JP2004511799A - 電子回路，センサー構造およびセンサー信号の処理方法 - Google Patents
電子回路，センサー構造およびセンサー信号の処理方法 Download PDFInfo
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Abstract
第１段階において、基本的にはセンサーの電流オフセット信号を含んでいる第１センサー信号を、電子回路の入力部に印加する。第１センサー信号は、第１信号経路に供給され、そこに蓄積される。第２段階において、電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含んでいる第２センサー信号を、入力部に印加し、蓄積されている第１センサー信号を、基本的には時間に応じた測定された信号が入力部と連結されている第２信号経路によって供給されるように、第１信号経路によって入力部に供給する。
Description
本発明は、電子回路、センサー構造、および、センサー信号の処理方法に関するものである。
【０００１】
上記のセンサー構造は、バイオセンサーチップとして［１］によって知られている。
【０００２】
図２ａおよび図２ｂは、［１］に記述されているようなバイオセンサーチップを示している。このセンサー２００は、金から構成される２つの電極２０１・２０２を備えており、これらの電極は、絶縁材料から構成される絶縁層２０３に埋設されている。電極２０１・２０２には、電極２０１・２０２に印加された電位（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を供給可能な電極端子２０４・２０５が接続されている。電極２０１・２０２は、プレーナ型電極として配置されている。各電極２０１，２０２上には、ＤＮＡプローブ分子２０６が固着されている（図２ａ参照）。固着は、いわゆる金‐硫黄‐結合によって行われる。電極２０１・２０２上には、調査するべき分析質（ｚｕ ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｅｎｄｅ Ａｎａｌｙｔ）、例えば、電解液（Ｅｌｅｋｔｒｏｌｙｔ）２０７が塗布される。
【０００３】
電解液２０７に、ＤＮＡプローブ分子２０６の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖２０８が含有されている場合、これらＤＮＡ鎖２０８は、ＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズする（図２ｂ参照）。
【０００４】
ＤＮＡプローブ分子２０６とＤＮＡ鎖２０８とのハイブリダイゼーションは、各ＤＮＡプローブ分子２０６の配列と、対応するＤＮＡ鎖２０８の配列とが、互いに相補的である場合のみに起こる。そうではない場合、ハイブリダイゼーションは起こらない。それゆえ、所定配列のＤＮＡプローブ分子は、特定のＤＮＡ鎖、すなわち、それぞれ相補的な配列を有するＤＮＡ鎖のみと結合、つまりハイブリダイズできる。
【０００５】
ハイブリダイゼーションが起こると、図２ｂから明らかなように、電極２０１・２０２間のインピーダンスの値が変化する。この変化したインピーダンスは、振幅が約５０ｍＶである交流電圧を電極端子２０４・２０５に印加し、そしてその結果として生じた電流を、接続されている測定器（図示せず）を用いて測定することにより決定される。
【０００６】
ハイブリダイズすると、電極２０１・２０２間におけるインピーダンスのキャパシタンス成分が減少する。この原因は、ＤＮＡプローブ分子２０６と、ＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズするＤＮＡ鎖２０８とが、共に非導電性であり、それゆえ、各電極２０１・２０２が、明らかに、ある程度電気的に遮断されるからである。
【０００７】
測定精度を改善するために、多数の電極の組（Ｅｌｅｋｔｒｏｄｅｎｐａａｒｅｎ）２０１・２０２を使用し、これらを並列接続することが、［４］から知られている。これらは、互いにしっかりとかみ合うように配置されており、その結果、いわゆるインターデジタル電極（Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅｌｅｋｔｒｏｄｅ）３００となる（図３参照）。電極の寸法および電極間の距離は、およそ検出されるべき分子程度の長さ、すなわち、ＤＮＡ鎖２０８の長さまたはそれ以下、例えば、２００ｎｍおよびそれ以下の範囲となる。
【０００８】
さらに、巨大分子生体高分子を検出するための酸化還元再生利用工程（Ｒｅｄｕｋｔｉｏｎ−／Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ−Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ−Ｖｏｒｇａｎｇ）に関する基本原理が、［２］および［３］から知られている。酸化還元再生利用工程（以下ではレドックス再生利用工程とも示す）について、図４ａから図４ｃに基づいて以下に詳述する。
【０００９】
図４ａは、絶縁層としての基板４０３に形成されている第１電極４０１および第２電極４０２を備える、バイオセンサーチップ４００を示す。
【００１０】
固定層４０４として構成された固定領域は、金から構成された第１電極４０１上に形成される。固定領域は、第１電極４０１上においてＤＮＡプローブ分子４０５を固着化させるために用いられる。
【００１１】
第２電極上には、このような固定領域は備えられていない。
【００１２】
固着されたＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖が、バイオセンサー４００によって認識されると、センサー４００は、調査される溶液４０６に含まれている可能性のあるＤＮＡ鎖が、ＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を持つＤＮＡ鎖とハイブリダイズできるように、調査される溶液４０６（例えば電解液）と接触される。
【００１３】
図４ｂには、認識されるＤＮＡ鎖４０７が、調査される溶液４０６中に含まれ、ＤＮＡプローブ分子４０５とハイブリダイズする様子が示されている。
【００１４】
調査される溶液中のＤＮＡ鎖４０７は、以下に記述する分子を部分分子（Ｔｅｉｌｍｏｌｅｋｕｅｌｅ）に分解できる酵素４０８を用いてマーキングされている。
【００１５】
通常、調査される溶液４０６中には、測定されるＤＮＡ鎖４０７の数よりも、著しく多い数のＤＮＡプローブ分子４０５が含まれている。
【００１６】
酵素４０８を有する、調査される溶液４０６中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖を、固着されたＤＮＡプローブ分子４０７とハイブリダイズした後、バイオセンサーチップ４００を洗浄する。これにより、ハイブリダイズされていないＤＮＡ鎖を除去し、バイオセンサーチップ４００から、調査される溶液４０６を取り除く。
【００１７】
洗浄に用いる洗浄液、または、後の段階で特別に供給された他の溶液には、電子的に帯電していない物質を添加する。この物質は、ハイブリダイズされたＤＮＡ鎖４０７にある酵素によって、負の電荷（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ Ｌａｄｕｎｇ）を有する第１部分分子４１０と正の電荷を有する第２部分分子とに分解できる分子を含有している。
【００１８】
負の電荷を有する第１部分分子４１０は、図４ｃに矢印４１１によって示されているように、正の電荷を有するアノード（すなわち第１電極４０１）に引き寄せられる（図４ｃ参照）。
【００１９】
負の電荷を有する第１部分分子４１０は、アノードとして正の電位を有する第１電極４０１において酸化され、酸化された部分分子４１３として、負の電荷を有するカソード、すなわち第２電極４０２に引き寄せられ、再び還元される。還元された部分分子４１４は、もう一度第１電極４０１、すなわちアノードに移動する。
【００２０】
このようにして、酵素４０８によって発生したそれぞれの荷電粒子数に比例した電子回路電流が発生する。
【００２１】
この方法を用いる際に評価される電子パラメータは、図５のグラフ５００に示されているように、時間ｔの関数として、電子電流（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ Ｓｔｒｏｍｓ）ｍ＝ｄＩ／ｄｔの変化値である。
【００２２】
図５に、時間５０２に応じた電流５０１の関数を示す。生じた曲線（Ｋｕｒｖｅｎｖｅｒｌａｕｆ）５０３は、時間経過の影響を受けないオフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４を有している。
オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４は、バイオセンサー４００が理想型ではないために、寄生的な成分によって発生する。
【００２３】
オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４の基本的な原因は、ＤＮＡプローブ分子４０５を備える第１電極４０１の被覆が理想的ではない、すなわち、完全な密度で行われていないということである。
【００２４】
第１電極４０１がＤＮＡプローブ分子４０５によって十分に密集して被覆されている場合、固着したＤＮＡプローブ分子４０５によって発生する、いわゆる２層キャパシタンスに基づき、第１電極４０１と電子導電性（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈ ｌｅｉｔｅｎｄｅｎ）の調査される溶液４０６との間には、ただ１つの単なるキャパシタンス電子接続（ｋａｐａｚｉｔｉｖｅ ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅ Ｋｏｐｐｌｕｎｇ）が生じるはずである。
【００２５】
しかし、被覆が不完全な場合は、特に抵抗成分をも有する寄生的な電流経路が、第１電極４０１と調査される溶液４０６との間にできてしまう。
【００２６】
しかしながら、酸化還元手順を可能にするためには、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１の被覆は完全である必要はなく、これにより、電子を帯びた部分分子、すなわち負の電荷を有する第１部分分子が、第１電極４０１に全体的に（ｕｅｂｅｒｈａｕｐｔ）引き寄せられる。
【００２７】
他方では、このようなバイオセンサーの感度をできるだけよくするためには、寄生的影響がわずかであることと相まって、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１の被覆はできるかぎり密集していなければならない。
【００２８】
このようなバイオセンサー４００によって決定された測定値の再現性を高めるため、２つの電極４０１・４０２は、常に、レドックス再生利用工程において酸化還元手順を行うための十分に大きな面積を備える必要がある。
【００２９】
従来技術に基づいたバイオセンサーの場合、調査される溶液中のＤＮＡ鎖を検知する際の測定は、若干不確実なものとなる。
【００３０】
巨大分子生体高分子を、以下では、例えば、蛋白質またはペプチドまたはそれぞれ所定配列のＤＮＡ鎖ともする。
【００３１】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、第１分子および第２分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００３２】
リガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体または蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している何らかの分子がある。
【００３３】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される所定配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーを用いて、所定配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００３４】
この記述の文脈においては、プローブ分子を、リガンドともＤＮＡプローブ分子ともする。
【００３５】
値ｍは、測定電流を検出するために用いられる電極の電極面積に比例した値である。したがって、電極の幅が同じ場合、値ｍは、用いられる電極の長さに比例した値である。なお、例えば第１電極２０１と第２電極２０２の場合、その長さは、図２ａおよび図２ｂに記している平面に対して垂直に延びている。
【００３６】
複数の電極を並列接続する（例えば既知のインターデジタル電極配置）と、測定電流ｍの変化値は、それぞれ並列接続された電極数にも比例する。
【００３７】
しかし、測定電流ｍの変化値の範囲は、様々な影響を受けて非常に大きく変動する。特に、調査される溶液が異なる場合はそうである。
【００３８】
変動の大きい原因は、一方では、全てのＤＮＡ鎖を検出できるように、所定配列のＤＮＡ鎖が検出されるダイナミックレンジが必要とされるからである。
【００３９】
しかし、他方では、異なるタイプの異なる巨大分子生体高分子を検出することで、発生した測定信号、すなわち特に測定電流およびその時間的変化値ｍに関する値の範囲を大きく異ならせることも可能である。このことは再び、後段の集積測定装置（Ｍｅｓｓｅｋｅｌｔｒｏｎｉｋ）、すなわち後段の集積測定回路を備える所定の電極配置のために必要な、全ダイナミックレンジの拡大を導くものである。
【００４０】
電極間、すなわちアノードとカソードとの間において時間の変化を検出・処理する測定装置は、要求される値の範囲内において確実で正確に機能する必要がある。
【００４１】
このような回路のダイナミックレンジを大きくするという要求の結果、必要なダイナミックレンジを備えるために、測定装置を高価で複雑に設計することになる。
【００４２】
例えば［４］、［５］、［６］、［７］、［８］から知られているような他の方法でも、大きなダイナミックレンジを介して検出される電気測定信号を測定できる必要があるということが起こりうる。
【００４３】
そこでも、測定装置、すなわち評価回路（Ａｕｓｗｅｒｔｅｓｃｈａｌｔｕｎｇ）に対して、力学の点で過度の要求が生じてしまう。特に回路設計では、用いられる部品の不完全性（すなわち、部品のパラメータの変動（Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）であるノイズ）を、作用点（Ａｒｂｅｉｔｓｐｕｎｋｔ）を選ぶことによって考慮する。すなわち、設計された回路におけるこれらの部品のために、測定結果の質に対する不完全性の影響を最小限とするように、作用点が選ばれる。大きなダイナミックレンジを介して回路を駆動することが意図される限り、全範囲に渡って最適な作用点を維持するには、ますます費用がかかり困難になっている。
【００４４】
さらに、特に上述の要求では、オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔが、全測定期間、すなわち、測定時間ｔｍｅｓｓにわたる測定電流ｍの時間的な変化よりも、非常に大きい、すなわち、
Ｉｏｆｆｓｅｔ＞＞ｍ・ｔｍｅｓｓ （１）
が当てはまる。
【００４５】
従って、つまり、大きな信号（オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ）の範囲内の、時間に応じた非常に小さな変化（測定電流の時間的な変化）を、高精度で測定する必要がある。
【００４６】
このため、使用される測定器具に対する要求が非常に高くなる。
【００４７】
パラメータｍ＝ｄＩ／ｄｔの値の範囲は、上記のような、調査される様々な分析質のために、大きくなってもよい。
【００４８】
その理由は、検出する種類のために必要なダイナミックレンジでもよいが、検出される異なる種類は、最初から、生じる測定信号に関する値の範囲が大きく異なるようになってもよい。このことは、同じく、必要な全ダイナミックレンジの拡大に相当する。
【００４９】
従って、アノードとカソードとの間の回路電流の時間的な変化を記録し、さらに処理する電子回路は、相応する値の範囲内で確実に機能する必要がある。
【００５０】
従って、この回路に必要とされるダイナミックレンジは非常に大きい。
【００５１】
回路設計では、使用される部品の不完全性（ノイズ、パラメータバリエーション）を考慮し、回路部品における不完全性の影響の及ぶ範囲を最小限に抑えるような作用点を選択することが知られている。
【００５２】
しかし、回路を、大きなダイナミックレンジにわたって作動させる必要のある場合、全レンジにわたり最良の作用点を維持することは、次第に困難、複雑となり、従って、高くつくことになる。
【００５３】
さらに、文献［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］から、演算増幅器の入力部において電圧信号の電圧をオフセット補償するための電気回路が知られている。
【００５４】
本発明の目的は、電流オフセット信号成分と、時間に応じた、すなわち、時間によって変化する測定信号成分とを含むセンサー信号から、測定信号成分を、より正確に検知することにある。
【００５５】
この目的は、独立特許請求項に基づく特徴を有する、電子回路、センサー構造、および、センサー信号を処理する方法によって達成される。
【００５６】
電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含む第１センサー信号、または、基本的には電流オフセット信号を含んでいる第２センサー信号を処理するための電子回路は、入力部を備えており、この入力部に、第１センサー信号または第２センサー信号を入力できる。この入力部は、電流オフセット信号を処理するために、第１信号経路に連結されており、時間に応じた測定信号を処理するために、第２信号経路に連結されている。
【００５７】
さらに、制御ユニットが備えられている。この制御ユニットは、電子回路の入力部に第２センサー信号が印加される場合には、基本的には第１信号経路のみを流通するように第２センサー信号を制御するために、電子回路に装備されている。
【００５８】
このことは、制御ユニットによる制御によって、制御開始時にはまだ第２経路を流通している信号成分が、制御終了後には、基本的に完全に第１信号経路を流通することを、具体的に意味している。
【００５９】
従って、言い換えれば、第１センサー信号は、適切な電子回路、つまり、制御ユニットを用いて記録され、このために備えられているオフセットチャンネル、すなわち、第１信号経路へ、全て強制的に流出される。
【００６０】
第１センサー信号は、基本的には、センサー信号の電流オフセット成分、すなわち、例えば、オフセット電流のみにより構成されている。従って、制御ユニットによって、オフセット電流の場合の第１電流経路である第１信号経路に全てのオフセット電流が供給されることが保証される。
【００６１】
第１センサー信号は、検出する分子がまだ全くセンサーに導入されていなくても、例えば、センサーがセンサー信号を搬送することによって生成される。従って、第１センサー信号は、例えば、検出する巨大分子生体高分子に被覆されていない状態のセンサーを具体的に表している。
【００６２】
第１信号経路には、電圧値記憶要素が備えられている。第２センサー信号が入力部に入力される場合、この要素に、第２センサー信号を蓄積できる。従って、電圧値記憶要素は、基本的に、センサー信号の電流オフセット成分を蓄積するために役立つことが明らかである。
【００６３】
第１センサー信号が入力部に入力されると、電圧値記憶要素に蓄積されている第２センサー信号は、入力部へと供給される。
【００６４】
この場合、入力部に、電流オフセット信号および時間に応じた測定信号を有する第２センサー信号と第１センサー信号との双方、すなわち、実質的な電流オフセット信号が供給され、入力部（具体的には入力結線）に第２信号経路も連結されているので、キルヒホッフの結び目理論（Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ’ｓｃｈｅｎ Ｋｎｏｔｅｎｒｅｇｅｌ）に基づけば、基本的に、時間に応じた測定信号だけが、結果的に第２信号経路を流れる。
【００６５】
このような方法で、センサー信号の電流オフセット成分を非常に簡単に、しかも非常に正確に電流オフセット補償できる。
【００６６】
従って、電気回路は、巨大分子生体高分子を検出する際に使用するのに特に適しており、その範囲内で、センサー信号の電流オフセット成分は、測定信号成分よりも数桁だけ大きくてもよい。
【００６７】
それゆえ、この電気回路は、センサー構造、とりわけ、バイオセンサー構造、例えば、センサー信号発信機としてのセンサーと、評価回路としての電子回路との両方が集積されているバイオセンサーチップに使用するのに特に適している。
【００６８】
電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含んでいるセンサー信号の処理方法では、第１段階において、第１センサー信号を、電子回路の入力部に印加する。この際、第１センサー信号は、基本的には電流オフセット信号を含んでいる。第１センサー信号については、基本的に、入力部に連結されている第１信号経路に導入し、ここで、好ましくは信号メモリー要素に蓄積する。
