharm.、33, 201−217(1986)を参照されたし。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンは、マレイン酸として存在し、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩であることがより好ましい。そのマレイン酸塩は、式Iまたは式IXとして以下に示される。
【0049】
【化8】
【0050】
複素環式アミン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第5,273,975号および第5,436,240号(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に開示されている。米国特許第5,273,975号は、一般的に、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンを開示および特許請求するが、それは本化合物の例を含まず、特にそれを言及もしていない。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)は、好ましくは、対応する非チオアナログ(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)から製造される。(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)の好ましい製法を、調製例1および実施例1〜6に示し、反応図式Aに図式的に示す。(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)への好ましい変換方法を実施例7に示す。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5、1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩(IX)への好ましい変換方法を実施例8に示す。
【0051】
本発明に有用な他のクラスの化合物は、米国特許第5,594,024号および第5,462,947号(双方をここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物、またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には置換フェニルアザシクロアルカンといい、構造上、式II
[式中、nは0〜3;
R1およびR2は独立して、H(但し、同時には一方だけがHである)、−OH(但し、R4は水素以外である)、CN、CH2CN、2−もしくは4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(ここに、xは0〜2である)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH=NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、ハロゲン、フェニル(2、3または4位にて)、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である)、CH2SCH3、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するC4−C8アルキル;
R4は独立して、水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である);
R5は、フェニル、(CN、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルで置換された)フェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7または−CONR6R7;
R6およびR7は独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキルメチル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであって;
但し、R1が2−CNまたは4−CN、R2がH、R3がn−Prであって、nが1または3である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである]
により表される。
【0052】
また、本発明に有用なのは、前記の式IIの化合物の医薬上許容される塩である。
【0053】
本発明に用いる式IIの好ましい化合物には:
該R1がCNである化合物;R2がHであって、R3がn−プロピルである化合物;該R1が−OSO2CF3である化合物;R1がSO2CH3である化合物;R2がHであって、R3がC1−8アルキルである化合物;該nが2である化合物;R1が3−OH、R2がH、R3がn−プロピルであって、R4がC1−8アルキルである化合物;ならびにnが0である化合物が含まれる。
【0054】
本発明の特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 塩酸塩(倒置していないCAS名称)もしくはOSU6162または(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 塩酸塩(ACD/Nameソフトウェアにより作成)であり、それは式IIa:
【0055】
【化9】
【0056】
により表される。
【0057】
本発明のもう一つの特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩(倒置していないCAS名称)または(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩(ACD/Nameソフトウェアにより作成)であり、それは式IIb:
【0058】
【化10】
【0059】
により表される。
【0060】
本発明のさらにもう一つの特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(2E)−2−ブテンジオアート(1:1)(倒置していないCAS名称)または(S)−OSU6162であり、それは式IIc:
【0061】
【化11】
【0062】
により表される。
【0063】
その置換フェニルアザシクロアルカン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第5,462,947号および第5,594,024号(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に開示されている。
【0064】
複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカンの通常の医薬製剤を用いることができ、それは、例えば、実質的に不活性医薬担体および有効用量の活性物質よりなる;例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ等。錠剤が好ましい。
【0065】
式Iの化合物の有効用量範囲は、約0.1ないし50mg/日である。より詳細には、式I(AはC=Oである)の化合物についての有効用量範囲は、1ないし50mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り1mgを超えて、好ましくは、4ないし10mg/日の間にて患者に投与されるであろう。式I(AはC=Sである)の化合物では、その有効用量範囲は、0.4ないし10mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り0.4mgを超えて、好ましくは、1.6ないし10mg/日の間にて患者に投与されるであろう。
【0066】
式IIの化合物の有効用量範囲は、約10ないし100mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り10mgを超えて、好ましくは15ないし40mg/日、最も好ましくは20ないし30mg/日にて患者に投与されるであろう。
【0067】
複素環式アミン化合物および置換フェニルアザシクロアルカンについての前記の用量レベルはmg/日で表すが、典型的には、それらは1日1または2回で与えてもよく、驚くべきことに、それらはこれらの投与において、毎日の基本量より少なく投与してもよい。薬物が1日1回または1日2回にて投与されるるが、それらは1週間に3回、1週間に2回または1週間に1回にてさえいくらかの患者に単に投与できる。毎日用量未満では、薬物の錠剤サイズまたは投与量が変更でき、患者当りの投与されたmgの薬物は、実際には前記に示唆されたmg/日用量であり得る。毎日または少ない頻度のスケジュールで与えられた場合、本明細書に言及された毎日用量は、投与のその日についてだけ与えられるであろう。
【0068】
より軽い形態の疾患を持つ患者は、ほとんど薬物を必要としないと期待されるであろう。より重篤な形態の疾患を持つ患者および他のドーパミン作動性薬剤で処置した者は、より多くの薬物を必要とすると期待される。患者が認容できない副作用を経験する場合には、用量は、最大の治療効果を達成するように力価を判定すべきである。用量は、徐々に増加させるべきであろう。複素環式アミン化合物およびフェニルアザシクロアルカンについての正確な用量は、患者に投与されるべきCNS薬物の用量を決定する以前に、疾患の状態の進行、患者の体重および年齢、L−ドーパまたはレボドパのごとき他の薬物が投与されたのか、また、どの程度投与されたかのごとき因子、ならびに医師により典型的に評価される他の因子を評価して、治療している医師により決定されるであろう。
【0069】
定義および約束
後記の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の双方を含むこの全文書を通して用いられた用語に関してである。
【0070】
定義
クロマトグラフィー(カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支持体、溶出剤)として表される化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプールし、濃縮して(複数の)所望の化合物を得ることと理解される。
CMRとは、C−13磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、TMSからの低磁場へのppm(δ)で報告される。
IRとは、赤外分光学をいう。
【0071】
HPLCとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
MSとは、m/e、m/zまたは質量/電荷単位として表された質量分析法をいう。[M+H]+とは、親+水素原子の陽イオンをいう。EIとは、電子衝撃法をいう。CIとは、化学イオン化法をいう。FABとは、高速原子衝撃法をいう。
NMRとは、核(プロトン)磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのppm(δ)で報告される。
【0072】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的/毒性学的な観点から患者に許容され、また物理的/化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および/または物質をいう。
RLSは、下肢静止不能症候群を意味する。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
溶媒中の固体の溶解度、その固体−対−溶媒の比は、重量/容量(wt/v)である。
用いた溶媒ペア、溶媒の比は、容量/容量である(v/v)。
温度は摂氏温度である。
TLCとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
−φとは、フェニル(C6H5)をいう。
[α]D 25とは、ナトリウムD線(589A)での25°の平面偏光の回転角(比旋光度)をいう。
【0073】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できる。以下の詳細な実施例および反応図式Aは、種々の化合物の製法および/または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではい。当業者ならば、反応物に関してならびに反応の条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即時に認識するであろう。
【0074】
調製例1 塩酸(R)−ナプロキセン
R−ナプロキセン(Can. J. Chem.、72(1)、142−5(1994)、260g)、塩化メチレン(3.33kg)およびDMF(8.2ml)を反応器に添加する。塩化オキサリル(191.8g)をこの混合物にゆっくり添加する。その塩化オキサリルの添加後、スラリーを5ないし10°にて撹拌し、次いで、20〜25°までゆっくり温める。得られた混合物を濃縮して、塩化メチレンを除去し、分岐オクタンを濃縮物に添加し、混合物を再度濃縮する。より分岐したオクタンを濃縮物に添加し、混合物を0°に冷却し、攪拌して結晶化させる。その結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキをオクタンで洗浄し、20〜25°にて乾燥させて、表題化合物を得る。
【0075】
第一収量からの濾液を濃縮し、分岐オクタンを添加し、混合物を冷却し、攪拌して、表題の化合物の第二収量を得る。スラリーを濾過し、結晶ケーキを分岐オクタンで洗浄し、20〜25°にて乾燥させる。
【0076】
実施例1 1−ベンジル−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(II)
DMF(10ml)中の4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(I、J. Heterocyclic Chem.、19、837−49(1982)、1.0g、5.8ミリモル)の混合物を0°まで冷却し、反応温度を0°に維持しつつ、THF中のカリウムt−ブトキシド(1.98 M、3.2ml、6.3ミリモル)で処理する。得られた混合物を0°にて10分間撹拌する。次いで、臭化ベンジル(0.73ml、6.1ミリモル)を、反応温度を0°に維持しつつ添加する。1時間後、反応物を水からメチル t−ブチルエーテル(MTBE)で分配させ、続いて水で数回洗浄する。MTBE相を減圧下濃縮する。濃縮物を0°に冷却し、濾過し、0°のMTBEで2回洗浄する。生成物を窒素パージ、減圧下50°で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3、100MHz)153.78、136.44、128.69、127.67、127.60、126.73、125.86、122.90、122.78、121.28、116.92、116.17、108.36、44.95および42.37 δ.
