EP1328799A1 - Elektronische schaltung, sensoranordnung und verfahren zum verarbeiten eines sensorsignals - Google Patents

Elektronische schaltung, sensoranordnung und verfahren zum verarbeiten eines sensorsignals

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EP1328799A1
EP1328799A1 EP01987879A EP01987879A EP1328799A1 EP 1328799 A1 EP1328799 A1 EP 1328799A1 EP 01987879 A EP01987879 A EP 01987879A EP 01987879 A EP01987879 A EP 01987879A EP 1328799 A1 EP1328799 A1 EP 1328799A1
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EP
European Patent Office
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signal
sensor
current
electronic circuit
input
Prior art date
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EP01987879A
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English (en)
French (fr)
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EP1328799B1 (de
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Alexander Frey
Christian Paulus
Roland Thewes
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Infineon Technologies AG
Original Assignee
Infineon Technologies AG
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Publication date
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Publication of EP1328799B1 publication Critical patent/EP1328799B1/de
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01D—MEASURING NOT SPECIALLY ADAPTED FOR A SPECIFIC VARIABLE; ARRANGEMENTS FOR MEASURING TWO OR MORE VARIABLES NOT COVERED IN A SINGLE OTHER SUBCLASS; TARIFF METERING APPARATUS; MEASURING OR TESTING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01D3/00—Indicating or recording apparatus with provision for the special purposes referred to in the subgroups
    • G01D3/02—Indicating or recording apparatus with provision for the special purposes referred to in the subgroups with provision for altering or correcting the law of variation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3275—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G01N27/3277—Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction being a redox reaction, e.g. detection by cyclic voltammetry

Definitions

  • the invention relates to an electronic circuit, a sensor arrangement and a method for processing a sensor signal.
  • Such a sensor arrangement is known as a biosensor chip from [1].
  • the sensor 200 has two electrodes 201, 202 made of gold, which are formed in an insulator layer 203
  • Electrode connections 204, 205 are connected to the electrodes 201, 202, to which the electronic potential applied to the electrode 201, 202 can be supplied.
  • the electrodes 201, 202 are arranged as planar electrodes.
  • DNA probe molecules 206 are immobilized on each electrode 201, 202 (cf. FIG. 2a). The immobilization takes place according to the gold-sulfur coupling.
  • the analyte to be examined for example an electrolyte 207, is applied to the electrodes 201, 202.
  • the electrolyte 207 contains DNA strands 208 with a sequence that is complementary to the sequence of the DNA probe molecules 206, these DNA strands 208 hybridize with the DNA probe molecules 206 (cf. FIG. 2b).
  • Hybridization of a DNA probe molecule 206 and a DNA strand 208 only takes place if the sequences of the respective DNA probe molecule 206 and the corresponding DNA strand 208 are complementary to one another. If this is not the case, no hybridization takes place. So is a
  • DNA probe molecule of a given sequence is only capable of a specific one, namely the DNA strand with each to bind complementary sequence, ie to hybridize with it.
  • Electrodes 201 and 202 This changed impedance is determined by applying an AC voltage with an amplitude of approximately 50 mV to the electrode connections 204, 205 and the resulting current by means of a connected measuring device (not shown).
  • the capacitive component of the impedance between the electrodes 201, 202 decreases. This is due to the fact that both the DNA probe molecules 206 and the DNA strands 208, which may hybridize with the DNA probe molecules 206, do not are conductive and thus clearly shield the respective electrodes 201, 202 electronically to a certain extent.
  • Electrodes are on the order of the length of the molecules to be detected, i.e. of DNA strands 208 or below, for example in the range of 200 nm and below.
  • FIGS. 4 a to 4 c shows a biosensor chip 400 with a first electrode 401 and a second electrode 402, which are applied to a substrate 403 as an insulator layer.
  • a holding area designed as a holding layer 404, is applied to the first electrode 401 made of gold.
  • the holding area is used to immobilize DNA probe molecules
  • the sensor 400 is brought into contact with a solution 406 to be examined, for example an electrolyte, such that in of the DNA strands 406 to be examined can possibly hybridize DNA strands with the complementary sequence to the sequence of the DNA probe molecules 405.
  • a solution 406 to be examined for example an electrolyte
  • Fig.4b shows the case that in the solution to be examined
  • the DNA strands 407 to be detected are contained and with which the DNA probe molecules 405 are hybridized.
  • the DNA strands 407 in the solution to be examined are marked with an enzyme 408, with which it is possible to cleave the molecules described below into partial molecules.
  • DNA probe molecules 405 is provided than the DNA strands 407 to be determined are contained in the solution 406 to be examined.
  • An electronically uncharged substance is added to this rinsing solution used for rinsing or to a further solution specially supplied in a further phase, which contains molecules which can be cleaved by the enzyme on the hybridized DNA strands 407 into a first submolecule 410 with a negative electronic charge and into a second sub-molecule with a positive electronic charge.
  • the negatively charged first submolecules 410 are drawn to the positively charged anode, as shown in Figure 4c. to the first electrode 401, as indicated by the arrow 411 in FIG. 4c.
  • the negatively charged first sub-molecules 410 are oxidized on the first electrode 401, which has a positive electronic potential as an anode, and are oxidized as the oxidized sub-molecules 413 on the negatively charged cathode, i.e. pulled the second electrode 402 where they are reduced again.
  • the reduced sub-molecules 414 in turn migrate to the first electrode 401, i.e. to the anode.
  • FIG. 5 shows the function of the electronic current 501 as a function of the time 502.
  • the curve shape that results 503 has an offset current Ioffset 504 which is independent of the time profile.
  • the offset current Ioffset 504 is generated by parasitic components due to non-idealities of the biosensor 400.
  • a major cause of the offset current Ioffset 504 is that the covering of the first electrode 401 with DNA probe molecules 405 is not ideal, i.e. not completely sealed.
  • the so-called double-layer capacity that is created by the immobilized DNA probe molecules 405 would only result in a purely capacitive electronic one between the first electrode 401 and the electronically conductive solution to be examined Coupling.
  • the incomplete coverage leads to parasitic current paths between the first electrode 401 and the solution 406 to be examined, which among other things also have ohmic components.
  • the covering of the first electrode 401 with the DNA probe molecules 405 must not be complete so that the electronically charged sub-molecules, i.e. the negatively charged first partial molecules are attracted to the first electrode 401 at all.
  • the covering of the first electrode 401 with DNA probe molecules 405 should be as dense as possible.
  • both electrodes 401, 402 must always provide a sufficiently large area for the oxidation / reduction process as part of the redox recycling process.
  • Macromolecular biopolymers are further understood to mean, for example, proteins or peptides or else DNA strands of a given sequence.
  • the first molecules and the second molecules are ligands, for example active substances with a possible binding activity, which bind the proteins or peptides to be detected to the respective electrode on which the corresponding ligands are arranged.
  • Enzyme agonists or enzyme antagonists pharmaceuticals, sugars or antibodies or any molecule which has the ability to specifically bind proteins or peptides can be considered as ligands.
  • DNA strands of a predetermined sequence are used as macromolecular biopolymers, which are to be detected by means of the biosensor, then DNA strands of a predetermined sequence with DNA probe molecules with the sequence complementary to the sequence of the DNA beaches can be used as molecules on the biosensor first electrode to be hybridized.
  • a probe molecule is understood to mean both a ligand and a DNA probe molecule.
  • the value m is proportional to the electrode area of the electrodes used to measure the measuring current. If the width of the electrodes remains the same, the value m is proportional to the longitudinal extent of the electrodes used, for example in the case of the first electrode 201 and the second electrode 202, the length of which is perpendicular to the plane of the drawing in FIGS. 2a and 2b.
  • the change in the measuring current m is also proportional to the number of electrodes connected in parallel.
  • the reason for the strong fluctuations can, on the one hand, be the dynamic range required for the DNA strands of a given sequence to be detected, in order to enable their detection at all.
  • the measuring electronics which record and process the change over time between the electrodes, ie between the anode and the cathode, must function reliably and precisely in the required value ranges.
  • the requirements for the large dynamic range of such a circuit mean that the measuring electronics are expensive and complicated to provide the required dynamic range.
  • Noise the variation of the parameters of the components, takes into account the fact that a working point is selected for these components in the designed circuit in which these non-idealities have the least possible influence on the quality of the measurement result. If a circuit is to be operated over a large dynamic range, maintaining an optimal working point for all areas becomes increasingly difficult and complex.
  • the value of the parameter dl / dt can be in a large range of values for various analytes to be examined, as shown above.
  • An electronic circuit that registers and processes the change in the circulating current between anode and cathode over time must therefore function reliably in the corresponding value range.
  • the invention is based on the problem of a sensor signal which contains a current offset signal component and a time-dependent, i.e. which changes over time and has a measurement signal component to determine the measurement signal component with improved accuracy.
  • An electronic circuit for processing a first sensor signal, which has a current offset signal and a time-dependent measurement signal, or a second sensor signal, which essentially has the current offset signal, has an input to which the first sensor signal or the second sensor signal can be applied , The input is coupled to a first signal path for deriving the current offset signal and to a second signal path for deriving the time-dependent measurement signal.
  • a control unit is also provided.
  • the control unit is set up in such a way that control takes place in the electronic circuit in such a way that, in the event that the second sensor signal is present at the input of the electronic circuit, the second sensor signal is guided essentially only through the first signal path.
  • control carried out by the control unit leads a signal component that is still guided through the second signal path at the beginning of the control process, essentially completely through the first signal path after the control has ended.
  • the control unit With the aid of a suitable electronic circuit, the control unit, the first sensor signal is registered and the complete outflow into the offset channel provided for this purpose, ie the first signal path, is forced.
  • the control unit ensures that the entire offset current is led into the first signal path, which in the case of an offset current is a first current path.
  • the first sensor signal is generated, for example, by the sensor supplying a sensor signal, although no molecules to be detected are yet being led to the sensor.
  • the first sensor signal thus clearly represents the sensor in the unoccupied state, for example, with macromolecular biopolymers to be detected.
  • a voltage value storage element is contained in the first signal path, with which the second sensor signal can be stored when the second sensor signal is present at the input.
  • the voltage value storage element thus clearly serves to store essentially the current. Offset portion of the sensor signal.
  • the second sensor signal stored in the voltage value storage element is fed to the input.
  • the input has both the second sensor signal with the current offset signal and the time-dependent measurement signal, and also the first sensor signal and thus essentially that
  • the electrical circuit is therefore particularly suitable for use in the detection of macromolecular biopolymers, within the scope of which the current offset component of the sensor signal can be several orders of magnitude larger than the measurement signal component.
  • the electrical circuit is thus particularly suitable for use in a sensor arrangement, preferably in a
  • Biosensor arrangement for example in a biosensor chip, in which both the sensor as a sensor signal transmitter and the electronic circuit as an evaluation circuit are integrated.
  • a first sensor signal is applied to an input of an electronic circuit in a first phase, the first sensor signal essentially having the current offset signal.
  • the first sensor signal is essentially led into a first signal path coupled to the input and stored there, preferably in a signal storage element.
  • a second sensor signal is applied to the input, the second sensor signal having the current offset signal and a time-dependent measurement signal.
  • the stored first sensor signal is fed to the input via the first signal path, so that via a second signal coupled to the input Signal path essentially the time-dependent measurement signal is carried.
  • both the electronic circuit and the method are particularly suitable for use in the detection of macromolecular biopolymers.
  • the sensor arrangement is particularly suitable for use in the redox recycling process described above.
  • the redox recycling process is carried out during the second phase and the determined current profile is fed as a second sensor signal to the electronic circuit in which the measurement signal component, i.e. the measuring current from which the offset current is separated.
  • Macromolecular biopolymers are, for example, proteins or peptides or DNA strands of a given sequence.
  • the molecules are ligands, for example active substances with a possible binding activity, which bind the proteins or peptides to be detected to the respective electrode on which the corresponding ligands are arranged.
  • Enzyme agonists or enzyme antagonists pharmaceuticals, sugars or antibodies or any molecule which has the ability to specifically bind proteins or peptides can be considered as ligands.
  • DNA strands of a predetermined sequence are used as macromolecular biopolymers, which are to be detected by means of the biosensor, then DNA strands of a predetermined sequence with DNA probe molecules with the sequence complementary to the sequence of the DNA beaches can be used as molecules on the biosensor first electrode one in the top Be hybridized in connection with the prior art sensor described.
  • a probe molecule is understood to mean both a ligand and a DNA probe molecule.
  • the holding area of the first electrode can be coated with a material that can immobilize probe molecules.
  • the holding area of the first electrode can also be designed to hold ligands with which peptides or proteins can be bound.
  • the holding area of the first electrode can also be designed to hold DNA probe molecules with which DNA molecules can be bound.
  • the first holding area can contain at least one of the following materials:
  • A-mannosidase Alkaline phosphatase, acidic phosphatase, oligosaccharide dehydrogenase, glucose dehydrogenase, laccase, ty osinase, or related enzymes can be used.
  • low molecular weight enzymes can ensure the highest conversion efficiency and therefore the highest sensitivity.
  • the further solution thus contains molecules which can be split into a first one by the enzyme
  • Submolecule with a negative electronic charge and a second submolecule with a positive electronic charge Submolecule with a negative electronic charge and a second submolecule with a positive electronic charge.
  • cleavable molecule in the context of the redox recycling process, for example, ® p-A inophenyl-hexopyranoside,
  • P-nitrophenyl phosphates or suitable derivatives of a) diamines, b) catecholamines,
  • ferrocene e) dicarboxylic acid, f) ferrocene lysine, g) osmium bipyridyl-NH, or h) PEG-ferrocene2.
  • the electronic circuit has an output at which a Output signal can be tapped, which essentially corresponds to the measurement signal in the second sensor signal. Furthermore, according to this embodiment of the invention, a switching element is provided with which the first signal path or the second signal path can be coupled to the output independently of one another or can be separated from the output.