【００６９】
第２段階では、第２センサー信号を、入力部に印加する。この際、第２センサー信号は、電流オフセット信号および時間に応じた測定信号を含んでいる。第２段階では、入力部に、蓄積されている第１センサー信号を、第１信号経路を介して供給し、その結果、入力部に連結されている第２信号経路を介して、基本的には、時間に応じた測定信号が導入される。
【００７０】
上述のように、上記した電子回路および方法の両方は、巨大分子生体高分子を検出する際に使用するために特に適している。
【００７１】
また、上記のセンサー構造は、上記した酸化還元方法に使用するために特に適している。この場合、酸化還元プロセスは第２段階の間に実施され、検出された電流の流れは、第２センサー信号として電子回路に供給される。この電子回路では、測定信号成分、すなわち測定電流が、オフセット電流から分離される。
【００７２】
なお、巨大分子生体高分子は、例えば、蛋白質またはペプチドまたはそれぞれ所定配列のＤＮＡ鎖を含むものである。
【００７３】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００７４】
適切なリガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体またはなんらかの分子がある。リガンドは、蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している。
【００７５】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される所定配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーによって、所定配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として、上記従来技術と関連して記載されたセンサーの第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００７６】
なお、ここでは、プローブ分子は、リガンドもＤＮＡプローブ分子も含むものである。
【００７７】
また、第１電極の固定領域は、プローブ分子を固着可能な材料によって被膜されていてもよい。
【００７８】
さらに、ペプチドまたは蛋白質と結合できるリガンドを固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００７９】
さらに、ＤＮＡ分子と結合できるＤＮＡプローブ分子を固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００８０】
第１固定領域は、ヒドロキシル基、エポキシ基、アミン基、アセトキシ基、イソシアネート基、スクシニミドエステル基、チオール基、金、銀、プラチナ、チタン、といった物質のうち少なくとも１つを含有してもよい。
【００８１】
また、酵素として、例えば、ａ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐グルコシダーゼ、ａ‐マンノシダーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、オリゴ糖デヒドロゲナーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、ラッカーゼ、チロシナーゼ、または、同種の酵素を使用できる。
【００８２】
なお、低分子酵素は、最高の変換効率を保証でき、したがって最高の感度を保証できるものである。
【００８３】
それゆえ、他の溶液中に、この酵素によって、負電荷を有する第１分子および正電荷を有する第２分子に分解される分子を含有することもできる。
【００８４】
また、酸化還元プロセスの範囲内において分解可能な分子として、特に例えば、ｐ‐アミノフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐アミノフェニル‐リン酸塩、ｐ‐ニトロフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐ニトロフェニル‐リン酸塩、または、ａ）ジアミン、ｂ）カテコールアミン、ｃ）Ｆｅ（ＣＮ）４− ６、ｄ）フェロセン、ｅ）ジカルボン酸、ｆ）フェロセンリシン、ｇ）オスミウムビピリジル‐ＮＨ、または、ＰＥＧ‐フェロセン２に適した誘導体を用いることができる。
【００８５】
また、本発明の形態では、電子回路が出力部を備えており、この出力部において、出力信号を出力できる。この信号は、基本的には、第２センサー信号の測定信号に相当している。さらに、本発明の形態では、切り替え素子が備えられている。この切り替え素子によって、第１信号経路または第２信号経路を、相互に無関係に、出力部と連結、または、出力部から切断できる。
【００８６】
このように、上記した方法の両段階を、非常に簡単に、電子回路にて実現、すなわち、実施できる。
【００８７】
また、上記した電圧値記憶要素は、少なくとも１つのキャパシタを備えていてもよい。このことにより、第１センサー信号を、第１信号経路のメモリー要素に、非常に簡単な方法で確実にアナログ蓄積できる。
【００８８】
あるいは、電圧値記憶要素を、デジタルメモリーとして形成してもよい。このデジタルメモリーには、アナログ／デジタル変換器によって生成される電流オフセット信号のデジタル値、すなわち、第１電流信号の大部分が蓄積される。この場合、第２段階では、蓄積されているデジタル値が、デジタル／アナログ変換器に供給される。そして、このデジタル／アナログ変換器において、第１センサー信号にほぼ一致する信号が生成され、入力部に電流オフセット補償のために供給される。
【００８９】
また、上記した第１信号経路は、本発明の更なる形態に基づき、制御ユニットにより制御されている第１電流源を備えている。この第１電流源により、電流オフセット補償のためのオフセット電流が、第２段階において生じる。
【００９０】
この制御ユニットは、第２信号経路を流通する信号が所定の閾値を超える場合に、制御されている第１電流源が、第２信号経路を流通する信号に相当する信号であって、入力部に供給できる電流を生成するように装備されている。
【００９１】
このようにして、所定の適切なダイナミックレンジを確実に維持できる。なぜなら、閾値超過の際に第２信号経路に生じる信号は、電流オフセット信号として、第１信号経路の信号メモリー要素に蓄積され、このことにより、具体的にはダイナミックレンジの「リセット」を達成できるからである。このことから、測定チャンネル、すなわち、第２信号経路のための固定ダイナミックレンジが保証される。
【００９２】
なお、調整ユニットは、電圧源を備えていてもよい。この場合、制御されている第１電流源を、電圧源により電圧制御されている電流源とできる。
【００９３】
また、電圧源そのものを、電圧制御されている電圧源、好ましくは、差動電圧制御されている電圧源としてとして形成してもよい。
【００９４】
また、本発明の他の形態では、制御されている第２電流源が、第２信号経路に備えられている。この第２電流源は、他の電圧源によって制御されていてもよい。
【００９５】
また、上記した出力部と信号経路との間に、制御されている第３電流源を接続してもよい。この第３電流源は、出力信号を生成するものである。
【００９６】
本発明の実施例を、図に示し、以下に詳しく説明する。
【００９７】
図１は、実施例に基づく原理を示す原理図である。図２ａ・２ｂは、電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の存在（図２ａ）またはその不在（図２ｂ）を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。図３は、従来技術に基づいたインターデジタル電極を示す図である。図４ａ〜ｃは、レドックス再生利用工程（Ｒｅｄｏｘ−Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ−Ｖｏｒｇａｎｇｓ）における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。図５は、レドックス再生利用工程における回路電流の関数的流れ（Ｆｕｎｋｔｉｏｎｓｖｅｒｌａｕｆ）を示す。図６は、信号曲線が、２つの段階、つまり電流オフセット補正および独自の測定段階、を示すグラフである。図７は、異なる２つの測定状態のためのセンサー信号用の様々なダイナミックレンジを示す略図である。図８は、図７からセンサー信号用の均一に固定されたダイナミックレンジに達するための、「リセット方法」を示す略図である。図９は、本発明の実施例に基づいた電子回路を示す原理回路図である。図１０は、本発明の第１実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１１は、本発明の第２実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１２は、本発明の第３実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１３は、本発明の第４実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１４は、集積回路に実現されているセンサーと電子回路とを備えたセンサー構造を示す略図である。
【００９８】
図１４は、センサー１４０１と電気回路１４０２とを備えたセンサー構造１４００を示している。このセンサー１４０１と電気回路１４０２とは、センサー構造１４００の共通の電気回路に集積されている。
【００９９】
センサー１４０１は、図４ａ〜図４ｃに示した構造の構造をほぼ備えている。
【０１００】
つまり、センサー１４０１は、基板１４０５上に絶縁層として形成された第１電極１４０３および第２電極１４０４を備えている。さらに、基板１４０５には、電気回路１４０２が埋設されている。
【０１０１】
金からなる第１電極１４０３上には、固定層１４０６として固定領域が形成されている。この固定領域は、第１電極１４０３上でＤＮＡプローブ分子１４０７を固着させるために使用される。
【０１０２】
第２電極１４０４上には、このような固定領域は存在しない。
【０１０３】
図１４は、測定段階のセンサー構造１４００を示している。測定段階とは、つまり、センサー構造１４００を用いて、固着されたＤＮＡプローブ分子１４０７の配列に対して相補的である配列によってＤＮＡ鎖を検出する段階である。
【０１０４】
これに関して、センサー１４０１は、ＤＮＡプローブ分子１４０７の配列に対して相補的な配列を有する、調査される溶液１４０８中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖が、ハイブリダイズできるように、調査される溶液１４０８（例えば電解液）と接触している。
【０１０５】
図１４の場合では、調査される溶液１４０８中には、検出されるＤＮＡ鎖１４０９が含まれており、すでにＤＮＡプローブ分子１４０７に固着している。
【０１０６】
調査される溶液１４０８中のＤＮＡ鎖１４０９は、以下で示す分子を部分分子（Ｔｅｉｌｍｏｌｅｋｕｅｌｅ）に分解できる酵素１４１０によってマーキングされている。
【０１０７】
酵素１４１０として、上述した酵素のうちの１つが用いられる。
【０１０８】
通常、調査される溶液１４０８中には、検出されるＤＮＡ鎖１４０９の数よりも、著しく多い数のＤＮＡプローブ分子１４０７が含まれている。
【０１０９】
酵素１４１０を有する、調査される溶液中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖を、固着されたＤＮＡプローブ分子１４０７とハイブリダイズした後、この実施例でバイオセンサーとして用いられているセンサー１４０１の洗浄を行う。これによって、ハイブリダイズされていないＤＮＡ鎖を除去し、調査される溶液１４０８によってセンサー１４０１を浄化する。
【０１１０】
洗浄に用いられるこの洗浄液（Ｓｐｕｅｌｌｏｅｓｕｎｇ）、または、他の段階において特別に供給された他の溶液に、分子１４１１を含む帯電されていない物質を添加する。この分子１４１１とは、ハイブリダイズされたＤＮＡ鎖１４０９に接する酵素１４１０によって、負電荷を有する第１部分分子１４１２と、正電荷を有する第２部分分子（図示せず）とに分解されるものである。
【０１１１】
酵素１４１０によって分解可能な分子１４１１から形成され、負電荷を有する第１部分分子１３１２は、図１４の矢印１４１３で示しているように、プラスに帯電したアノード、つまり第１電極１４０３に引きつけられる。
【０１１２】
マイナスに帯電した第１部分分子１４１２は、アノードとして正電位を有する第１電極１４０３に付着して酸化し、プラスに帯電した酸化した部分分子１４１４としてカソード（つまり第２電極１４０４）へ移動する。つまり、カソードによって引きつけられる。そして再び、第２電極１４０４において、部分分子１４１４は還元される。この還元された部分分子は、再び、第１電極１４０３に（つまりアノードに）移動する。
【０１１３】
このようにして、酵素１４１０によって形成された各荷電キャリア数に比例した回路電流が発生する。
【０１１４】
上述のように、この方法に用いられる電子パラメータは、図５のグラフ５００に概略的に示したように、時間ｔの関数としての電流の変化ｍ＝ｄＩ／ｄｔである。
【０１１５】
そして、発生した測定電流を、本来の測定段階に位置する第２センサー信号である、電子回路１４０２（以下で詳述する）の第２電極１４０４のセンサー信号１４１６として供給する。
【０１１６】
電気回路１４０２は、以下で詳述するように、オフセット電流を、本来の測定電流（つまり時間に応じた測定信号）から分離する。この測定電流とは、出力信号１４１７として電子回路１４０２の出力部１４１８から出力するものである。
【０１１７】
さらに具体的に説明するために、図１に、本発明の他の実施例に基づいた原理の原理略図１００を示す。
【０１１８】
図１に、原理略図１００における第１グラフ１０１を示す。また、このグラフ１０１では、レドックス再生利用工程の間の、センサー１４０１によって発生したセンサー信号１４１６の経過曲線（Ｖｅｒｌａｕｆ）を示す。時間ｔ１０３に対する電流Ｉ１０２の経過曲線は、第１グラフ１０１に示したように、特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｓｃｈｅｎ）センサー信号の経過曲線１０４となっている。
【０１１９】
この第２センサー信号１０４を、第２電極１４０４から、センサーチャネル１０５を介して、図１４では例えば電気線１４１９を介して、電気回路１４０２の入力部１４２０に入力する。
【０１２０】
具体的には、この原理とは、電流オフセットと測定信号とを含んだセンサー信号１０４を、センサーチャネル１０５を介して電子回路１４０２に入力し、電流オフセットと測定信号とに分配する、ということであり、さらに、電流オフセットをオフセット電流として、オフセットチャネル１０６を介して導き、測定信号を本来の測定電流として、測定チャネル１０７を介して導くことである。つまり、第２センサー信号１０４・１４１６の分配が、ノード１０８において行われるのである。
【０１２１】
第１部分は、時間に応じて変化しない信号、つまりオフセット電流１０９を示している。その経過曲線は、時間ｔ１１２の関数である電流Ｉ１１１の経過曲線として、図１の第２グラフ１１０に示されている。また、時間に応じて変化しない信号とは、以下のような信号のことである。つまり、この信号は時間的に変化しないか、または、その信号値は所定の時点で検出され、検出された信号値は、所定時間、一定の信号値として用いられる。
【０１２２】
測定チャネル１０７を介して、第２部分である、第２センサー信号１４１６の時間に応じて変化しない部分を導く。つまり、測定チャネル１０７を介して導かれるこの測定電流は、時間的に変化する電流の経過曲線であり、図１の第３グラフ１１６において測定電流の経過曲線１１５として示されているように、レドックス再生利用工程において、時間ｔ１１３に対して直線的に変化する電流Ｉ１１４である。
【０１２３】
したがって、具体的には、電流経路としてオフセット電流をそらす（Ａｂｆｕｅｈｒｅｎ）ために、第１信号経路を使用し、他方、第２信号経路において（つまり第２電流経路において）、残りの差動信号を導出し、測定電流としてさらに処理する。
【０１２４】
本発明の実施例では、図６の時間グラフ（Ｚｅｉｔｄｉａｇｒａｍｍ）６００に示すように、全測定工程は２段階に分かれている。
【０１２５】
この時間グラフ６００は、時間ｔ６０７に対するセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒ６０１の経過曲線を示している。このセンサー電流は、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔと測定電流ＩＭｅｓｓとの合計であり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは時間に応じてほとんど変化せず、測定電流ＩＭｅｓｓは時間に応じて変化する。
【０１２６】
第１段階６０２では、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの電流オフセット補正が行われる。
【０１２７】
第１段階６０２は、第１時点ｔ＝０から、測定電流１１５の時間に応じた経過曲線を検出するための本来の測定段階６０４が始まる切り替え時点（Ｕｍｓｃｈａｌｔｚｅｉｔｐｕｎｋｔ）ｔ＊６０３まで続く。
【０１２８】
この第１段階６０２では、センサー１４０１から電流が発生する。この電流のタイム・カーブ（ｚｅｉｔｌｉｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｕｆ）は、その都度認識される巨大分子生体高分子（例えば認識されるＤＮＡ鎖）に関する評価可能な情報をまだ含んでいない。
【０１２９】
つまり、第１段階６０２では、レドックス再生利用工程はまだ始まっていないか、あるいは、レドックス再生利用工程の再起工程のみが行われる。
【０１３０】
以下で詳述する電子回路１４０２を用いて、センサー１４０１から発生する電流を、第１センサー信号として記録し、以下で詳述するように、第１センサー信号のほぼ完全な流出を、そのために備えられたオフセットチャネル１０６において、適切な調整部を用いて「強要する」。
【０１３１】
第１センサー信号は、ほぼ、電流オフセット成分のみからなる。この成分は、すなわち、センサー１４０１から発生するオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔである。
【０１３２】
第１段階６０２で行われた電流オフセットの補正後、図６で矢印６０５で示した、上述したレドックス再生利用方法を開始する。
【０１３３】
レドックス再生利用方法が始まると、流入段階６０６後に、時間ｔ６０７まで直線的に上昇する電流が発生する。
【０１３４】
この時点まで、オフセットチャネル１０６の状態を「凍結する」。つまり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの値を、以下でさらに詳述するように、電子回路１４０２に適切に蓄積する。
【０１３５】
巨大分子生体高分子の検出が行われる本来の測定段階である第２段階６０４において、電流オフセット補正（つまり第１段階６０２）の終了後にレドックス再生利用方法によって発生した付加的な各電流寄与（Ｓｔｒｏｍｂｅｉｔｒａｇ）を、測定チャネル１０７に導き、そこで、通常著しく分裂的な電流オフセットなしに、つまり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔなしに、さらに処理できる。
【０１３６】
センサー１４０１と電子回路１４０２とをチップのセンサー構造１４００に集積して使用する、本実施例で示したオンチップ溶液を用いた場合のさらなる利点は、センサー１４０１において、あらかじめ、発生した第２センサー信号から、関係のある（ｉｎｔｅｒｅｓｓｉｅｒｅｎｄｅ）信号（つまり測定電流１１５）を直接取り除くことができる、という点にある。
【０１３７】
したがって、この信号（つまり測定電流）の増幅を、電流オフセットが非常に大きいために生じる従来技術における制限とは無関係に、測定チャネル１０７において行える。
【０１３８】
本実施例では、オフセットチャネル１０６を用いて、測定チャネル１０７を所定値に繰り返しリセットすることで、オフセットチャネル１０６を再び新たに初期化できる。
【０１３９】
上述したように、図７に示した２つのセンサー信号７０１・７０２のダイナミックレンジにおける違いは、グラフ７００に示したように、所望のセンサー信号を評価するとき、つまり、時間ｔ７０４の関数であるセンサー電流７０３ＩＳｅｎｓｏｒから測定電流を検出する際、問題になりうる。
【０１４０】
上述したように、検出されるＤＮＡ鎖のＤＮＡ配列が異なっている場合、しばしば著しく異なるダイナミックレンジが生じる（例えば、第１信号Ｉ１７０２用には第１ダイナミックレンジ７０５が生じ、第２信号Ｉ２Ｓ用に第２ダイナミックレンジ７０６が生じる）。
【０１４１】
