JP2004512366A - 骨粗鬆症を処置するための可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用、特に、式(I)の化合物[式中、R1は、飽和または不飽和の所望により置換されたC3−8シクロアルキルであるか、あるいは、3〜8員の、N、O、S、SO、SO2の群からの1〜4個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の複素環であり;R2は、HまたはNH2である]の使用に関する。また、本発明は、骨粗鬆症を処置するために使用する薬剤を製造するための、該化合物の塩、異性体および水和物の使用に関する。
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用に関する。
【0002】
(背景技術)
骨粗鬆症は、骨溶解(即ち、骨量の減少)を特徴とする、骨格の全身性障害である。これは、骨組織の微細構造の質の低下および骨折の危険の増加につながる。
【0003】
異なる形態の骨粗鬆症が存在する。約5%の患者は、特に内分泌、腎臓および肝臓障害の結果である二次骨粗鬆症に罹患している(例えば、クッシング症候群)。しかし、大部分の患者(95%)は、一次骨粗鬆症に罹患している。ここでは、一次特発性骨粗鬆症、I型骨粗鬆症およびII型骨粗鬆症の間で区別が為されている。一次特発性骨粗鬆症は、子供または若い成人を冒す。I型骨粗鬆症およびII型骨粗鬆症は、それぞれ閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症とも称される。これら型の骨粗鬆症は、特に比較的高年齢において発生し、この障害の開始の可能性は、加齢とともに増加する。
【0004】
現在、骨粗鬆症を処置するために、フッ素またはカルシウム調製物(骨新形成を刺激するため)、エストロゲン、ゲスタゲンまたはカルシトニン(骨吸収を抑制するため)、ビホスホネート、例えばアレンドロネート(骨分解を減少させるため)、あるいは、比較的高年齢では同化促進薬も使用されている。
【0005】
骨粗鬆症は、破骨細胞による骨物質の分解の増加によって引き起こされると考えられる。破骨細胞は、HClを分泌するように特殊化された細胞であり、従って骨物質を分解する。通常、身体における骨物質の永続的な修復に関連して、骨組織は破骨細胞によって分解され、骨が骨芽細胞によって再生される。骨粗鬆症などの骨溶解疾患は、骨形成と骨分解(即ち、主に破骨細胞による骨分解)の間のアンバランスによって誘発される。骨分解は、破骨細胞の数および活性の変化によって制御される[Sudaら、J.Bone Miner.Res. 12 (1997), 869−879を参照]。これに関連して、哺乳動物細胞における最も重要なトランスダクション系の1つであるサイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)が、重要な役割を果たしているとの指摘が存在する。
【0006】
内皮から放出され、ホルモン性および機械的シグナルを変換(transduce)する一酸化窒素(NO)と共に、cGMPはNO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(GTP)からのcGMPの生合成を触媒する。このファミリーの既知の代表例は、構造的特徴およびリガンドの種類の両方に応じて、2つの群に分類することができる。即ち、天然の利尿ペプチドによって刺激される特有グアニル酸シクラーゼおよびNOによって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼである。この可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、1つのヘテロ二量体あたりに1つのヘムを含んでなる可能性が極めて高い(これが、調節中心の一部である)。これは、活性化メカニズムの中心をなす重要な部分である。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、こうして酵素の活性を相当に高めることができる。対照的に、ヘムを含まない調製物は、NOによって刺激することができない。COも、ヘムの中心鉄原子を攻撃することができるが、COによる刺激は、NOによる刺激よりも相当に低い。
【0007】
cGMPの形成ならびにその結果としてのホスホジエステラーゼ、鉄チャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および血小板の付着および神経シグナルのトランスダクションにおいて、さらに、上記過程の乱れに基づく疾患において、決定的な役割を果たす。
【0008】
NOシンターゼを抑制することにより、破骨細胞の活性を、相当に高めることができ、骨分解の増加を導きうることが示されている[Kastenら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91 (1994), 3569−3573]。さらに、ホスホジエステラーゼ(PDE)による加水分解に安定であるcGMP類似体が、骨分解を減少させうることも示されている[Dongら、J.Cell.Biochemistry 73 (1999), 478−487]。これらの結果は、cGMPが、破骨細胞の活性を下方調節するシグナルであることを示すものである。
【0009】
これまで、有機ニトレートなどの化合物(その作用はNOに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されていた。NOが生物変換によって生成し、これがヘムの中心鉄原子を攻撃することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その副作用に加えて、耐性の出現が、この種の処置の決定的な欠点の1つである。
【0010】
最近の数年間に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する(即ち、NOの事前放出を伴わない)いくつかの物質が記載されている。これらは、例えば、3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−1−ベンジルインダゾール[YC−1、Wuら、Blood 84 (1994), 4226; Muelschら、Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸[Goldbergら、J.Biol.Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウム ヘキサフルオロホスフェート[Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリクイリチゲニン[Yuら、Brit.J.Pharmacol. 114 (1995), 1587]、ならびに、種々の置換ピラゾール誘導体[国際特許出願公開WO98/16223]などである。