  • the voltage value storage element can have at least one capacitor, with which an analog storage of the first sensor signal in the storage element of the first
  • the voltage value storage element can be designed as a digital memory in which the digital value of the current offset signal generated by an analog / digital converter, i.e. essentially the first current signal is stored.
  • the stored digital value is fed to a digital / analog converter in the second phase, and a signal essentially corresponding to the first sensor signal is generated in this and fed to the input for current offset compensation.
  • the first signal path has a first current source controlled by the control unit, with which the offset current is provided in the second phase for current offset compensation.
  • the control unit can be set up in such a way that in the event that it is guided through the second signal path
  • the controlled first current source one by the second Signal generated signal generated corresponding current that can be supplied to the input.
  • the control unit can have a voltage source, in which case the first controlled current source can be a current source that is voltage-controlled by the voltage source.
  • the voltage source itself can be designed as a voltage-controlled voltage source, preferably as a differential voltage-controlled voltage source.
  • a controlled second current source is provided in the second signal path, which can be controlled by a further voltage source.
  • a controlled third current source which generates the output signal, can be connected between the output and the signal paths.
  • FIG. 1 is a schematic diagram in which the
  • FIGS. 2a and 2b show a sketch of two planar electrodes, by means of which the existence of DNA strands to be detected in an electrolyte (FIG. 2a) or their nonexistence (FIG. 2b) can be verified;
  • FIG. 3 interdigital electrodes according to the prior art.
  • FIGS. 4a to 4c sketches of a biosensor according to the prior art, on the basis of which individual conditions are explained in the context of the redox recycling process;
  • FIG. 5 shows a functional curve of a circulating current in the context of a redox recycling process
  • FIG. 6 shows a diagram in which the signal curve is shown in the two phases, the current offset compensation and the actual measurement phase
  • FIG. 7 shows a schematic illustration of different dynamic ranges for the sensor signal for two different measuring situations
  • Figure 8 is a schematic representation of the
  • FIG. 9 shows a basic circuit diagram of an electronic circuit according to an exemplary embodiment of the invention.
  • Figure 10 is a circuit diagram of an electronic circuit according to a first embodiment of the invention
  • Figure 11 is a circuit diagram of an electronic circuit according to a second embodiment of the invention
  • FIG. 12 shows a circuit diagram of an electronic circuit according to a third exemplary embodiment of the invention.
  • Figure 13 is a circuit diagram of an electronic circuit according to a fourth embodiment of the invention.
  • FIG. 14 shows a sketch of a sensor arrangement with a sensor and an electronic circuit, which are implemented in an integrated circuit.
  • FIG. 14 shows a sensor arrangement 1400 with a sensor 1401 and an electrical circuit 1402, the sensor 1401 and the electrical circuit 1402 being integrated in a common electrical circuit in the sensor arrangement 1400.
  • the sensor 1401 essentially has the structure of the structure shown in FIGS. A to c.
  • the senor 1401 has a first electrode 1403 and a second electrode 1404, which are applied to a substrate 1405 as an insulator layer.
  • the electrical circuit 1402 is also introduced into the substrate 1405.
  • a holding area designed as a holding layer 1406, is applied to the first electrode 1403 made of gold.
  • the holding area serves to immobilize DNA probe molecules 1407 on the first electrode 1403.
  • 14 shows the sensor arrangement 1400 in the measurement phase, ie in the phase in which DNA strands with a sequence that is complementary to the sequence of the immobilized DNA probe molecules 1407 are to be detected by means of the sensor arrangement 1400.
  • the senor 1401 is brought into contact with a solution 1408 to be examined, for example an electrolyte, in such a way that DNA strands which may be present in the solution 1408 to be examined can hybridize with the complementary sequence to the sequence of the DNA probe molecules 1407.
  • a solution 1408 to be examined for example an electrolyte
  • the DNA strands 1409 to be detected are contained in the solution 1408 to be examined and are already immobilized on the DNA probe molecules 1407.
  • the DNA strands 1409 in the solution 1408 to be examined are marked with an enzyme 1410, with which enzyme 1410 it is possible to split molecules described below into partial molecules.
  • enzyme 1410 One of the above-mentioned enzymes is used as enzyme 1410.
  • DNA probe molecules 1407 is provided than the DNA strands 1409 to be determined are contained in the solution 1408 to be examined.
  • the solution 1408 to be examined which may be contained in the solution 1408 and which is hybridized with the enzyme 1410 with the immobilized DNA probe molecules 1407, is rinsed out of the sensor 1401, which according to this exemplary embodiment functions as a biosensor, so that the non-hybridized DNA Strands are removed and the sensor 1401 is cleaned of the solution 1408 to be examined.
  • An electronically uncharged substance is added to this rinsing solution used for rinsing or to a further solution specifically supplied in a further phase, which contains molecules 1411 which can be cleaved by the enzyme 1410 on the hybridized DNA strands 1409 into a first submolecule 1412 with a negative one electrical charge and into a second sub-molecule (not shown) with a positive electrical charge.
  • the first partial molecules 1412 which are generated from the molecules 1411 which are cleavable by the enzyme 1410 and which have a negative electrical charge, are, as shown in FIG. 14, the positively charged anode, i. attracted to the first electrode 1403, as symbolized by the arrow 1413.
  • the negatively charged first partial molecules 1412 are oxidized on the first electrode 1403, which has a positive electrical potential as an anode, and are oxidized as an oxidized, electrically positively charged partial molecules 1414 on the negatively charged cathode, i.e. the second electrode 1404 moves, i.e. attracted by this, on which second
  • Electrode 1404 they in turn are reduced.
  • the reduced sub-molecules 1415 are in turn moved to the first electrode 1403, i.e. to the anode.
  • the measurement current generated is supplied as sensor signal 1416 by the second electrode 1404 to the electronic circuit 1402, as will be explained in more detail below, as a second sensor signal in the actual measurement phase.
  • the electrical circuit 1402 separates the offset current from the actual measurement current, i.e. from the time-varying measurement signal, which is provided as output signal 1417 at an output 1418 of electronic circuit 1402.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram 100 of the principle on which the further exemplary embodiments of the invention are based.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram 100 of a first diagram 101, in which the course of the sensor signal 1416 generated by the sensor 1401 is shown during the redox recycling process.
  • the course of the current I 102 over the time t 103 results in a characteristic sensor signal course 104, as shown in the first diagram 101.
  • This second sensor signal 104 is fed from the second electrode 1404 to an input 1420 of the electrical circuit 1402 via a sensor channel 105, in FIG. 14 for example via an electrical line 1419.
  • the sensor signal 104 containing a current offset component and a measurement signal component which is supplied to the electronic circuit 1402 via the sensor channel 105, is divided into a current offset component and a measurement signal component, the current offset component being Offset current is carried over an offset channel 106 and the measurement signal portion as the actual measurement current over a Measuring channel 107, ie the second sensor signal 104, 1416 is divided at a node 108.
  • a first part is a time-independent signal, the offset current 109, the course of which is shown in a second diagram 110 in FIG. 1 as the course of the current I 111 as a function of the time t 112.
  • a time-independent signal is further understood to be a signal that cannot be changed over time or whose signal value is determined at a predetermined point in time and the determined signal value is used as a constant signal value for a predetermined period of time.
  • the time-dependent portion of the second sensor signal 1416 is conducted as a second part via the measuring channel 107, i.e. the measurement current that is conducted via the measurement channel 107 is a current curve that changes over time; in the area of the redox recycling process, a current I 114 that changes linearly over time t 113, as is shown as measurement current curve 115 in a third diagram 116 in Fig.l is shown.
  • a first signal path is clearly used as a current path for dissipating the offset current, while in a second signal path, i.e. in a second current path, the remaining difference signal is derived and processed as a measuring current.
  • the entire measuring process is divided into two phases, as shown in a time diagram 600 in FIG.
  • the timing diagram 600 shows the profile of a sensor current I S ensor 601 over time t 607 which is the sum of the offset current Ioffset un ⁇ ä the measuring current I M is S 'wherein the offset current Ioffset i m substantially independent of time and the measuring current I M ess is time-dependent.
  • an electrical current is generated by the sensor 1401, the temporal course of which does not yet contain any evaluable information about the macromolecular biopolymer to be detected, for example the DNA strand to be detected.
  • the electrical current generated by the sensor 1401 is registered as the first sensor signal, and an essentially complete outflow of the first sensor signal into the offset channel 106 provided for this purpose is carried out in a manner which is explained in more detail below an appropriate regulation "enforced".
  • the first sensor signal essentially only has the current offset component, i.e. the offset current Ioffset, which is generated by the sensor 1401.
  • the actual measurement phase in which macromolecular biopolymers are detected, each after the end of the current offset compensation, i.e. the first phase 602, additional current contribution generated by the redox recycling process is fed into the measuring channel 107 and can be performed there without the usually considerably disturbing current offset component, i.e. can be processed without the offset current Ioffset.
  • the offset channel 106 it is possible to be able to use the offset channel 106 to repeatedly reset the measurement channel 107, ie to a predetermined value, in order to reinitialize the offset channel 106 again.
  • the difference shown in FIG. 7 in the dynamic range of two sensor signals 701, 702, as shown in diagram 700 can be problematic for the desired sensor signal evaluation, ie when the measurement current is sensed from the sensor current 703 Isensor a l s function of time t 704.
  • a predetermined threshold value i.e. a predetermined threshold current Ig 801, as shown in a diagram 800 in FIG. 8, in the measuring channel 107 to force the measuring current Ijyiess 802 flowing through the measuring channel 107 as a function of the time t 803 due to the exceeding of the threshold value Ig 801 flows into the offset channel 106 and is then stored as a new offset value for the current offset compensation as a new offset current Ioffset.
  • FIG. 9 shows a basic circuit diagram of a sensor arrangement 900 according to an exemplary embodiment of the invention with further details.
  • the sensor 901 and the electronic circuit 902 are shown in FIG.
  • the electronic circuit 902 is divided into a control part 903 and an output part 904.
  • the sensor 901 is electrically coupled via its output 905 and an electrical line 906 to an input 907 of the electronic circuit 902.
  • the respective sensor signal Via the electrical coupling, the respective sensor signal, the above-described first sensor signal or the second sensor signal is fed to the electronic circuit 902, in particular a first node 908, as the sensor current I ⁇ sensor.
  • the first node 908 is coupled to the input 907 of the electronic circuit 902, which forms the electrical connection to the sensor channel 909, and to the offset channel 910 and the measuring channel 911.
  • an output current Iout and an output voltage VQut are shown as output signals.
  • the electronic circuit 902 has in its control part 903 a differential voltage-controlled voltage source 912 and a first voltage-controlled current source 913. a second voltage controlled current source 914 and a third voltage controlled current source 915.
  • a voltage value memory 916 is also provided.
  • a first switch 917 is in the offset channel, i.e. introduced into the first current path 910 and a second switch
  • the two switches 917, 918 are operated by a control unit
  • the regulating part 903 can, depending on the switch positions controlled by the control unit 919
  • Switches 917, 918 are operated in two operating modes, which are explained in more detail below.
  • the differential voltage-controlled voltage source 912 is coupled via its first input 937 to a voltage source 920 providing a bias voltage Vkj_ as and above that to the ground potential.
  • a second input 936 of the differential voltage controlled voltage source 912 is coupled to the first node 908 of the electronic circuit 902.
  • a first connection 921 of the first controlled current source 913 is coupled to the first node 908 and a second connection 922 of the first voltage-controlled current source 913 is coupled to the voltage value memory 916 via its first connection 923.
  • a second connection 924 of the voltage value memory 916 is coupled to a first connection 925 of the first switch 917 and a second connection 926 of the first switch 917 is coupled to a second node 927, which in turn is coupled to a first connection 928 of the second voltage-controlled current source 914.
  • a second connection 929 of the second voltage-controlled current source 914 is also connected to a first connection 930 of the second switch 918, the second connection 931 of which is connected to the first node 908, with which the measurement channel, i.e. the second current path is formed.
  • the output 932 of the differential voltage-controlled voltage source 912 is coupled to the second node 927 and to a first connection 933 of the third voltage-controlled current source 915, the second connection 934 of which is coupled to the output 935 of the electronic circuit 902 in the output part 904.
  • the switch position of the first switch 917 is closed and the second switch 918 is open.
  • the electronic circuit 902 operates in the first phase 602, i.e. Compensation of the offset current Ioffset 'described in the phase of the current offset compensation, which is essentially formed by the first sensor signal, as explained above.
  • This state is implemented with a control circuit which is formed from the differential voltage-controlled voltage source 912 and the first voltage-controlled current source 913.
  • the input voltage value corresponding to the first voltage-controlled current source 913 is stored, ie saved.
  • the voltage value memory 16 is as one
  • the corresponding voltage value and thus the offset current Ioffset can also be stored digitally.
  • the respective specific voltage value can, for example, alternatively be converted using an analog / digital converter, stored digitally and converted back into an analog voltage signal or the corresponding current signal, which in turn essentially corresponds to the offset current Ioffset, using a digital / analog converter become.
  • the first switch 917 is open and the second switch 918 is closed.
  • the electronic circuit 902 splits the sensor current Isensor i - tapped at the sensor 901 - the two current components of the offset current Iof f set and the measuring current i M mess-
  • the value of the offset current Ioffset is determined from the voltage value stored in the voltage value memory 916 at the changeover time t 603 (see FIG. 6).
  • the measuring channel 911 is part of the control loop, which is formed from the differential voltage-controlled voltage source 912 and the second voltage-controlled current source 914.
  • the voltage value of the output voltage Vout and the measurement current Ijvfess are thus linked to one another via the characteristic of the second voltage-controlled current source 914.