本発明の形態では、レドックス再生利用方法を行う間、所定の閾値（つまり所定の閾値電流ＩＳ８０１）を超過する場合、図８のグラフ８００に示したように、測定チャネル１０７において以下のことを強要する。つまり、時間ｔ８０３の関数として測定チャネル１０７を介して流れる電流ＩＭｅｓｓ８０２を、閾値ＩＳ８０１を超過するゆえに、オフセットチャネル１０６に完全に流出し、その後、新たなオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔである電流オフセット補正用の新たなオフセット値として、蓄積することを強要するのである。
【０１４２】
本方法では、図８に示したリセットを保証している。したがって、のこぎり歯型をした各電流信号７０１・７０２のギザギザの経過曲線が、測定チャネル１０７において発生する。
【０１４３】
このようにして、閾値電流ＩＳ８０１によって規定された固定ダイナミックレンジ８０４をあらかじめ設定できる。
【０１４４】
図９は、他の細部を備えた本発明の一実施例におけるセンサー構造９００の原理回路図を示している。
【０１４５】
図９にセンサー９０１および電子回路９０２を示す。
【０１４６】
電子回路９０２は、本実施例では、調整部９０３と出力部９０４とに分かれている。
【０１４７】
センサー９０１は、その出力部９０５と電気線９０６とを介して、電子回路９０２の入力部９０７と電気的に連結されている。
【０１４８】
電気結合を介して、各センサー信号、つまりセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒである上述した第１センサー信号または第２センサー信号を、電子回路９０２（特に第１ノード９０８）に入力する。
【０１４９】
第１ノード９０８は、電気接続によってセンサーチャネル９０９が構成されている電子回路９０２の入力部９０７、オフセットチャネル９１０、および、測定チャネル９１１に連結されている。
【０１５０】
図９に、センサー電流ＩＳｅｎｓｏｒ、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔ、および、測定電流ＩＭｅｓｓの電流の流れを示す。
【０１５１】
さらに、出力信号として、出力電流ＩＯｕｔおよび出力電圧ＶＯｕｔを示す。
【０１５２】
電子回路９０２は、その調整部９０３において、差動電圧制御されている電圧源９１２と、第１電圧制御されている電流源９１３と、第２電圧制御されている電流源９１４と、第３電圧制御されている電流源９１５とを備えている。
【０１５３】
さらに、電圧値記憶装置９１６が備えられている。
【０１５４】
第１スイッチ９１７がオフセットチャネル（つまり第１電流経路９１０）に、第２スイッチ９１８が測定チャネル９１１（つまり第２電流経路）に設置されている。
【０１５５】
両方のスイッチ９１７・９１８は、互いに依存せずにＯＮまたはＯＦＦ状態となれるように、制御ユニット９１９によって制御される。
【０１５６】
調整部９０３は、制御ユニット９１９によって制御されたスイッチ９１７・９１８のスイッチ位置に応じて、２つの操作モードで駆動される。これについては以下でさらに詳述する。
【０１５７】
また、差動電圧制御されている電圧源９１２は、その第１入力部９３７を介して、バイアス電圧Ｖｂｉａｓを印加する電圧源９２０に連結されており、それを介して測定電位に連結されている。
【０１５８】
差動電圧制御されている電圧源９１２の第２入力部９３６は、電子回路９０２の第１ノード９０８に連結されている。
【０１５９】
制御されている第１電流源９１３の第１端子９２１は、第１ノード９０８に連結されており、電圧制御されている第１電流源９１３の第２端子９２２は、電圧値記憶装置９１６とその第１端子９２３を介して連結されている。
【０１６０】
電圧値記憶装置９１６の第２端子９２４は、第１スイッチ９１７の第１端子９２５に連結されており、第１スイッチ９１７の第２端子９２６は、第２ノード９２７に連結されている。また、第２ノード９２７は、電圧制御されている第２電流源９１４の第１端子９２８とも連結されている。
【０１６１】
さらに、電圧制御されている第２電流源９１４の第２端子９２９は、第２スイッチ９１８の第１端子９３０と接続されている。この第２スイッチ９１８の第２端子９３１は、第１ノード９０８と接続されている。こうして、測定チャネル、つまり第２電流経路が形成される。
【０１６２】
さらに、差動電圧制御されている電圧源９１２の出力部９３２は、第２ノード９２７、および、電圧制御されている第３電流源９１５の第１端子９３３に連結されている。電圧制御されている第３電流源９１５の第２端子９３４は、電子回路９０２の出力部９３５に連結されている。
【０１６３】
第１操作モードでは、第１スイッチ９１７のスイッチ位置がＯＮ状態にあり、第２スイッチ９１８はＯＦＦ状態にある。
【０１６４】
この状態において、電子回路９０２は、第１段階６０２、つまり電流オフセット補正の段階で示した（ｂｅｓｃｈｒｉｅｂｅｎｅ）オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの補正に影響を与える。このオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは、上述したように、主に第１センサー信号によって構成される。
【０１６５】
いいかえると、第２電極１４０４から出力されたセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒを、第１段階において、オフセットチャネル１０６・９１０に完全に導くのである。
【０１６６】
この状態を、差動電圧制御されている電圧源９１２および電圧制御されている第１電流源９１３からなる調整回路によって実現する。
【０１６７】
電圧値記憶装置９１６によって、電圧制御されている第１電流源９１３に対応する入力電圧値を蓄積（つまりセーブ）する。
【０１６８】
図９では、電圧値記憶装置１６はアナログ記憶装置として実施され、キャパシタ９３８によって示されている。
【０１６９】
これに関して、その電圧値と、したがってオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔとの保存を、デジタルでも行える。
【０１７０】
上記した各電圧値（ｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅ Ｓｐａｎｎｕｎｇｓｗｅｒｔ）については、例えば、アナログ／デジタルコンバータを用いた相互変換、デジタルでの蓄積、デジタル／アナログコンバータを用いたアナログ電圧信号または対応する電流信号（オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔにほぼ相当する）への回復を行える。
【０１７１】
図９に示した電子回路９０２の第２操作モードでは、第１スイッチ９１７はＯＦＦ状態であり、第２スイッチ９１８はＯＮ状態である。
【０１７２】
この状態において、電子回路９０２は、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔと測定電流ＩＭｅｓｓとの２つの電流への、センサー９０１に出力されたセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒの分配に影響を与える。
【０１７３】
これに関して、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの値を、電圧値記憶装置９１６において電極変換時点ｔ＊６０３（図６参照）で蓄積された電圧値によって決定する。
【０１７４】
測定チャネル１０７では、ノード調整に応じて、キルヒホッフの法則に従って、次の電流が流れる。
ＩＭｅｓｓ＝ＩＳｅｎｓｏｒ−ＩＯｆｆｓｅｔ （１）
測定チャネル９１１は、差動電圧制御されている電圧源９１２と電圧制御されている第２電流源９１４とからなる調整回路の成分である。
【０１７５】
したがって、出力電圧ＶＭｅｓｓと測定電流ＩＭｅｓｓとの電圧値は、電圧制御されている第２電流源９１４の特性に関して互いに関連している。
【０１７６】
電圧制御されている第２電流源９１４と電圧制御されている第３電流源９１５との特性値（Ｃｈａｒａｋｔｅｒｉｓｔｉｋａ）が、互いにほぼ同一となると、同一の電圧で制御される２つの電流源９１４・９１５が使用される。したがって、電子回路９０２の出力部９０４では、出力電圧ＶＯｕｔの電圧値は、以下のように出力電流ＩＯｕｔに変換される。
ＩＯｕｔ＝ＩＭｅｓｓ （２）
したがって、出力電流ＩＯｕｔは、センサー９０１の有効信号、つまり時間に応じた測定電流ＩＭｅｓｓのみを主に含んでいる。この測定電流ＩＭｅｓｓは、レドックス再生利用工程の間における時間依存性を示し、したがって、ＤＮＡ鎖とＤＮＡプローブ分子１４０７とのハイブリダイズの結果をセンサー９０１上で表す。
【０１７７】
また、バイアス電圧源９２０は、特に、以下で詳述する関数を有している。
【０１７８】
上述の調整回路の１つが閉じられた直後では、第１ノード９０８において、または、このノードのキャパシタ（キャパシタＣＳｅｎ９３９によって表される）上で、バイアス電圧Ｖｂｉａｓの電圧値が決定される。従って、第２電極１４０４は、レドックス再生利用方法に必要な電位を含んでいる。
【０１７９】
スイッチ９１７・９１８のどちらもＯＮ状態にない場合、上述したいずれか一方の操作モードに変換する際に、問題が生じることがある。
【０１８０】
この場合、センサー１４０１の第２電極１４０４の電極電圧は、所望の電圧値から基本的にずれてしまう。
【０１８１】
このような問題を防止するために、スイッチ９１７・９１８の切り換え工程のための適切な時間調整（Ｔｉｍｉｎｇ）を行うか、または、回路にさらに手を加えることが有効である。これらについては、以下で詳述する電気回路９０２の実施例に示す。
【０１８２】
図１０に、本発明の第１実施例に基づいた電子回路１０００を示す。
【０１８３】
第１実施例に基づいたセンサー構造１０００では、図９に原理的に示した電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号を付けている。
【０１８４】
電子回路１００１は、差動電圧制御されている電圧源として演算増幅器１００２を備えている。その反転入力部（ｎｅｇａｔｉｖｅｒ Ｅｉｎｇａｎｇ）１００３は第１ノード９０８に、また、その非反転入力部（ｐｏｓｉｔｉｖｅｒ Ｅｉｎｇａｎｇ）１００４はバイアス電圧源９２０に連結されている。
【０１８５】
本実施例および他の実施例では、電子回路９０２の電圧制御されている電流源をＰＭＯＳトランジスタを用いて、電圧制御されている第１電流源９１３を第１トランジスタ１００５を用いて、電圧制御されている第２電流源９１４を第２トランジスタ１００６を用いて、および、電圧制御されている第３電流源９１５を第３トランジスタ１００７を用いて、それぞれ実施している。
【０１８６】
なお、他の種類のトランジスタ、例えばＣＭＯＳトランジスタ、ＢｉＣＭＯＳトランジスタ、バイポーラトランジスタなどを使用できることは言うまでもない。
【０１８７】
任意的に、（）で示す直列に接続された他のＰＭＯＳトランジスタ１００８・１００９・１０１０を、各トランジスタ１００５・１００６・１００７に加えてそれぞれ備えてもよい。他のトランジスタ１００８・１００９・１０１０は、カスケードとして用いられ、カスケード電圧源１０１１から印加されたカスケード電圧ＶＫａｓｋによってスイッチを切り換える。
【０１８８】
他のトランジスタ１００８・１００９・１０１０によって、トランジスタ１００５・１００６・１００７の電流源特性は改良される。言い換えると、電圧制御されている電流源の出力抵抗が上昇する。
【０１８９】
図１０、図１１、図１２、図１３に示したようないずれの実施例においても、トランジスタ１００５・１００６・１００７の各ドレイン端子は、互いに、および、電子回路１００１・１１０１・１２０１・１３０１の出力部９３５に連結されている。
【０１９０】
さらに、第１実施例での電子回路１００１、つまりセンサー構造１０００の機能について、いくつかの計算（Ｒｅｃｈｎｕｎｇｅｎ）に基づいて分析的に記載する。
【０１９１】
演算増幅器１００２のオープンループ増幅をＡ１によって示す。
【０１９２】
演算増幅器１００２をその境界領域において駆動しないことがフィードバックによって保証されている限り、以下の式が成り立つ。
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ＋−Ｖ−） （３）
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ＋ｂｉａｓ−Ｖ−） （４）
Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ−ＶＯｕｔ／Ａ１ （５）
Ａ１→∞：⇒Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ （６）
トランジスタおよび調整制御ユニット（Ｒｅｇｅｌｓｔｅｕｅｒｅｉｎｈｅｉｔ）９１９および演算増幅器１００２によって形成される調整部９０３の操作方法の影響を受けない場合、演算増幅器出力部１０１２のフィードバックを受けると、本実施例では、オープンループ増幅Ａ１が十分高い限り、第１トランジスタ１００５または第２トランジスタ１００６を介して、それらの反転入力部１００３へ、センサー１４０１・９０１の第２電極１４０４に、所望のバイアス電圧値Ｖｂｉａｓが生じる。
【０１９３】
以下に示す計算では、上述した２つの操作モードは異なっている。
【０１９４】
電流オフセット補正の第１操作モード（つまり、第１段階の間）では、第１スイッチ９１７はＯＮ状態にあり、第２スイッチ９１８はＯＦＦ状態にある。
【０１９５】
例えば［９］に記載されているように、飽和状態のための簡単なトランジスタモデルを用いて、第１トランジスタ１００５を介したオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔを次の規定に従って示すことができる。
ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ１（［Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ］−｜Ｖｔｈｐ１｜）２ （７）
ここで、
Ｖｄｄは供給電圧を、Ｖｔｈｐ１は第１トランジスタ１００５の開始電圧を、Ｋ１は、技術特有の（ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅ）、トランジスタの形状の影響を受ける第１トランジスタ１００５用の定数を示している。
【０１９６】
上述の規定（７）を出力電圧ＶＯｕｔについて解くと、電圧値記憶装置９１６に蓄積された電圧値ＶＳｐｅｉｃｈｅｒとオフセットチャネル９１０に供給された（ａｂｇｅｆｕｅｈｒｔｅｎ）電流ＩＯｆｆｓｅｔとの関連を、以下の規定に従って行う。
ＶＳｐｅｉｃｈｅｒ＝Ｖｄｄ−｜Ｖｔｈｐ１｜−√（ＩＯｆｆｓｅｔ／ｋ１） （８）
第１スイッチ９１７がＯＦＦ状態にあり、第２スイッチ９１８がＯＮ状態にある第２操作モードに従って、上述と同じトランジスタモデルを用いて、第２トランジスタ１００６での関連を以下に示す。
Ｉｍｅｓｓ＝ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ２・（Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ−｜Ｖｔｈｐ２｜）２
⇒ＶＯｕｔ＝Ｖｄｄ−｜Ｖｔｈｐ２｜−√｛（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ）／ｋ２｝
（９）
このとき、Ｖｔｈｐ２によって第２トランジスタ１００６の開始電圧が示される。
２０２
さらに、電子回路１００１の出力部９０４に関して以下に示す。
ＩＯｕｔ＝ｋ３（Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ−｜Ｖｔｈｐ３｜）２
＝ｋ３（Ｖｄｄ−Ｖｄｄ＋｜Ｖｔｈｐ２｜＋√［（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ）／ｋ２］−｜Ｖｔｈｐ３｜）２ （１０）
このとき、Ｖｔｈｐ３によって第３トランジスタの開始電圧が示される。
【０１９７】
このような前提条件に従って、以下のことが言える。
Ｖｔｈｐ２＝Ｖｔｈｐ３ （１１）
したがって以下のようになる。
ＩＯｕｔ＝ｋ３／ｋ２・（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ） （１２）
図５のセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒが次の規定
ＩＳｅｎｓｏｒ＝ＩＯｆｆｓｅｔ＋ｍ・ｔ （１３）
に従って生じるので、
ＩＯｕｔ＝ｋ３／ｋ２・ｍ・ｔ （１４）
となる。
【０１９８】
出力電流ＩＯｕｔは、レドックス再生利用方法を分析するために特徴的なパラメータｍを含み、このパラメータｍは、調査される溶液中の検出されるＤＮＡ鎖に関する情報内容を含んでいる。
【０１９９】
前因子ｋ３／ｋ２は、回路デザイナー（Ｓｃｈａｌｔｕｎｇｓｄｅｓｉｇｎｅｒ）の第２トランジスタ１００６と第３トランジスタ１００７との形状によって適切に設定でき、したがって予め設定される。
【０２００】
したがって、前因子ｋ３／ｋ２を、例えば増幅因子としても使用できる。
【０２０１】
図１１に、本発明の第２実施例に基づいたセンサー構造１０００を示す。
【０２０２】
第２実施例に基づいたセンサー構造１１００では、図９・図１０に示した電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号が付けられている。
【０２０３】
第２実施例の電子回路１１０１は、特に、他の演算増幅器（以下、第２演算増幅器１１０２と称する）が備えられていることによって、第１実施例の電子回路１００１と異なっている。なお、他の演算増幅器の反転入力部１１０３は第１ノード９０８に、また、その非反転入力部１１０４はバイアス電圧源９２０に連結されている。
【０２０４】
さらに、第２演算増幅器１１０２のフィードバック枝路１１０５には、電気抵抗器１１０６が備えられている。
【０２０５】
第２演算増幅器の出力部１１０７は、第１演算増幅器１１０９の非反転入力部１１０８に連結されており、第２演算増幅器１１０２の非反転入力部１１０４は、第１演算増幅器１１０９の反転入力部１１１０に連結されている。
【０２０６】
第１演算増幅器１１０９の出力部１１１は、第２トランジスタ１００６と第３トランジスタ１００７とのゲート端子と再び連結されている。
【０２０７】
センサー１４０１・９０５の第２電極１４０４は、他の第２演算増幅器１１０２とフィードバック抵抗器１１０６とを用いて、スイッチ９１７・９１８の位置とは関係なく、必要な所望のバイアス電圧Ｖを印加する（ｂｅｓｃｈａｌｔｅｔ）ことができる。つまり、以下の規定が成り立つ。
Ｖ１Ｏｕｔ＝Ａ１（Ｖ１＋−Ｖ１−） （１５）
Ｖ１Ｏｕｔ＝Ａ１（Ｖｂｉａｓ−Ｖ１−） （１６）
⇒Ｖ１−＝Ｖｂｉａｓ−Ｖ１Ｏｕｔ／Ａ１ （１７）
Ａ１→∞⇒Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ （１８）
さらに、電子回路１１０１は、電流ＩＲがフィードバック抵抗器１１０６によって０になると同時に、第１実施例の電子回路１００１と同様に作動する。
【０２０８】
フィードバック抵抗器１１０６を介した電圧降下を算定するためには、第１演算増幅器１１０９の非反転入力部１１１０の電圧Ｖ３＋について知っておく必要がある。
【０２０９】
両スイッチ９１７・９１８のいずれか一方がＯＮ状態であることによって、全制御ループ（Ｇｅｓａｍｔｒｅｇｅｌｋｒｅｉｓ）が第１演算増幅器１１０９にフィードバックを行い、出力、つまり出力電圧ＶＯｕｔが演算増幅器１１０２・１１０９の飽和領域に達すると同時に、次の規定が成り立つ。
ＶＯｕｔ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖ３−） （１９）
ＶＯｕｔ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖｂｉａｓ） （２０）
⇒ Ｖ３＋＝Ｖｂｉａｓ＋ＶＯｕｔ／Ａ３ （２１）
Ａ３→∞⇒Ｖ３＋＝Ｖｂｉａｓ （２２）
したがって、スイッチ９１７・９１８のいずれか一方がＯＮ状態である場合、フィードバック抵抗器１１０６を介した電圧降下は０に等しく、それゆえ、第２実施例の電子回路１１０１を作動するために必要なように、電流ＩＲもフィードバック抵抗器１１０６によって０に等しい。
【０２１０】
第１・第２実施例では、電流勾配上昇（Ｓｔｒｏｍｇｒａｄｉｅｎｔｅｎａｎｓｔｉｅｇｓ）ｍの値（ｉｎｔｅｒｅｓｓｉｅｒｅｎｄｅ Ｇｒｏｅｓｓｅ）は、出力電流ＩＯｕｔを検出するための規定によると直線的であり、しかし、出力電圧ＶＯｕｔを検出するための規定によると非直線的である。
【０２１１】
以下に記載する第３・第４実施例では、電流勾配上昇ｍは、両方の出力の大きさＩＯｕｔおよびＶＯｕｔにおいて直線状になっている。
【０２１２】
図１２に示した電子回路１２０１の機能を算定する場合、オフセット補正と本来の測定段階との操作モードは、ここでも異なっている。
【０２１３】
図１２に、本発明の第３実施例でのセンサー構造１２００を示す。
【０２１４】
第３実施例のセンサー構造１２００では、図９・図１０・図１１に示した電子回路９０２およびセンサー９０１の同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号が付けられている。
【０２１５】
第３実施例での電子回路１２０１は、第３演算増幅器１２０２、第４演算増幅器１２０３および第５演算増幅器１２０４を備えている。