【0011】
さらに、国際特許出願公開WO98/16507、WO98/23619、WO00/06567、WO00/06568、WO00/06569およびWO00/21954は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ピラゾロピリジン誘導体を記載している。
【0012】
(発明の開示)
本発明の目的は、骨粗鬆症を処置する方法を見い出すことであった。
本発明によれば、この目的は、請求項1に記載の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用によって達成される。
【0013】
好ましい態様によれば、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、以下の式(I)で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物の使用に関する:
【化2】
[式中、R1は、飽和または不飽和の所望により置換されたC3−8シクロアルキルであるか、あるいは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からの1〜4個のヘテロ原子を含むことができ、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の3〜8員の複素環であり;
R2は、HまたはNH2である]。
【0014】
本発明によれば、式(I)において、
R1が、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロプロピルもしくは1−(フルオロメチル)シクロプロピル基、または、所望により置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリルもしくはチオモルホリニルであり、
R2がHまたはNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0015】
また、本発明によれば、式(I)において、
R1がシクロプロピル基であり、
R2がHである化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0016】
さらに、本発明によれば、式(I)において、
R1がモルホリニルであり、
R2がNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0017】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明に係る一般式(I)で示される化合物は、その塩の形態で存在することもできる。ここで、一般に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【0018】
本発明においては、生理学的に許容しうる塩が好ましい。本発明に係る化合物の生理学的に許容しうる塩は、本発明に係る物質と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
【0019】
また、生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩であることもできる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから導かれるアンモニウム塩が特に好ましい。
【0020】
本発明に係る化合物は、対応する像および鏡像である立体異性体(エナンチオマー)、あるいは、対応する像および鏡像ではない立体異性体(ジアステレオマー)のどちらかで存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態を、ジアステレオマーと同様、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に均一な成分に分離することができる。本発明に係る化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス立体配置(Z型またはE型)にあることができる。
【0021】
さらに、ある種の化合物は、互変異形態で存在することができる。このことは、当業者には既知であり、このような化合物も同じように本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は、その水和物の形態で存在することができ、分子に結合する水分子の数は、特定の本発明に係る化合物に依存する。
【0022】
本発明において、他に示すことがなければ、置換基は、通常は以下の定義の通りである。
シクロアルキルは、通常、3〜8個の炭素原子を有する環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【0023】
本発明において、複素環は、通常、飽和、不飽和または芳香族の3〜8員(例えば5または6員)の複素環を表し、これは、S、NおよびOからなる群から選択される4個までのヘテロ原子を含むことができ、また、窒素原子の場合には、これを介して結合させることもできる。挙げることができる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)なる用語は、芳香族の複素環基を指す。
【0024】
本発明に係る式(I)の化合物の合成は、国際特許出願公開WO00/06568およびWO00/06569に記載されている(これら公開文書の関連部分は本明細書の一部を構成する)。
【0025】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物と、有機ニトレートおよびNOドナーとの組合せの使用を包含する。
【0026】
本発明において、有機ニトレートおよびNOドナーとは、通常、NOまたはNO種を放出することによって、その治療作用を現す物質である。ニトロプルシドナトリウム、グリセロール トリニトレート、イソソルビド ジニトレート、イソソルビド モノニトレート、モルシドミンおよびSIN−1が好ましい。
【0027】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物と、サイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)の分解を抑制する化合物との組合せの使用を包含する。このようなサイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)の分解を抑制する化合物は、特に、ホスホジエステラーゼの1、2および5[この命名は、BeavoおよびReifsnyder (1990) TiPS 11, p.150−155による]の抑制物質である。このような抑制物質は、本発明に係る化合物の効果を高め、所望の薬理学的効果を増強する。