  • the output current Iout thus essentially only contains the useful signal of the sensor 901, i.e. the time-dependent measuring current IMess. which describes the time-dependent behavior during the redox recycling process and thus represents the conclusion about the corresponding hybridization of the DNA strands with the DNA probe molecules 1407 on the sensor 901.
  • the bias voltage source 920 has in particular the following function, which is explained in more detail below.
  • Capacitor Cg e 939 the voltage value of the bias voltage so that v b ias i n un the second electrode 1404 receives the redox recycling process required electrical potential.
  • the electrode voltage at the second electrode 1404 of the sensor 1401 can fundamentally drift away from the desired voltage value.
  • FIG. 10 shows an electronic circuit 1000 according to a first exemplary embodiment of the invention.
  • the electronic circuit 1001 has a voltage source controlled by differential voltage
  • Operational amplifier 1002 whose inverting input (negative input) 1003 is coupled to the first node 908 and whose non-inverting input (positive input) 1004 is coupled to the bias voltage source 920.
  • the voltage-controlled current sources of the electronic circuit 902 are according to this exemplary embodiment and FIG Further exemplary embodiments realized by means of PMOS transistors, the first voltage-controlled current source 913 by means of a first transistor 1005, the second voltage-controlled current source 914 by means of a second transistor 1006 and the third voltage-controlled current source 915 by means of a third transistor 1007.
  • CMOS transistors for example CMOS transistors, BiCMOS transistors, bipolar transistors, etc.
  • CMOS transistors for example CMOS transistors, BiCMOS transistors, bipolar transistors, etc.
  • bipolar transistors for example CMOS transistors, BiCMOS transistors, bipolar transistors, etc.
  • the additional PMOS transistors 1008, 1009, 1010 shown in parentheses and connected in series with the respective transistors 1005, 1006, 1007 can be provided, the further transistors 1008, 1009, 1010 serving as a cascade and with one of one Cascade voltage source 1011 provided cascade voltage V kas ] ⁇ are connected.
  • the drain connection of the transistors 1005, 1006, 1007 is in each case with one another and with the output 935 of the electronic circuit 1001, 1101 , 1201, 1301 connected.
  • AI denotes the open loop gain of operational amplifier 1002.
  • V 0u t AI (V + - V_);
  • V 0u t AI (Vbias "V_); (4)
  • V- V bias - V 0u t / AI; (5)
  • the first switch 917 In the first operating mode of current offset compensation, i.e. during the first phase, the first switch 917 is closed and the second switch 918 is open.
  • kl is a technology-specific constant dependent on the transistor geometry for the first transistor 1005.
  • I mess ⁇ I Sen I ⁇ ffset 2 • (v d d - V 0 ut - V th p2 f
  • V 2 denotes the threshold voltage of the second transistor 1006. Furthermore, in the output part 904 of the electronic circuit 1001:
  • Vth 3 denotes the threshold voltage of the third transistor 1007.
  • Vthp2 V t hp3- (11)
  • the output current Io u t contains the parameter m which is characteristic of the analysis of the redox recycling method and which contains the corresponding information content with regard to the DNA strand to be detected in the solution to be examined.
  • k3 The pre-factor - can be determined by the geometry of the second k2
  • the pre-factor - can also be used as k2, for example
  • FIG. 11 shows a sensor arrangement 1100 according to a second exemplary embodiment of the invention.
  • the electronic circuit 1101 according to the second exemplary embodiment differs from the electronic circuit 1001 according to the first exemplary embodiment in particular by an additional operational amplifier, hereinafter referred to as the second operational amplifier 1102, whose inverting input 1103 with the first node 908 and its non-inverting input 1104 with the Bias voltage source 920 is coupled.
  • the second operational amplifier 1102 whose inverting input 1103 with the first node 908 and its non-inverting input 1104 with the Bias voltage source 920 is coupled.
  • an electrical resistor 1106 is provided in the feedback branch 1105 of the second operational amplifier 1102.
  • the output 1107 of the second operational amplifier is coupled to the non-inverting input 1108 of the first operational amplifier 1109 and the non-inverting input 1104 of the second operational amplifier 1102 is coupled to the inverting input 1110 of the first operational amplifier 1109.
  • the output 1111 of the first operational amplifier 1109 is in turn coupled to the gate connections of the second transistor 1006 and the third transistor 1007.
  • Viout AI (V ⁇ + - V ⁇ _); (15)
  • Viout AI (V i as - V ⁇ _); (16)
  • the electronic circuit 1101 also functions in exactly the same way as the electronic circuit 1001 according to the first exemplary embodiment as soon as the current IR through the feedback resistor 1106 disappears.
  • Operational amplifier 1109 is fed back by closing one of the two switches 917, 918 and the output, i.e. the output voltage Vout does not fall within the saturation range of the operational amplifiers 1102, 1109, the following rules apply:
  • V 0u t 3 (V 3 + - V 3 _); (19)
  • V 0u t A3 (V 3+ - V bias ); (20)
  • Feedback resistor 1106 is zero, as required for the operation of the electronic circuit 1101 according to the second embodiment, when one of the switches 917, 918 is in the closed state.
  • the quantity of interest of the Stromgradientenancultures m is linear in the rule for determining the output current Iout before but non-linearly in the rule for determining the output voltage Vout •
  • Embodiment and the fourth embodiment described below is the Stromgradientenan relaxation m in two output values Iout un DOTL n linear form included.
  • the operating modes of the offset compensation and the actual measuring phase are again differentiated.
  • FIG. 12 shows a sensor arrangement 1200 according to a third exemplary embodiment of the invention.
  • the electronic circuit 1201 according to the third
  • the exemplary embodiment has a third operational amplifier 1202, a fourth operational amplifier 1203 and a fifth operational amplifier 1204.
  • Operational amplifier is coupled to the first node 908 and the non-inverting input 1206 is coupled to the bias voltage source 929 and to the inverting input 1207 of the fifth operational amplifier 1204.
  • the output 1208 of the third operational amplifier 1202 is fed back to the first node 908 via the first electrical resistor 1209 and is also coupled to the non-inverting input 1210 of the fifth operational amplifier 1204 and to the inverting input 1211 of the fourth operational amplifier 1203.
  • non-inverting input 1206 of the third operational amplifier 1202 is connected to the non-inverting via a second electrical resistor 1212 Input 1213 of the fourth operational amplifier 1203 coupled.
  • the output 1214 of the fourth operational amplifier 1203 is coupled to the gate connection of the second transistor 1006 and the output 1215 of the fifth operational amplifier is coupled to a first connection 1216 of a switch 1217, the second connection 1218 of which is connected to the gate connection 1219 of the first transistor 1005 is coupled and via a capacitor 938 to the drain connection of the first transistor 1005 and the output 935 of the electronic circuit 1201.
  • the electronic circuit according to the third embodiment contains only one switch 1217.
  • the output voltage Vout can be calculated according to the following regulations:
  • V 0u t AI (V ⁇ + - V ⁇ _); (23)
  • V 0u t AI (Vbias - V 0u t ⁇ IMess RD • (24)
  • V reg A3 (V 3+ - V 3 -); (26)
  • V reg A3 (V 0u t ⁇ Vbias) (27)
  • the offset current Ioffset through the first transistor 1005 can be described with the simple transistor model already described above for the case of saturation in accordance with the following rule:
  • I ⁇ ffset kl ([V dd - V reg ] -
  • the electronic circuit 1201 When the switch 1217 is closed, the electronic circuit 1201 therefore causes the complete sensor current Isensor i to flow off the offset channel 910.
  • the floating gate 1219 of the first transistor 1005 stores the voltage value which corresponds to a specific offset current Ioffset.
  • the capacity C 938 acts as an optional support capacity.
  • the output voltage Vout and the quantities V g 2 and V2 + can be a corresponding number, ie four equations (31), (32) , (33), (34) as described below:
  • V 0u t Al / (1 + Al) (Vbias ⁇ IMess RD. (31)
  • V g2 A2 (V 2 + - V 0u t); (32)
  • V 2 + Vbias + Iout R2.
  • Vout Vbias - IMess
  • Rl V b ias - Rl t m. (36)
  • a desired gain can be set for the current gradient increase m in the output current Iout via the ratio of the electrical resistances R1, R2.
  • FIG. 13 shows a sensor arrangement 1300 according to a fourth exemplary embodiment of the invention.
  • the same structural elements with the same functionality of the electronic circuit 902 and the sensor 901 shown in FIGS. 9, 10, 11 and 12 are provided with the same reference symbols in the sensor arrangement 1200 according to the third exemplary embodiment.
  • the electronic circuit 1301 according to the fourth exemplary embodiment of the invention is a variant of the electronic circuit 1201 according to the third exemplary embodiment.
  • the fifth operational amplifier 1204 is saved in comparison to the electronic circuit 1201 according to the third exemplary embodiment of the invention.
  • the output 1208 of the third operational amplifier 1202 is directly coupled to the first connection of the switch 1217, which is also provided in the electronic circuit 1201, and also to a first connection 1302 of a further switch 1303, the second connection 1304 of which is coupled to the electrical resistor 1209 and via the latter again with the first node 908.
  • the potential at the second electrode 1404 can drift away from the predetermined desired bias voltage value V b ias, so that in this case a suitable timing for the switching process should be adhered to.

Description

Beschreibung
Elektronische Schaltung, Sensoranordnung und Verfahren zum Verarbeiten eines Sensorsignals
Die Erfindung betrifft eine elektronische Schaltung, eine Sensoranordnung und ein Verfahren zum Verarbeiten eines Sensorsignals .
Eine solche Sensoranordnung ist als ein Biosensorchip aus [1] bekannt .
Fig.2a und Fig.2b zeigen einen solchen Biosensorchip, wie er in [1] beschrieben ist. Der Sensor 200 weist zwei Elektroden 201, 202 aus Gold auf, die in einer Isolatorschicht 203 aus
Isolatormaterial eingebettet sind. An die Elektroden 201, 202 sind Elektroden-Anschlüsse 204, 205 angeschlossen, an denen das an der Elektrode 201, 202 anliegende elektronische Potential zugeführt werden kann. Die Elektroden 201, 202 sind als Planarelektroden angeordnet. Auf jeder Elektrode 201, 202 sind DNA-Sondenmoleküle 206 immobilisiert (vgl. Fig.2a) . Die Immobilisierung erfolgt gemäß der Gold-Schwefel-Kopplung. Auf den Elektroden 201, 202 ist das zu untersuchende Analyt, beispielsweise ein Elektrolyt 207, aufgebracht.
Sind in dem Elektrolyt 207 DNA-Stränge 208 mit einer Sequenz enthalten, die zu der Sequenz der DNA-Sondenmoleküle 206 komplementär ist, so hybridisieren diese DNA-Stränge 208 mit den DNA-Sondenmolekülen 206 (vgl. Fig.2b) .
Eine Hybridisierung eines DNA-Sondenmoleküls 206 und eines DNA-Strangs 208 findet nur dann statt, wenn die Sequenzen des jeweiligen DNA-Sondenmoleküls 206 und des entsprechenden DNA- Strangs 208 zueinander komplementär sind. Ist dies nicht der Fall, so findet keine Hybridisierung statt. Somit ist ein
DNA-Sondenmolekül einer vorgegebenen Sequenz jeweils nur in der Lage einen bestimmten, nämlich den DNA-Strang mit jeweils komplementärer Sequenz zu binden, d.h. mit ihm zu hybridisiere .
Findet eine Hybridisierung statt, so verändert sich, wie aus Fig.2b ersichtlich, der Wert der Impedanz zwischen den
Elektroden 201 und 202. Diese veränderte Impedanz wird durch Anlegen einer Wechselspannung mit einer Amplitude von ungefähr 50 mV an die Elektroden-Anschlüsse 204, 205 und dem dadurch resultierenden Strom mittels eines angeschlossenen Messgeräts (nicht dargestellt) bestimmt.
Im Falle einer Hybridisierung verringert sich der kapazitive Anteil der Impedanz zwischen den Elektroden 201, 202. Dies ist darauf zurückzuführen, dass sowohl die DNA-Sondenmoleküle 206 als auch die DNA-Stränge 208, die eventuell mit den DNA- Sondenmolekülen 206 hybridisieren, nicht-leitend sind und somit anschaulich die jeweilige Elektrode 201, 202 in gewissem Maße elektronisch abschirmen.
Zur Verbesserung der Messgenauigkeit ist es aus [4] bekannt, eine Vielzahl von Elektrodenpaaren 201, 202 zu verwenden und diese parallel zu schalten, wobei diese anschaulich miteinander verzahnt angeordnet sind, so dass sich eine sogenannte Interdigitalelektrode 300 ergibt (vgl. Fig.3) . Die Abmessung der Elektroden und der Abstände zwischen den
Elektroden liegen in der Größenordnung der Länge der zu detektierenden Moleküle, d.h. der DNA-Stränge 208 oder darunter, beispielsweise im Bereich von 200 nm und darunter.
Weiterhin sind Grundlagen über einen Reduktions-/Oxidations-
Recycling-Vorgang zum Erfassen makromolekularer Biopolymere aus [2] und [3] bekannt. Der Reduktions-/Oxidations- Recycling-Vorgang, im weiteren auch als Redox-Recycling- Vorgang bezeichnet, wird im weiteren anhand der Fig.4a bis Fig.4c näher erläutert. Fig.4a zeigt einen Biosensorchip 400 mit einer ersten Elektrode 401 und einer zweiten Elektrode 402, die auf einem Substrat 403 als Isolatorschicht aufgebracht sind.
Auf der ersten Elektrode 401 aus Gold ist ein Haltebereich, ausgestaltet als Halteschicht 404, aufgebracht. Der Haltebereich dient zum Immobilisieren von DNA-Sondenmolekülen
405 auf der ersten Elektrode 401.
Auf der zweiten Elektrode ist kein solcher Haltebereich vorgesehen.