【０２１６】
第３演算増幅器の反転入力部１２０５は、第１ノード９０８に連結されており、非反転入力部１２０６はバイアス電圧源９２９および第５演算増幅器１２０４の反転入力部１２０７に連結されている。
【０２１７】
さらに、第３演算増幅器１２０２の出力部１２０８は、第１電気抵抗器１２０９を介して第１ノード９０８にフィードバックされ、さらに、第５演算増幅器１２０４の非反転入力部１２１０および第４演算増幅器１２０３の反転入力部１２１１に連結されている。
【０２１８】
さらに、第３演算増幅器１２０２の非反転入力部１２０６は、第２電気抵抗気１２１２を介して第４演算増幅器１２０３の非反転入力部１２１３に連結されている。
【０２１９】
第４演算増幅器１２０３の出力部１２１４は、第２トランジスタ１００６のゲート端子に連結されており、第５演算増幅器の出力部１２１５は、スイッチ１２１７の第１端子１２１６に連結されている。スイッチ１２１７の第２端子１２１８は、第１トランジスタ１００５のゲート端子１２１９に連結されており、キャパシタ９３８を介して、第１トランジスタ１００５および電子回路１２０１の出力部９３５に連結されている。
【０２２０】
従って、第３実施例に基づく電子回路は、スイッチ１２１７のみを備えている。
【０２２１】
出力電圧ＶＯｕｔは、以下の規定に基づいて算定される：
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ１＋−Ｖ１−） （２３）
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖｂｉａｓ−ＶＯｕｔ−ＩＭｅｓｓＲ１） （２４）
⇒ＶＯｕｔ＝Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１） （２５）
スイッチ１２１７がＯＮ状態の場合、第１トランジスタ１００５のゲート端子に印加されている電圧と同一である制御電圧ＶＲｅｇは：
ＶＲｅｇ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖ３−） （２６）
ＶＲｅｇ＝Ａ３（ＶＯｕｔ−Ｖｂｉａｓ） （２７）
⇒ＶＲｅｇ＝Ａ３（Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１）−Ｖｂｉａｓ）（２８）である。
【０２２２】
従って、電子回路１２０１の第１ノード９０８では、キルヒホッフの結び目論理に基づけば、
ＩＳｅｎｓｏｒ＝ＩＯｆｆｓｅｔ＋ＩＭｅｓｓ （２９）である。
【０２２３】
第１トランジスタ１００５を通るオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは、上記の簡単なトランジスタモデルにより、飽和の場合、以下の規定に基づいて記載される。
【０２２４】
ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ１（［Ｖｄｄ−ＶＲｅｇ］−｜Ｖｔｈｐ｜）２ （３０）
従って、３つの数式（２８）、（２９）、（３０）は、３つの未知数、すなわち、測定電流ＩＭｅｓｓ、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔおよび制御電圧ＶＲｅｇのためにある。
【０２２５】
数式系を解くこと、および増幅係数Ａ１，Ａ３→∞のための限界値を形成することによって、特に、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔがセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒに等しく、測定電流ＩＭｅｓｓがゼロであるという結果が導かれる。
【０２２６】
従って、電子回路１２０１は、スイッチ１２１７がＯＮ状態の場合、センサー電流ＩＳｅｎｓｏｒを、オフセットチャネル９１０に完全に流出するように作動する。
【０２２７】
スイッチ１２１７がＯＦＦ状態になると、調整は中断される。
【０２２８】
第１トランジスタ１００５の浮動ゲート１２１９は、この場合、固有のオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔに相当する電圧値を蓄積する。
【０２２９】
この場合、キャパシタＣ９３８は、最適な支持キャパシタとして機能する。
【０２３０】
第２操作モード、すなわち、実際の測定段階では、４つの未知数、すなわち、出力電流ＩＯｕｔ、出力電圧ＶＯｕｔ、ならびに変数Ｖｇ２およびＶ２＋のために、以下に示すような、同じく４つの数式（３１）、（３２）、（３３）、（３４）が設定される。
【０２３１】
ＶＯｕｔ＝Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１） （３１）
Ｖｇ２＝Ａ２（Ｖ２＋−ＶＯｕｔ） （３２）
ＩＯｕｔ＝ｋ２（Ｖｇ２−Ｖ２＋−Ｖｔｈｎ）２ （３３）
Ｖ２＋＝Ｖｂｉａｓ＋ＩＯｕｔＲ２ （３４）
数式系を完全に解くこと、および、増幅係数Ａ１，Ａ２→∞のための限界値を形成することで、以下の結果が導出される。
【０２３２】
ＩＯｕｔ＝−Ｒ１／Ｒ２ ＩＭｅｓｓ＝−Ｒ１／Ｒ２ｔｍ （３５）
ＶＯｕｔ＝Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１＝Ｖｂｉａｓ−Ｒ１ｔｍ （３６）
２つの出力値、すなわち出力電流ＩＯｕｔと出力電圧ＶＯｕｔとを算出するための規定（３５）および（３６）では、この場合、パラメータｍが、一次形式のみで現れる。
【０２３３】
電気抵抗Ｒ１，Ｒ２の比率によって、出力電流ＩＯｕｔにおける電流勾配上昇（Ｓｔｒｏｍｇｒａｄｉｅｎｔｅｎａｎｓｔｉｅｇ）ｍに対し、望ましい増幅率が設定される。
【０２３４】
図１３に、本発明の第４実施例に係るセンサー構造１３００を示す。
【０２３５】
図９、図１０、図１１、図１２に示す電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、センサー構造１２００では、第３実施例に基づき同じ参照番号が付けられている。
【０２３６】
本発明の第４実施例の電子回路１３０１は、第３実施例に基づく電子回路１２０１の変化形である。
【０２３７】
本発明の第４実施例の電子回路１３０１では、本発明の第３実施例に基づく電子回路１２０１と比べると、第５演算増幅器１２０４が省かれている。
【０２３８】
第３演算増幅器１２０２の出力部１２０８は、やはり電子回路１２０１に備えられているスイッチ１２１７の第１端子と直接連結されており、さらに、他のスイッチ１３０３の第１端子１３０２に連結されている。また、他のスイッチ１３０３の第２端子１３０４は、電気抵抗１２０９に連結されており、これを介して第１ノード９０８とも連結されている。
【０２３９】
しかし、スイッチ１２１７，１３０３のどちらもＯＮ状態でない場合、この第４実施例に基づき、第２電極１４０４にある電位は、所定の望ましいバイアス電圧値Ｖｂｉａｓから流出する。その結果、この場合、切り替え工程のための適切な時間調整を維持しなければならない。
【０２４０】
本書類では以下の刊行物を引用した：
［１］Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ他『Ｓｉ技術によって製造された電極を用いるマイクロバイオセンサー， 最先端のバイオセンサー学， 基本原理（ＭｉｃｒｏｂｉｏＳｅｎｓｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ Ｍａｄｅ ｉｎ Ｓｉ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｉｃｓ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ）』Ｆ． Ｗ． Ｓｃｈｅｌｌｅｒ 他編集， Ｄｉｒｋ Ｈａｕｓｅｒ出版， バーゼル， ２６７‐２８３ページ， １９９７年
［２］Ｍ． Ｐａｅｓｃｈｋｅ他「シリコンを用いて製造された微小電極アレイを使用したボルタンメトリックな多重通信路測定（Ｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｉｃ Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ａｒｒａｙｓ）」『Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ』， ７巻１号，１−８ページ、１９９６年
［３］Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ他『Ｓｉ技術によって製造されたマイクロバイオセンサー、最先端のバイオセンサー学、基本原理（ＭｉｃｒｏｂｉｏＳｅｎｓｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｓｉ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｉｃｓ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ）』Ｆ．Ｗ． Ｓｃｈｅｌｌｅｒ 他編集， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版， バーゼル，スイス，１９９７年
［４］Ｐ． ｖａｎ Ｇｅｒｗｅｎ「生化学センサー用のナノ規模のインターデジタル電極アレイ（Ｎａｎｏｓｃａｌｅｄ Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｅｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ａｒｒａｙｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒｓ）」『ＩＥＥＥ』，ソリッドステートセンサーと作動装置に関する国際会議， シカゴ，９０７‐９１０ページ， １９９７年６月１６日‐１９日
［５］ＰＣＴ特許 ＷＯ ９３／２２６７８
［６］ドイツ公開特許 ＤＥ １９６１０１１５ Ａ１
［７］Ｃ． Ｋｒａｕｓｅ他「疎水化された金から構成された電極に関する界面活性剤吸着の容量性の検出（Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｎ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｚｅｄ Ｇｏｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）」『Ｌａｎｇｍｕｉｒ』，１２巻２５号、６０５９‐６０６４ページ，１９９６年
［８］Ｖ． Ｍｉｒｓｋｙ他「金から構成される電極に関する蛋白質固着の容量性のモニタリング、および、一酸化アルキルチオール被膜における抗原抗体反応（Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｏｎｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｌｋｙｌｔｈｉｏｌ Ｆｉｌｍｓ ｏｎ Ｇｏｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）」『ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｓ ＆ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ』１２巻９‐１０号，９７７‐９８９ページ、１９９７年
［９］Ｋ．Ｈｏｆｆｍａｎ「ＶＬＳＩ設計」（ＫＫ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ， ＶＬＳＩ−Ｅｎｔｗｕｒｆ， Ｏｌｄｅｎｂｏｕｒｇ Ｖｅｒｌａｇ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ Ｗｉｅｎ， ＩＳＢＮ ３−４８６−２３８７０−１， ３０８ページ、１９９６年）
［１０］ＤＥ１９６０９６２１Ｃ１
［１１］ＵＳ５７２６５９７
［１２］ＵＳ４９９２７５５
［１３］ＵＳ４９８７３７９
［１４］ＵＳ４８１０９７３
［１５］ＵＳ４４９５４７０
［１６］ＵＳ４４６２００２
［１７］ＵＳ４３２２６８７
［１８］ＵＳ４３０６１９６
［１９］「プログラマブルセンサーインターフェース」（Ｅｌｅｋｔｏｒ， １１／９８， Ａｐｐｌｉｋａｔｏｒ， ＭＬＸ９０３０８， Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｅｒｂａｒｅｓ Ｓｅｎｓｏｒ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ， ７２−７５ページ、１９９８年）
［２０］Ｐ．Ｄ． Ｗｉｌｓｏｎ他「万能センサーインターフェースチップ（ＵＳＩＣ）：仕様と応用概略」（Ｐ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｎｓｏｒ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｃｈｉｐ （ＵＳＩＣ）： ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｏｕｔｌｉｎｅ， Ｓｅｎｓｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ， １６巻、１番、１８−２１頁、ＩＳＳＮ０２６０−２２８８， １９９６年）
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例に基づく原理を示す原理図である。
【図２Ａ】
電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の存在を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。
【図２Ｂ】
電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の不在を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。
【図３】
従来技術に基づいたインターデジタル電極を示す図である。
【図４Ａ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図４Ｂ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図４Ｃ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図５】
レドックス再生利用工程における回路電流の関数的流れ（Ｆｕｎｋｔｉｏｎｓｖｅｒｌａｕｆ）を示す図である。
【図６】
信号曲線が、２つの段階、つまり電流オフセット補正および独自の測定段階、を示すグラフである。
【図７】
異なる２つの測定状態のためのセンサー信号用の様々なダイナミックレンジを示す略図である。
【図８】
図７からセンサー信号用の均一に固定されたダイナミックレンジに達するための、「リセット方法」を示す略図である。
【図９】
本発明の実施例に基づいた電子回路を示す原理回路図である。
【図１０】
本発明の第１実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１１】
本発明の第２実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１２】
本発明の第３実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１３】
本発明の第４実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１４】
集積回路に実現されているセンサーと電子回路とを備えたセンサー構造を示す略図である。
【符号の説明】
１００ 原理略図
１０１ 第１グラフ
１０２ 電流
１０３ 時間
１０４ センサー信号の経過曲線
１０５ センサーチャネル
１０６ オフセットチャネル
１０７ 測定チャネル
１０８ ノード
１０９ 電流オフセット信号
１１０ 第２グラフ
１１１ 電流
１１２ 時間
１１３ 時間
１１４ 電流
１１５ 測定電流の経過曲線
１１６ 第３グラフ
２００ センサー
２０１ 電極
２０２ 電極
２０３ 絶縁体
２０４ 電極端子
２０５ 電極端子
２０６ ＤＮＡプローブ分子
２０７ 電解液
２０８ ＤＮＡ鎖
３００ インターデジタル電極
４００ バイオセンサー
４０１ 第１電極
４０２ 第２電極
４０３ 絶縁層
４０４ 第１電極の固定領域
４０５ ＤＮＡプローブ分子
４０６ 電解液
４０７ ＤＮＡ鎖
４０８ 酵素
４０９ 分裂可能な分子
４１０ 負電荷の第１部分分子
４１１ 矢印
４１２ 他の解決法
４１３ 酸化された第１部分分子
４１４ 還元された第１部分分子
５００ グラフ
５０１ 電気電流（Ｅｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅｒ Ｓｔｒｏｍ）
５０２ 時間
５０３ 曲線 電流―時間
５０４ オフセット電流
６００ 時間グラフ
６０１ センサー電流
６０２ 第１段階
６０３ 切り替え時点
６０４ 第２段階
６０５ 酸化還元再生の開始
６０６ 流入段階
６０７ 時間
７００ 第２時間グラフ
７０１ 第１電流信号
７０２ 第２電流信号
７０３ センサー電流
７０４ 時間
７０５ 第１ダイナミックレンジ
７０６ 第２ダイナミックレンジ
８００ 測定信号グラフ
８０１ 閾値電流
８０２ 測定電流
８０３ 時間
８０４ 固定ダイナミックレンジ
９００ センサー構造
９０１ センサー
９０２ 電子回路
９０３ 電子回路の電子入力調整部
９０４ 電子回路の出力部
９０５ センサーの出力部
９０６ 電気線
９０７ 電子回路の入力部
９０８ 第１ノード
９０９ センサーチャネル
９１０ オフセットチャネル
９１１ 測定チャネル
９１２ 差動電圧制御されている電圧源
９１３ 電圧制御されている第１電流源
９１４ 電圧制御されている第２電流源
９１５ 電圧制御されている第３電流源
９１６ 電圧値記憶装置
９１７ 第１スイッチ
９１８ 第２スイッチ
９１９ 制御ユニット
９２０ バイアス電圧源
９２１ 電圧制御されている第１電流源の第１端子
９２２ 電圧制御されている第１電流源の第２端子
９２３ 電圧値記憶装置の第１端子
９２４ 電圧値記憶装置の第２端子
９２５ 第１スイッチの第１端子
９２６ 第１スイッチの第２端子
９２７ 第２ノード
９２８ 電圧制御されている第２電流源の第１端子
９２９ 電圧制御されている第２電流源の第２端子
９３０ 第２スイッチの第１端子
９３１ 第２スイッチの第２端子
９３２ 差動電圧制御されている電圧源の出力部
９３３ 電圧制御されている第３電流源の第１端子
９３４ 電圧制御されている第３電流源の第２端子
９３５ 出力部
９３６ 差動電圧制御されている電圧源の第１入力部
９３７ 差動電圧制御されている電圧源の第２入力部
９３８ キャパシタ
９３９ キャパシタ
１０００ センサー構造
１００１ 電子回路
１００２ 第１演算増幅器
１００３ 第１演算増幅器の負の入力部
１００４ 第１演算増幅器の正の入力部
１００５ 第１トランジスタ
１００６ 第２トランジスタ
１００７ 第３トランジスタ
１００８ 他のトランジスタ
１００９ 他のトランジスタ
１０１０ 他のトランジスタ
１０１１ カスケード電圧源
１０１２ 第１演算増幅器の出力部
１１００ センサー構造
１１０１ 電子回路
１１０２ 第２演算増幅器
１１０３ 第２演算増幅器の負の入力部
１１０４ 第２演算増幅器の正の入力部
１１０５ フィードバック線
１１０６ フィードバック抵抗器
１１０７ 第２演算増幅器の出力部
１１０８ 第１演算増幅器の正の入力部
１１０９ 第１演算増幅器
１１１０ 第１演算増幅器の負の入力部
１１１１ 第１演算増幅器の出力部
１２００ センサー構造
１２０１ 電子回路
１２０２ 第３演算増幅器
１２０３ 第４演算増幅器
１２０４ 第５演算増幅器
１２０５ 第３演算増幅器の負の入力部
１２０６ 第３演算増幅器の正の入力部
１２０７ 第５演算増幅器の負の入力部
１２０８ 第３演算増幅器の出力部
１２０９ フィードバック抵抗器
１２１０ 第５演算増幅器の正の入力部
１２１１ 第４演算増幅器の負の入力部
１２１２ 第２電気抵抗
１２１３ 第４演算増幅器の正の入力部
１２１４ 第４演算増幅器の出力部
１２１５ 第５演算増幅器の出力部
１２１６ 第１端子スイッチ
１２１７ スイッチ
１２１８ 第２端子スイッチ
１２１９ 第１トランジスタのゲート端子
１３００ センサー構造
１３０１ 電子回路
１３０２ 他のスイッチの第１端子
１３０３ 他のスイッチ
１３０４ 他のスイッチの第２端子
１４００ センサー構造
１４０１ センサー
１４０２ 電子回路
１４０３ 第１電極
１４０４ 第２電極
１４０５ 基板
１４０６ 固定層
１４０７ ＤＮＡプローブ分子
１４０８ 調査される溶液
１４０９ ＤＮＡ鎖
１４１０ 酵素
１４１１ 分裂する分子
１４１２ 負電荷を有する部分分子
１４１３ 矢印
１４１４ 正電荷を有する部分分子
１４１５ 負電荷を有する部分分子
１４１６ センサー電流
１４１７ 出力電流
１４１８ 出力部
【０００１】
上記のセンサー構造は、バイオセンサーチップとして［１］によって知られている。
【０００２】