【0077】
実施例2 (5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−6−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(III)
1−ベンジル−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(II、実施例1、240g)、アセトニトリル(1.086kg)、水(227ml)およびホウフッ化水素酸(48.5%、13.4g)を混合し、0ないし5°まで冷却する。ジブロマンチン(Dibromantin)(163.5g)をアセトニトリル中でスラリーとし、反応混合物に添加する。反応を0ないし5°にて約3時間行なう。反応が完了した後、メチル t−ブチルエーテルをポットの反応温度を10°未満に保ちつつ、約45分間にわたり添加する。そのスラリーを−10ないし−15°に冷却し、1時間撹拌し、次いで濾過する。生成物を予め冷却したメチル t−ブチルエーテルで洗浄し、40°の窒素で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)156.0、137.8、130.5、129.6、129.3、129.1、126.6、123.6、122.5、119.6、110.4、69.9、49.6、47.7、46.9および43.8 δ.
【0078】
実施例3 (5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル
(2R)−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA)および(5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVB)
(5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−6−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(III、実施例2、143g)、塩化メチレン(3,136g)、N−メチルモルホリン(100.2g)および4−ジメチルアミノピリジン(497mg)を反応器に添加し、混合物を0ないし5°まで冷却する。塩化メチレン(694ml)に溶解した塩化(R)−ナプロキセン(調製例1、118.5g)を約1時間わたり反応器に添加し、混合物を0ないし5°で撹拌して、反応を完了させる。必要ならば、さらに塩化ナプロキセンを添加して、反応を完了させる。水で希釈した炭酸カリウム溶液を混合物に添加する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレン相を水で洗浄する。洗浄した混合物を真空蒸留により濃縮し、酢酸エチルでの溶媒交換を行なう。濃縮物を−10°まで冷却し、攪拌する。結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキを予め冷却したメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させて、固体形態の表題の化合物の(5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA)を得る。CMR(CDCl3)δ 173.2、157.8、153.4、136.1、134.6、133.7、129.2、128.8、127.8、127.8、127.6、127.2、125.9、125.9、125.6、121.5、121.4、119.1、113.2、109.0、105、105.6、69.2、55. 3、45.4、45.2、42.5、41.7および18.3.
【0079】
実施例4 (5R,6R)−1−ベンジル−5−ヒドロキシ−6−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(V)
(5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA、実施例3、110g)をアセトニトリル(1,297g)中でスラリーとする。水性メチルアミン(40重量%、327g)を添加後、反応を約30°にて約12時間行なう。反応が完了した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加する。希塩酸を添加し、表題の化合物の水溶性塩を調製する。副生成物(R−ナプロキセンメチルアミド不純物)は水に不溶性であり、酢酸エチル相に留まる。さらに、所望の生成物の最小損失にて、抽出および洗浄をその(ナプロキセンアセトアミド)不純物の良好な分離のために行なう。次いで、水酸化ナトリウム溶液をその水相に添加し、表題の化合物の塩酸塩を遊離塩基に変換する。遊離塩基は、水にほとんど溶けず、酢酸エチルで抽出する。生成物混合物を濃縮し、溶媒を酢酸エチルで交換して、水を除去する。結晶化は分岐鎖オクタンを添加し、混合物を冷却することにより行なう。得られたスラリーを濾過し、洗浄し、50°で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)δ 153.7、136.3、128.7、127.8、127.7、125.7、121.3、119.9、118.6、107.5、66.2、60.1、45.1、42.6および34.0.
【0080】
実施例5 (7aS,8aR)−4−ベンジル−8−メチル−7,7a,8,8a−テトラヒドロアジレノ[2,3−c]イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−5(4H)−オン(VI)
(5R,6R)−1−ベンジル−5−ヒドロキシ−6−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(V、実施例4、70g)およびTHF(1,389g)を濃縮して、水に対するn−ブチルリチウムの反応性のための用心として蒸留によりいずれの水分も除去する。混合物を約−10°まで冷却し、n−ブチルリチウムを添加して、出発物質のリチウム塩を調製し、n−ブタン副生成物は発熱反応で形成する。塩化ベンゼンスルホニルをゆっくり添加し、発熱反応においてベンゼンスルホン酸塩を調製する。反応混合物を20〜25°まで温め、反応を完了する。炭酸カリウム水溶液を添加し、ベンゼンスルホン酸を除去し、混合物を攪拌して、結晶化させる。水を添加して、結晶化を完了し、スラリーを撹拌し、冷却し、濾過する。結晶ケーキを水に続けて分岐鎖オクタンで洗浄し、40ないし50°にて乾燥させ、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)δ 154.1、136.3、128.6、127.9、127.6、124.3、120.7、119.7、107.4、46.7、44.9、40.7、38.1および37.6.
【0081】
実施例6 (5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(VII)
(7aS,8aR)−4−ベンジル−8−メチル−7,7a,8,8a−テトラヒドロアジレノ[2,3−c]イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−5(4H)−オン(VI、実施例5、40g)t−アミルアルコール(42.4g)および無水アンモニア(1、200g)の混合物を−33°にてリチウムで処理する。リチウム添加を完了した後、反応混合物は、黄色スラリーから紺色の混合物に変化する。この紺色混合物を30−60分間撹拌し、次いで、水を添加しクエンチする。その冷却水をコンデンサーから除去し、アンモニアを蒸発させる。残渣をメタノールに溶解する。次いで、この混合物を乾燥まで濃縮して、表題の化合物を得、それを単離なくして直接的に次の工程を行なう。
【0082】
実施例7 (5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)
【0083】
【化12】
【0084】
ピリジン(300mL)中の(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(VII、実施例6、15.0g、73.8ミリモル)および四十硫化リン(36.1g、81.2ミリモル)の混合物を窒素下125°の油浴中で加熱する。反応物を5時間撹拌する。混合物を20〜25°まで冷却し、ピリジンを減圧下除去する。水酸化ナトリウム(2.2 N、200mL)を添加し、激しい反応が起こる。さらに、溶液が形成されるまで、水酸化ナトリウム(1N)を添加する。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン(2.5L、複数回に分け)で抽出する。有機相を二酸化ケイ素(40g)に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、225g;メタノール/塩化メチレン、3.5−5.0/96.5−95)を介して精製する。適当な画分をプールし、濃縮する。物質をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得る。mp=210−213°;IR(ドリフト)2940、2907、2884、1483、1458、1391、1366、1354、1254、1239、1229、895、762、734および630cm−1;NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.12、7.03、7.00、4.30、3.96、3.30−3.50、3.15、2.88および2.57;MS(EI)m/z 219(M+)、190、189、187、186、164、163、155、145;HRMS(FAB) C11H13N3S(MH+)として計算値=220.0908、実測値=220.0904.