Sollen mittels des Biosensors 400 DNA-Stränge mit einer Sequenz, die komplementär ist zu der Sequenz der immobilisierten DNA-Sondenmoleküle 405 erfasst werden, so wird der Sensor 400 mit einer zu untersuchenden Lösung 406, beispielsweise einem Elektrolyt, in Kontakt gebracht derart, dass in der zu untersuchenden Lösung 406 eventuell enthaltene DNA-Stränge mit der komplementären Sequenz zu der Sequenz der DNA-Sondenmoleküle 405 hybridisieren können.
Fig.4b zeigt den Fall, dass in der zu untersuchenden Lösung
406 die zu erfassenden DNA-Stränge 407 enthalten sind und mit die DNA-Sondenmoleküle 405 hybridisiert sind.
Die DNA-Stränge 407 in der zu untersuchenden Lösung sind mit einem Enzym 408 markiert, mit dem es möglich ist, im weiteren beschriebene Moleküle in Teilmoleküle zu spalten.
Üblicherweise ist eine erheblich größere Anzahl von DNA- Sondenmolekülen 405 vorgesehen, als zu ermittelnde DNA- Stränge 407 in der zu untersuchenden Lösung 406 enthalten sind.
Nachdem die in der zu untersuchenden Lösung 406 eventuell enthaltenen, mit dem Enzym 408 mit den immobilisierten DNA- Sondenmolekülen 407 hybridisiert sind, erfolgt eine Spülung des Biosensorchips 400, wodurch die nicht hybridisierten DNA- Stränge entfernt werden und der Biosensorchip 400 von der zu untersuchenden Lösung 406 gereinigt wird.
Dieser zur Spülung verwendeten Spüllösung oder einer in einer weiteren Phase eigens zugeführten weiteren Lösung wird eine elektronisch ungeladene Substanz beigegeben, die Moleküle enthält, die durch das Enzym an den hybridisierten DNA- Strängen 407 gespalten werden können in ein erstes Teilmolekül 410 mit einer negativen elektronischen Ladung und in ein zweites Teilmolekül mit einer positiven elektronischen Ladung.
Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 410 werden, wie in Fig.4c gezeigt ist, zu der positiv geladenen Anode gezogen, d.h. zu der ersten Elektrode 401, wie durch den Pfeil 411 in Fig.4c angedeutet ist.
Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 410 werden an der ersten Elektrode 401, die als Anode ein positives elektronisches Potential aufweist, oxidiert und werden als oxidierte Teilmoleküle 413 an die negativ geladene Katode, d.h. die zweite Elektrode 402 gezogen, wo sie wieder reduziert werden. Die reduzierten Teilmoleküle 414 wiederum wandern zu der ersten Elektrode 401, d.h. zu der Anode.
Auf diese Weise wird ein elektronischer Kreisstrom generiert, der proportional ist zu der Anzahl der jeweils durch die Enzyme 408 erzeugten Ladungsträger.
Der elektronische Parameter, der bei dieser Methode ausgewertet wird, ist die Änderung des elektronischen Stroms m = — als Funktion der Zeit t, wie dies in dem Diagramm 500 dt in Fig.5 schematisch dargestellt ist.
Fig.5 zeigt die Funktion des elektronischen Stroms 501 abhängig von der Zeit 502. Der sich ergebende Kurvenverlauf 503 weist einen Offsetstrom Ioffset 504 auf, der unabhängig ist vom zeitlichen Verlauf.
Der Offsetstrom Ioffset 504 wird erzeugt durch parasitäre Anteile aufgrund von Nichtidealitäten des Biosensors 400.
Eine wesentliche Ursache für den Offsetstrom Ioffset 504 liegt darin, dass die Bedeckung der ersten Elektrode 401 mit DNA-Sondenmolekülen 405 nicht ideal, d.h. nicht vollständig dicht erfolgt.
Im Falle einer vollständig dichten Bedeckung der ersten Elektrode 401 mit DNA-Sondenmolekülen 405 ergäbe sich aufgrund der sogenannten Doppelschichtkapazität, die durch die immobilisierten DNA-Sondenmoleküle 405 entsteht, zwischen der ersten Elektrode 401 und der elektronisch leitenden zu untersuchenden Lösung 406 nur eine rein kapazitive elektronische Kopplung.
Die nicht vollständige Bedeckung führt jedoch zu parasitären Strompfaden zwischen der ersten Elektrode 401 und der zu untersuchenden Lösung 406, die unter anderem auch ohmsche Anteile aufweisen.
Um jedoch den Oxidations-/Reduktions-Prozess zu ermöglichen, darf die Bedeckung der ersten Elektrode 401 mit dem DNA- Sondenmolekülen 405 nicht vollständig sein, damit die elektronisch geladenen Teilmoleküle, d.h. die negativ geladenen ersten Teilmoleküle zu der ersten Elektrode 401 überhaupt angezogen werden.
Um andererseits eine möglichst große Sensitivität eines solchen Biosensors zu erreichen, verbunden mit geringen parasitären Effekten, sollte die Bedeckung der ersten Elektrode 401 mit DNA-Sondenmolekülen 405 möglichst dicht sein. Um eine hohe Reproduzierbarkeit der mit einem solchen Biosensor 400 bestimmten Messwerte zu erreichen, müssen beide Elektroden 401, 402 stets ein hinreichend großes Flächenangebot für den Oxidations-/Reduktions-Prozess im Rahmen des Redox-Recycling-Vorgangs bereitstellen.
Bei dem Biosensor gemäß dem Stand der Technik, ergibt sich somit eine gewisse Messunsicherheit beim Ermitteln der DNA- Stränge in einer zu untersuchenden Lösung.
Unter makromolekularen Biopolymeren sind im Weiteren beispielsweise Proteine oder Peptide oder auch DNA-Stränge einer jeweils vorgegebenen Sequenz zu verstehen.
Sollen als makromolekulare Biopolymere Proteine oder Peptide erfasst werden, so sind die ersten Moleküle und die zweiten Moleküle Liganden, beispielsweise Wirkstoffe mit einer möglichen Bindungsaktivität, die die zu erfassenden Proteine oder Peptide an die jeweilige Elektrode binden, auf der die entsprechenden Liganden angeordnet sind.
Als Liganden kommen Enzymagonisten oder Enzymantagonisten, Phar azeutika, Zucker oder Antikörper oder irgendein Molekül in Betracht, das die Fähigkeit besitzt, Proteine oder Peptide spezifisch zu binden.
Werden als makromolekulare Biopolymere DNA-Stränge einer vorgegebenen Sequenz verwendet, die mittels des Biosensors erfasst werden sollen, so können mittels des Biosensors DNA- Stränge einer vorgegebenen Sequenz mit DNA-Sondenmolekülen mit der zu der Sequenz der DNA-Strände komplementären Sequenz als Moleküle auf der ersten Elektrode hybridisiert werden.
Im Rahmen dieser Beschreibung ist unter einem Sondenmolekül sowohl ein Ligand als auch ein DNA-Sondenmolekül zu verstehen. Der Wert m ist proportional zur Elektrodenfläche der zur Erfassung des Messstroms verwendeten Elektroden. Bei gleichbleibender Breite der Elektroden ist somit der Wert m proportional zur Längsausdehnung der verwendeten Elektroden, beispielsweise bei der ersten Elektrode 201 und der zweiten Elektrode 202 deren Länge senkrecht zur Zeichenebene in Fig.2a und Fig.2b.
Sind mehrere Elektroden parallel geschaltet, beispielsweise in der bekannten Interdigitalelektrodenanordnung, so ist die Änderung des Messstroms m ferner proportional zur Anzahl der jeweils parallel geschalteten Elektroden.
Der Wert der Änderung des Messstroms m kann jedoch aufgrund unterschiedlicher Einflüsse einen sehr stark schwankenden
Wertebereich aufweisen, insbesondere für unterschiedliche zu untersuchende Lösungen.
Ursache für die starken Schwankungen kann zum einen der für nachzuweisende DNA-Stränge einer vorgegebenen Sequenz geforderte Dynamikbereich sein, um deren Erfassung überhaupt zu ermöglichen.
Zum anderen ist es jedoch auch möglich, dass unterschiedliche nachzuweisende makromolekulare Biopolymere unterschiedlicher Typen zu stark unterschiedlichen Wertebereichen für das sich ergebende Messsignal, d.h. insbesondere den Messstrom und dessen zeitliche Änderung m führen, was wiederum zu einer Ausweitung des erforderlichen gesamten Dynamikbereichs für eine vorgegebene Elektrodenkonfiguration mit nachfolgender einheitlicher Messelektronik, d.h. mit nachfolgender einheitlicher Messschaltung führt.
Die Messelektronik, die die zeitliche Veränderung zwischen den Elektroden, d.h. zwischen Anode und Katode erfasst und weiterverarbeitet, muss in den geforderten Wertebereichen verlässlich und genau funktionieren. Die Anforderungen an den großen Dynamikbereich einer solchen Schaltung führen dazu, dass die Messelektronik teuer und kompliziert ausgestaltet ist, um den erforderlichen Dynamikbereich bereitzustellen.
Auch bei anderen Verfahren, wie sie beispielsweise aus [4] , [5] , [6] , [7] , [8] bekannt sind, kann der Fall auftreten, dass die zu detektierenden elektronischen Messsignale über einen großen Dynamikbereich messbar sein müssen.
Auch dort können sich extreme Anforderungen an die Messelektronik, d.h. die Auswerteschaltung bezüglich ihrer Dynamik ergeben. Insbesondere beim Schaltungsentwurf werden die Nicht-Idealitäten der verwendeten Bauelemente, d.h. ein
Rauschen, die Variation der Parameter der Bauelemente, in der Form berücksichtigt, dass für diese Bauelemente in der entworfenen Schaltung ein Arbeitspunkt gewählt wird, in dem diese Nicht-Idealitäten einen möglichst geringen Einfluss auf die Qualität des Messergebnisses haben. Sofern eine Schaltung über einen großen Dynamikbereich betrieben werden soll, wird die Einhaltung eines optimalen Arbeitspunktes für alle Bereiche zunehmend schwieriger und aufwendiger.
Weiterhin ist insbesondere in den oben dargestellten
Anforderungen der Offsetstrom Ioffset sehr viel größer ist als die zeitliche Änderung des Messstroms m über die gesamte Messdauer, d.h. Messzeit tmess ist, d.h. es gilt
Ioffset » m' tmess- (D
Es muss dann also innerhalb eines großen Signals (Offsetstrom Ioffset) eine sehr kleine zeitabhängige Änderung (zeitliche Änderung des Messstroms) mit hoher Genauigkeit gemessen werden. Damit ergeben sich sehr hohe Anforderungen an die eingesetzten Messinstrumente.
Der Wert des Parameters = dl/dt kann für verschiedene zu untersuchende Analyten, wie oben dargestellt, in einem großen Wertebereich liegen.
Ursache dafür kann zum einen der für eine nachzuweisende Spezies geforderte Dynamikbereich sein, zum anderen ist es jedoch auch möglich, dass unterschiedliche nachzuweisende Spezies von vornherein zu stark unterschiedlichen Wertebereichen für das resultierende Messsignal führen, was wiederum einer Ausweitung des geforderten gesamten Dynamikbereiches entspricht.
Eine elektronische Schaltung, welche die zeitliche Veränderung des Kreisstromes zwischen Anode und Kathode registriert und weiterverarbeitet, muss somit in dem entsprechenden Wertebereich sicher funktionieren.
Die Anforderungen an den Dynamikbereich dieser Schaltung sind somit ausgesprochen hoch.
Es ist bekannt, beim Schaltungsdesign die Nicht-Idealitäten der verwendeten Bauelemente (Rauschen, Parametervariationen) in der Form zu berücksichtigen, dass für diese Bauelemente in der Schaltung ein Arbeitspunkt gewählt wird, in dem diese Nicht-Idealitäten eine möglichst geringe Rolle spielen.
Sofern eine Schaltung über einen großen Dynamikbereich betrieben werden soll, wird die Einhaltung eines optimalen Arbeitspunktes über alle Bereiche jedoch zunehmend schwieriger, aufwendiger und damit teurer.
Weiterhin sind aus den Dokumenten [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20] elektrische Schaltungen zur Spannungs-Offsetkompensation eines SpannungsSignals an einem Eingang eines Operationsverstärkers bekannt .
Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, aus einem Sensorsignal, welches einen Strom-Offset-Signalanteil und einen zeitabhängigen, d.h. über die Zeit sich verändernden, Messsignalanteil aufweist, den Messsignalanteil mit verbesserter Genauigkeit zu ermitteln.
Das Problem wird durch die elektronische Schaltung, die Sensoranordnung und das Verfahren zum Verarbeiten eines Sensorsignals mit den Merkmalen gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst.
Eine elektronische Schaltung zum Verarbeiten eines ersten Sensorsignals, welches ein Strom-Offsetsignal und ein zeitabhängiges Messsignal aufweist, oder eines zweiten Sensorsignals, welches im wesentlichen das Strom-Offsetsignal aufweist, weist einen Eingang auf, an dem das erste Sensorsignal oder das zweite Sensorsignal anlegbar ist. Der Eingang ist mit einem ersten Signalpfad zum Ableiten des Strom-Offsetsignals sowie mit einem zweiten Signalpfad zum Ableiten des zeitabhängigen Messsignals gekoppelt.
Weiterhin ist eine Regelungseinheit vorgesehen. Die Regelungseinheit ist derart eingerichtet, dass in der elektronischen Schaltung eine Regelung erfolgt in einer Weise, dass für den Fall, dass das zweite Sensorsignal an -dem Eingang der elektronischen Schaltung anliegt, das zweite Sensorsignal im wesentlichen nur durch den ersten Signalpfad geführt wird.