図２ａおよび図２ｂは、［１］に記述されているようなバイオセンサーチップを示している。このセンサー２００は、金から構成される２つの電極２０１・２０２を備えており、これらの電極は、絶縁材料から構成される絶縁層２０３に埋設されている。電極２０１・２０２には、電極２０１・２０２に印加された電位（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を供給可能な電極端子２０４・２０５が接続されている。電極２０１・２０２は、プレーナ型電極として配置されている。各電極２０１，２０２上には、ＤＮＡプローブ分子２０６が固着されている（図２ａ参照）。固着は、いわゆる金‐硫黄‐結合によって行われる。電極２０１・２０２上には、調査するべき分析質（ｚｕ ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｅｎｄｅ Ａｎａｌｙｔ）、例えば、電解液（Ｅｌｅｋｔｒｏｌｙｔ）２０７が塗布される。
【０００３】
電解液２０７に、ＤＮＡプローブ分子２０６の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖２０８が含有されている場合、これらＤＮＡ鎖２０８は、ＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズする（図２ｂ参照）。
【０００４】
ＤＮＡプローブ分子２０６とＤＮＡ鎖２０８とのハイブリダイゼーションは、各ＤＮＡプローブ分子２０６の配列と、対応するＤＮＡ鎖２０８の配列とが、互いに相補的である場合のみに起こる。そうではない場合、ハイブリダイゼーションは起こらない。それゆえ、所定配列のＤＮＡプローブ分子は、特定のＤＮＡ鎖、すなわち、それぞれ相補的な配列を有するＤＮＡ鎖のみと結合、つまりハイブリダイズできる。
【０００５】
ハイブリダイゼーションが起こると、図２ｂから明らかなように、電極２０１・２０２間のインピーダンスの値が変化する。この変化したインピーダンスは、振幅が約５０ｍＶである交流電圧を電極端子２０４・２０５に印加し、そしてその結果として生じた電流を、接続されている測定器（図示せず）を用いて測定することにより決定される。
【０００６】
ハイブリダイズすると、電極２０１・２０２間におけるインピーダンスのキャパシタンス成分が減少する。この原因は、ＤＮＡプローブ分子２０６と、ＤＮＡプローブ分子２０６とハイブリダイズするＤＮＡ鎖２０８とが、共に非導電性であり、それゆえ、各電極２０１・２０２が、明らかに、ある程度電気的に遮断されるからである。
【０００７】
測定精度を改善するために、多数の電極の組（Ｅｌｅｋｔｒｏｄｅｎｐａａｒｅｎ）２０１・２０２を使用し、これらを並列接続することが、［４］から知られている。これらは、互いにしっかりとかみ合うように配置されており、その結果、いわゆるインターデジタル電極（Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅｌｅｋｔｒｏｄｅ）３００となる（図３参照）。電極の寸法および電極間の距離は、およそ検出されるべき分子程度の長さ、すなわち、ＤＮＡ鎖２０８の長さまたはそれ以下、例えば、２００ｎｍおよびそれ以下の範囲となる。
【０００８】
さらに、巨大分子生体高分子を検出するための酸化還元再生利用工程（Ｒｅｄｕｋｔｉｏｎ−／Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ−Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ−Ｖｏｒｇａｎｇ）に関する基本原理が、［２］および［３］から知られている。酸化還元再生利用工程（以下ではレドックス再生利用工程とも示す）について、図４ａから図４ｃに基づいて以下に詳述する。
【０００９】
図４ａは、絶縁層としての基板４０３に形成されている第１電極４０１および第２電極４０２を備える、バイオセンサーチップ４００を示す。
【００１０】
固定層４０４として構成された固定領域は、金から構成された第１電極４０１上に形成される。固定領域は、第１電極４０１上においてＤＮＡプローブ分子４０５を固着化させるために用いられる。
【００１１】
第２電極上には、このような固定領域は備えられていない。
【００１２】
固着されたＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡ鎖が、バイオセンサー４００によって認識されると、センサー４００は、調査される溶液４０６に含まれている可能性のあるＤＮＡ鎖が、ＤＮＡプローブ分子４０５の配列に対して相補的な配列を持つＤＮＡ鎖とハイブリダイズできるように、調査される溶液４０６（例えば電解液）と接触される。
【００１３】
図４ｂには、認識されるＤＮＡ鎖４０７が、調査される溶液４０６中に含まれ、ＤＮＡプローブ分子４０５とハイブリダイズする様子が示されている。
【００１４】
調査される溶液中のＤＮＡ鎖４０７は、以下に記述する分子を部分分子（Ｔｅｉｌｍｏｌｅｋｕｅｌｅ）に分解できる酵素４０８を用いてマーキングされている。
【００１５】
通常、調査される溶液４０６中には、測定されるＤＮＡ鎖４０７の数よりも、著しく多い数のＤＮＡプローブ分子４０５が含まれている。
【００１６】
酵素４０８を有する、調査される溶液４０６中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖を、固着されたＤＮＡプローブ分子４０７とハイブリダイズした後、バイオセンサーチップ４００を洗浄する。これにより、ハイブリダイズされていないＤＮＡ鎖を除去し、バイオセンサーチップ４００から、調査される溶液４０６を取り除く。
【００１７】
洗浄に用いる洗浄液、または、後の段階で特別に供給された他の溶液には、電子的に帯電していない物質を添加する。この物質は、ハイブリダイズされたＤＮＡ鎖４０７にある酵素によって、負の電荷（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ Ｌａｄｕｎｇ）を有する第１部分分子４１０と正の電荷を有する第２部分分子とに分解できる分子を含有している。
【００１８】
負の電荷を有する第１部分分子４１０は、図４ｃに矢印４１１によって示されているように、正の電荷を有するアノード（すなわち第１電極４０１）に引き寄せられる（図４ｃ参照）。
【００１９】
負の電荷を有する第１部分分子４１０は、アノードとして正の電位を有する第１電極４０１において酸化され、酸化された部分分子４１３として、負の電荷を有するカソード、すなわち第２電極４０２に引き寄せられ、再び還元される。還元された部分分子４１４は、もう一度第１電極４０１、すなわちアノードに移動する。
【００２０】
このようにして、酵素４０８によって発生したそれぞれの荷電粒子数に比例した電子回路電流が発生する。
【００２１】
この方法を用いる際に評価される電子パラメータは、図５のグラフ５００に示されているように、時間ｔの関数として、電子電流（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅｎ Ｓｔｒｏｍｓ）ｍ＝ｄＩ／ｄｔの変化値である。
【００２２】
図５に、時間５０２に応じた電流５０１の関数を示す。生じた曲線（Ｋｕｒｖｅｎｖｅｒｌａｕｆ）５０３は、時間経過の影響を受けないオフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４を有している。
オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４は、バイオセンサー４００が理想型ではないために、寄生的な成分によって発生する。
【００２３】
オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ５０４の基本的な原因は、ＤＮＡプローブ分子４０５を備える第１電極４０１の被覆が理想的ではない、すなわち、完全な密度で行われていないということである。
【００２４】
第１電極４０１がＤＮＡプローブ分子４０５によって十分に密集して被覆されている場合、固着したＤＮＡプローブ分子４０５によって発生する、いわゆる２層キャパシタンスに基づき、第１電極４０１と電子導電性（ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈ ｌｅｉｔｅｎｄｅｎ）の調査される溶液４０６との間には、ただ１つの単なるキャパシタンス電子接続（ｋａｐａｚｉｔｉｖｅ ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｓｃｈｅ Ｋｏｐｐｌｕｎｇ）が生じるはずである。
【００２５】
しかし、被覆が不完全な場合は、特に抵抗成分をも有する寄生的な電流経路が、第１電極４０１と調査される溶液４０６との間にできてしまう。
【００２６】
しかしながら、酸化還元手順を可能にするためには、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１の被覆は完全である必要はなく、これにより、電子を帯びた部分分子、すなわち負の電荷を有する第１部分分子が、第１電極４０１に全体的に（ｕｅｂｅｒｈａｕｐｔ）引き寄せられる。
【００２７】
他方では、このようなバイオセンサーの感度をできるだけよくするためには、寄生的影響がわずかであることと相まって、ＤＮＡプローブ分子４０５を有する第１電極４０１の被覆はできるかぎり密集していなければならない。
【００２８】
このようなバイオセンサー４００によって決定された測定値の再現性を高めるため、２つの電極４０１・４０２は、常に、レドックス再生利用工程において酸化還元手順を行うための十分に大きな面積を備える必要がある。
【００２９】
従来技術に基づいたバイオセンサーの場合、調査される溶液中のＤＮＡ鎖を検知する際の測定は、若干不確実なものとなる。
【００３０】
巨大分子生体高分子を、以下では、例えば、蛋白質またはペプチドまたはそれぞれ所定配列のＤＮＡ鎖ともする。
【００３１】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、第１分子および第２分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００３２】
リガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体または蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している何らかの分子がある。
【００３３】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される所定配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーを用いて、所定配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００３４】
この記述の文脈においては、プローブ分子を、リガンドともＤＮＡプローブ分子ともする。
【００３５】
値ｍは、測定電流を検出するために用いられる電極の電極面積に比例した値である。したがって、電極の幅が同じ場合、値ｍは、用いられる電極の長さに比例した値である。なお、例えば第１電極２０１と第２電極２０２の場合、その長さは、図２ａおよび図２ｂに記している平面に対して垂直に延びている。
【００３６】
複数の電極を並列接続する（例えば既知のインターデジタル電極配置）と、測定電流ｍの変化値は、それぞれ並列接続された電極数にも比例する。
【００３７】
しかし、測定電流ｍの変化値の範囲は、様々な影響を受けて非常に大きく変動する。特に、調査される溶液が異なる場合はそうである。
【００３８】
変動の大きい原因は、一方では、全てのＤＮＡ鎖を検出できるように、所定配列のＤＮＡ鎖が検出されるダイナミックレンジが必要とされるからである。
【００３９】
しかし、他方では、異なるタイプの異なる巨大分子生体高分子を検出することで、発生した測定信号、すなわち特に測定電流およびその時間的変化値ｍに関する値の範囲を大きく異ならせることも可能である。このことは再び、後段の集積測定装置（Ｍｅｓｓｅｋｅｌｔｒｏｎｉｋ）、すなわち後段の集積測定回路を備える所定の電極配置のために必要な、全ダイナミックレンジの拡大を導くものである。
【００４０】
電極間、すなわちアノードとカソードとの間において時間の変化を検出・処理する測定装置は、要求される値の範囲内において確実で正確に機能する必要がある。
【００４１】
このような回路のダイナミックレンジを大きくするという要求の結果、必要なダイナミックレンジを備えるために、測定装置を高価で複雑に設計することになる。
【００４２】
例えば［４］、［５］、［６］、［７］、［８］から知られているような他の方法でも、大きなダイナミックレンジを介して検出される電気測定信号を測定できる必要があるということが起こりうる。
【００４３】
そこでも、測定装置、すなわち評価回路（Ａｕｓｗｅｒｔｅｓｃｈａｌｔｕｎｇ）に対して、力学の点で過度の要求が生じてしまう。特に回路設計では、用いられる部品の不完全性（すなわち、部品のパラメータの変動（Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）であるノイズ）を、作用点（Ａｒｂｅｉｔｓｐｕｎｋｔ）を選ぶことによって考慮する。すなわち、設計された回路におけるこれらの部品のために、測定結果の質に対する不完全性の影響を最小限とするように、作用点が選ばれる。大きなダイナミックレンジを介して回路を駆動することが意図される限り、全範囲に渡って最適な作用点を維持するには、ますます費用がかかり困難になっている。
【００４４】
さらに、特に上述の要求では、オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔが、全測定期間、すなわち、測定時間ｔｍｅｓｓにわたる測定電流ｍの時間的な変化よりも、非常に大きい、すなわち、
Ｉｏｆｆｓｅｔ＞＞ｍ・ｔｍｅｓｓ （１）
が当てはまる。
【００４５】
従って、つまり、大きな信号（オフセット電流Ｉｏｆｆｓｅｔ）の範囲内の、時間に応じた非常に小さな変化（測定電流の時間的な変化）を、高精度で測定する必要がある。
【００４６】
このため、使用される測定器具に対する要求が非常に高くなる。
【００４７】
パラメータｍ＝ｄＩ／ｄｔの値の範囲は、上記のような、調査される様々な分析質のために、大きくなってもよい。
【００４８】
その理由は、検出する種類のために必要なダイナミックレンジでもよいが、検出される異なる種類は、最初から、生じる測定信号に関する値の範囲が大きく異なるようになってもよい。このことは、同じく、必要な全ダイナミックレンジの拡大に相当する。
【００４９】
従って、アノードとカソードとの間の回路電流の時間的な変化を記録し、さらに処理する電子回路は、相応する値の範囲内で確実に機能する必要がある。
【００５０】
従って、この回路に必要とされるダイナミックレンジは非常に大きい。
【００５１】
回路設計では、使用される部品の不完全性（ノイズ、パラメータバリエーション）を考慮し、回路部品における不完全性の影響の及ぶ範囲を最小限に抑えるような作用点を選択することが知られている。
【００５２】
しかし、回路を、大きなダイナミックレンジにわたって作動させる必要のある場合、全レンジにわたり最良の作用点を維持することは、次第に困難、複雑となり、従って、高くつくことになる。
【００５３】
さらに、文献［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］から、演算増幅器の入力部において電圧信号の電圧をオフセット補償するための電気回路が知られている。
【００５４】
本発明の目的は、電流オフセット信号成分と、時間に応じた、すなわち、時間によって変化する測定信号成分とを含むセンサー信号から、測定信号成分を、より正確に検知することにある。
【００５５】
この目的は、独立特許請求項に基づく特徴を有する、電子回路、センサー構造、および、センサー信号を処理する方法によって達成される。
【００５６】
電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含む第１センサー信号、または、基本的には電流オフセット信号を含んでいる第２センサー信号を処理するための電子回路は、入力部を備えており、この入力部に、第１センサー信号または第２センサー信号を入力できる。この入力部は、電流オフセット信号を処理するために、第１信号経路に連結されており、時間に応じた測定信号を処理するために、第２信号経路に連結されている。
【００５７】
さらに、制御ユニットが備えられている。この制御ユニットは、電子回路の入力部に第２センサー信号が印加される場合には、基本的には第１信号経路のみを流通するように第２センサー信号を制御するために、電子回路に装備されている。
【００５８】
このことは、制御ユニットによる制御によって、制御開始時にはまだ第２経路を流通している信号成分が、制御終了後には、基本的に完全に第１信号経路を流通することを、具体的に意味している。
【００５９】
従って、言い換えれば、第１センサー信号は、適切な電子回路、つまり、制御ユニットを用いて記録され、このために備えられているオフセットチャンネル、すなわち、第１信号経路へ、全て強制的に流出される。
【００６０】
第１センサー信号は、基本的には、センサー信号の電流オフセット成分、すなわち、例えば、オフセット電流のみにより構成されている。従って、制御ユニットによって、オフセット電流の場合の第１電流経路である第１信号経路に全てのオフセット電流が供給されることが保証される。
【００６１】
第１センサー信号は、検出する分子がまだ全くセンサーに導入されていなくても、例えば、センサーがセンサー信号を搬送することによって生成される。従って、第１センサー信号は、例えば、検出する巨大分子生体高分子に被覆されていない状態のセンサーを具体的に表している。
【００６２】
第１信号経路には、電圧値記憶要素が備えられている。第２センサー信号が入力部に入力される場合、この要素に、第２センサー信号を蓄積できる。従って、電圧値記憶要素は、基本的に、センサー信号の電流オフセット成分を蓄積するために役立つことが明らかである。
【００６３】
第１センサー信号が入力部に入力されると、電圧値記憶要素に蓄積されている第２センサー信号は、入力部へと供給される。
【００６４】
この場合、入力部に、電流オフセット信号および時間に応じた測定信号を有する第２センサー信号と第１センサー信号との双方、すなわち、実質的な電流オフセット信号が供給され、入力部（具体的には入力結線）に第２信号経路も連結されているので、キルヒホッフの結び目理論（Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ’ｓｃｈｅｎ Ｋｎｏｔｅｎｒｅｇｅｌ）に基づけば、基本的に、時間に応じた測定信号だけが、結果的に第２信号経路を流れる。
【００６５】
このような方法で、センサー信号の電流オフセット成分を非常に簡単に、しかも非常に正確に電流オフセット補償できる。
【００６６】
従って、電気回路は、巨大分子生体高分子を検出する際に使用するのに特に適しており、その範囲内で、センサー信号の電流オフセット成分は、測定信号成分よりも数桁だけ大きくてもよい。
【００６７】
それゆえ、この電気回路は、センサー構造、とりわけ、バイオセンサー構造、例えば、センサー信号発信機としてのセンサーと、評価回路としての電子回路との両方が集積されているバイオセンサーチップに使用するのに特に適している。
【００６８】
電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含んでいるセンサー信号の処理方法では、第１段階において、第１センサー信号を、電子回路の入力部に印加する。この際、第１センサー信号は、基本的には電流オフセット信号を含んでいる。第１センサー信号については、基本的に、入力部に連結されている第１信号経路に導入し、ここで、好ましくは信号メモリー要素に蓄積する。
【００６９】
第２段階では、第２センサー信号を、入力部に印加する。この際、第２センサー信号は、電流オフセット信号および時間に応じた測定信号を含んでいる。第２段階では、入力部に、蓄積されている第１センサー信号を、第１信号経路を介して供給し、その結果、入力部に連結されている第２信号経路を介して、基本的には、時間に応じた測定信号が導入される。
【００７０】
上述のように、上記した電子回路および方法の両方は、巨大分子生体高分子を検出する際に使用するために特に適している。
【００７１】
また、上記のセンサー構造は、上記した酸化還元方法に使用するために特に適している。この場合、酸化還元プロセスは第２段階の間に実施され、検出された電流の流れは、第２センサー信号として電子回路に供給される。この電子回路では、測定信号成分、すなわち測定電流が、オフセット電流から分離される。
【００７２】
なお、巨大分子生体高分子は、例えば、蛋白質またはペプチドまたはそれぞれ所定配列のＤＮＡ鎖を含むものである。
【００７３】
巨大分子生体高分子として蛋白質またはペプチドを検出するとき、分子はリガンドである。リガンドは、例えば対応するリガンドが配置されたそれぞれの電極にて検出される蛋白質またはペプチドと結合可能な結合作用を有する作用物質である。
【００７４】
適切なリガンドとしては、酵素作用物または酵素拮抗作用物、薬剤、糖または抗体またはなんらかの分子がある。リガンドは、蛋白質またはペプチドと特異的に結合する性能を有している。
【００７５】