【0085】
実施例8 (5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩(IX)
【0086】
【化13】
【0087】
最小量のメタノール(約1mL)中のマレイン酸(0.317g、2.36ミリモル)の溶液を塩化メチレン中の5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII、実施例7、0.493g、2.25ミリモル)の混合物に添加する。得られた固体を濾過により集めて、表題の化合物を得る;mp=195−196°;[α]25D=−60°(c 0.93、メタノール);IR(ドリフト)3140、3112、3060、2969、1627、1619、1568、1481、1455、1398、1389、1361、1220、868および747cm−1;NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.20−7.30、7.10−7.20、6.26、4.49、4.31、4.05−4.20、3.28および2.83;CMR(100MHz、DMSO−d6+CD3OD)δ 170.4、169.4、136.6、131.1、130.9、125.1、122.1、116.2、109.6、53.9、43.1、31.9および27.2;MS(ESI)m/z=220.1(MH+).
【0088】
【化14】
【0089】
【化15】
【0090】
【化16】
発明の分野
本発明は、下肢静止不能症候群(Restless Legs Syndrome)の治療のための、複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカン、ならびにその医薬上許容される塩の使用に関する。
【0002】
発明の背景
下肢静止不能症候群(RLS)は、知覚障害、睡眠障害、大部分の場合には、睡眠中の周期的四肢運動(PLMS)を伴う神経感覚運動性(neurosensorimotor)疾患である。
【0003】
RLSには、2つの形態:特発性形態および尿毒症性形態が存在するようである。この文書では、両形態をRLSという。RLSは、(1)通常、知覚障害/異常錯感覚と関連する下肢運動の欲求、(2)運動不隠(motor restlessness)、(3)活動による少なくとも部分的または一時的な安心(relief)を伴う安静時(すなわち、横たわる、座る)の症状の悪化または排他性、および(4)夕方または夜間の症状の悪化により特徴付けられる。RLSは、米国特許第6,001,861号および第6,114,326号(それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に引用された参考文献に十分に記載されている。国際的RLS研究グループにより、これらの4つの最小の基準は、既に臨床診断を可能としている。RLSは、ある意味で、睡眠障害と考えられ、人はムズムズする(creeping)、刺痛(tingling)、プリング(pulling)または苦痛と言及される下肢における不快な感覚を経験する。一方または双方の下肢が影響を受けかねない。その感覚は、RLSの人が、机につく、車の乗車、または映画鑑賞のごとき、長時間一休みするかまたは座る場合に生じる。RLS症状は、休養および活動低下の期間中悪化する。晩および夜間の時間は、RLS患者にはより厄介となる傾向にある。
【0004】
RLSにおける感覚および運動性の症状の結果、しばしば、長期の睡眠潜時を伴う重篤な睡眠障害、徐波睡眠の低下または不存在、睡眠効率の減少を伴う総睡眠の減少を生じる。RLS患者は、しばしば、夜間の終わりに向けてか、または朝の時間に最も眠る。夜間にほとんど眠らないので、RLSの人々は、時々または常に一日中眠気を感じ得る。ほとんど全てのPLS患者は、睡眠(PLMS)中および目覚めている間も周期的四肢運動(PLM)を示す。PLMおよび関連するパラメータの数は、RLSの重篤度についてのマーカーであると考えられる。というのは、PLMが頻繁に、夜間の覚醒および目覚めと関連付けられ、覚醒状態の間に存在するならば、患者が睡眠に入るを妨げかねない。従って、通常、睡眠ポリグラフィーを行なうことは、薬物治療の効力を評価するのに必要である。
【0005】
睡眠および覚醒の間の双方における問題の結果として、RLSの人々は、彼らの仕事、社会生活およびレクリエーション活動で困難を有しかねない。RLSはかなり一般的であり、常に悲惨である。過去に、それを「クレイジー・レッグズ(Crazy Legs)」と呼ぶ人もいた。RLS感覚は、プリング(pulling)、ドローイング(drawing)、這う(crawling)、虫のよう(wormy)、うんざり(boring)、刺痛(tingling)、ピンおよび針、針のあるおよび時々痛い感覚と記載され、それらは下肢を動かすためのどうしようもない衝動を通常伴う。突然の筋肉の動きも生じ得る。
【0006】
種々の薬剤がRLSを治療するために用いられてきた。ドイツのRoche Pharmaceuticalsにより製造されたRestexRと呼ばれるレボドパ−ベースの製品の使用の報告が存在するが、この適応につき米国内で最近承認された物質はない。
【0007】
何年もにわたり、いくつかの処置がRLSにつき提唱されてきている。典型的には、処置は4つのカテゴリー:抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、オピオイド系薬剤およびドーパン作動性薬剤に分類される。
【0008】
抗痙攣薬. いくつかの抗痙攣薬が、RLSの治療における使用につき試験された。抗痙攣薬は、感覚障害(不快な感覚)および運動するための衝動を減少させることにより作用するようである。これらの薬物は、全てではなく、いくらかの顕著な日中の症状を持つ患者、特に、それらのRLSに関連する痛み症候群を持つ人々に特に有効である。ガバペンチン(Neurontin)は、RLSの症状を治療する裏付けが示された抗痙攣剤である。ガバペンチンの可能性のある副作用には、めまい、眠気、倦怠感、食欲亢進および不安定性(unsteadiness)が含まれる。ガバペンチンの鎮静特性は、自動車を含めた重機を操作する能力を損ないかねない。
【0009】
ベンゾジアセピン系薬剤. クロナゼパム(Klonopin)、ニトラゼパム、ロラゼパムおよびテマゼパムを含めたいくつかのベンゾジアセピン系薬剤が、RLSを治療するのに用いられてきており、時々、夜間睡眠の質を改善する。ベンゾジアセピン系薬剤は中枢神経系抑制剤であり、それはRLS感覚または四肢運動を十分には抑制しないが、患者がその問題にも拘らずより多くの睡眠を得るのを可能とする。このグループ内のいくらかの薬物は、日中に眠気を生じさせる。
【0010】
オピオイド系薬剤は、いくらかの人々、特に、RLSの重篤でかつ過酷な症状を持つ者のRLSおよびPLMSを抑制することができる麻薬性鎮痛(痛み止め)薬および緩和(relaxing)薬である。このカテゴリーの医薬のいくつかの例には、コデイン、プロポキシフェン(DarvonまたはDarvocet)、オキシコドン(Percocet、Tylox、Roxiprin)、ペンタゾシン(Talwin)、ヒドロコドン(Vicodin)およびメタドンが含まれる。
【0011】
オピオイド系薬剤の治療上の作用は、EkbomによるRLSの原記載中に言及された。最近、この効果は、オープン臨床試験においてさらに文書化されている。Trzepacz PT、Violette EJ、Sateia MJ(1984). 下肢静止不能症候群の3名の患者におけるオピオイド系薬剤に対する反応.Am J. Psychiatry; 141: 993−99、およびHening WA 、ならびに下肢静止不能症候群における睡眠中の周期的運動;オピオイドでの処置.Neurology; 36: 1363−1366(1986)参照。これらの研究において、RLSは、オピオイド受容体アンタゴニストのナロキソンにより可逆性であると判明した。オピオイド系薬剤は、RLSおよびPLMSの強力な抑制物質であるが、それらは乱用のリスクおよび嗜癖限界の危険性をもたらす。副作用および有害反応には、めまい、鎮静作用、吐き気、嘔吐、便秘、幻覚および頭痛が含まれる。重篤な場合には、しかしながら、および特に、血液透析を受けるものにおいて、麻薬は代替治療薬となり得る。
【0012】
ドーパミン作動薬は、いくらかの注目すべき結果を生じた。ドーパミン作動薬は、パーキンソン病を治療するために通常用いられる薬物であり、いくらかの場合にRLSのいくらかの人々につきいくらかの短期間の緩和を提供するようである。RLSは、パーキンソン病の形態ではないが、それは区別される神経疾患である。いくつかの研究が、10:1の割合で末梢カルボキシラーゼ阻害剤と共に与えられるL−ドーパがRLSを治療するのに有効であることを示している。例えば、以下の文献:Brodeur C、Montplaisir J、Marinier R、Godbout R.、「L−ドーパでのRLSおよびPMSの治療:二重盲検比較試験」, Neurology ; 35: 1845−1848(1988). Montplaisir J、Godbout R、Poirier G、Bedard M. A.,「睡眠に関する下肢静止不能症候群と周期的運動:生理病理学およびL−ドーパでの治療」, Clinical Neuropharmacology; 9: 456−463(1986). Von Scheele C, 「下肢静止不能におけるレボトパ」, Lancet ;2: 426−427(1986). Akpinar S.,「ドーパミン作動薬での下肢静止不能症候群治療」, Clinical Neuropharmacology; 10: 69−79(1987)を参照されたし。
【0013】
また、二重盲検デザインの睡眠ポリグラフフィー(PSG)記録を用いる比較試験は、夜間に2回投与されたL−ドーパが、就寝時に生じるRLSおよび夜間を通じたPLMSの有意な低下を生じさせることを示した。Brodeur C、Montplaisir J, Marinier R、Godbout R.,「RLSおよびPMSのL−ドーパでの治療:二重盲検比較試験」, Neurology ; 35: 1845−1848(1988)。大部分の場合、脱炭酸酵素阻害剤カルビドーパ 10mgと組み合せたL−ドーパ 100mgは、完全にRLSを抑制するが、PLMSのリバウンド(増強)は、しばしば夜間の最終部分で観察される。Montplaisir J、Godbout R、Poirier G、Bedard M. A.、Clinical Neuropharmacology ; 9: 456−463(1986)。L−ドーパで処置された患者においてしばしば見られる2つの主要な副作用は:1)患者が夜間に単に処置される場合の日中の症状のリバウンド;および2)就寝時のL−ドーパの単回投与は、1/3の夜間のPLMSを減少させるが、L―ドーパがもはや有効でない場合の最後の1/3の夜間においてこれらの運動のリバウンドを誘導する。同上。同様に、同一試験は、L−ドーパ処置が夜間の中央にて反復される場合、重篤なケースの患者は、日中の新たな感覚異常および落ち着かなさ(restlessness)を経験するかもしれないことを示した。
【0014】