Anschaulich bedeutet dies, dass durch die von der Regelungseinheit durchgeführten Regelung ein Signalanteil, der zu Beginn der Regelung noch durch den zweiten Signalpfad geführt wird, nach Abschluss der Regelung im wesentlichen vollständig durch den ersten Signalpfad geführt wird. Somit wird anders ausgedrückt mit Hilfe einer geeigneten elektronischen Schaltung, der Regelungseinheit, das erste Sensorsignal registriert und der vollständige Abfluss in den dafür vorgesehenen Offsetkanal, d.h. den ersten Signalpfad erzwungen.
Da das erste Sensorsignal im wesentlich nur aus dem .Strom- Offsetanteil des Sensorsignal, d.h. beispielsweise dem Offsetstrom besteht, wird durch die Regelungseinheit gewährleistet, dass der gesamte Offsetstrom in den ersten Signalpfad, der in dem Fall eines Offsetstroms einen ersten Strompfad darstellt, geführt wird.
Das erste Sensorsignal wird beispielsweise erzeugt, indem der Sensor ein Sensorsignal liefert, obwohl noch gar keine zu erfassenden Moleküle an den Sensor geführt werden. Somit repräsentiert das erste Sensorsignal anschaulich den Sensor in mit beispielsweise zu erfassenden makromolekularen Biopolymeren unbelegtem Zustand.
In dem ersten Signalpfad ist ein Spannungswertspeicherelement enthalten ist, mit dem das zweite Sensorsignal gespeichert werden kann, wenn das zweite Sensorsignal an dem Eingang anliegt. Das Spannungswertspeicherelement dient somit anschaulich zur Speicherung im wesentlichen des Strom- . Offsetanteils des Sensorsignals.
Wird das erste Sensorsignal an den Eingang angelegt, wird das in dem Spannungswertspeicherelement gespeicherte zweite Sensorsignal dem Eingang zugeführt.
Da in diesem Fall dem Eingang sowohl das zweite Sensorsignal mit dem Strom-Offsetsignal und dem zeitabhängigen Messsignal, als auch das erste Sensorsignal und damit im Wesentlichen das
Strom-Offsetsignal zugeführt sind, und mit dem Eingang, d.h. anschaulich dem Eingangsknoten, auch der zweite Signalpfad gekoppelt ist, ergibt sich gemäß der Kirchhoff ' sehen Knotenregel, dass im Wesentlichen nur das zeitabhängige Messsignal in den zweiten Signalpfad fließt.
Auf diese Weise wird eine sehr einfache und dennoch sehr genaue Strom-Offset-Kompensation des Strom-Offsetanteils des Sensorsignals erreicht.
Damit eignet sich die elektrische Schaltung insbesondere zum Einsatz beim Erfassen makromolekularer Biopolymere, in deren Rahmen der Strom-Offsetanteil des Sensorsignals um mehrere Größenordnungen größer sein kann als der Messsignalanteil .
Somit eignet sich die elektrische Schaltung insbesondere zum Einsatz in einer Sensoranordnung, vorzugsweise in einer
Biosensoranordnung, beispielsweise in einem Biosensorchip, in dem sowohl der Sensor als Sensorsignalgeber als auch die elektronische Schaltung als Auswerteschaltung integriert sind.
Bei einem Verfahren zum Verarbeiten eines Sensorsignals, welches ein Strom-Offsetsignal und ein zeitabhängiges Messsignal aufweist, wird in einer ersten Phase ein erstes Sensorsignal an einen Eingang einer elektronischen Schaltung angelegt, wobei das erste Sensorsignal im wesentlichen das Strom-Offsetsignal aufweist. Das erste Sensorsignal wird im wesentlichen in einen mit dem Eingang gekoppelten ersten Signalpfad geführt wird und dort gespeichert, vorzugsweise in einem Signalspeicherelement.
In einer zweiten Phase wird ein zweites Sensorsignal an den Eingang angelegt, wobei das zweite Sensorsignal das Strom- Offsetsignal sowie ein zeitabhängiges Messsignal aufweist. In der zweiten Phase wird das gespeicherte erste Sensorsignal dem Eingang über den ersten Signalpfad zugeführt wird, so dass über einen mit dem Eingang gekoppelten zweiten Signalpfad im wesentlichen das zeitabhängige Messsignal geführt wird.
Wie oben erläutert eignen sich sowohl die elektronische Schaltung als auch das Verfahren insbesondere zum Einsatz beim Erfassen makromolekularer Biopolymere.
Insbesondere eignet sich die Sensoranordnung zum Einsatz im oben beschriebenen Redox-Recycling-Verfahren. In diesem Fall wird der Redox-Recycling-Prozess während der zweiten Phase durchgeführt und der ermittelte Stromverlauf wird als zweites Sensorsignal der elektronischen Schaltung zugeführt, in der der Messsignalanteil, d.h. der Messstrom, von dem Offsetstrom getrennt wird.
Unter makromolekularen Biopolymeren sind beispielsweise Proteine oder Peptide oder auch DNA-Stränge einer jeweils vorgegebenen Sequenz zu verstehen.
Sollen als makromolekulare Biopolymere Proteine oder Peptide erfasst werden, so sind die Moleküle Liganden, beispielsweise Wirkstoffe mit einer möglichen Bindungsaktivität, die die zu erfassenden Proteine oder Peptide an die jeweilige Elektrode binden, auf der die entsprechenden Liganden angeordnet sind.
Als Liganden kommen Enzymagonisten oder Enzymantagonisten, Pharmazeutika, Zucker oder Antikörper oder irgendein Molekül in Betracht, das die Fähigkeit besitzt, Proteine oder Peptide spezifisch zu binden.
Werden als makromolekulare Biopolymere DNA-Stränge einer vorgegebenen Sequenz verwendet, die mittels des Biosensors erfasst werden sollen, so können mittels des Biosensors DNA- Stränge einer vorgegebenen Sequenz mit DNA-Sondenmolekülen mit der zu der Sequenz der DNA-Strände komplementären Sequenz als Moleküle auf der ersten Elektrode eines oben im Zusammenhang mit dem Stand der Technik beschriebenen Sensors hybridisiert werden.
Im Rahmen dieser Beschreibung ist unter einem Sondenmolekül sowohl ein Ligand als auch ein DNA-Sondenmolekül zu verstehen.
Der Haltebereich der ersten Elektrode kann mit einem Material beschichtet sein, das Sondenmoleküle immobilisieren kann.
Der Haltebereich der ersten Elektrode kann ferner zum Halten von Liganden ausgestaltet sein, mit denen Peptide oder Proteine gebunden werden können.
Der Haltebereich der ersten Elektrode kann ferner zum Halten von DNA-Sondenmolekülen ausgestaltet sein, mit denen DNA- Moleküle gebunden werden können.
Der erste Haltebereich kann zumindest eines der folgenden Materialien enthalten:
• Hydroxylreste, β Epoxidreste,
® Aminreste,
• Acetoxyreste, • Isocyanatreste,
• Succinimidylesterreste,
• Thiolreste, β Gold,
• Silber, • Platin,
• Titan.
Als Enzym können beispielsweise
• a-Galactosidase, • b-Galactosidase,
• b-Glucosidase,
• a-Mannosidase, Alkaline Phosphatase, Acidic Phosphatase, Oligosaccharide Dehydrogenase, Glucose Dehydrogenase, Laccase, Ty osinase, oder artverwandte Enzyme verwendet werden .
Es ist anzumerken, dass niedermolekulare Enzyme die höchste Umsatzeffizienz und daher auch die höchste Empfindlichkeit gewährleisten können.
In der weiteren Lösung sind somit Moleküle enthalten, die durch das Enzym gespalten werden können in ein erstes
Teilmolekül mit negativer elektronischer Ladung und in ein zweites Teilmolekül mit positiver elektronischer Ladung.
Als das spaltbare Molekül im Rahmen des Redox-Recycling- Prozesses können vor allem beispielsweise ® p-A inophenyl-hexopyranoside,
• p-Aminophenyl-phosphate,
® p-Nitrophenyl-hexopyranoside,
• p-Nitrophenyl-phosphate, oder • geeignete Derivate von a) Diaminen, b) Catecholaminen,
d) Ferrocen, e) Dicarboxylsäure, f) Ferrocenlysin, g) Osmiumbipyridyl-NH, oder h) PEG-Ferrocen2 verwendet werden.
Gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung weist die elektronische Schaltung einen Ausgang auf, an dem ein Ausgangssignal abgreifbar ist, das im Wesentlichen dem Messsignal in dem zweiten Sensorsignal entspricht. Weiterhin ist gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung ein Schaltelement vorgesehen, mit dem der erste Signalpfad oder der zweite Signalpfad unabhängig voneinander mit dem Ausgang gekoppelt werden können oder von dem Ausgang getrennt werden können.
Auf diese Weise wird es sehr einfach möglich, die beiden Phasen in dem Verfahren in der elektronischen Schaltung nachzubilden, d.h. zu implementieren.
Das Spannungswertspeicherelement kann mindestens einen Kondensator aufweisen, womit eine analoge Speicherung des ersten Sensorsignals in dem Speicherelement des ersten
Signalpfads auf sehr einfache Weise verlässlich ermöglicht wird.
Alternativ kann das Spannungswertspeicherelement als digitaler Speicher ausgestaltet sein, in dem der von einem Analog-/Digital-Wandler erzeugt digitale Wert des Strom- Offsetsignals, d.h. im Wesentlichen des ersten Stromsignals, gespeichert wird. In der zweiten Phase wird in diesem Fall der gespeicherte digitale Wert einem Digital-/Analog-Wandler zugeführt, und es wird in diesem ein dem ersten Sensorssignal im Wesentlichen entsprechendes Signal erzeugt und dem Eingang zur Strom-Offsetkompensation zugeführt.
Der erste Signalpfad weist gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung eine von der Regelungseinheit gesteuerte erste Stromquelle auf, mit der der Offsetstrom in der zweiten Phase zur Strom-Offsetkompensation bereitgestellt wird.
Die Regelungseinheit kann derart eingerichtet sein, dass für den Fall, dass das durch den zweiten Signalpfad geführte
Signal einen vorgegebenen Schwellenwert überschreitet, die gesteuerte erste Stromquelle einen dem durch den zweiten Signalpfad geführten Signal entsprechenden Strom erzeugt, der dem Eingang zugeführt werden kann .
Auf diese Weise kann die Einhaltung eines vorgegebenen geeigneten Dynamikbereichs gewährleistet werden, da bei Überschreiten des Schwellenwerts dieses in dem zweiten Signalpfad auftretendes Signal als Strom-Offsetsignal in dem Signalspeicherelement des ersten Signalpfades gespeichert wird und damit anschaulich ein „Rücksetzen" des Dynamikbereichs erreicht wird, wodurch ein fester Dynamikbereich für den Messkanal, d.h. den zweiten Signalpfad, gewährleistet wird.
Die Regelungseinheit kann eine Spannungsquelle aufweisen, in diesem Fall kann die erste gesteuerte Stromquelle eine von der Spannungsquelle spannungsgesteuerte Stromquelle sein.
Die Spannungsquelle selbst kann als spannungsgesteuerte Spannungsquelle ausgestaltet sein, vorzugsweise als differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist eine gesteuerte zweite Stromquelle in dem zweiten Signalpfad vorgesehen, welche von einer weiteren Spannungsquelle gesteuert werden kann.
Zwischen dem Ausgang und den Signalpfaden kann eine gesteuerte dritte Stromquelle geschaltet sein, die das Ausgangssignal erzeugt.
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im weiteren näher erläutert.
Es zeigen Figur 1 eine Prinzipskizze, in der das den
Ausführungsbeispielen zugrundeliegende Prinzip dargestellt ist;
Figuren 2a und 2b eine Skizze zweier Planarelektroden, mittels derer die Existenz zu erfassender DNA-Stränge in einem Elektrolyt (Figur 2a) bzw. deren Nichtexistenz (Figur 2b) nachgewiesen werden können;
Figur 3 Interdigitalelektroden gemäß dem Stand der Technik.
Figuren 4a bis 4c Skizzen eines Biosensors gemäß dem Stand der Technik, anhand derer einzelne Zustände im Rahmen des Redox-Recycling-Vorgangs erläutert werden;
Figur 5 ein Funktionsverlauf eines Kreisstroms im Rahmen eines Redox-Recycling-Vorgangs;
Figur 6 ein Diagramm, in dem der Signalverlauf in den zwei Phasen, der Strom-Offsetkompensation und der eigentlichen Messphase dargestellt ist;
Figur 7 eine schematische Darstellung unterschiedlicher Dynamikbereiche für das Sensorsignal für zwei verschiedene Messsituationen;
Figur 8 eine schematische Darstellung des
„Rücksetzverfahrens" zur Erzielung eines einheitlichen festen Dynamikbereiches für die Sensorsignale aus Figur 7 ;
Figur 9 ein Prinzipschaltbild einer elektronischen Schaltung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Figur 10 ein Schaltbild einer elektronischen Schaltung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung; Figur 11 ein Schaltbild einer elektronischen Schaltung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Figur 12 ein Schaltbild einer elektronischen Schaltung gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Figur 13 ein Schaltbild einer elektronischen Schaltung gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung; und
Figur 14 eine Skizze einer Sensoranordnung mit einem Sensor und einer elektronischen Schaltung, die in einer integrierten Schaltung realisiert sind.
Fig.14 zeigt eine Sensoranordnung 1400 mit einem Sensor 1401 und einer elektrischen Schaltung 1402, wobei der Sensor 1401 und die elektrische Schaltung 1402 in einer gemeinsamen elektrischen Schaltung in der Sensoranordnung 1400 integriert sind.
Der Sensor 1401 weist im Wesentlichen den Aufbau des in Fig. a bis Fig. c dargestellten Aufbau auf.
Dies bedeutet, dass der Sensor 1401 eine erste Elektrode 1403 sowie eine zweite Elektrode 1404 aufweist, die auf einem Substrat 1405 als Isolatorschicht aufgebracht sind. In das Substrat 1405 ist ferner die elektrische Schaltung 1402 eingebracht .