巨大分子生体高分子として、バイオセンサーを用いて検出されることが意図される所定配列のＤＮＡ鎖を用いると、バイオセンサーによって、所定配列のＤＮＡ鎖と、ＤＮＡ鎖の配列に対して相補的な配列を有するＤＮＡプローブ分子とを、分子として、上記従来技術と関連して記載されたセンサーの第１電極上においてハイブリダイズできる。
【００７６】
なお、ここでは、プローブ分子は、リガンドもＤＮＡプローブ分子も含むものである。
【００７７】
また、第１電極の固定領域は、プローブ分子を固着可能な材料によって被膜されていてもよい。
【００７８】
さらに、ペプチドまたは蛋白質と結合できるリガンドを固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００７９】
さらに、ＤＮＡ分子と結合できるＤＮＡプローブ分子を固定するために、第１電極の固定領域を形成してもよい。
【００８０】
第１固定領域は、ヒドロキシル基、エポキシ基、アミン基、アセトキシ基、イソシアネート基、スクシニミドエステル基、チオール基、金、銀、プラチナ、チタン、といった物質のうち少なくとも１つを含有してもよい。
【００８１】
また、酵素として、例えば、ａ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐ガラクトシダーゼ、ｂ‐グルコシダーゼ、ａ‐マンノシダーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、酸性ホスファターゼ、オリゴ糖デヒドロゲナーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、ラッカーゼ、チロシナーゼ、または、同種の酵素を使用できる。
【００８２】
なお、低分子酵素は、最高の変換効率を保証でき、したがって最高の感度を保証できるものである。
【００８３】
それゆえ、他の溶液中に、この酵素によって、負電荷を有する第１分子および正電荷を有する第２分子に分解される分子を含有することもできる。
【００８４】
また、酸化還元プロセスの範囲内において分解可能な分子として、特に例えば、ｐ‐アミノフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐アミノフェニル‐リン酸塩、ｐ‐ニトロフェニル‐ヘキソピラノシド、ｐ‐ニトロフェニル‐リン酸塩、または、ａ）ジアミン、ｂ）カテコールアミン、ｃ）Ｆｅ（ＣＮ）４− ６、ｄ）フェロセン、ｅ）ジカルボン酸、ｆ）フェロセンリシン、ｇ）オスミウムビピリジル‐ＮＨ、または、ＰＥＧ‐フェロセン２に適した誘導体を用いることができる。
【００８５】
また、本発明の形態では、電子回路が出力部を備えており、この出力部において、出力信号を出力できる。この信号は、基本的には、第２センサー信号の測定信号に相当している。さらに、本発明の形態では、切り替え素子が備えられている。この切り替え素子によって、第１信号経路または第２信号経路を、相互に無関係に、出力部と連結、または、出力部から切断できる。
【００８６】
このように、上記した方法の両段階を、非常に簡単に、電子回路にて実現、すなわち、実施できる。
【００８７】
また、上記した電圧値記憶要素は、少なくとも１つのキャパシタを備えていてもよい。このことにより、第１センサー信号を、第１信号経路のメモリー要素に、非常に簡単な方法で確実にアナログ蓄積できる。
【００８８】
あるいは、電圧値記憶要素を、デジタルメモリーとして形成してもよい。このデジタルメモリーには、アナログ／デジタル変換器によって生成される電流オフセット信号のデジタル値、すなわち、第１電流信号の大部分が蓄積される。この場合、第２段階では、蓄積されているデジタル値が、デジタル／アナログ変換器に供給される。そして、このデジタル／アナログ変換器において、第１センサー信号にほぼ一致する信号が生成され、入力部に電流オフセット補償のために供給される。
【００８９】
また、上記した第１信号経路は、本発明の更なる形態に基づき、制御ユニットにより制御されている第１電流源を備えている。この第１電流源により、電流オフセット補償のためのオフセット電流が、第２段階において生じる。
【００９０】
この制御ユニットは、第２信号経路を流通する信号が所定の閾値を超える場合に、制御されている第１電流源が、第２信号経路を流通する信号に相当する信号であって、入力部に供給できる電流を生成するように装備されている。
【００９１】
このようにして、所定の適切なダイナミックレンジを確実に維持できる。なぜなら、閾値超過の際に第２信号経路に生じる信号は、電流オフセット信号として、第１信号経路の信号メモリー要素に蓄積され、このことにより、具体的にはダイナミックレンジの「リセット」を達成できるからである。このことから、測定チャンネル、すなわち、第２信号経路のための固定ダイナミックレンジが保証される。
【００９２】
なお、調整ユニットは、電圧源を備えていてもよい。この場合、制御されている第１電流源を、電圧源により電圧制御されている電流源とできる。
【００９３】
また、電圧源そのものを、電圧制御されている電圧源、好ましくは、差動電圧制御されている電圧源としてとして形成してもよい。
【００９４】
また、本発明の他の形態では、制御されている第２電流源が、第２信号経路に備えられている。この第２電流源は、他の電圧源によって制御されていてもよい。
【００９５】
また、上記した出力部と信号経路との間に、制御されている第３電流源を接続してもよい。この第３電流源は、出力信号を生成するものである。
【００９６】
本発明の実施例を、図に示し、以下に詳しく説明する。
【００９７】
図１は、実施例に基づく原理を示す原理図である。図２ａ・２ｂは、電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の存在（図２ａ）またはその不在（図２ｂ）を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。図３は、従来技術に基づいたインターデジタル電極を示す図である。図４ａ〜ｃは、レドックス再生利用工程（Ｒｅｄｏｘ−Ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ−Ｖｏｒｇａｎｇｓ）における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。図５は、レドックス再生利用工程における回路電流の関数的流れ（Ｆｕｎｋｔｉｏｎｓｖｅｒｌａｕｆ）を示す。図６は、信号曲線が、２つの段階、つまり電流オフセット補正および独自の測定段階、を示すグラフである。図７は、異なる２つの測定状態のためのセンサー信号用の様々なダイナミックレンジを示す略図である。図８は、図７からセンサー信号用の均一に固定されたダイナミックレンジに達するための、「リセット方法」を示す略図である。図９は、本発明の実施例に基づいた電子回路を示す原理回路図である。図１０は、本発明の第１実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１１は、本発明の第２実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１２は、本発明の第３実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１３は、本発明の第４実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。図１４は、集積回路に実現されているセンサーと電子回路とを備えたセンサー構造を示す略図である。
【００９８】
図１４は、センサー１４０１と電気回路１４０２とを備えたセンサー構造１４００を示している。このセンサー１４０１と電気回路１４０２とは、センサー構造１４００の共通の電気回路に集積されている。
【００９９】
センサー１４０１は、図４ａ〜図４ｃに示した構造の構造をほぼ備えている。
【０１００】
つまり、センサー１４０１は、基板１４０５上に絶縁層として形成された第１電極１４０３および第２電極１４０４を備えている。さらに、基板１４０５には、電気回路１４０２が埋設されている。
【０１０１】
金からなる第１電極１４０３上には、固定層１４０６として固定領域が形成されている。この固定領域は、第１電極１４０３上でＤＮＡプローブ分子１４０７を固着させるために使用される。
【０１０２】
第２電極１４０４上には、このような固定領域は存在しない。
【０１０３】
図１４は、測定段階のセンサー構造１４００を示している。測定段階とは、つまり、センサー構造１４００を用いて、固着されたＤＮＡプローブ分子１４０７の配列に対して相補的である配列によってＤＮＡ鎖を検出する段階である。
【０１０４】
これに関して、センサー１４０１は、ＤＮＡプローブ分子１４０７の配列に対して相補的な配列を有する、調査される溶液１４０８中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖が、ハイブリダイズできるように、調査される溶液１４０８（例えば電解液）と接触している。
【０１０５】
図１４の場合では、調査される溶液１４０８中には、検出されるＤＮＡ鎖１４０９が含まれており、すでにＤＮＡプローブ分子１４０７に固着している。
【０１０６】
調査される溶液１４０８中のＤＮＡ鎖１４０９は、以下で示す分子を部分分子（Ｔｅｉｌｍｏｌｅｋｕｅｌｅ）に分解できる酵素１４１０によってマーキングされている。
【０１０７】
酵素１４１０として、上述した酵素のうちの１つが用いられる。
【０１０８】
通常、調査される溶液１４０８中には、検出されるＤＮＡ鎖１４０９の数よりも、著しく多い数のＤＮＡプローブ分子１４０７が含まれている。
【０１０９】
酵素１４１０を有する、調査される溶液中に含まれる場合のあるＤＮＡ鎖を、固着されたＤＮＡプローブ分子１４０７とハイブリダイズした後、この実施例でバイオセンサーとして用いられているセンサー１４０１の洗浄を行う。これによって、ハイブリダイズされていないＤＮＡ鎖を除去し、調査される溶液１４０８によってセンサー１４０１を浄化する。
【０１１０】
洗浄に用いられるこの洗浄液（Ｓｐｕｅｌｌｏｅｓｕｎｇ）、または、他の段階において特別に供給された他の溶液に、分子１４１１を含む帯電されていない物質を添加する。この分子１４１１とは、ハイブリダイズされたＤＮＡ鎖１４０９に接する酵素１４１０によって、負電荷を有する第１部分分子１４１２と、正電荷を有する第２部分分子（図示せず）とに分解されるものである。
【０１１１】
酵素１４１０によって分解可能な分子１４１１から形成され、負電荷を有する第１部分分子１３１２は、図１４の矢印１４１３で示しているように、プラスに帯電したアノード、つまり第１電極１４０３に引きつけられる。
【０１１２】
マイナスに帯電した第１部分分子１４１２は、アノードとして正電位を有する第１電極１４０３に付着して酸化し、プラスに帯電した酸化した部分分子１４１４としてカソード（つまり第２電極１４０４）へ移動する。つまり、カソードによって引きつけられる。そして再び、第２電極１４０４において、部分分子１４１４は還元される。この還元された部分分子は、再び、第１電極１４０３に（つまりアノードに）移動する。
【０１１３】
このようにして、酵素１４１０によって形成された各荷電キャリア数に比例した回路電流が発生する。
【０１１４】
上述のように、この方法に用いられる電子パラメータは、図５のグラフ５００に概略的に示したように、時間ｔの関数としての電流の変化ｍ＝ｄＩ／ｄｔである。
【０１１５】
そして、発生した測定電流を、本来の測定段階に位置する第２センサー信号である、電子回路１４０２（以下で詳述する）の第２電極１４０４のセンサー信号１４１６として供給する。
【０１１６】
電気回路１４０２は、以下で詳述するように、オフセット電流を、本来の測定電流（つまり時間に応じた測定信号）から分離する。この測定電流とは、出力信号１４１７として電子回路１４０２の出力部１４１８から出力するものである。
【０１１７】
さらに具体的に説明するために、図１に、本発明の他の実施例に基づいた原理の原理略図１００を示す。
【０１１８】
図１に、原理略図１００における第１グラフ１０１を示す。また、このグラフ１０１では、レドックス再生利用工程の間の、センサー１４０１によって発生したセンサー信号１４１６の経過曲線（Ｖｅｒｌａｕｆ）を示す。時間ｔ１０３に対する電流Ｉ１０２の経過曲線は、第１グラフ１０１に示したように、特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｓｃｈｅｎ）センサー信号の経過曲線１０４となっている。
【０１１９】
この第２センサー信号１０４を、第２電極１４０４から、センサーチャネル１０５を介して、図１４では例えば電気線１４１９を介して、電気回路１４０２の入力部１４２０に入力する。
【０１２０】
具体的には、この原理とは、電流オフセットと測定信号とを含んだセンサー信号１０４を、センサーチャネル１０５を介して電子回路１４０２に入力し、電流オフセットと測定信号とに分配する、ということであり、さらに、電流オフセットをオフセット電流として、オフセットチャネル１０６を介して導き、測定信号を本来の測定電流として、測定チャネル１０７を介して導くことである。つまり、第２センサー信号１０４・１４１６の分配が、ノード１０８において行われるのである。
【０１２１】
第１部分は、時間に応じて変化しない信号、つまりオフセット電流１０９を示している。その経過曲線は、時間ｔ１１２の関数である電流Ｉ１１１の経過曲線として、図１の第２グラフ１１０に示されている。また、時間に応じて変化しない信号とは、以下のような信号のことである。つまり、この信号は時間的に変化しないか、または、その信号値は所定の時点で検出され、検出された信号値は、所定時間、一定の信号値として用いられる。
【０１２２】
測定チャネル１０７を介して、第２部分である、第２センサー信号１４１６の時間に応じて変化しない部分を導く。つまり、測定チャネル１０７を介して導かれるこの測定電流は、時間的に変化する電流の経過曲線であり、図１の第３グラフ１１６において測定電流の経過曲線１１５として示されているように、レドックス再生利用工程において、時間ｔ１１３に対して直線的に変化する電流Ｉ１１４である。
【０１２３】
したがって、具体的には、電流経路としてオフセット電流をそらす（Ａｂｆｕｅｈｒｅｎ）ために、第１信号経路を使用し、他方、第２信号経路において（つまり第２電流経路において）、残りの差動信号を導出し、測定電流としてさらに処理する。
【０１２４】
本発明の実施例では、図６の時間グラフ（Ｚｅｉｔｄｉａｇｒａｍｍ）６００に示すように、全測定工程は２段階に分かれている。
【０１２５】
この時間グラフ６００は、時間ｔ６０７に対するセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒ６０１の経過曲線を示している。このセンサー電流は、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔと測定電流ＩＭｅｓｓとの合計であり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは時間に応じてほとんど変化せず、測定電流ＩＭｅｓｓは時間に応じて変化する。
【０１２６】
第１段階６０２では、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの電流オフセット補正が行われる。
【０１２７】
第１段階６０２は、第１時点ｔ＝０から、測定電流１１５の時間に応じた経過曲線を検出するための本来の測定段階６０４が始まる切り替え時点（Ｕｍｓｃｈａｌｔｚｅｉｔｐｕｎｋｔ）ｔ＊６０３まで続く。
【０１２８】
この第１段階６０２では、センサー１４０１から電流が発生する。この電流のタイム・カーブ（ｚｅｉｔｌｉｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｕｆ）は、その都度認識される巨大分子生体高分子（例えば認識されるＤＮＡ鎖）に関する評価可能な情報をまだ含んでいない。
【０１２９】
つまり、第１段階６０２では、レドックス再生利用工程はまだ始まっていないか、あるいは、レドックス再生利用工程の再起工程のみが行われる。
【０１３０】
以下で詳述する電子回路１４０２を用いて、センサー１４０１から発生する電流を、第１センサー信号として記録し、以下で詳述するように、第１センサー信号のほぼ完全な流出を、そのために備えられたオフセットチャネル１０６において、適切な調整部を用いて「強要する」。
【０１３１】
第１センサー信号は、ほぼ、電流オフセット成分のみからなる。この成分は、すなわち、センサー１４０１から発生するオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔである。
【０１３２】
第１段階６０２で行われた電流オフセットの補正後、図６で矢印６０５で示した、上述したレドックス再生利用方法を開始する。
【０１３３】
レドックス再生利用方法が始まると、流入段階６０６後に、時間ｔ６０７まで直線的に上昇する電流が発生する。
【０１３４】
この時点まで、オフセットチャネル１０６の状態を「凍結する」。つまり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの値を、以下でさらに詳述するように、電子回路１４０２に適切に蓄積する。
【０１３５】
巨大分子生体高分子の検出が行われる本来の測定段階である第２段階６０４において、電流オフセット補正（つまり第１段階６０２）の終了後にレドックス再生利用方法によって発生した付加的な各電流寄与（Ｓｔｒｏｍｂｅｉｔｒａｇ）を、測定チャネル１０７に導き、そこで、通常著しく分裂的な電流オフセットなしに、つまり、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔなしに、さらに処理できる。
【０１３６】
センサー１４０１と電子回路１４０２とをチップのセンサー構造１４００に集積して使用する、本実施例で示したオンチップ溶液を用いた場合のさらなる利点は、センサー１４０１において、あらかじめ、発生した第２センサー信号から、関係のある（ｉｎｔｅｒｅｓｓｉｅｒｅｎｄｅ）信号（つまり測定電流１１５）を直接取り除くことができる、という点にある。
【０１３７】
したがって、この信号（つまり測定電流）の増幅を、電流オフセットが非常に大きいために生じる従来技術における制限とは無関係に、測定チャネル１０７において行える。
【０１３８】
本実施例では、オフセットチャネル１０６を用いて、測定チャネル１０７を所定値に繰り返しリセットすることで、オフセットチャネル１０６を再び新たに初期化できる。
【０１３９】
上述したように、図７に示した２つのセンサー信号７０１・７０２のダイナミックレンジにおける違いは、グラフ７００に示したように、所望のセンサー信号を評価するとき、つまり、時間ｔ７０４の関数であるセンサー電流７０３ＩＳｅｎｓｏｒから測定電流を検出する際、問題になりうる。
【０１４０】
上述したように、検出されるＤＮＡ鎖のＤＮＡ配列が異なっている場合、しばしば著しく異なるダイナミックレンジが生じる（例えば、第１信号Ｉ１７０２用には第１ダイナミックレンジ７０５が生じ、第２信号Ｉ２Ｓ用に第２ダイナミックレンジ７０６が生じる）。
【０１４１】
本発明の形態では、レドックス再生利用方法を行う間、所定の閾値（つまり所定の閾値電流ＩＳ８０１）を超過する場合、図８のグラフ８００に示したように、測定チャネル１０７において以下のことを強要する。つまり、時間ｔ８０３の関数として測定チャネル１０７を介して流れる電流ＩＭｅｓｓ８０２を、閾値ＩＳ８０１を超過するゆえに、オフセットチャネル１０６に完全に流出し、その後、新たなオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔである電流オフセット補正用の新たなオフセット値として、蓄積することを強要するのである。
【０１４２】
本方法では、図８に示したリセットを保証している。したがって、のこぎり歯型をした各電流信号７０１・７０２のギザギザの経過曲線が、測定チャネル１０７において発生する。
【０１４３】
このようにして、閾値電流ＩＳ８０１によって規定された固定ダイナミックレンジ８０４をあらかじめ設定できる。
【０１４４】
図９は、他の細部を備えた本発明の一実施例におけるセンサー構造９００の原理回路図を示している。
【０１４５】
図９にセンサー９０１および電子回路９０２を示す。
【０１４６】
電子回路９０２は、本実施例では、調整部９０３と出力部９０４とに分かれている。
【０１４７】
センサー９０１は、その出力部９０５と電気線９０６とを介して、電子回路９０２の入力部９０７と電気的に連結されている。
【０１４８】
電気結合を介して、各センサー信号、つまりセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒである上述した第１センサー信号または第２センサー信号を、電子回路９０２（特に第１ノード９０８）に入力する。
【０１４９】
第１ノード９０８は、電気接続によってセンサーチャネル９０９が構成されている電子回路９０２の入力部９０７、オフセットチャネル９１０、および、測定チャネル９１１に連結されている。
【０１５０】
図９に、センサー電流ＩＳｅｎｓｏｒ、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔ、および、測定電流ＩＭｅｓｓの電流の流れを示す。
【０１５１】