また、D2受容体アゴニストのブロモクリプチンが、RLS治療に用いられた。Walters, AS; Hening、WA; Chokroverty、S; Gidro−Franck、S. 下肢静止不能症候群に関するブロモクリプチンおよびプラセボの二重盲検無作為交叉試験. Ann Neurol; 1988 24: 455−458。7.5mgの用量が睡眠の1ないし3時間前に投与された後、6名中5名の患者がプラセボに比較して落ち着かなさおよび感覚異常により良好な主観的な改善を報告した。報告された副作用は、1名の患者での鼻づまりおよびめまいであった。
【0015】
低用量のL−ドーパと組み合せたドーパンD1/D2アゴニストのペルゴリド(半減期7〜16時間)は、L−ドーパ単独では応答しない患者において臨床的な改善に導くことができるが、起立性低血圧および胃腸不調のごときいくつかの重要な副作用を引き起こしかねない。
【0016】
インターネットRLSサイト、http:// www.rls.orgは、以下の通り、ドーパミン作動性薬物処置につき言及する。注記:インターネットサイトは、いつでも更新でき、以下の引用文は1999年3月にコピーされた。「RLSについての初期のおよび第一線の処置はドーパミン作動性剤を用い、それは、身体が自然に産生し、神経系における細胞間のメッセージ送達を調節する化学物質のドーパンミンのレベルを増強することにより中枢神経系において作用する」。しかし、次いで、そのサイトは、「最もよく用いられたドーパミン作動薬はカルビドーパ−レボドパ(SinemetR DuPont−Merck)である。SinemetRを用いることに対する利点は、この薬物が最も長期間利用可能であり、それは最も費用のかからないドーパンミン作動剤であるということである。しかしながら、SinemetRは、一つの非常に重要な不利益:RLSの治療のためにこの薬物を服用する人々の85%までが増強(augmentation)として知られる現象を生じさせる、を有する。」というこの警告を提供する。そのサイトは、増強のもう一つの記載を提供する。「増強で何が引き起こされるのか:通常用量のSinemetRはあなたの症状からの軽減を獲得させ、あなたは夜間に眠ることができるが、感覚、運動の要求および落ち着きなさは(午後または朝の間でさえ)日中の早期に(増大した強さで頻繁に)生じるであろう。これが起こったならば、あなたはこれらの日中の症状を治療するためにあなたのSinemetR用量を増加させたくなるが、それは間違ったアプローチになるであろう。もし増強が発生したなら、あなたのSinemetR用量の増加は、あなたの症状を改善するよりむしろただ悪化させるであろう。増強を発生するRLSを持つ大部分の人々はもう一つの治療に切り替えなければならない。」
【0017】
「SinemetRは、多数の人々によく作用し、最小の副作用(主として胃腸の不快、吐き気、嘔吐および頭痛)を有するが、この薬物をRLSの治療のために服用する全ての人が、増強を発生する可能性を明確に理解することが必要である。あなたが理解すべき他の1つの配慮は、蛋白質がSinemetRの吸収に干渉するために、あなたはこの治療を受ける直前に高タンパクの食事を摂取することを回避するべきであるということである。」
【0018】
インターネット・サイトは続き、他の可能な処置を説明する。
「より新しい薬物のメシル酸ペルゴリド(PermaxR)は、RLSを治療するのに大きな見込みを示している。最近の研究は、この医薬がSinemetRと同様に有効であり、増強の発生に対して非常に小さな可能性を有することが示された(PermaxRでは10%−対−SinemetRでは80%)。PermaxRの不利益は、SinemetRより高価であり、医者はこの薬の処方にそれほど精通していないので、長期に用いられないことである。主要な副作用は、めまい、吐き気および鼻づまりである。
【0019】
「メシル酸ブロモクリプチン(ParlodelR)は、RLSを治療するために用いるもう一つのドーパン作動剤である。個々の患者は良好な結果を報告しているが、ブロモクリプチンの有効性に関する試験結果は入り混じっている。」
【0020】
「PermaxRおよびParlodelRは共にドーパミン受容体アゴニストであり、それらがドーパミン結合部位で作用することを意味するが、SinemetRはドーパミンの体内の通常の産生を増強する。他の研究は、ParmaxR(ペルゴリド)で処置された患者が、その薬物に対する寛容性を生じるであろうことを示唆する。」
【0021】
「前記の全ての可能な療法で問題を考えると、RLSについての最適な有効な療法は存在しないと言ってもよいであろう。そのインターネットを参照し、前記コメントを見るRLS患者は、鉄サプリメント、メラトニン、ProzacR、SinemetR、KlonopinR、クロナゼパム、前記の全ての薬物および薬物カテゴリー、および就寝前の脚または足に対する電気刺激さえのごとき可能な処置に圧倒されるであろう。http://www.rls.org参照。インターネット上で、RLSについての良好な治療体制がなく、医学書籍が15種の異なる治療法またはプロトコールをリストするが、それらには非常に有効であるものはないという示唆を見出すことができる。RLSの苦しみからの以下の引用はインタネットRLSサイトに掲示されている。「私は、私の脚に虫が這いゆっくり動くように感じる。私は感覚を治すために私の脚を小刻みに動かす必要がある。時々、晩に、私はドライブするか、映画で正に座っているか、TVを見ている時に、私は私の脚を動かして置きたい。私は、ハンマーでそれらをまさに叩きたい。」http://www.rls.org。
【0022】
現在、医師は、カルビドパのごときドーパ脱炭酸酵素阻害剤(DDCI)と組み合せてレボドパを用いるという誘惑にかられるかもしれない。レボドパでの比較試験は、睡眠ポリグラフィー試験によって確認されたRLSの自覚症状および睡眠の質に対する有益な影響を証明した。通常の放出処方が夜間中治療上の範囲をしばしば維持しないので、持続性放出処方が試みられる。多数のRLS患者がレボドパに対して優れた応答を示すが、比較的短い作用および症状の増強期間がレボドパ治療の限定因子となり得るという証拠が増加している。
【0023】
ごく最近の特許文献は新しい治療が利用可能で、かつ有用であるが、それらはまだ広く処方されていない。RLSについての治療剤として、それ自体またはレボトパと組み合せてのカルベゴリン、合成エルゴリン誘導体およびドーパミンアゴニストの使用を開示する米国特許第6,114,326号を参照されたし。米国特許第6,001,861号において、RLSを治療するためのドーパミンD3/D2アゴニストのプラミペキソールの使用が開示されている。
【0024】
増強が前記され、それは治療前より、晩におけるRLS症状の早期の開始、日中の症状の出現、他の体部位(すなわち、腕)の関与、または症状の重篤度の増加を含む。増強の問題を考えると、RLSに対する代替的な治療オプションが、特に、重篤なRLSの患者で主として注目される。RLSの可能な処置に対する変更先の選定は、いずれかを処置している医師につき問題であり、可能な公知の処置は、重要な不利益を示す。ここに、発明者らは、RLSを治療するために用い得る新しい化合物を示す。
【0025】
発明の概要
本発明は、複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩での下肢静止不能症候群(RLS)に罹っている患者におけるRLSの治療方法を提供する。また、本発明は、RLS治療用の医薬を製造するための複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびその医薬上許容される塩の使用について提供される。
【0026】
一つの態様において、本発明は、構造式I:
【0027】
【化3】
【0028】
[式中、R1、R2およびR3は独立して、
a)水素、
b)C1−6アルキル、C3−5アルケニルまたはC3−5アルキニル、
c)C3−7シクロアルキル、C4−10シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたC1−6アルキル、または
d)R1およびR2が一緒になって、C3−7環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および/または不飽和を含むことができ;
Xは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)ハロゲン、
d)ヒドロキシ、
e)アルコキシ、または
f)シアノ、
g)カルボキサミド、
h)カルボキシル、または
i)カルボアルコキシル;
Aは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲン、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3もしくはC−NHCN;
b)SO2、または
c)N;
Bは、
a)CH2、CH、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)N、NHもしくはN−CH3、または
c)O
nは0または1;および
Dは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)O、
c)N、NHまたはN−CH3である]
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、RLSに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるRLSの治療方法、あるいはRLS治療用の医薬を製造するための構造式Iで表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【0029】
本発明の好ましい式Iの化合物には、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンおよびそのいずれの当該化合物の医薬上許容される塩も含まれる。
【0030】
もう一つの態様において、本発明は、構造式II:
【0031】
【化4】
【0032】
[式中、nは0〜3;
R1およびR2は独立して、H(但し、同時には一方だけがHである)、−OH(但し、R4は水素以外である)、CN、CH2CN、2−もしくは4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(ここに、xは0〜2である)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH=NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、ハロゲン、フェニル(2、3または4位にて)、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である)、CH2SCH3、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するC4−C8アルキル;
R4は独立して、水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である);