【0028】
本発明によれば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を、医薬調製物で投与することができる。この調製物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物に加えて、非毒性の不活性な薬学的に許容しうる賦形剤を含有する。
活性化合物(適切であれば、1またはそれ以上の上記の賦形剤中にある)は、マイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【0029】
上記の医薬調製物において、治療活性な化合物、特に一般式(I)の化合物は、全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物に加えて、上記の医薬調製物は、さらに別の薬学的に活性な化合物を含有することもできる。
【0030】
一般に、ヒト医薬および獣医薬の両方において、本発明に係る活性化合物を、24時間あたり約0.01〜700mg/kg体重、好ましくは0.01〜100mg/kg体重の合計量で、適切であれば複数の個々の用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることがわかった。個々の用量は、本発明に係る活性化合物を、好ましくは約0.1〜80mg/kg体重、特に0.1〜30mg/kg体重の量で含有する。
【0031】
(実施例)
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を添加した後の骨形成の増加の証明
4週間にわたり、表1に挙げた2種類の化合物の1つを、それぞれの場合に表1に挙げた濃度のいずれかで、1日1回で胃管により、HsdCpb:Wu系統の10匹の雄性および10匹の雌性ラットに投与した。化合物1を50mg/kgまたはそれ以上の濃度で投与したとき、あるいは、化合物2を5mg/kgまたはそれ以上の濃度で投与したときには、全ての試験動物が、試験期間後に、大管骨の骨端弓の近位および遠位の海面質の領域において骨形成の増加を示した。骨形成の増加は、骨柱の広がりを特徴とするが、生理学的な海面質構造は保存された。病理学的な骨内膜または骨膜の変化は認められなかった。
【0032】
【表1】
(技術分野)
本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用に関する。
【0002】
(背景技術)
骨粗鬆症は、骨溶解(即ち、骨量の減少)を特徴とする、骨格の全身性障害である。これは、骨組織の微細構造の質の低下および骨折の危険の増加につながる。
【0003】
異なる形態の骨粗鬆症が存在する。約5%の患者は、特に内分泌、腎臓および肝臓障害の結果である二次骨粗鬆症に罹患している(例えば、クッシング症候群)。しかし、大部分の患者(95%)は、一次骨粗鬆症に罹患している。ここでは、一次特発性骨粗鬆症、I型骨粗鬆症およびII型骨粗鬆症の間で区別が為されている。一次特発性骨粗鬆症は、子供または若い成人を冒す。I型骨粗鬆症およびII型骨粗鬆症は、それぞれ閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症とも称される。これら型の骨粗鬆症は、特に比較的高年齢において発生し、この障害の開始の可能性は、加齢とともに増加する。
【0004】
現在、骨粗鬆症を処置するために、フッ素またはカルシウム調製物(骨新形成を刺激するため)、エストロゲン、ゲスタゲンまたはカルシトニン(骨吸収を抑制するため)、ビホスホネート、例えばアレンドロネート(骨分解を減少させるため)、あるいは、比較的高年齢では同化促進薬も使用されている。
【0005】
骨粗鬆症は、破骨細胞による骨物質の分解の増加によって引き起こされると考えられる。破骨細胞は、HClを分泌するように特殊化された細胞であり、従って骨物質を分解する。通常、身体における骨物質の永続的な修復に関連して、骨組織は破骨細胞によって分解され、骨が骨芽細胞によって再生される。骨粗鬆症などの骨溶解疾患は、骨形成と骨分解(即ち、主に破骨細胞による骨分解)の間のアンバランスによって誘発される。骨分解は、破骨細胞の数および活性の変化によって制御される[Sudaら、J.Bone Miner.Res. 12 (1997), 869−879を参照]。これに関連して、哺乳動物細胞における最も重要なトランスダクション系の1つであるサイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)が、重要な役割を果たしているとの指摘が存在する。
【0006】
内皮から放出され、ホルモン性および機械的シグナルを変換(transduce)する一酸化窒素(NO)と共に、cGMPはNO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(GTP)からのcGMPの生合成を触媒する。このファミリーの既知の代表例は、構造的特徴およびリガンドの種類の両方に応じて、2つの群に分類することができる。即ち、天然の利尿ペプチドによって刺激される特有グアニル酸シクラーゼおよびNOによって刺激される可溶性グアニル酸シクラーゼである。この可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、1つのヘテロ二量体あたりに1つのヘムを含んでなる可能性が極めて高い(これが、調節中心の一部である)。これは、活性化メカニズムの中心をなす重要な部分である。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、こうして酵素の活性を相当に高めることができる。対照的に、ヘムを含まない調製物は、NOによって刺激することができない。COも、ヘムの中心鉄原子を攻撃することができるが、COによる刺激は、NOによる刺激よりも相当に低い。
【0007】
cGMPの形成ならびにその結果としてのホスホジエステラーゼ、鉄チャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板の凝集および血小板の付着および神経シグナルのトランスダクションにおいて、さらに、上記過程の乱れに基づく疾患において、決定的な役割を果たす。
【0008】