さらに、出力信号として、出力電流ＩＯｕｔおよび出力電圧ＶＯｕｔを示す。
【０１５２】
電子回路９０２は、その調整部９０３において、差動電圧制御されている電圧源９１２と、第１電圧制御されている電流源９１３と、第２電圧制御されている電流源９１４と、第３電圧制御されている電流源９１５とを備えている。
【０１５３】
さらに、電圧値記憶装置９１６が備えられている。
【０１５４】
第１スイッチ９１７がオフセットチャネル（つまり第１電流経路９１０）に、第２スイッチ９１８が測定チャネル９１１（つまり第２電流経路）に設置されている。
【０１５５】
両方のスイッチ９１７・９１８は、互いに依存せずにＯＮまたはＯＦＦ状態となれるように、制御ユニット９１９によって制御される。
【０１５６】
調整部９０３は、制御ユニット９１９によって制御されたスイッチ９１７・９１８のスイッチ位置に応じて、２つの操作モードで駆動される。これについては以下でさらに詳述する。
【０１５７】
また、差動電圧制御されている電圧源９１２は、その第１入力部９３７を介して、バイアス電圧Ｖｂｉａｓを印加する電圧源９２０に連結されており、それを介して測定電位に連結されている。
【０１５８】
差動電圧制御されている電圧源９１２の第２入力部９３６は、電子回路９０２の第１ノード９０８に連結されている。
【０１５９】
制御されている第１電流源９１３の第１端子９２１は、第１ノード９０８に連結されており、電圧制御されている第１電流源９１３の第２端子９２２は、電圧値記憶装置９１６とその第１端子９２３を介して連結されている。
【０１６０】
電圧値記憶装置９１６の第２端子９２４は、第１スイッチ９１７の第１端子９２５に連結されており、第１スイッチ９１７の第２端子９２６は、第２ノード９２７に連結されている。また、第２ノード９２７は、電圧制御されている第２電流源９１４の第１端子９２８とも連結されている。
【０１６１】
さらに、電圧制御されている第２電流源９１４の第２端子９２９は、第２スイッチ９１８の第１端子９３０と接続されている。この第２スイッチ９１８の第２端子９３１は、第１ノード９０８と接続されている。こうして、測定チャネル、つまり第２電流経路が形成される。
【０１６２】
さらに、差動電圧制御されている電圧源９１２の出力部９３２は、第２ノード９２７、および、電圧制御されている第３電流源９１５の第１端子９３３に連結されている。電圧制御されている第３電流源９１５の第２端子９３４は、電子回路９０２の出力部９３５に連結されている。
【０１６３】
第１操作モードでは、第１スイッチ９１７のスイッチ位置がＯＮ状態にあり、第２スイッチ９１８はＯＦＦ状態にある。
【０１６４】
この状態において、電子回路９０２は、第１段階６０２、つまり電流オフセット補正の段階で示した（ｂｅｓｃｈｒｉｅｂｅｎｅ）オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの補正に影響を与える。このオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは、上述したように、主に第１センサー信号によって構成される。
【０１６５】
いいかえると、第２電極１４０４から出力されたセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒを、第１段階において、オフセットチャネル１０６・９１０に完全に導くのである。
【０１６６】
この状態を、差動電圧制御されている電圧源９１２および電圧制御されている第１電流源９１３からなる調整回路によって実現する。
【０１６７】
電圧値記憶装置９１６によって、電圧制御されている第１電流源９１３に対応する入力電圧値を蓄積（つまりセーブ）する。
【０１６８】
図９では、電圧値記憶装置１６はアナログ記憶装置として実施され、キャパシタ９３８によって示されている。
【０１６９】
これに関して、その電圧値と、したがってオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔとの保存を、デジタルでも行える。
【０１７０】
上記した各電圧値（ｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅ Ｓｐａｎｎｕｎｇｓｗｅｒｔ）については、例えば、アナログ／デジタルコンバータを用いた相互変換、デジタルでの蓄積、デジタル／アナログコンバータを用いたアナログ電圧信号または対応する電流信号（オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔにほぼ相当する）への回復を行える。
【０１７１】
図９に示した電子回路９０２の第２操作モードでは、第１スイッチ９１７はＯＦＦ状態であり、第２スイッチ９１８はＯＮ状態である。
【０１７２】
この状態において、電子回路９０２は、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔと測定電流ＩＭｅｓｓとの２つの電流への、センサー９０１に出力されたセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒの分配に影響を与える。
【０１７３】
これに関して、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔの値を、電圧値記憶装置９１６において電極変換時点ｔ＊６０３（図６参照）で蓄積された電圧値によって決定する。
【０１７４】
測定チャネル１０７では、ノード調整に応じて、キルヒホッフの法則に従って、次の電流が流れる。
ＩＭｅｓｓ＝ＩＳｅｎｓｏｒ−ＩＯｆｆｓｅｔ （１）
測定チャネル９１１は、差動電圧制御されている電圧源９１２と電圧制御されている第２電流源９１４とからなる調整回路の成分である。
【０１７５】
したがって、出力電圧ＶＭｅｓｓと測定電流ＩＭｅｓｓとの電圧値は、電圧制御されている第２電流源９１４の特性に関して互いに関連している。
【０１７６】
電圧制御されている第２電流源９１４と電圧制御されている第３電流源９１５との特性値（Ｃｈａｒａｋｔｅｒｉｓｔｉｋａ）が、互いにほぼ同一となると、同一の電圧で制御される２つの電流源９１４・９１５が使用される。したがって、電子回路９０２の出力部９０４では、出力電圧ＶＯｕｔの電圧値は、以下のように出力電流ＩＯｕｔに変換される。
ＩＯｕｔ＝ＩＭｅｓｓ （２）
したがって、出力電流ＩＯｕｔは、センサー９０１の有効信号、つまり時間に応じた測定電流ＩＭｅｓｓのみを主に含んでいる。この測定電流ＩＭｅｓｓは、レドックス再生利用工程の間における時間依存性を示し、したがって、ＤＮＡ鎖とＤＮＡプローブ分子１４０７とのハイブリダイズの結果をセンサー９０１上で表す。
【０１７７】
また、バイアス電圧源９２０は、特に、以下で詳述する関数を有している。
【０１７８】
上述の調整回路の１つが閉じられた直後では、第１ノード９０８において、または、このノードのキャパシタ（キャパシタＣＳｅｎ９３９によって表される）上で、バイアス電圧Ｖｂｉａｓの電圧値が決定される。従って、第２電極１４０４は、レドックス再生利用方法に必要な電位を含んでいる。
【０１７９】
スイッチ９１７・９１８のどちらもＯＮ状態にない場合、上述したいずれか一方の操作モードに変換する際に、問題が生じることがある。
【０１８０】
この場合、センサー１４０１の第２電極１４０４の電極電圧は、所望の電圧値から基本的にずれてしまう。
【０１８１】
このような問題を防止するために、スイッチ９１７・９１８の切り換え工程のための適切な時間調整（Ｔｉｍｉｎｇ）を行うか、または、回路にさらに手を加えることが有効である。これらについては、以下で詳述する電気回路９０２の実施例に示す。
【０１８２】
図１０に、本発明の第１実施例に基づいた電子回路１０００を示す。
【０１８３】
第１実施例に基づいたセンサー構造１０００では、図９に原理的に示した電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号を付けている。
【０１８４】
電子回路１００１は、差動電圧制御されている電圧源として演算増幅器１００２を備えている。その反転入力部（ｎｅｇａｔｉｖｅｒ Ｅｉｎｇａｎｇ）１００３は第１ノード９０８に、また、その非反転入力部（ｐｏｓｉｔｉｖｅｒ Ｅｉｎｇａｎｇ）１００４はバイアス電圧源９２０に連結されている。
【０１８５】
本実施例および他の実施例では、電子回路９０２の電圧制御されている電流源をＰＭＯＳトランジスタを用いて、電圧制御されている第１電流源９１３を第１トランジスタ１００５を用いて、電圧制御されている第２電流源９１４を第２トランジスタ１００６を用いて、および、電圧制御されている第３電流源９１５を第３トランジスタ１００７を用いて、それぞれ実施している。
【０１８６】
なお、他の種類のトランジスタ、例えばＣＭＯＳトランジスタ、ＢｉＣＭＯＳトランジスタ、バイポーラトランジスタなどを使用できることは言うまでもない。
【０１８７】
任意的に、（）で示す直列に接続された他のＰＭＯＳトランジスタ１００８・１００９・１０１０を、各トランジスタ１００５・１００６・１００７に加えてそれぞれ備えてもよい。他のトランジスタ１００８・１００９・１０１０は、カスケードとして用いられ、カスケード電圧源１０１１から印加されたカスケード電圧ＶＫａｓｋによってスイッチを切り換える。
【０１８８】
他のトランジスタ１００８・１００９・１０１０によって、トランジスタ１００５・１００６・１００７の電流源特性は改良される。言い換えると、電圧制御されている電流源の出力抵抗が上昇する。
【０１８９】
図１０、図１１、図１２、図１３に示したようないずれの実施例においても、トランジスタ１００５・１００６・１００７の各ドレイン端子は、互いに、および、電子回路１００１・１１０１・１２０１・１３０１の出力部９３５に連結されている。
【０１９０】
さらに、第１実施例での電子回路１００１、つまりセンサー構造１０００の機能について、いくつかの計算（Ｒｅｃｈｎｕｎｇｅｎ）に基づいて分析的に記載する。
【０１９１】
演算増幅器１００２のオープンループ増幅をＡ１によって示す。
【０１９２】
演算増幅器１００２をその境界領域において駆動しないことがフィードバックによって保証されている限り、以下の式が成り立つ。
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ＋−Ｖ−） （３）
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ＋ｂｉａｓ−Ｖ−） （４）
Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ−ＶＯｕｔ／Ａ１ （５）
Ａ１→∞：⇒Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ （６）
トランジスタおよび調整制御ユニット（Ｒｅｇｅｌｓｔｅｕｅｒｅｉｎｈｅｉｔ）９１９および演算増幅器１００２によって形成される調整部９０３の操作方法の影響を受けない場合、演算増幅器出力部１０１２のフィードバックを受けると、本実施例では、オープンループ増幅Ａ１が十分高い限り、第１トランジスタ１００５または第２トランジスタ１００６を介して、それらの反転入力部１００３へ、センサー１４０１・９０１の第２電極１４０４に、所望のバイアス電圧値Ｖｂｉａｓが生じる。
【０１９３】
以下に示す計算では、上述した２つの操作モードは異なっている。
【０１９４】
電流オフセット補正の第１操作モード（つまり、第１段階の間）では、第１スイッチ９１７はＯＮ状態にあり、第２スイッチ９１８はＯＦＦ状態にある。
【０１９５】
例えば［９］に記載されているように、飽和状態のための簡単なトランジスタモデルを用いて、第１トランジスタ１００５を介したオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔを次の規定に従って示すことができる。
ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ１（［Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ］−｜Ｖｔｈｐ１｜）２ （７）
ここで、
Ｖｄｄは供給電圧を、Ｖｔｈｐ１は第１トランジスタ１００５の開始電圧を、Ｋ１は、技術特有の（ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｐｅｚｉｆｉｓｃｈｅ）、トランジスタの形状の影響を受ける第１トランジスタ１００５用の定数を示している。
【０１９６】
上述の規定（７）を出力電圧ＶＯｕｔについて解くと、電圧値記憶装置９１６に蓄積された電圧値ＶＳｐｅｉｃｈｅｒとオフセットチャネル９１０に供給された（ａｂｇｅｆｕｅｈｒｔｅｎ）電流ＩＯｆｆｓｅｔとの関連を、以下の規定に従って行う。
ＶＳｐｅｉｃｈｅｒ＝Ｖｄｄ−｜Ｖｔｈｐ１｜−√（ＩＯｆｆｓｅｔ／ｋ１） （８）
第１スイッチ９１７がＯＦＦ状態にあり、第２スイッチ９１８がＯＮ状態にある第２操作モードに従って、上述と同じトランジスタモデルを用いて、第２トランジスタ１００６での関連を以下に示す。
Ｉｍｅｓｓ＝ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ２・（Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ−｜Ｖｔｈｐ２｜）２
⇒ＶＯｕｔ＝Ｖｄｄ−｜Ｖｔｈｐ２｜−√｛（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ）／ｋ２｝
（９）
このとき、Ｖｔｈｐ２によって第２トランジスタ１００６の開始電圧が示される。
２０２
さらに、電子回路１００１の出力部９０４に関して以下に示す。
ＩＯｕｔ＝ｋ３（Ｖｄｄ−ＶＯｕｔ−｜Ｖｔｈｐ３｜）２
＝ｋ３（Ｖｄｄ−Ｖｄｄ＋｜Ｖｔｈｐ２｜＋√［（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ）／ｋ２］−｜Ｖｔｈｐ３｜）２ （１０）
このとき、Ｖｔｈｐ３によって第３トランジスタの開始電圧が示される。
【０１９７】
このような前提条件に従って、以下のことが言える。
Ｖｔｈｐ２＝Ｖｔｈｐ３ （１１）
したがって以下のようになる。
ＩＯｕｔ＝ｋ３／ｋ２・（ＩＳｅｎ−ＩＯｆｆｓｅｔ） （１２）
図５のセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒが次の規定
ＩＳｅｎｓｏｒ＝ＩＯｆｆｓｅｔ＋ｍ・ｔ （１３）
に従って生じるので、
ＩＯｕｔ＝ｋ３／ｋ２・ｍ・ｔ （１４）
となる。
【０１９８】
出力電流ＩＯｕｔは、レドックス再生利用方法を分析するために特徴的なパラメータｍを含み、このパラメータｍは、調査される溶液中の検出されるＤＮＡ鎖に関する情報内容を含んでいる。
【０１９９】
前因子ｋ３／ｋ２は、回路デザイナー（Ｓｃｈａｌｔｕｎｇｓｄｅｓｉｇｎｅｒ）の第２トランジスタ１００６と第３トランジスタ１００７との形状によって適切に設定でき、したがって予め設定される。
【０２００】
したがって、前因子ｋ３／ｋ２を、例えば増幅因子としても使用できる。
【０２０１】
図１１に、本発明の第２実施例に基づいたセンサー構造１０００を示す。
【０２０２】
第２実施例に基づいたセンサー構造１１００では、図９・図１０に示した電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号が付けられている。
【０２０３】
第２実施例の電子回路１１０１は、特に、他の演算増幅器（以下、第２演算増幅器１１０２と称する）が備えられていることによって、第１実施例の電子回路１００１と異なっている。なお、他の演算増幅器の反転入力部１１０３は第１ノード９０８に、また、その非反転入力部１１０４はバイアス電圧源９２０に連結されている。
【０２０４】
さらに、第２演算増幅器１１０２のフィードバック枝路１１０５には、電気抵抗器１１０６が備えられている。
【０２０５】
第２演算増幅器の出力部１１０７は、第１演算増幅器１１０９の非反転入力部１１０８に連結されており、第２演算増幅器１１０２の非反転入力部１１０４は、第１演算増幅器１１０９の反転入力部１１１０に連結されている。
【０２０６】
第１演算増幅器１１０９の出力部１１１は、第２トランジスタ１００６と第３トランジスタ１００７とのゲート端子と再び連結されている。
【０２０７】
センサー１４０１・９０５の第２電極１４０４は、他の第２演算増幅器１１０２とフィードバック抵抗器１１０６とを用いて、スイッチ９１７・９１８の位置とは関係なく、必要な所望のバイアス電圧Ｖを印加する（ｂｅｓｃｈａｌｔｅｔ）ことができる。つまり、以下の規定が成り立つ。
Ｖ１Ｏｕｔ＝Ａ１（Ｖ１＋−Ｖ１−） （１５）
Ｖ１Ｏｕｔ＝Ａ１（Ｖｂｉａｓ−Ｖ１−） （１６）
⇒Ｖ１−＝Ｖｂｉａｓ−Ｖ１Ｏｕｔ／Ａ１ （１７）
Ａ１→∞⇒Ｖ−＝Ｖｂｉａｓ （１８）
さらに、電子回路１１０１は、電流ＩＲがフィードバック抵抗器１１０６によって０になると同時に、第１実施例の電子回路１００１と同様に作動する。
【０２０８】
フィードバック抵抗器１１０６を介した電圧降下を算定するためには、第１演算増幅器１１０９の非反転入力部１１１０の電圧Ｖ３＋について知っておく必要がある。
【０２０９】
両スイッチ９１７・９１８のいずれか一方がＯＮ状態であることによって、全制御ループ（Ｇｅｓａｍｔｒｅｇｅｌｋｒｅｉｓ）が第１演算増幅器１１０９にフィードバックを行い、出力、つまり出力電圧ＶＯｕｔが演算増幅器１１０２・１１０９の飽和領域に達すると同時に、次の規定が成り立つ。
ＶＯｕｔ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖ３−） （１９）
ＶＯｕｔ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖｂｉａｓ） （２０）
⇒ Ｖ３＋＝Ｖｂｉａｓ＋ＶＯｕｔ／Ａ３ （２１）
Ａ３→∞⇒Ｖ３＋＝Ｖｂｉａｓ （２２）
したがって、スイッチ９１７・９１８のいずれか一方がＯＮ状態である場合、フィードバック抵抗器１１０６を介した電圧降下は０に等しく、それゆえ、第２実施例の電子回路１１０１を作動するために必要なように、電流ＩＲもフィードバック抵抗器１１０６によって０に等しい。
【０２１０】
第１・第２実施例では、電流勾配上昇（Ｓｔｒｏｍｇｒａｄｉｅｎｔｅｎａｎｓｔｉｅｇｓ）ｍの値（ｉｎｔｅｒｅｓｓｉｅｒｅｎｄｅ Ｇｒｏｅｓｓｅ）は、出力電流ＩＯｕｔを検出するための規定によると直線的であり、しかし、出力電圧ＶＯｕｔを検出するための規定によると非直線的である。
【０２１１】
以下に記載する第３・第４実施例では、電流勾配上昇ｍは、両方の出力の大きさＩＯｕｔおよびＶＯｕｔにおいて直線状になっている。
【０２１２】
図１２に示した電子回路１２０１の機能を算定する場合、オフセット補正と本来の測定段階との操作モードは、ここでも異なっている。
【０２１３】
図１２に、本発明の第３実施例でのセンサー構造１２００を示す。
【０２１４】
第３実施例のセンサー構造１２００では、図９・図１０・図１１に示した電子回路９０２およびセンサー９０１の同じ機能を有する同じ構成部材には、同じ参照符号が付けられている。
【０２１５】
第３実施例での電子回路１２０１は、第３演算増幅器１２０２、第４演算増幅器１２０３および第５演算増幅器１２０４を備えている。
【０２１６】
第３演算増幅器の反転入力部１２０５は、第１ノード９０８に連結されており、非反転入力部１２０６はバイアス電圧源９２９および第５演算増幅器１２０４の反転入力部１２０７に連結されている。
【０２１７】
さらに、第３演算増幅器１２０２の出力部１２０８は、第１電気抵抗器１２０９を介して第１ノード９０８にフィードバックされ、さらに、第５演算増幅器１２０４の非反転入力部１２１０および第４演算増幅器１２０３の反転入力部１２１１に連結されている。
【０２１８】
さらに、第３演算増幅器１２０２の非反転入力部１２０６は、第２電気抵抗気１２１２を介して第４演算増幅器１２０３の非反転入力部１２１３に連結されている。
【０２１９】
第４演算増幅器１２０３の出力部１２１４は、第２トランジスタ１００６のゲート端子に連結されており、第５演算増幅器の出力部１２１５は、スイッチ１２１７の第１端子１２１６に連結されている。スイッチ１２１７の第２端子１２１８は、第１トランジスタ１００５のゲート端子１２１９に連結されており、キャパシタ９３８を介して、第１トランジスタ１００５および電子回路１２０１の出力部９３５に連結されている。
【０２２０】
従って、第３実施例に基づく電子回路は、スイッチ１２１７のみを備えている。
【０２２１】
出力電圧ＶＯｕｔは、以下の規定に基づいて算定される：
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖ１＋−Ｖ１−） （２３）
ＶＯｕｔ＝Ａ１（Ｖｂｉａｓ−ＶＯｕｔ−ＩＭｅｓｓＲ１） （２４）
⇒ＶＯｕｔ＝Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１） （２５）
スイッチ１２１７がＯＮ状態の場合、第１トランジスタ１００５のゲート端子に印加されている電圧と同一である制御電圧ＶＲｅｇは：
ＶＲｅｇ＝Ａ３（Ｖ３＋−Ｖ３−） （２６）
ＶＲｅｇ＝Ａ３（ＶＯｕｔ−Ｖｂｉａｓ） （２７）
⇒ＶＲｅｇ＝Ａ３（Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１）−Ｖｂｉａｓ）（２８）である。
【０２２２】
従って、電子回路１２０１の第１ノード９０８では、キルヒホッフの結び目論理に基づけば、