R5は、フェニル、(CN、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルで置換された)フェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7または−CONR6R7;
R6およびR7は独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキルメチル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであって;
但し、R1が2−CNまたは4−CN、R2がH、R3がn−Prであって、nが1または3である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである]
で表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の投与を含むことを特徴とする、RLSに罹っているおよび治療を必要とする患者におけるRLSの治療方法、あるいはRLS治療用の医薬を製造するための構造式IIで表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【0033】
本発明に用いる式IIの好ましい化合物には、R1がCNである化合物;R2がHであって、R3がn−プロピルである化合物;R1が−OSO2CF3である化合物;R1がSO2CH3である化合物;R2がHであって、R3がC1−8アルキルである化合物;nが2である化合物;R1が3−OH、R2がH、R3がn−プロピルであって、R4がC1−8アルキルである化合物;ならびにnが0である化合物が含まれる。
【0034】
式IIの特に好ましい化合物には、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン塩酸塩、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン臭化水素酸塩、および(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(2E)−2−ブテンジオアート(1:1)が含まれる。
【0035】
本発明は、RLSの治療のための、またはRLS治療用の医薬を製造するためのドーパミン受容体活性を有する2つのクラスの化合物の使用を提供する。
【0036】
本発明におけるRLSを治療するのに有用な化合物の一つのクラスは、米国特許第5,273,975号および第5,436,240号に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物あるいはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には、複素環式アミンといわれ、それは構造上、式I:
[式中、R1、R2およびR3は独立して、
a)水素、
b)C1−6アルキル、C3−5アルケニルまたはC3−5アルキニル、
c)C3−7シクロアルキル、C4−10シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたC1−6アルキル、または
d)R1およびR2が一緒になって、C3−7環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および/または不飽和を含むことができ;
Xは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)ハロゲン、
d)ヒドロキシ、
e)アルコキシ、
f)シアノ、
g)カルボキサミド、
h)カルボキシル、または
i)カルボアルコキシル;
Aは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲン、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3もしくはC−NHCN;
b)SO2、または
c)N;
Bは、
a)CH2、CH、CH−ハロゲンもしくはC=O、または
b)N、NHもしくはN−CH3;
c)O
nは0または1;および
Dは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)O、
c)N、NHまたはN−CH3である]
により表される。
【0037】
本発明に用いる例示的な好ましい式Iの化合物には、DがNまたはNHであって、nが0である化合物;AがCH、CH2、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3またはC−NHCNである化合物;およびAがCHまたはC=Oである化合物が含まれる。
【0038】
本発明における式Iの特に好ましい化合物は、式Ia、
【0039】
【化5】
【0040】
で表される化合物である。
【0041】
式Iaで表される化合物の名称は、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン(倒置されていないCAS名称)または(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(ACD/Nameソフトウェアにより作成)である。
【0042】
本発明の式Iのもう一つの特に適当な化合物は、式Iaの化合物のマレイン酸であり、式Ib:
【0043】
【化6】
【0044】
により表される。
【0045】
式Ibで表される化合物の名称は、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン(Z)−2−ブテンジオアート(1:1)または(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン マレイン酸塩である。
【0046】
前記の一般式I内のもう一つの群の化合物は、AがC=Sである複素環式アミン化合物から選択され;最も好ましくは、以下の式Icで表され、式VIIIの化合物としても本明細書に参照される化合物の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンおよびその医薬上許容される塩である。
【0047】
【化7】
【0048】
医薬上許容される塩として、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(IX)が存在することが好ましい。医薬上許容される塩は、それらがより水溶性およびより結晶性であるので、対応する遊離アミンを超えて好ましい。医薬上許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸、塩酸、臭化水素酸塩、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸 CH3−(CH2)n1−COOH(ここに、n1は0ないし4である)、HOOC−(CH2)n1−COOH(ここに、nは前記に同じ)、HOOC−CH=CH−COOH、φ−COOHの塩が含まれる。他の許容される塩については、Int. J. Pharm.、33, 201−217(1986)を参照されたし。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンは、マレイン酸として存在し、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩であることがより好ましい。そのマレイン酸塩は、式Iまたは式IXとして以下に示される。
【0049】
【化8】
【0050】
複素環式アミン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第5,273,975号および第5,436,240号(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に開示されている。米国特許第5,273,975号は、一般的に、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンを開示および特許請求するが、それは本化合物の例を含まず、特にそれを言及もしていない。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)は、好ましくは、対応する非チオアナログ(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)から製造される。(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)の好ましい製法を、調製例1および実施例1〜6に示し、反応図式Aに図式的に示す。(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダオ(4,5,1−ij)キノリン−(2H)−オン(VII)の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)への好ましい変換方法を実施例7に示す。(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5、1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)の(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩(IX)への好ましい変換方法を実施例8に示す。
【0051】
本発明に有用な他のクラスの化合物は、米国特許第5,594,024号および第5,462,947号(双方をここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に一般的にまたは特に開示されたそれらの化合物、またはその医薬上許容される塩である。これらの化合物は、一般的には置換フェニルアザシクロアルカンといい、構造上、式II
[式中、nは0〜3;
R1およびR2は独立して、H(但し、同時には一方だけがHである)、−OH(但し、R4は水素以外である)、CN、CH2CN、2−もしくは4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(ここに、xは0〜2である)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH=NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、ハロゲン、フェニル(2、3または4位にて)、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である)、CH2SCH3、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するC4−C8アルキル;
R4は独立して、水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である);