Auf der ersten Elektrode 1403 aus Gold ist ein Haltebereich, ausgestaltet als Halteschicht 1406, aufgebracht. Der
Haltebereich dient zum Immobilisieren von DNA-Sondenmolekülen 1407 auf der ersten Elektrode 1403.
Auf der zweiten Elektrode 1404 ist kein solcher Haltebereich vorgesehen. Fig.14 zeigt die Sensoranordnung 1400 in der Messphase, d.h. in der Phase, in der mittels der Sensoranordnung 1400 DNA- Stränge mit einer Sequenz, die komplementär ist zu der Sequenz der immobilisierten DNA-Sondenmoleküle 1407 erfasst werden sollen.
Der Sensor 1401 wird hierfür mit einer zu untersuchenden Lösung 1408, beispielsweise einem Elektrolyt, in Kontakt gebracht derart, dass in der zu untersuchenden Lösung 1408 eventuell enthaltene DNA-Stränge mit der komplementären Sequenz zu der Sequenz der DNA-Sondenmoleküle 1407 hybridisieren können.
Gemäß dem in Fig.14 dargestellten Fall sind in der zu untersuchenden Lösung 1408 die zu erfassenden DNA-Stränge 1409 enthalten und schon an den DNA-Sondenmolekülen 1407 immobilisiert .
Die DNA-Stränge 1409 in der zu untersuchenden Lösung 1408 sind mit einem Enzym 1410 markiert, mit welchem Enzym 1410 es möglich ist im Weiteren beschriebene Moleküle in Teilmoleküle zu spalten.
Als Enzym 1410 wird eines der oben genannten Enzyme verwendet.
Üblicherweise ist eine erheblich größere Anzahl von DNA- Sondenmolekülen 1407 vorgesehen, als zu ermittelnde DNA- Stränge 1409 in der zu untersuchenden Lösung 1408 enthalten sind.
Nachdem die in der zu untersuchenden Lösung 1408 eventuell enthaltenen, mit dem Enzym 1410 mit den immobilisierten DNA- Sondenmolekülen 1407 hybridisiert sind, erfolgt eine Spülung des Sensors 1401, der gemäß diesem Ausführungsbeispiel als Biosensor fungiert, wodurch die nicht hybridisierten DNA- Stränge entfernt werden und der Sensor 1401 von der zu untersuchenden Lösung 1408 gereinigt wird.
Dieser zur Spülung verwendeten Spüllösung oder einer in einer weiteren Phase eigens zugeführten weiteren Lösung wird eine elektronisch ungeladene Substanz beigegeben, die Moleküle 1411 enthält, die durch das Enzym 1410 an den hybridisierten DNA-Strängen 1409 gespalten werden können in ein erstes Teilmolekül 1412 mit einer negativen elektrischen Ladung und in ein zweites Teilmolekül (nicht dargestellt) mit einer positiven elektrischen Ladung.
Die aus den durch das Enzym 1410 spaltbaren Moleküle 1411 erzeugten ersten Teilmoleküle 1412, die eine negative elektrische Ladung aufweisen, werden, wie in Fig.14 gezeigt ist, zu der positiv geladenen Anode, d.h. zu der ersten Elektrode 1403 angezogen, wie durch den Pfeil 1413 symbolisiert ist.
Die negativ geladenen ersten Teilmoleküle 1412 werden an der ersten Elektrode 1403, die als Anode ein positives elektrisches Potential aufweist, oxidiert und werden als oxidierte, elektrisch positiv geladene Teilmoleküle 1414 an die negativ geladene Kathode, d.h. die zweite Elektrode 1404 bewegt, d.h. von dieser angezogen, an welcher zweiten
Elektrode 1404 sie wiederum reduziert werden. Die reduzierten Teilmoleküle 1415 werden wiederum zu der ersten Elektrode 1403 bewegt, d.h. zu der Anode.
Auf diese Weise wird ein elektrischer Kreisstrom generiert, der proportional ist zu der Anzahl der jeweils durch die Enzyme 1410 erzeugten elektrischen Ladungsträger.
Wie oben beschrieben wurde, ist der elektronische Parameter, der bei dieser Methode ausgewertet wird, die Änderung des elektrischen Stroms m = — als Funktion der Zeit t, wie dies dt in dem Diagramm 500 in Fig.5 schematisch dargestellt ist. Der erzeugte Messstrom wird als Sensorsignal 1416 von der zweiten Elektrode 1404 der elektronischen Schaltung 1402, wie sie im Weiteren näher erläutert wird, als zweites Sensorsignal in der eigentlichen Messphase zugeführt.
Die elektrische Schaltung 1402 trennt, wie im Weiteren noch detailliert erläutert wird, den Offsetstrom von dem eigentlichen Messstrom, d.h. von dem zeitlich sich verändernden Messsignal, welches als Ausgangssignal 1417 an einem Ausgang 1418 der elektronischen Schaltung 1402 bereitgestellt wird.
Zur weiteren Veranschaulichung zeigt Fig.l eine Prinzipskizze 100 des den weiteren Ausführungsbeispielen der Erfindung zugrundeliegenden Prinzips.
In Fig.l ist in der Prinzipskizze 100 ein erstes Diagramm 101 gezeigt, in dem der Verlauf des von dem Sensor 1401 erzeugten Sensorsignals 1416 während des Redox-Recycling-Vorgangs dargestellt ist. Der Verlauf des Stroms I 102 über die Zeit t 103 ergibt einen charakteristischen Sensorsignalverlauf 104, wie in dem ersten Diagramm 101 dargestellt ist.
Dieses zweite Sensorsignal 104 wird über einen Sensorkanal 105, in Fig.14 beispielsweise über eine elektrische Leitung 1419, von der zweiten Elektrode 1404 an einen Eingang 1420 der elektrischen Schaltung 1402 zugeführt.
Anschaulich kann das Prinzip darin gesehen werden, dass das einen Strom-Offsetanteil und einen Messsignalanteil enthaltende Sensorsignal 104, welches der elektronischen Schaltung 1402 über den Sensorkanal 105 zugeführt wird, in einen Strom-Offsetanteil und einen Messsignalanteil aufgeteilt wird, wobei der Strom-Offsetanteil als Offsetstrom über einen Offsetkanal 106 geführt wird und der Messsignalanteil als eigentlicher Messstrom über einen Messkanal 107, d.h. es erfolgt eine Aufteilung des zweiten Sensorsignals 104, 1416 an einem Knoten 108.
Ein erster Teil ist ein zeitunabhängiges Signal, der Offsetstrom 109, dessen Verlauf in einem zweiten Diagramm 110 in Fig.l als Verlauf des Stroms I 111 als Funktion der Zeit t 112 dargestellt ist. Unter einem zeitunabhängigen Signal ist im Weiteren ein Signal zu verstehen, welches zeitlich nicht veränderlich ist oder dessen Signalwert zu einem vorgegebenen Zeitpunkt ermittelt wird und der ermittelte Signalwert für eine vorgegebene Zeitdauer als ein konstanter Signalwert verwendet wird.
Über den Messkanal 107 wird der zeitabhängige Anteil des zweiten Sensorsignals 1416 als ein zweiter Teil geführt, d.h. der Messstrom, der über den Messkanal 107 geführt wird, ist ein zeitlich sich verändernder Stromverlauf, im Bereich des Redox-Recycling-Vorgangs ein linear sich über die Zeit t 113 verändernder Strom I 114, wie er als Messstromverlauf 115 in einem dritten Diagramm 116 in Fig.l dargestellt ist.
Somit wird anschaulich ein erster Signalpfad als Strompfad zum Abführen des Offsetstroms verwendet, während in einem zweiten Signalpfad, d.h. in einem zweiten Strompfad, das verbleibende Differenzsignal abgeleitet wird und als Messstrom weiterverarbeitet wird.
Gemäß den Ausführungsbeispielen der Erfindung wird der gesamte Messvorgang in zwei Phasen aufgeteilt, wie sie in Fig.6 in einem Zeitdiagramm 600 dargestellt sind.
Das Zeitdiagramm 600 zeigt den Verlauf eines Sensorstroms ISensor 601 über die Zeit t 607, der sich ergibt als Summe des Offsetstroms Ioffset un<ä des Messstroms iMesS' wobei der Offsetstrom Ioffset im Wesentlichen zeitunabhängig und der Messstrom iMess zeitabhängig ist. In einer ersten Phase 602 erfolgt eine Strom- Offsetkompensation des Offsetstroms Ioffset-
Die erste Phase 602 dauert von einem ersten Zeitpunkt t = 0
* bis zu einem Umschaltzeitpunkt t 603, zu dem die eigentliche Messphase 604 zur Ermittlung des zeitabhängigen Verlaufs des Messstroms 115 beginnt.
In der ersten Phase 602 wird von dem Sensor 1401 ein elektrischer Strom erzeugt, dessen zeitlicher Verlauf noch keine auswertbare Information über das jeweils nachzuweisende makromolekulare Biopolymer, beispielsweise den nachzuweisenden DNA-Strang enthält.
Dies bedeutet, dass in der ersten Phase 602 noch kein Redox- Recycling-Vorgang gestartet wird bzw. nur ein Einschwingvorgang des Redox-Recycling-Vorgang durchgeführt wird.
Mit Hilfe der im Weiteren im Detail erläuterten elektronischen Schaltung 1402 wird der von dem Sensor 1401 erzeugte elektrische Strom als erstes Sensorsignal registriert und es wird auf eine im Weiteren im Detail erläuterte Weise ein im Wesentlichen vollständiger Abfluss des ersten Sensorsignals in den dafür vorgesehenen Offsetkanal 106 mittels einer geeigneten Regelung "erzwungen" .
Das erste Sensorsignal weist im Wesentlichen ausschließlich den Strom-Offsetanteil, d.h. den Offsetstrom Ioffset auf, welcher von dem Sensor 1401 generiert wird.
Nach erfolgter Strom-Offsetkompensation in der ersten Phase 602 wird das oben beschriebene Redox-Recycling-Verfahren gestartet, in Fig.6 symbolisiert durch einen Pfeil 605. Nach dem Beginn des Redox-Recycling-Verf hrens stellt sich nach einer Einlaufphase 606 der linear mit der Zeit t 607 ansteigende elektrische Strom ein.
Zu diesem Zeitpunkt wird der Zustand des Offsetkanals 106
"eingefroren", d.h. der Wert des Offsetstroms Ioffset wird in der elektronischen Schaltung 1402, wie im Weiteren noch detailliert erläutert wird, in geeigneter Weise gespeichert.
In der zweiten Phase 604, der eigentlichen Messphase, in der eine Erfassung makromolekularer Biopolymere stattfindet, wird jeder nach dem Ende der Strom-Offsetkompensation, d.h. der ersten Phase 602, durch das Redox-Recycling-Verfahren generierte zusätzliche Strombeitrag in den Messkanal 107 geführt und kann dort ohne den üblicherweise erheblich störenden Strom-Offsetanteil, d.h. ohne den Offsetstrom Ioffset weiterverarbeitet werden.
Ein erheblicher Vorteil bei der gemäß diesem Ausführungsbeispiel dargestellten On-Chip-Lösung, bei der sowohl der Sensor 1401 als auch die elektronische Schaltung 1402 in der Sensoranordnung 1400 in einem Chip integriert realisiert sind, ist darin zu sehen, dass bereits unmittelbar an dem Sensor 1401 der interessierende Signalanteil, d.h. der Messstrom 115 aus dem erzeugten zweiten Sensorsignal herausgefiltert werden kann.
Eine Verstärkung dieses Signalanteils, d.h. des Messstroms, kann somit unabhängig von den Einschränkungen gemäß dem Stand der Technik, die sich aus dem sehr großen Strom-Offsetanteil ergeben würden, in dem Messkanal 107 erfolgen.
Gemäß den Ausführungsbeispielen ist es vorgesehen, mit Hilfe des Offsetkanals 106 den Messkanal 107 wiederholt rücksetzen zu können, d.h. auf einen vorgegebenen Wert, um die den Offsetkanal 106 wieder neu zu initialisieren. Wie oben dargestellt worden ist, kann der in Fig.7 dargestellte Unterschied im Dynamikbereich zweier Sensorsignale 701, 702, wie er in dem Diagramm 700 dargestellt ist, problematisch sein für die gewünschte Sensorsignalauswertung, d.h. beim Erfassen des Messstroms aus dem Sensorstrom 703 Isensor als Funktion der Zeit t 704.
Wie oben dargestellt wurde, ergeben sich bei unterschiedlichen DNA-Sequenzen der zu erfassenden DNA- Stränge oftmals erheblich unterschiedliche Dynamikbereiche, beispielsweise für das erste Signal Iχ 702 ein erster
Dynamikbereich 705, sowie für ein zweites Signal I2 ein zweiter Dynamikbereich 706.
Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung ist es vorgesehen, während des Redox-Recycling-Verfahrens bei Überschreiten eines vorgegebenen Schwellenwerts, d.h. einem vorgegebenen Schwellstrom Ig 801, wie in einem Diagramm 800 in Fig.8 dargestellt ist, in dem Messkanal 107 zu erzwingen, dass der durch den Messkanal 107 jeweils fließende Messstrom Ijyiess 802 als Funktion der Zeit t 803 aufgrund des Überschreitens des Schwellenwerts Ig 801 vollständig in den Offsetkanal 106 abfließt und danach als neuer Offsetwert für die Strom- Offsetkompensation als neuer Offsetstrom Ioffset abgespeichert wird.
Bei dieser Vorgehensweise wird das in Fig.8 dargestellte Rücksetzen gewährleistet und damit ein sägezahnförmiger Verlauf des jeweiligen Stromsignals 701, 702 in dem Messkanal 107 erzeugt.