ＩＳｅｎｓｏｒ＝ＩＯｆｆｓｅｔ＋ＩＭｅｓｓ （２９）である。
【０２２３】
第１トランジスタ１００５を通るオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔは、上記の簡単なトランジスタモデルにより、飽和の場合、以下の規定に基づいて記載される。
【０２２４】
ＩＯｆｆｓｅｔ＝ｋ１（［Ｖｄｄ−ＶＲｅｇ］−｜Ｖｔｈｐ｜）２ （３０）
従って、３つの数式（２８）、（２９）、（３０）は、３つの未知数、すなわち、測定電流ＩＭｅｓｓ、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔおよび制御電圧ＶＲｅｇのためにある。
【０２２５】
数式系を解くこと、および増幅係数Ａ１，Ａ３→∞のための限界値を形成することによって、特に、オフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔがセンサー電流ＩＳｅｎｓｏｒに等しく、測定電流ＩＭｅｓｓがゼロであるという結果が導かれる。
【０２２６】
従って、電子回路１２０１は、スイッチ１２１７がＯＮ状態の場合、センサー電流ＩＳｅｎｓｏｒを、オフセットチャネル９１０に完全に流出するように作動する。
【０２２７】
スイッチ１２１７がＯＦＦ状態になると、調整は中断される。
【０２２８】
第１トランジスタ１００５の浮動ゲート１２１９は、この場合、固有のオフセット電流ＩＯｆｆｓｅｔに相当する電圧値を蓄積する。
【０２２９】
この場合、キャパシタＣ９３８は、最適な支持キャパシタとして機能する。
【０２３０】
第２操作モード、すなわち、実際の測定段階では、４つの未知数、すなわち、出力電流ＩＯｕｔ、出力電圧ＶＯｕｔ、ならびに変数Ｖｇ２およびＶ２＋のために、以下に示すような、同じく４つの数式（３１）、（３２）、（３３）、（３４）が設定される。
【０２３１】
ＶＯｕｔ＝Ａ１／（１＋Ａ１）（Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１） （３１）
Ｖｇ２＝Ａ２（Ｖ２＋−ＶＯｕｔ） （３２）
ＩＯｕｔ＝ｋ２（Ｖｇ２−Ｖ２＋−Ｖｔｈｎ）２ （３３）
Ｖ２＋＝Ｖｂｉａｓ＋ＩＯｕｔＲ２ （３４）
数式系を完全に解くこと、および、増幅係数Ａ１，Ａ２→∞のための限界値を形成することで、以下の結果が導出される。
【０２３２】
ＩＯｕｔ＝−Ｒ１／Ｒ２ ＩＭｅｓｓ＝−Ｒ１／Ｒ２ｔｍ （３５）
ＶＯｕｔ＝Ｖｂｉａｓ−ＩＭｅｓｓＲ１＝Ｖｂｉａｓ−Ｒ１ｔｍ （３６）
２つの出力値、すなわち出力電流ＩＯｕｔと出力電圧ＶＯｕｔとを算出するための規定（３５）および（３６）では、この場合、パラメータｍが、一次形式のみで現れる。
【０２３３】
電気抵抗Ｒ１，Ｒ２の比率によって、出力電流ＩＯｕｔにおける電流勾配上昇（Ｓｔｒｏｍｇｒａｄｉｅｎｔｅｎａｎｓｔｉｅｇ）ｍに対し、望ましい増幅率が設定される。
【０２３４】
図１３に、本発明の第４実施例に係るセンサー構造１３００を示す。
【０２３５】
図９、図１０、図１１、図１２に示す電子回路９０２およびセンサー９０１と同じ機能を有する同じ構成部材には、センサー構造１２００では、第３実施例に基づき同じ参照番号が付けられている。
【０２３６】
本発明の第４実施例の電子回路１３０１は、第３実施例に基づく電子回路１２０１の変化形である。
【０２３７】
本発明の第４実施例の電子回路１３０１では、本発明の第３実施例に基づく電子回路１２０１と比べると、第５演算増幅器１２０４が省かれている。
【０２３８】
第３演算増幅器１２０２の出力部１２０８は、やはり電子回路１２０１に備えられているスイッチ１２１７の第１端子と直接連結されており、さらに、他のスイッチ１３０３の第１端子１３０２に連結されている。また、他のスイッチ１３０３の第２端子１３０４は、電気抵抗１２０９に連結されており、これを介して第１ノード９０８とも連結されている。
【０２３９】
しかし、スイッチ１２１７，１３０３のどちらもＯＮ状態でない場合、この第４実施例に基づき、第２電極１４０４にある電位は、所定の望ましいバイアス電圧値Ｖｂｉａｓから流出する。その結果、この場合、切り替え工程のための適切な時間調整を維持しなければならない。
【０２４０】
本書類では以下の刊行物を引用した：
［１］Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ他『Ｓｉ技術によって製造された電極を用いるマイクロバイオセンサー， 最先端のバイオセンサー学， 基本原理（ＭｉｃｒｏｂｉｏＳｅｎｓｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ Ｍａｄｅ ｉｎ Ｓｉ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｉｃｓ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ）』Ｆ． Ｗ． Ｓｃｈｅｌｌｅｒ 他編集， Ｄｉｒｋ Ｈａｕｓｅｒ出版， バーゼル， ２６７‐２８３ページ， １９９７年
［２］Ｍ． Ｐａｅｓｃｈｋｅ他「シリコンを用いて製造された微小電極アレイを使用したボルタンメトリックな多重通信路測定（Ｖｏｌｔａｍｍｅｔｒｉｃ Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ａｒｒａｙｓ）」『Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｙｓｉｓ』， ７巻１号，１−８ページ、１９９６年
［３］Ｒ． Ｈｉｎｔｓｃｈｅ他『Ｓｉ技術によって製造されたマイクロバイオセンサー、最先端のバイオセンサー学、基本原理（ＭｉｃｒｏｂｉｏＳｅｎｓｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｍａｄｅ ｉｎ Ｓｉ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｉｃｓ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ）』Ｆ．Ｗ． Ｓｃｈｅｌｌｅｒ 他編集， Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ出版， バーゼル，スイス，１９９７年
［４］Ｐ． ｖａｎ Ｇｅｒｗｅｎ「生化学センサー用のナノ規模のインターデジタル電極アレイ（Ｎａｎｏｓｃａｌｅｄ Ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｔｅｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ａｒｒａｙｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｅｎｓｏｒｓ）」『ＩＥＥＥ』，ソリッドステートセンサーと作動装置に関する国際会議， シカゴ，９０７‐９１０ページ， １９９７年６月１６日‐１９日
［５］ＰＣＴ特許 ＷＯ ９３／２２６７８
［６］ドイツ公開特許 ＤＥ １９６１０１１５ Ａ１
［７］Ｃ． Ｋｒａｕｓｅ他「疎水化された金から構成された電極に関する界面活性剤吸着の容量性の検出（Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｎ Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｚｅｄ Ｇｏｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）」『Ｌａｎｇｍｕｉｒ』，１２巻２５号、６０５９‐６０６４ページ，１９９６年
［８］Ｖ． Ｍｉｒｓｋｙ他「金から構成される電極に関する蛋白質固着の容量性のモニタリング、および、一酸化アルキルチオール被膜における抗原抗体反応（Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｍｏｎｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｌｋｙｌｔｈｉｏｌ Ｆｉｌｍｓ ｏｎ Ｇｏｌｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）」『ＢｉｏＳｅｎｓｏｒｓ ＆ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ』１２巻９‐１０号，９７７‐９８９ページ、１９９７年
［９］Ｋ．Ｈｏｆｆｍａｎ「ＶＬＳＩ設計」（ＫＫ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ， ＶＬＳＩ−Ｅｎｔｗｕｒｆ， Ｏｌｄｅｎｂｏｕｒｇ Ｖｅｒｌａｇ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ Ｗｉｅｎ， ＩＳＢＮ ３−４８６−２３８７０−１， ３０８ページ、１９９６年）
［１０］ＤＥ１９６０９６２１Ｃ１
［１１］ＵＳ５７２６５９７
［１２］ＵＳ４９９２７５５
［１３］ＵＳ４９８７３７９
［１４］ＵＳ４８１０９７３
［１５］ＵＳ４４９５４７０
［１６］ＵＳ４４６２００２
［１７］ＵＳ４３２２６８７
［１８］ＵＳ４３０６１９６
［１９］「プログラマブルセンサーインターフェース」（Ｅｌｅｋｔｏｒ， １１／９８， Ａｐｐｌｉｋａｔｏｒ， ＭＬＸ９０３０８， Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｅｒｂａｒｅｓ Ｓｅｎｓｏｒ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ， ７２−７５ページ、１９９８年）
［２０］Ｐ．Ｄ． Ｗｉｌｓｏｎ他「万能センサーインターフェースチップ（ＵＳＩＣ）：仕様と応用概略」（Ｐ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｎｓｏｒ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｃｈｉｐ （ＵＳＩＣ）： ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｏｕｔｌｉｎｅ， Ｓｅｎｓｏｒ Ｒｅｖｉｅｗ， １６巻、１番、１８−２１頁、ＩＳＳＮ０２６０−２２８８， １９９６年）
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例に基づく原理を示す原理図である。
【図２Ａ】
電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の存在を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。
【図２Ｂ】
電解液中に検出されるＤＮＡ鎖の不在を認識できる２つのプレーナ電極を示す略図である。
【図３】
従来技術に基づいたインターデジタル電極を示す図である。
【図４Ａ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図４Ｂ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図４Ｃ】
レドックス再生利用工程における各状態を説明する、従来技術に基づいたバイオセンサーを示す略図である。
【図５】
レドックス再生利用工程における回路電流の関数的流れ（Ｆｕｎｋｔｉｏｎｓｖｅｒｌａｕｆ）を示す図である。
【図６】
信号曲線が、２つの段階、つまり電流オフセット補正および独自の測定段階、を示すグラフである。
【図７】
異なる２つの測定状態のためのセンサー信号用の様々なダイナミックレンジを示す略図である。
【図８】
図７からセンサー信号用の均一に固定されたダイナミックレンジに達するための、「リセット方法」を示す略図である。
【図９】
本発明の実施例に基づいた電子回路を示す原理回路図である。
【図１０】
本発明の第１実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１１】
本発明の第２実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１２】
本発明の第３実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１３】
本発明の第４実施例に基づいた電子回路を示す回路図である。
【図１４】
集積回路に実現されているセンサーと電子回路とを備えたセンサー構造を示す略図である。
【符号の説明】
１００ 原理略図
１０１ 第１グラフ
１０２ 電流
１０３ 時間
１０４ センサー信号の経過曲線
１０５ センサーチャネル
１０６ オフセットチャネル
１０７ 測定チャネル
１０８ ノード
１０９ 電流オフセット信号
１１０ 第２グラフ
１１１ 電流
１１２ 時間
１１３ 時間
１１４ 電流
１１５ 測定電流の経過曲線
１１６ 第３グラフ
２００ センサー
２０１ 電極
２０２ 電極
２０３ 絶縁体
２０４ 電極端子
２０５ 電極端子
２０６ ＤＮＡプローブ分子
２０７ 電解液
２０８ ＤＮＡ鎖
３００ インターデジタル電極
４００ バイオセンサー
４０１ 第１電極
４０２ 第２電極
４０３ 絶縁層
４０４ 第１電極の固定領域
４０５ ＤＮＡプローブ分子
４０６ 電解液
４０７ ＤＮＡ鎖
４０８ 酵素
４０９ 分裂可能な分子
４１０ 負電荷の第１部分分子
４１１ 矢印
４１２ 他の解決法
４１３ 酸化された第１部分分子
４１４ 還元された第１部分分子
５００ グラフ
５０１ 電気電流（Ｅｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅｒ Ｓｔｒｏｍ）
５０２ 時間
５０３ 曲線 電流―時間
５０４ オフセット電流
６００ 時間グラフ
６０１ センサー電流
６０２ 第１段階
６０３ 切り替え時点
６０４ 第２段階
６０５ 酸化還元再生の開始
６０６ 流入段階
６０７ 時間
７００ 第２時間グラフ
７０１ 第１電流信号
７０２ 第２電流信号
７０３ センサー電流
７０４ 時間
７０５ 第１ダイナミックレンジ
７０６ 第２ダイナミックレンジ
８００ 測定信号グラフ
８０１ 閾値電流
８０２ 測定電流
８０３ 時間
８０４ 固定ダイナミックレンジ
９００ センサー構造
９０１ センサー
９０２ 電子回路
９０３ 電子回路の電子入力調整部
９０４ 電子回路の出力部
９０５ センサーの出力部
９０６ 電気線
９０７ 電子回路の入力部
９０８ 第１ノード
９０９ センサーチャネル
９１０ オフセットチャネル
９１１ 測定チャネル
９１２ 差動電圧制御されている電圧源
９１３ 電圧制御されている第１電流源
９１４ 電圧制御されている第２電流源
９１５ 電圧制御されている第３電流源
９１６ 電圧値記憶装置
９１７ 第１スイッチ
９１８ 第２スイッチ
９１９ 制御ユニット
９２０ バイアス電圧源
９２１ 電圧制御されている第１電流源の第１端子
９２２ 電圧制御されている第１電流源の第２端子
９２３ 電圧値記憶装置の第１端子
９２４ 電圧値記憶装置の第２端子
９２５ 第１スイッチの第１端子
９２６ 第１スイッチの第２端子
９２７ 第２ノード
９２８ 電圧制御されている第２電流源の第１端子
９２９ 電圧制御されている第２電流源の第２端子
９３０ 第２スイッチの第１端子
９３１ 第２スイッチの第２端子
９３２ 差動電圧制御されている電圧源の出力部
９３３ 電圧制御されている第３電流源の第１端子
９３４ 電圧制御されている第３電流源の第２端子
９３５ 出力部
９３６ 差動電圧制御されている電圧源の第１入力部
９３７ 差動電圧制御されている電圧源の第２入力部
９３８ キャパシタ
９３９ キャパシタ
１０００ センサー構造
１００１ 電子回路
１００２ 第１演算増幅器
１００３ 第１演算増幅器の負の入力部
１００４ 第１演算増幅器の正の入力部
１００５ 第１トランジスタ
１００６ 第２トランジスタ
１００７ 第３トランジスタ
１００８ 他のトランジスタ
１００９ 他のトランジスタ
１０１０ 他のトランジスタ
１０１１ カスケード電圧源
１０１２ 第１演算増幅器の出力部
１１００ センサー構造
１１０１ 電子回路
１１０２ 第２演算増幅器
１１０３ 第２演算増幅器の負の入力部
１１０４ 第２演算増幅器の正の入力部
１１０５ フィードバック線
１１０６ フィードバック抵抗器
１１０７ 第２演算増幅器の出力部
１１０８ 第１演算増幅器の正の入力部
１１０９ 第１演算増幅器
１１１０ 第１演算増幅器の負の入力部
１１１１ 第１演算増幅器の出力部
１２００ センサー構造
１２０１ 電子回路
１２０２ 第３演算増幅器
１２０３ 第４演算増幅器
１２０４ 第５演算増幅器
１２０５ 第３演算増幅器の負の入力部
１２０６ 第３演算増幅器の正の入力部
１２０７ 第５演算増幅器の負の入力部
１２０８ 第３演算増幅器の出力部
１２０９ フィードバック抵抗器
１２１０ 第５演算増幅器の正の入力部
１２１１ 第４演算増幅器の負の入力部
１２１２ 第２電気抵抗
１２１３ 第４演算増幅器の正の入力部
１２１４ 第４演算増幅器の出力部
１２１５ 第５演算増幅器の出力部
１２１６ 第１端子スイッチ
１２１７ スイッチ
１２１８ 第２端子スイッチ
１２１９ 第１トランジスタのゲート端子
１３００ センサー構造
１３０１ 電子回路
１３０２ 他のスイッチの第１端子
１３０３ 他のスイッチ
１３０４ 他のスイッチの第２端子
１４００ センサー構造
１４０１ センサー
１４０２ 電子回路
１４０３ 第１電極
１４０４ 第２電極
１４０５ 基板
１４０６ 固定層
１４０７ ＤＮＡプローブ分子
１４０８ 調査される溶液
１４０９ ＤＮＡ鎖
１４１０ 酵素
１４１１ 分裂する分子
１４１２ 負電荷を有する部分分子
１４１３ 矢印
１４１４ 正電荷を有する部分分子
１４１５ 負電荷を有する部分分子
１４１６ センサー電流
１４１７ 出力電流
１４１８ 出力部
Claims (16)
- 電流オフセット信号と時間に応じた測定信号とを含んでいる第１センサー信号、または、基本的には電流オフセット信号を含んでいる第２センサー信号を処理するための電子回路において、
上記第１センサー信号または第２センサー信号が印加される入力部と、
電流オフセット信号を導出するための、入力部に連結されている第１信号経路と、
時間に応じた測定信号を導出するための、入力部に連結されている第２信号経路と、
入力部に第２センサー信号が印加される場合には、基本的には第１信号経路のみを流通するように第２センサー信号を制御するように設定されている制御ユニットとを備え、
第２センサー信号が入力部に印加される場合、この第２センサー信号を蓄積できる電圧値記憶要素が、第１信号経路に備えられており、
第１センサー信号が入力部に印加される場合、電圧値記憶要素に蓄積されている第２センサー信号が、入力部へと供給される電子回路。 - 出力信号を出力できる出力部と、
上記第１信号経路または第２信号経路を、相互に無関係に、出力部と連結、または、出力部から切断できる切り替え素子とを備える、請求項１に記載の電子回路。 - 上記電圧値記憶要素は、少なくとも１つのキャパシタを備えている、請求項１または２に記載の電子回路。
- 上記第１信号経路に、上記制御ユニットによって制御されている第１電流源が備えられている、請求項１〜３のいずれかに記載の電子回路。
- 上記制御ユニットは、第２信号経路を流通する信号が所定の閾値を超える場合に、制御されている第１電流源が、第２信号経路を流通する信号に相当する電流であって、入力部に供給できる電流を生成するように設定されている、請求項４に記載の電子回路。
- 上記制御ユニットが電圧源を備えている、請求項１〜５のいずれかに記載の電子回路。
- 上記電圧源が、電圧制御されている電圧源として形成されている、請求項６に記載の電子回路。
- 上記電圧源が、差電圧制御されている電圧源として形成されている、請求項７に記載の電子回路。
- 上記第２信号経路に、制御されている第２電流源が備えられている、請求項１〜８のいずれかに記載の電子回路。
- 上記出力部と上記信号経路との間に接続されて出力信号を生成する、制御されている第３電流源が備えられている、請求項１〜９のいずれかに記載の電子回路。
- 請求項１〜１０のいずれかに記載の電子回路を備えるセンサー構造。
- 上記センサー構造は、上記電子回路とともに集積回路として形成されている、請求項１１に記載のセンサー構造。
- 巨大分子生体高分子を検出するように設定されている、請求項１１または１２に記載のセンサー構造。
- 電流オフセット信号と、時間に応じた測定信号とを含むセンサー信号の処理方法において、
第１段階において、基本的には、電流オフセット信号を含んでいる第１センサー信号を電子回路の入力部に印加し、
第１センサー信号を、基本的に、入力部に連結されている第１信号経路に供給して蓄積し、
第２段階において、電流オフセット信号および時間に応じた測定信号を含んでいる第２センサー信号を上記入力部に印加し、
第２段階において、蓄積されている第１センサー信号を第１信号経路を介して入力部に供給し、その結果、入力部に連結されている第２信号経路に、基本的に、時間に応じた測定信号を流す、センサー信号の処理方法。 - 巨大分子生体高分子を検出するために使用される請求項１４に記載の方法。
- 上記第２段階において、巨大分子生体高分子を検出するための再生利用方法の間に、センサーによって第２センサー信号を検知する、請求項１５に記載の方法。
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