R5は、フェニル、(CN、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルで置換された)フェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7または−CONR6R7;
R6およびR7は独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキルメチル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであって;
但し、R1が2−CNまたは4−CN、R2がH、R3がn−Prであって、nが1または3である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである]
により表される。
【0052】
また、本発明に有用なのは、前記の式IIの化合物の医薬上許容される塩である。
【0053】
本発明に用いる式IIの好ましい化合物には:
該R1がCNである化合物;R2がHであって、R3がn−プロピルである化合物;該R1が−OSO2CF3である化合物;R1がSO2CH3である化合物;R2がHであって、R3がC1−8アルキルである化合物;該nが2である化合物;R1が3−OH、R2がH、R3がn−プロピルであって、R4がC1−8アルキルである化合物;ならびにnが0である化合物が含まれる。
【0054】
本発明の特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 塩酸塩(倒置していないCAS名称)もしくはOSU6162または(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 塩酸塩(ACD/Nameソフトウェアにより作成)であり、それは式IIa:
【0055】
【化9】
【0056】
により表される。
【0057】
本発明のもう一つの特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩(倒置していないCAS名称)または(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩(ACD/Nameソフトウェアにより作成)であり、それは式IIb:
【0058】
【化10】
【0059】
により表される。
【0060】
本発明のさらにもう一つの特に適当な式IIの化合物は、(3S)−3−[3−メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(2E)−2−ブテンジオアート(1:1)(倒置していないCAS名称)または(S)−OSU6162であり、それは式IIc:
【0061】
【化11】
【0062】
により表される。
【0063】
その置換フェニルアザシクロアルカン、それらの製法、およびそれらからの医薬の製造方法は、米国特許第5,462,947号および第5,594,024号(ここに出典明示して本明細書の一部とみなす)に開示されている。
【0064】
複素環式アミンおよび置換フェニルアザシクロアルカンの通常の医薬製剤を用いることができ、それは、例えば、実質的に不活性医薬担体および有効用量の活性物質よりなる;例えば、素錠または被覆錠、カプセル剤、ロゼンジ、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、坐剤、経皮パッチ等。錠剤が好ましい。
【0065】
式Iの化合物の有効用量範囲は、約0.1ないし50mg/日である。より詳細には、式I(AはC=Oである)の化合物についての有効用量範囲は、1ないし50mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り1mgを超えて、好ましくは、4ないし10mg/日の間にて患者に投与されるであろう。式I(AはC=Sである)の化合物では、その有効用量範囲は、0.4ないし10mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り0.4mgを超えて、好ましくは、1.6ないし10mg/日の間にて患者に投与されるであろう。
【0066】
式IIの化合物の有効用量範囲は、約10ないし100mg/日であり、しばしば、投与当りおよび1日当り10mgを超えて、好ましくは15ないし40mg/日、最も好ましくは20ないし30mg/日にて患者に投与されるであろう。
【0067】
複素環式アミン化合物および置換フェニルアザシクロアルカンについての前記の用量レベルはmg/日で表すが、典型的には、それらは1日1または2回で与えてもよく、驚くべきことに、それらはこれらの投与において、毎日の基本量より少なく投与してもよい。薬物が1日1回または1日2回にて投与されるるが、それらは1週間に3回、1週間に2回または1週間に1回にてさえいくらかの患者に単に投与できる。毎日用量未満では、薬物の錠剤サイズまたは投与量が変更でき、患者当りの投与されたmgの薬物は、実際には前記に示唆されたmg/日用量であり得る。毎日または少ない頻度のスケジュールで与えられた場合、本明細書に言及された毎日用量は、投与のその日についてだけ与えられるであろう。
【0068】
より軽い形態の疾患を持つ患者は、ほとんど薬物を必要としないと期待されるであろう。より重篤な形態の疾患を持つ患者および他のドーパミン作動性薬剤で処置した者は、より多くの薬物を必要とすると期待される。患者が認容できない副作用を経験する場合には、用量は、最大の治療効果を達成するように力価を判定すべきである。用量は、徐々に増加させるべきであろう。複素環式アミン化合物およびフェニルアザシクロアルカンについての正確な用量は、患者に投与されるべきCNS薬物の用量を決定する以前に、疾患の状態の進行、患者の体重および年齢、L−ドーパまたはレボドパのごとき他の薬物が投与されたのか、また、どの程度投与されたかのごとき因子、ならびに医師により典型的に評価される他の因子を評価して、治療している医師により決定されるであろう。
【0069】
定義および約束
後記の定義および説明は、本明細書および特許請求の範囲の双方を含むこの全文書を通して用いられた用語に関してである。
【0070】
定義
クロマトグラフィー(カラムクロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィー)とは、(支持体、溶出剤)として表される化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプールし、濃縮して(複数の)所望の化合物を得ることと理解される。
CMRとは、C−13磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、TMSからの低磁場へのppm(δ)で報告される。
IRとは、赤外分光学をいう。
【0071】
HPLCとは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
MSとは、m/e、m/zまたは質量/電荷単位として表された質量分析法をいう。[M+H]+とは、親+水素原子の陽イオンをいう。EIとは、電子衝撃法をいう。CIとは、化学イオン化法をいう。FABとは、高速原子衝撃法をいう。
NMRとは、核(プロトン)磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場へのppm(δ)で報告される。
【0072】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアべイラビリティに関して、薬理学的/毒性学的な観点から患者に許容され、また物理的/化学的な観点から製薬化学者に許容されるその特性および/または物質をいう。
RLSは、下肢静止不能症候群を意味する。
セーラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
溶媒中の固体の溶解度、その固体−対−溶媒の比は、重量/容量(wt/v)である。
用いた溶媒ペア、溶媒の比は、容量/容量である(v/v)。
温度は摂氏温度である。
TLCとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
−φとは、フェニル(C6H5)をいう。
[α]D 25とは、ナトリウムD線(589A)での25°の平面偏光の回転角(比旋光度)をいう。
【0073】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて、十分に本発明を実施できる。以下の詳細な実施例および反応図式Aは、種々の化合物の製法および/または本発明の種々の工程を行う方法を記載し、単に例示として構成され、何ら前記の開示を限定するものではい。当業者ならば、反応物に関してならびに反応の条件および手法に関して共に手順からの適当な変形を即時に認識するであろう。
【0074】
調製例1 塩酸(R)−ナプロキセン
R−ナプロキセン(Can. J. Chem.、72(1)、142−5(1994)、260g)、塩化メチレン(3.33kg)およびDMF(8.2ml)を反応器に添加する。塩化オキサリル(191.8g)をこの混合物にゆっくり添加する。その塩化オキサリルの添加後、スラリーを5ないし10°にて撹拌し、次いで、20〜25°までゆっくり温める。得られた混合物を濃縮して、塩化メチレンを除去し、分岐オクタンを濃縮物に添加し、混合物を再度濃縮する。より分岐したオクタンを濃縮物に添加し、混合物を0°に冷却し、攪拌して結晶化させる。その結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキをオクタンで洗浄し、20〜25°にて乾燥させて、表題化合物を得る。
【0075】
第一収量からの濾液を濃縮し、分岐オクタンを添加し、混合物を冷却し、攪拌して、表題の化合物の第二収量を得る。スラリーを濾過し、結晶ケーキを分岐オクタンで洗浄し、20〜25°にて乾燥させる。
【0076】
実施例1 1−ベンジル−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(II)
DMF(10ml)中の4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(I、J. Heterocyclic Chem.、19、837−49(1982)、1.0g、5.8ミリモル)の混合物を0°まで冷却し、反応温度を0°に維持しつつ、THF中のカリウムt−ブトキシド(1.98 M、3.2ml、6.3ミリモル)で処理する。得られた混合物を0°にて10分間撹拌する。次いで、臭化ベンジル(0.73ml、6.1ミリモル)を、反応温度を0°に維持しつつ添加する。1時間後、反応物を水からメチル t−ブチルエーテル(MTBE)で分配させ、続いて水で数回洗浄する。MTBE相を減圧下濃縮する。濃縮物を0°に冷却し、濾過し、0°のMTBEで2回洗浄する。生成物を窒素パージ、減圧下50°で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3、100MHz)153.78、136.44、128.69、127.67、127.60、126.73、125.86、122.90、122.78、121.28、116.92、116.17、108.36、44.95および42.37 δ.