NOシンターゼを抑制することにより、破骨細胞の活性を、相当に高めることができ、骨分解の増加を導きうることが示されている[Kastenら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91 (1994), 3569−3573]。さらに、ホスホジエステラーゼ(PDE)による加水分解に安定であるcGMP類似体が、骨分解を減少させうることも示されている[Dongら、J.Cell.Biochemistry 73 (1999), 478−487]。これらの結果は、cGMPが、破骨細胞の活性を下方調節するシグナルであることを示すものである。
【0009】
これまで、有機ニトレートなどの化合物(その作用はNOに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されていた。NOが生物変換によって生成し、これがヘムの中心鉄原子を攻撃することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。その副作用に加えて、耐性の出現が、この種の処置の決定的な欠点の1つである。
【0010】
最近の数年間に、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に刺激する(即ち、NOの事前放出を伴わない)いくつかの物質が記載されている。これらは、例えば、3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−1−ベンジルインダゾール[YC−1、Wuら、Blood 84 (1994), 4226; Muelschら、Br.J.Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸[Goldbergら、J.Biol.Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウム ヘキサフルオロホスフェート[Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリクイリチゲニン[Yuら、Brit.J.Pharmacol. 114 (1995), 1587]、ならびに、種々の置換ピラゾール誘導体[国際特許出願公開WO98/16223]などである。
【0011】
さらに、国際特許出願公開WO98/16507、WO98/23619、WO00/06567、WO00/06568、WO00/06569およびWO00/21954は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として、ピラゾロピリジン誘導体を記載している。
【0012】
(発明の開示)
本発明の目的は、骨粗鬆症を処置する方法を見い出すことであった。
本発明によれば、この目的は、請求項1に記載の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用によって達成される。
【0013】
好ましい態様によれば、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、以下の式(I)で示される化合物、ならびに、その塩、異性体および水和物の使用に関する:
【化2】
[式中、R1は、飽和または不飽和の所望により置換されたC3−8シクロアルキルであるか、あるいは、N、O、S、SOおよびSO2からなる群からの1〜4個のヘテロ原子を含むことができ、所望により置換されていることもある、飽和、不飽和または部分的不飽和の3〜8員の複素環であり;
R2は、HまたはNH2である]。
【0014】
本発明によれば、式(I)において、
R1が、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロプロピルもしくは1−(フルオロメチル)シクロプロピル基、または、所望により置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリルもしくはチオモルホリニルであり、
R2がHまたはNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0015】
また、本発明によれば、式(I)において、
R1がシクロプロピル基であり、
R2がHである化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0016】
さらに、本発明によれば、式(I)において、
R1がモルホリニルであり、
R2がNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための使用が好ましい。
【0017】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明に係る一般式(I)で示される化合物は、その塩の形態で存在することもできる。ここで、一般に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【0018】
本発明においては、生理学的に許容しうる塩が好ましい。本発明に係る化合物の生理学的に許容しうる塩は、本発明に係る物質と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が特に好ましい。
【0019】
また、生理学的に許容しうる塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明に係る化合物の金属塩またはアンモニウム塩であることもできる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジもしくはトリエチルアミン、ジもしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから導かれるアンモニウム塩が特に好ましい。
【0020】
本発明に係る化合物は、対応する像および鏡像である立体異性体(エナンチオマー)、あるいは、対応する像および鏡像ではない立体異性体(ジアステレオマー)のどちらかで存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびこれらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態を、ジアステレオマーと同様、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に均一な成分に分離することができる。本発明に係る化合物中に存在する二重結合は、シスまたはトランス立体配置(Z型またはE型)にあることができる。
【0021】
さらに、ある種の化合物は、互変異形態で存在することができる。このことは、当業者には既知であり、このような化合物も同じように本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は、その水和物の形態で存在することができ、分子に結合する水分子の数は、特定の本発明に係る化合物に依存する。