Auf diese Weise wird ein fester, durch den Schwellenstrom Ig 801 definierter Dynamikbereich 804 vorgegeben. Fig.9 zeigt ein Prinzipschaltbild einer Sensoranordnung 900 gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung mit weiteren Details .
In Fig.9 sind der Sensor 901 sowie die elektronische Schaltung 902 dargestellt.
Die elektronische Schaltung 902 ist gemäß diesem Ausführungsbeispiel aufgeteilt in einen Regelungsteil 903 und einen Ausgangsteil 904.
Der Sensor 901 ist über dessen Ausgang 905 und eine elektrische Leitung 906 mit einem Eingang 907 der elektronischen Schaltung 902 elektrisch gekoppelt.
Über die elektrische Kopplung wird das jeweilige Sensorsignal, das oben beschriebene erste Sensorsignal oder das zweite Sensorsignal als Sensorstrom Ißensor der elektronischen Schaltung 902, insbesondere einem ersten Knoten 908 zugeführt.
Der erste Knoten 908 ist mit dem Eingang 907 der elektronischen Schaltung 902 gekoppelt, welche elektrische Verbindung den Sensorkanal 909 bildet, sowie mit dem Offsetkanal 910 und dem Messkanal 911.
Idealisiert ist der Stromfluss des Sensorstroms Isensor- des Offsetstroms Ioffset sowie des Messstroms i ess i-n Fig.9 dargestellt .
Weiterhin sind als Ausgangssignale ein Ausgangsstrom Iout sowie eine Ausgangsspannung VQut dargestellt.
Die elektronische Schaltung 902 weist in ihrem Regelungsteil 903 eine differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle 912 auf, sowie eine erste spannungsgesteuerte Stromquelle 913, eine zweite spannungsgesteuerte Stromquelle 914 und eine dritte spannungsgesteuerte Stromquelle 915.
Weiterhin ist ein Spannungswertspeieher 916 vorgesehen.
Ein erster Schalter 917 ist in den Offsetkanal, d.h. in den ersten Strompfad 910 eingebracht sowie ein zweiter Schalter
918 in den Messkanal 911, d.h. in den zweiten Strompfad.
Die beiden Schalter 917, 918 werden von einer Steuereinheit
919 angesteuert derart, dass sie unabhängig voneinander eingeschaltet oder ausgeschaltet werden können.
Der Regelungsteil 903 kann in Abhängigkeit von der durch die Steuereinheit 919 kontrollierten Schalterstellungen der
Schalter 917, 918 in zwei Betriebsmodi betrieben werden, die im Weiteren noch näher erläutert werden.
Die differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle 912 ist über ihren ersten Eingang 937 mit einer eine Bias-Spannung Vkj_as bereitstellende Spannungsquelle 920 gekoppelt und darüber mit dem Massepotential.
Ein zweiter Eingang 936 der differenzspannungsgesteuerten Spannungsquelle 912 ist mit dem ersten Knoten 908 der elektronischen Schaltung 902 gekoppelt.
Ein erster Anschluss 921 der ersten gesteuerten Stromquelle 913 ist mit dem ersten Knoten 908 gekoppelt und ein zweiter Anschluss 922 der ersten spannungsgesteuerten Stromquelle 913 ist mit dem Spannungswertspeieher 916 über dessen ersten Anschluss 923 gekoppelt.
Ein zweiter Anschluss 924 des Spannungswertspeichers 916 ist mit einem ersten Anschluss 925 des ersten Schalters 917 gekoppelt und ein zweiter Anschluss 926 des ersten Schalters 917 ist mit einem zweiten Knoten 927 gekoppelt, der wiederum mit einem ersten Anschluss 928 der zweiten spannungsgesteuerten Stromquelle 914 gekoppelt ist.
Ein zweiter Anschluss 929 der zweiten spannungsgesteuerten Stromquelle 914 ist ferner mit einem ersten Anschluss 930 des zweiten Schalters 918 verbunden, dessen zweiter Anschluss 931 mit dem ersten Knoten 908 verbunden ist, womit der Messkanal, d.h. der zweite Strompfad gebildet wird.
Weiterhin ist der Ausgang 932 der differenzspannungsgesteuerten Spannungsquelle 912 mit dem zweiten Knoten 927 gekoppelt sowie mit einem ersten Anschluss 933 der dritten spannungsgesteuerten Stromquelle 915, deren zweiter Anschluss 934 mit dem Ausgang 935 der elektronischen Schaltung 902 in dem Ausgangsteil 904 gekoppelt ist.
In einem ersten Betriebsmodus ist die Schalterstellung des ersten Schalters 917 geschlossen und der zweite Schalter 918 ist offen.
In diesem Zustand bewirkt die elektronische Schaltung 902 die in der ersten Phase 602, d.h. in der Phase der Strom- Offsetkompensation beschriebene Kompensation des Offsetstroms Ioffset' der im Wesentlichen durch das erste Sensorsignal, wie oben erläutert, gebildet wird.
In anderen Worten ausgedrückt bedeutet dies, dass der an der zweiten Elektrode 1404 abgegriffene Sensorstrom Isensor in der ersten Phase vollständig in den Offsetkanal 106, 910 geführt wird.
Realisiert wird dieser Zustand mit einem Regelkreis, der aus der differenzspannungsgesteuerten Spannungsquelle 912 und der ersten spannungsgesteuerten Stromquelle 913 gebildet wird. Mit Hilfe des Spannungswertspeichers 916 wird der zu der ersten spannungsgesteuerten Stromquelle 913 korrespondierende Eingangsspannungswert gespeichert, d.h. gesichert.
In Fig.9 ist der SpannungswertSpeicher 16 als ein
Analogspeicher realisiert, symbolisiert mittels einer Kapazität 938.
Es ist in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass die Abspeicherung des entsprechenden Spannungswerts und damit des Offsetstroms Ioffset auch digital erfolgen kann.
Der jeweilige spezifische Spannungswert kann beispielsweise alternativ mittels eines Analog- /Digital-Konverters umgewandelt werden, digital gespeichert werden und mit einem Digital-/Analog-Wandler in ein analoges Spannungssignal bzw. das korrespondierende Stromsignal, das wiederum im Wesentlichen dem Offsetstrom Ioffset entspricht, zurückgewandelt werden.
In einem zweiten Betriebsmodus der in Fig.9 dargestellten elektronischen Schaltung 902 ist der erste Schalter 917 geöffnet und der zweite Schalter 918 geschlossen.
In diesem Zustand bewirkt die elektronische Schaltung 902 eine Aufspaltung des an dem Sensor 901 abgegriffenen Sensorstroms Isensor i- die beiden Stromanteile des Offsetstroms Ioffset und des Messstroms iMess-
Der Wert des Offsetstroms Ioffset wird in diesem Zusammenhang aus dem in dem Spannungswertspeieher 916 zum UmsehaltZeitpunkt t 603 (vgl. Fig.6) gespeicherten Spannungswert bestimmt.
In dem Messkanal 107 fließt entsprechend der Knotenregel gemäß Kirchhoff der folgende elektrische Strom: iMess = Isensor ~ Ioffset- d)
Der Messkanal 911 ist Bestandteil des Regelkreises, der aus der differenzspannungsgesteuerten Spannungsquelle 912 und der zweiten spannungsgesteuerten Stromquelle 914 gebildet wird.
Der Spannungswert der AusgangsSpannung Vout und des Messstroms Ijvfess sind somit über die Charakteristik der zweiten spannungsgesteuerten Stromquelle 914 miteinander verknüpft.
Werden die Charakteristika der zweiten spannungsgesteuerten Stromquelle 914 und der dritten spannungsgesteuerten Stromquelle 915 im Wesentlichen identisch zueinander realisiert bzw. werden zwei identische spannungsgesteuerte
Stromquellen 914, 915 verwendet, so wird in dem Ausgangsteil 904 der elektronischen Schaltung 902 der Spannungswert der Ausgangsspannung VQut derart in den Ausgangsstrom Iout umgewandelt, dass gilt:
IOut = τ ess (2)
Der Ausgangsstrom Iout enthält somit im Wesentlichen nur das Nutzsignal des Sensors 901, d.h. den zeitabhängigen Messstrom IMess. der das zeitabhängige Verhalten während des Redox- Recycling-Vorgangs beschreibt und somit den Rückschluss auf die entsprechende Hybridisierung der DNA-Stränge mit den DNA- Sondenmolekülen 1407 auf dem Sensor 901 repräsentiert.
Die Bias-Spannungsquelle 920 hat insbesondere folgende, im Weiteren näher erläuterte Funktion.
Sobald einer der oben beschriebenen Regelkreise geschlossen ist, stellt sich an dem ersten Knoten 908 bzw. an einer Kapazität dieses Knotens, symbolisiert durch einen
Kondensator Cge 939 der Spannungswert der Bias-Spannung v bias in un die zweite Elektrode 1404 erhält damit das für das Redox-Recycling-Verfahren benötigte elektrische Potential.
Ein Problem kann sich beim Umschalten zwischen den beiden oben dargestellten Betriebsmodi ergeben, wenn keiner der beiden Schalter 917, 918 geschlossen ist.
Die Elektrodenspannung an der zweiten Elektrode 1404 des Sensors 1401 kann in diesem Fall grundsätzlich von dem gewünschten Spannungswert wegdriften.
Zur Vermeidung eines solchen Problems ist es sinnvoll, ein geeignetes Ti ing für den Umsehaltvorgang der Schalter 917, 918 vorzusehen oder zusätzliche Schaltungsmaßnahmen zu ergreifen, wie sie bei den weiter unten beschriebenen detaillierten Ausführungsbeispielen der elektrischen Schaltung 902 vorgesehen sind.
Fig.10 zeigt eine elektronische Schaltung 1000 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Gleiche Strukturelemente mit gleicher Funktionalität der in Fig.9 im Prinzip dargestellten elektronischen Schaltung 902 und des Sensors 901 werden bei der Sensoranordnung 1000 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel mit gleichen Bezugszeichen versehen.
Die elektronische Schaltung 1001 weist als differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle einen
Operationsverstärker 1002 auf, dessen invertierender Eingang (negativer Eingang) 1003 mit dem ersten Knoten 908 und dessen nicht-invertierender Eingang (positiver Eingang) 1004 mit der Bias-Spannungsquelle 920 gekoppelt ist.
Die spannungsgesteuerten Stromquellen der elektronischen Schaltung 902 sind gemäß diesem Ausführungsbeispiel sowie der weiteren Ausführungsbeispiele realisiert mittels PMOS- Transistoren, die erste spannungsgesteuerte Stromquelle 913 mittels eines ersten Transistors 1005, die zweite spannungsgesteuerte Stromquelle 914 mittels eines zweiten Transistors 1006 sowie die dritte spannungsgesteuerte Stromquelle 915 mittels eines dritten Transistors 1007.
Alternativ können selbstverständlich andere Arten von Transistoren, beispielsweise CMOS-Transistoren, BiCMOS- Transistoren, Bipolartransistoren, etc. eingesetzt werden.
Optional können die in Klammern dargestellten zusätzlichen, mit den jeweiligen Transistoren 1005, 1006, 1007 jeweils in Serie geschalteten weiteren PMOS-Transistoren 1008, 1009, 1010 vorgesehen sein, wobei die weiteren Transistoren 1008, 1009, 1010 als Kaskade dienen und mit einer von einer Kaskaden-Spannungsquelle 1011 bereitgestellten Kaskaden- Spannung Vkas]ζ geschaltet sind.
Durch die weiteren Transistoren 1008, 1009, 1010 wird die
Stromquellencharakteristik der Transistoren 1005, 1006, 1007 verbessert. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass der Ausgangswiderstand der spannungsgesteuerten Stromquellen erhöht wird.
In allen Ausführungsbeispielen, wie sie in Fig.10, Fig.11, Fig.12, Fig.13 dargestellt sind, ist jeweils der Drain- Anschluss der Transistoren 1005, 1006, 1007 miteinander und mit dem Ausgang 935 der elektronischen Schaltung 1001, 1101, 1201, 1301 verbunden.
Die Funktion der elektronischen Schaltung 1001 und somit der Sensoranordnung 1000 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel wird im Weiteren anhand einiger Rechnungen analytisch beschrieben. Mit AI wird die Open-Loop-Verstärkung des Operationsverstärkers 1002 bezeichnet.
Solange durch eine Rückkopplung gewährleistet wird, dass der Operationsverstärker 1002 nicht in seinem Grenzbereich betrieben wird, gilt:
V0ut = AI (V+ - V_) ; (3)
V0ut = AI (Vbias " V_) ; (4)
V- = Vbias - V0ut / AI; (5)
AI → oo :-= v_ = Vbias. (6)
Unabhängig von der Betriebsart des Regelungsteils 903, gebildet durch die entsprechenden Transistoren sowie die Regelsteuereinheit 919 und den Operationsverstärker 1002 stellt sich somit bei Existenz eine Rückkopplung des Operationsverstärkerausgangs 1012, gemäß diesem
AusführungsbeiSpiels über den ersten Transistor 1005 oder den zweiten Transistor 1006 auf seinen invertierenden Eingang 1003, an der zweiten Elektrode 1404 des Sensors 1401, 901, der gewünschte Bias-Spannungswert VDias ein, sobald die Open- Loop- erstärkung AI ausreichend groß ist.
In den folgenden Berechnungen werden die oben beschriebenen zwei Betriebsmodi unterschieden.
In dem ersten Betriebsmodus der Strom-Offsetkompensation, d.h. während der ersten Phase, ist der erste Schalter 917 geschlossen und der zweite Schalter 918 ist geöffnet.