【0077】
実施例2 (5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−6−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(III)
1−ベンジル−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(II、実施例1、240g)、アセトニトリル(1.086kg)、水(227ml)およびホウフッ化水素酸(48.5%、13.4g)を混合し、0ないし5°まで冷却する。ジブロマンチン(Dibromantin)(163.5g)をアセトニトリル中でスラリーとし、反応混合物に添加する。反応を0ないし5°にて約3時間行なう。反応が完了した後、メチル t−ブチルエーテルをポットの反応温度を10°未満に保ちつつ、約45分間にわたり添加する。そのスラリーを−10ないし−15°に冷却し、1時間撹拌し、次いで濾過する。生成物を予め冷却したメチル t−ブチルエーテルで洗浄し、40°の窒素で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)156.0、137.8、130.5、129.6、129.3、129.1、126.6、123.6、122.5、119.6、110.4、69.9、49.6、47.7、46.9および43.8 δ.
【0078】
実施例3 (5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル
(2R)−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA)および(5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVB)
(5R,6R)−1−ベンジル−5−ブロモ−6−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(III、実施例2、143g)、塩化メチレン(3,136g)、N−メチルモルホリン(100.2g)および4−ジメチルアミノピリジン(497mg)を反応器に添加し、混合物を0ないし5°まで冷却する。塩化メチレン(694ml)に溶解した塩化(R)−ナプロキセン(調製例1、118.5g)を約1時間わたり反応器に添加し、混合物を0ないし5°で撹拌して、反応を完了させる。必要ならば、さらに塩化ナプロキセンを添加して、反応を完了させる。水で希釈した炭酸カリウム溶液を混合物に添加する。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた塩化メチレン相を水で洗浄する。洗浄した混合物を真空蒸留により濃縮し、酢酸エチルでの溶媒交換を行なう。濃縮物を−10°まで冷却し、攪拌する。結晶性スラリーを濾過し、結晶ケーキを予め冷却したメチルt−ブチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させて、固体形態の表題の化合物の(5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA)を得る。CMR(CDCl3)δ 173.2、157.8、153.4、136.1、134.6、133.7、129.2、128.8、127.8、127.8、127.6、127.2、125.9、125.9、125.6、121.5、121.4、119.1、113.2、109.0、105、105.6、69.2、55. 3、45.4、45.2、42.5、41.7および18.3.
【0079】
実施例4 (5R,6R)−1−ベンジル−5−ヒドロキシ−6−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(V)
(5S,6S)−1−ベンジル−5−ブロモ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−6−イル(2R)−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパノエート(IVA、実施例3、110g)をアセトニトリル(1,297g)中でスラリーとする。水性メチルアミン(40重量%、327g)を添加後、反応を約30°にて約12時間行なう。反応が完了した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加する。希塩酸を添加し、表題の化合物の水溶性塩を調製する。副生成物(R−ナプロキセンメチルアミド不純物)は水に不溶性であり、酢酸エチル相に留まる。さらに、所望の生成物の最小損失にて、抽出および洗浄をその(ナプロキセンアセトアミド)不純物の良好な分離のために行なう。次いで、水酸化ナトリウム溶液をその水相に添加し、表題の化合物の塩酸塩を遊離塩基に変換する。遊離塩基は、水にほとんど溶けず、酢酸エチルで抽出する。生成物混合物を濃縮し、溶媒を酢酸エチルで交換して、水を除去する。結晶化は分岐鎖オクタンを添加し、混合物を冷却することにより行なう。得られたスラリーを濾過し、洗浄し、50°で乾燥させて、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)δ 153.7、136.3、128.7、127.8、127.7、125.7、121.3、119.9、118.6、107.5、66.2、60.1、45.1、42.6および34.0.
【0080】
実施例5 (7aS,8aR)−4−ベンジル−8−メチル−7,7a,8,8a−テトラヒドロアジレノ[2,3−c]イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−5(4H)−オン(VI)
(5R,6R)−1−ベンジル−5−ヒドロキシ−6−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(V、実施例4、70g)およびTHF(1,389g)を濃縮して、水に対するn−ブチルリチウムの反応性のための用心として蒸留によりいずれの水分も除去する。混合物を約−10°まで冷却し、n−ブチルリチウムを添加して、出発物質のリチウム塩を調製し、n−ブタン副生成物は発熱反応で形成する。塩化ベンゼンスルホニルをゆっくり添加し、発熱反応においてベンゼンスルホン酸塩を調製する。反応混合物を20〜25°まで温め、反応を完了する。炭酸カリウム水溶液を添加し、ベンゼンスルホン酸を除去し、混合物を攪拌して、結晶化させる。水を添加して、結晶化を完了し、スラリーを撹拌し、冷却し、濾過する。結晶ケーキを水に続けて分岐鎖オクタンで洗浄し、40ないし50°にて乾燥させ、表題の化合物を得る。CMR(CDCl3)δ 154.1、136.3、128.6、127.9、127.6、124.3、120.7、119.7、107.4、46.7、44.9、40.7、38.1および37.6.
【0081】
実施例6 (5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(VII)
(7aS,8aR)−4−ベンジル−8−メチル−7,7a,8,8a−テトラヒドロアジレノ[2,3−c]イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−5(4H)−オン(VI、実施例5、40g)t−アミルアルコール(42.4g)および無水アンモニア(1、200g)の混合物を−33°にてリチウムで処理する。リチウム添加を完了した後、反応混合物は、黄色スラリーから紺色の混合物に変化する。この紺色混合物を30−60分間撹拌し、次いで、水を添加しクエンチする。その冷却水をコンデンサーから除去し、アンモニアを蒸発させる。残渣をメタノールに溶解する。次いで、この混合物を乾燥まで濃縮して、表題の化合物を得、それを単離なくして直接的に次の工程を行なう。
【0082】
実施例7 (5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII)
【0083】
【化12】
【0084】
ピリジン(300mL)中の(5R)−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(VII、実施例6、15.0g、73.8ミリモル)および四十硫化リン(36.1g、81.2ミリモル)の混合物を窒素下125°の油浴中で加熱する。反応物を5時間撹拌する。混合物を20〜25°まで冷却し、ピリジンを減圧下除去する。水酸化ナトリウム(2.2 N、200mL)を添加し、激しい反応が起こる。さらに、溶液が形成されるまで、水酸化ナトリウム(1N)を添加する。溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン(2.5L、複数回に分け)で抽出する。有機相を二酸化ケイ素(40g)に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、225g;メタノール/塩化メチレン、3.5−5.0/96.5−95)を介して精製する。適当な画分をプールし、濃縮する。物質をメタノール/酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を得る。mp=210−213°;IR(ドリフト)2940、2907、2884、1483、1458、1391、1366、1354、1254、1239、1229、895、762、734および630cm−1;NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.12、7.03、7.00、4.30、3.96、3.30−3.50、3.15、2.88および2.57;MS(EI)m/z 219(M+)、190、189、187、186、164、163、155、145;HRMS(FAB) C11H13N3S(MH+)として計算値=220.0908、実測値=220.0904.