【0022】
本発明において、他に示すことがなければ、置換基は、通常は以下の定義の通りである。
シクロアルキルは、通常、3〜8個の炭素原子を有する環式の炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【0023】
本発明において、複素環は、通常、飽和、不飽和または芳香族の3〜8員(例えば5または6員)の複素環を表し、これは、S、NおよびOからなる群から選択される4個までのヘテロ原子を含むことができ、また、窒素原子の場合には、これを介して結合させることもできる。挙げることができる例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)なる用語は、芳香族の複素環基を指す。
【0024】
本発明に係る式(I)の化合物の合成は、国際特許出願公開WO00/06568およびWO00/06569に記載されている(これら公開文書の関連部分は本明細書の一部を構成する)。
【0025】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物と、有機ニトレートおよびNOドナーとの組合せの使用を包含する。
【0026】
本発明において、有機ニトレートおよびNOドナーとは、通常、NOまたはNO種を放出することによって、その治療作用を現す物質である。ニトロプルシドナトリウム、グリセロール トリニトレート、イソソルビド ジニトレート、イソソルビド モノニトレート、モルシドミンおよびSIN−1が好ましい。
【0027】
さらに、本発明は、骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物と、サイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)の分解を抑制する化合物との組合せの使用を包含する。このようなサイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)の分解を抑制する化合物は、特に、ホスホジエステラーゼの1、2および5[この命名は、BeavoおよびReifsnyder (1990) TiPS 11, p.150−155による]の抑制物質である。このような抑制物質は、本発明に係る化合物の効果を高め、所望の薬理学的効果を増強する。
【0028】
本発明によれば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を、医薬調製物で投与することができる。この調製物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物に加えて、非毒性の不活性な薬学的に許容しうる賦形剤を含有する。
活性化合物(適切であれば、1またはそれ以上の上記の賦形剤中にある)は、マイクロカプセル封入された形態で存在することもできる。
【0029】
上記の医薬調製物において、治療活性な化合物、特に一般式(I)の化合物は、全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃度で存在すべきである。
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、特に本発明に係る一般式(I)で示される化合物に加えて、上記の医薬調製物は、さらに別の薬学的に活性な化合物を含有することもできる。
【0030】
一般に、ヒト医薬および獣医薬の両方において、本発明に係る活性化合物を、24時間あたり約0.01〜700mg/kg体重、好ましくは0.01〜100mg/kg体重の合計量で、適切であれば複数の個々の用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることがわかった。個々の用量は、本発明に係る活性化合物を、好ましくは約0.1〜80mg/kg体重、特に0.1〜30mg/kg体重の量で含有する。
【0031】
(実施例)
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質を添加した後の骨形成の増加の証明
4週間にわたり、表1に挙げた2種類の化合物の1つを、それぞれの場合に表1に挙げた濃度のいずれかで、1日1回で胃管により、HsdCpb:Wu系統の10匹の雄性および10匹の雌性ラットに投与した。化合物1を50mg/kgまたはそれ以上の濃度で投与したとき、あるいは、化合物2を5mg/kgまたはそれ以上の濃度で投与したときには、全ての試験動物が、試験期間後に、大管骨の骨端弓の近位および遠位の海面質の領域において骨形成の増加を示した。骨形成の増加は、骨柱の広がりを特徴とするが、生理学的な海面質構造は保存された。病理学的な骨内膜または骨膜の変化は認められなかった。
【0032】
【表1】
Claims (7)
- 骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質の使用。
- 骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
R1が、所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシシクロプロピルもしくは1−(フルオロメチル)シクロプロピル基、または、所望により置換されたモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリルもしくはチオモルホリニルであり、
R2がHまたはNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項2に記載の使用。 - 骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
R1がシクロプロピル基であり、
R2がHである化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項2に記載の使用。 - 骨粗鬆症を処置するための薬剤を製造するための、
R1がモルホリニルであり、
R2がNH2である化合物、
ならびに、その塩、異性体および水和物の請求項2に記載の使用。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、有機ニトレートまたはNOドナーと組合せて使用する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、サイクリックグアノシンモノホスフェート(cGMP)の分解を抑制する化合物と組合せて使用する請求項1〜5のいずれかに記載の使用。
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