【0085】
実施例8 (5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩(IX)
【0086】
【化13】
【0087】
最小量のメタノール(約1mL)中のマレイン酸(0.317g、2.36ミリモル)の溶液を塩化メチレン中の5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン(VIII、実施例7、0.493g、2.25ミリモル)の混合物に添加する。得られた固体を濾過により集めて、表題の化合物を得る;mp=195−196°;[α]25D=−60°(c 0.93、メタノール);IR(ドリフト)3140、3112、3060、2969、1627、1619、1568、1481、1455、1398、1389、1361、1220、868および747cm−1;NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.20−7.30、7.10−7.20、6.26、4.49、4.31、4.05−4.20、3.28および2.83;CMR(100MHz、DMSO−d6+CD3OD)δ 170.4、169.4、136.6、131.1、130.9、125.1、122.1、116.2、109.6、53.9、43.1、31.9および27.2;MS(ESI)m/z=220.1(MH+).
【0088】
【化14】
【0089】
【化15】
【0090】
【化16】
Claims (36)
- 下肢静止不能症候群(RLS)に罹っている患者におけるRLSを治療する方法であって、有効量の、複素環式アミン、置換フェニルアザシクロアルカンおよびそのいずれかの化合物の医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の投与を含むことを特徴とする該方法。
- 該化合物が複素環式アミンであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該化合物が、式I:
a)水素、
b)C1−6アルキル、C3−5アルケニルまたはC3−5アルキニル、
c)C3−7シクロアルキル、C4−10シクロアルキル−もしくはフェニル−置換されたC1−6アルキル、または
d)R1およびR2が一緒になって、C3−7環状アミンを形成し、それはさらにヘテロ原子および/または不飽和を含むことができ;
Xは、
a)水素、
b)C1−6アルキル、
c)ハロゲン、
d)ヒドロキシ、
e)アルコキシ、
f)シアノ、
g)カルボキサミド、
h)カルボキシル、または
i)カルボアルコキシル;
Aは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲン、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3もしくはC−NHCN;
b)SO2、または
c)N;
Bは、
a)CH2、CH、CH−ハロゲンもしくはC=O、または
b)N、NHもしくはN−CH3;
c)O
nは0または1;および
Dは、
a)CH、CH2、CH−ハロゲンもしくはC=O、
b)O、
c)N、NHまたはN−CH3である]
で表される複素環式アミンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項1記載の方法。 - DがNまたはNHであって、nが0であることを特徴とする請求項3記載の方法。
- Aが、CH、CH2、CHCH3、C=O、C=S、C−SCH3、C=NH、C−NH2、C−NHCH3、C−NHCOOCH3またはC−NHCNであることを特徴とする請求項3記載の方法。
- Aが、CH、C=OまたはC=Sであることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 化合物の用量が約0.1ないし50mg/日であることを特徴とする請求項3記載の方法。
- AがC=Oであって、該化合物が(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 該化合物が、(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン (Z)−2−ブテンジオアート(1:1)であることを特徴とする請求項8記載の方法。
- 化合物の用量が、約1ないし50mg/日であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- 化合物の用量が、約4ないし10mg/日であることを特徴とする請求項9記載の方法。
- AがC=Sであって、該化合物が(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 該化合物が、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩であることを特徴とする請求項12記載の方法。
- 化合物の用量が0.1ないし50mg/日であることを特徴とする請求項13記載の方法。
- 化合物の用量が0.4ないし10mg/日であることを特徴とする請求項13記載の方法。
- 該化合物が、置換フェニルアザシクロアルカンであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 該化合物が、式II:
R1およびR2は独立して、H(但し、同時には一方だけがHである)、−OH(但し、R4は水素以外である)、CN、CH2CN、2−もしくは4−CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CH=CF2、(CH2)2CF3、エテニル、2−プロペニル、OSO2CH3、OSO2CF3、SSO2CF3、COR4、COOR4、CON(R4)2、SOxCH3(ここに、xは0〜2である)、SOxCF3、O(CH2)xCF3、SO2N(R4)2、CH=NOR4、COCOOR4、COCOON(R4)2、C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、CH2OR4、CH2(R4)2、NR4SO2CF3、NO2、ハロゲン、フェニル(2、3または4位にて)、チエニル、フリル、ピロール、オキサゾール、チアゾール、N−ピロリン、トリアゾール、テトラゾールまたはピリジン;
R3は水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である)、CH2SCH3、または包括的に、その窒素およびそれに隣接する炭素原子のうちの一つと結合して環状構造を形成するC4−C8アルキル;
R4は独立して、水素、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、3,3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロブチル、−(CH2)m−R5(ここに、mは1〜8である);
R5は、フェニル、(CN、CF3、CH2CF3、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキル−メチル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニルで置換された)フェニル、2−チオフェニル、3−チオフェニル、−NR6CONR6R7または−CONR6R7;
R6およびR7は独立して、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C4−C9シクロアルキルメチル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニルであって;
但し、R1が2−CNまたは4−CN、R2がH、R3がn−Prであって、nが1または3である場合、かかる化合物は純粋なエナンチオマーである]
で表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項1記載の方法。 - 化合物の用量が、10ないし100mg/日であることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R1がCNであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R2がHであって、R3がn−プロピルであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R1が−OSO2CF3であることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R1が−SO2CH3であって、nが2であることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R2がHであって、R3がC1−8アルキルであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- nが2であることを特徴とする請求項17記載の方法。
- R1が3−OH、R2がH、R3がn−プロピルであって、R4がC1−8アルキルであることを特徴とする請求項17記載の方法。
- nは0であることを特徴とする請求項17記載の方法。
- 該化合物が、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル−1−プロピルピペリジンまたはその医薬上許容される塩であることを特徴とする請求項22記載の方法。
- 該化合物が、3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 塩酸塩であることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 化合物の用量が、10ないし100mg/日であることを特徴とする請求項28記載の方法。
- 化合物の用量が、20ないし30mg/日であることを特徴とする請求項28記載の方法。
- 該化合物が、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン 臭化水素酸塩であることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 用いられた該化合物が、(3S)−3−[3−メチルスルホニル)フェニル]−1−プロピルピペリジン(2E)−2−ブテンジオアート(1:1)であることを特徴とする請求項27記載の方法。
- 下肢静止不能症候群(RLS)に罹っているか、あるいはその疾患に罹患性である患者におけるRLSの治療および管理用の医薬を製造するための、式Iで表される複素環式アミンおよび式IIで表される置換フェニルアザシクロアルカンまたはその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の使用。
- 該化合物が、(5R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]−キノリン−2(1H)−オン (Z)−2−ブテンジオアート(1:1)である請求項33記載の使用。
- 該化合物が、(5R)−5−(メチルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−チオン マレイン酸塩である請求項33記載の使用。
- 該化合物が、(3S)−3−[3−(メチルスルホニル)フェニル−1−プロピルピペリジン 塩酸塩である請求項33記載の使用。
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