Unter Verwendung eines einfachen Transistormodells für den Sättigungsfall, wie er beispielsweise in [9] beschrieben ist, lässt sich der Offsetstrom Ioffset durch den ersten Transistor 1005 gemäß folgender Vorschrift beschreiben: offset = k -Vdd ~ Out] ~ vthpl f • (7)
wobei mit
• v dd die VersorgungsSpannung,
• Vhpl die EinsatzSpannung des ersten Transistors 1005,
• kl eine technologiespezifische und von der Transistorgeometrie abhängige Konstante für den ersten Transistor 1005, bezeichnet wird.
Wird die obige Vorschrift (7) nach der AusgangsSpannung Vout aufgelöst, so erhält man einen Zusammenhang zwischen dem in dem Spannungswertspeicher 916 gespeicherten Spannungswert Vspeicher und dem in dem Offsetkanal 910 abgeführten Strom Ioffset gemäß folgender Vorschrift:
offset vSpeicher = vdd ~ vthpl (8) kl
Gemäß dem zweiten Betriebsmodus, in dem der erste Schalter 917 geöffnet ist und der zweite Schalter 918 geschlossen ist, werden die Verhältnisse an dem zweiten Transistor 1006 mit dem gleichen, oben dargestellten Transistormodell beschrieben und es ergibt sich:
Imess ~ ISen Iθffset = 2 • (vdd - V0ut - Vthp2 f
(9)
isen -Offset vOut = Vd - t p2 k2
wobei mit V 2 die Einsatzspannung des zweiten Transistors 1006 bezeichnet wird. Ferner ergibt sich in dem Ausgangsteil 904 der elektronischen Schaltung 1001:
xOut = k3vdd ~ V0ut ~ ivthp3 f
(10)
wobei mit Vth 3 die Einsatzspannung des dritten Transistors 1007 bezeichnet wird.
Unter der Voraussetzung, dass gilt:
Vthp2 = Vthp3- (11)
ergibt sich:
k3
(12)
Iθut ~ k2 ' IjSen offset
Da der Sensorstrom Isensor gemäß Fig.5 sich ergibt gemäß folgender Vorschrift:
Zensor = *θffset + m ' t- (13)
ergibt sich:
T - 3 l0ut " Ε ■ t. (14)
Der Ausgangsstrom Iout enthält den für die Analytik des Redox-Recycling-Verfahrens charakteristischen Parameter m, der den entsprechenden Informationsgehalt hinsichtlich des zu erfassenden DNA-Strangs in der zu untersuchenden Lösung enthält . k3 Der Vorfaktor — kann durch die Geometrie des zweiten k2
Transistors 1006 und des dritten Transistors 1007 von dem
Schaltungsdesigner entsprechend eingestellt und damit vorgegeben werden .
k3 Der Vorfaktor — kann damit beispielsweise auch als k2
Verstärkungsfaktor verwendet werden.
Fig.11 zeigt eine Sensoranordnung 1100 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Gleiche Strukturelemente mit gleicher Funktionalität der in Fig.9 und Fig.10 dargestellten elektronischen Schaltung 902 und des Sensors 901 werden bei der Sensoranordnung 1100 gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel mit gleichen Bezugszeichen versehen.
Die elektronische Schaltung 1101 gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel unterscheidet sich von der elektronischen Schaltung 1001 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel insbesondere durch einen zusätzlichen Operationsverstärker, im Weiteren als zweiter Operationsverstärker 1102 bezeichnet, dessen invertierender Eingang 1103 mit dem ersten Knoten 908 und dessen nicht invertierender Eingang 1104 mit der Bias- Spannungsquelle 920 gekoppelt ist.
Weiterhin ist in dem Rückkopplungszweig 1105 des zweiten Operationsverstärkers 1102 ein elektrischer Widerstand 1106 vorgesehen.
Der Ausgang 1107 des zweiten Operationsverstärkers ist mit dem nicht-invertierenden Eingang 1108 des ersten Operationsverstärkers 1109 gekoppelt und der nicht- invertierende Eingang 1104 des zweiten Operationsverstärkers 1102 ist mit dem invertierenden Eingang 1110 des ersten Operationsverstärkers 1109 gekoppelt.
Der Ausgang 1111 des ersten Operationsverstärkers 1109 ist wiederum mit den Gate-Anschlüssen des zweiten Transistors 1006 und des dritten Transistors 1007 gekoppelt.
Mittels des zusätzlichen zweiten Operationsverstärkers 1102 und dem Rückkopplungswiderstand 1106 wird erreicht, dass unabhängig von der Position der Schalter 917, 918 die zweite Elektrode 1404 des Sensors 1401, 905 mit der benötigten gewünschten Bias-Spannung Vbias beschaltet ist, d.h. dass folgende Vorschriften gelten:
Viout = AI (Vι+ - Vι_); (15)
Viout = AI (V ias - Vι_) ; (16)
= ι_ = Vbias " Viout / AI; (17)
AI → oo => v- = Vbias- (18)
Die elektronische Schaltung 1101 funktioniert darüber hinaus genauso wie die elektronische Schaltung 1001 gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel, sobald der Strom IR durch den Rückkopplungswiderstand 1106 verschwindet.
Zur Berechnung des Spannungsabfalls über den Rückkopplungswiderstand 1106 muss die Spannung V3- an dem nicht-invertierenden Eingang 1110 des ersten Operationsverstärkers 1109 bekannt sein. Sobald der Gesamtregelkreis mit dem ersten
Operationsverstärker 1109 durch Schließen einer der beiden Schalter 917, 918 rückgekoppelt ist und der Ausgang, d.h. die AusgangsSpannung Vout nicht in den Sättigungsbereich der Operationsverstärker 1102, 1109 gerät, gelten folgende Vorschriften:
V0ut = 3 (V3 + - V3_); (19)
V0ut = A3 (V3+ - Vbias); (20)
=> V3+ = Vbias + V0ut / A3; (21)
A3 → oo =» v3+ = Vbias- (22)
Der Abfall der elektrischen Spannung über dem Rückkopplungswiderstand 1106 ist somit gleich Null und folglich ist auch der Strom IR durch den
Rückkopplungswiderstand 1106 gleich Null, wie für die Funktion der elektronischen Schaltung 1101 gemäß dem zweiten Ausführungsbeispiel erforderlich, wenn einer der Schalter 917, 918 in geschlossenem Zustand ist.
Gemäß dem ersten Ausführungsbeispiel und dem zweiten Ausführungsbeispiel kommt die interessierende Größe des Stromgradientenanstiegs m linear in der Vorschrift zur Ermittlung des Ausgangsstroms Iout vor aber nicht-linear in der Vorschrift zur Ermittlung der AusgangsSpannung Vout •
Gemäß dem im Folgenden beschriebenen dritten
Ausführungsbeispiel und dem im Folgenden beschriebenen vierten Ausführungsbeispiel ist der Stromgradientenanstieg m in beiden Ausgangsgrößen Iout und o t ln linearer Form enthalten . Bei der Berechnung der Funktion der in Fig.12 dargestellten elektronischen Schaltung 1201 werden wiederum die Betriebsmodi der Offsetkompensation und der eigentlichen Messphase unterschieden.
Fig.12 zeigt eine Sensoranordnung 1200 gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Gleiche Strukturelemente mit gleicher Funktionalität der in Fig.9 , Fig.10 und Fig.11 dargestellten elektronischen Schaltung 902 und des Sensors 901 werden bei der Sensoranordnung 1200 gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel mit gleichen Bezugszeichen versehen.
Die elektronische Schaltung 1201 gemäß dem dritten
Ausführungsbeispiel weist einen dritten Operationsverstärker 1202, einen vierten Operationsverstärker 1203 sowie einen fünften Operationsverstärker 1204 auf.
Der invertierende Eingang 1205 des dritten
Operationsverstärkers ist mit dem ersten Knoten 908 gekoppelt und der nicht-invertierende Eingang 1206 ist mit der Bias- Spannungsquelle 929 gekoppelt sowie mit dem invertierenden Eingang 1207 des fünften Operationsverstärkers 1204.
Weiterhin ist der Ausgang 1208 des dritten Operationsverstärkers 1202 über den ersten elektrischen Widerstand 1209 zu dem ersten Knoten 908 rückgekoppelt und ferner mit dem nicht-invertierenden Eingang 1210 des fünften Operationsverstärkers 1204 gekoppelt sowie mit dem invertierenden Eingang 1211 des vierten Operationsverstärkers 1203.
Weiterhin ist der nicht-invertierende Eingang 1206 des dritten Operationsverstärkers 1202 über einen zweiten elektrischen Widerstand 1212 mit dem nicht-invertierenden Eingang 1213 des vierten Operationsverstärkers 1203 gekoppelt .
Der Ausgang 1214 des vierten Operationsverstärkers 1203 ist mit dem Gate-Anschluss des zweiten Transistors 1006 gekoppelt und der Ausgang 1215 des fünften Operationsverstärkers ist mit einem ersten Anschluss 1216 eines Schalters 1217 gekoppelt, dessen zweiter Anschluss 1218 mit dem Gate- Anschluss 1219 des ersten Transistors 1005 gekoppelt ist sowie über einen Kondensator 938 mit dem Drain-Anschluss des ersten Transistors 1005 und dem Ausgang 935 der elektronischen Schaltung 1201.
Somit enthält die elektronische Schaltung gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel lediglich einen Schalter 1217.
Die AusgangsSpannung Vout lässt sich gemäß folgenden Vorschriften berechnen:
V0ut = AI (Vι+ - Vι_); (23)
V0ut = AI (Vbias - V0ut ~ IMess RD • (24)
=* V0ut = Al/d+Al) (Vbias - IMess RU • (25)
Für eine RegelungsSpannung V βg, die bei geschlossenem Schalter 1217 identisch ist mit der Spannung, die an dem Gate-Anschluss 1219 des ersten Transistors 1005 anliegt, ergibt sich:
Vreg = A3 (V3+ - V3--); (26)
Vreg = A3 (V0ut ~ Vbias) (27)
=> Vreg = A3 ( AI/ (1+Al) (Vbias - IMesS RD - Vbias) ■ (28) An dem ersten Knoten 908 der elektronischen Schaltung 1201 ergibt sich somit gemäß der Kirchhoff sehen Knotenregel:
ISensor = Ioffset + IMess • (29)
Der Offsetstrom Ioffset durch den ersten Transistor 1005 lässt sich mit dem bereits oben beschriebenen einfachen Transistormodell für den Fall der Sättigung beschreiben gemäß folgender Vorschrift:
Iθffset= kl ([Vdd - Vreg]- |Vthp|)2. (30)
Damit gibt es drei Gleichungen (28), (29), (30) für die drei Unbekannten, d.h. für den Messstrom IMess- den Offsetstrom Ioffset und die RegelungsSpannung V θg.
Die Lösung des Gleichungssystems sowie eine Grenzwertbildung für die Verstärkungsfaktoren AI, A3 - ∞ führen unter anderem zu dem Ergebnis, dass der Offsetstrom Ioffset gleich dem Sensorstrom Isensor i t und der Messstrom I ΘSS gleich Null ist .
Die elektronische Schaltung 1201 bewirkt also bei geschlossenem Schalter 1217, dass der vollständige Sensorstrom Isensor i den Offsetkanal 910 abfließt.
Wird der Schalter 1217 geöffnet, so wird die Regelung unterbrochen.
Das floatende Gate 1219 des ersten Transistors 1005 speichert in diesem Fall den Spannungswert, der einem spezifischen Offsetstrom Ioffset entspricht.
Die Kapazität C 938 fungiert in diesem Fall als optionale Stützkapazität. In dem zweiten Betriebsmodus, d.h. in der eigentlichen Messphase, lassen sich für die vier Unbekannten, d.h. für den Ausgangsstrom Iout' die AusgangsSpannung Vout sowie die Größen Vg2 und V2+ eine entsprechende Anzahl, d.h. vier Gleichungen (31), (32), (33), (34) aufstellen, wie im Folgenden beschrieben:
V0ut = Al/(1+Al) (Vbias ~ IMess RD . (31)
Vg2 = A2 (V2+ - V0ut); (32)
I0ut = 2 ( Vg2 - V2+ - Vt n)2 (33)
V2+ = Vbias + Iout R2. (34)
Die vollständige Lösung des Gleichungssystems sowie eine Grenzwertbildung für die Verstärkungsfaktoren AI, A2 → ∞ führen zu folgenden Ergebnissen:
I0ut = - R1/R2 IMess = - R1/R2 t ; (35)
Vout = Vbias - IMess Rl = Vbias - Rl t m. (36)
In den Vorschriften (35) und (36) zur Ermittlung der beiden Ausgangsgrößen, d.h. in dem Ausgangsström Iout und der
AusgangsSpannung VQut kommt der Parameter m nunmehr lediglich in linearer Form vor.
Über das Verhältnis der elektrischen Widerstände Rl, R2 kann für den Stromgradientenanstieg m in dem Ausgangsstrom Iout eine gewünschte Verstärkung eingestellt werden.
Fig.13 zeigt eine Sensoranordnung 1300 gemäß einem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung. Gleiche Strukturelemente mit gleicher Funktionalität der in Fig.9, Fig.10, Fig.11 und Fig.12 dargestellten elektronischen Schaltung 902 und des Sensors 901 werden bei der Sensoranordnung 1200 gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel mit gleichen Bezugszeichen versehen.
Die elektronische Schaltung 1301 gemäß dem vierten Ausführungsbeispiel der Erfindung ist eine Variante der elektronischen Schaltung 1201 gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel .
In der elektronischen Schaltung 1301 gemäß dem vierten Aus ührungsbeispiel der Erfindung ist der fünfte Operationsverstärker 1204 im Vergleich zu der elektronischen Schaltung 1201 gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung eingespart .
Der Ausgang 1208 des dritten Operationsverstärkers 1202 ist unmittelbar mit dem ersten Anschluss des auch in der elektronischen Schaltung 1201 vorgesehenen Schalters 1217 gekoppelt sowie ferner mit einem ersten Anschluss 1302 eines weiteren Schalters 1303, dessen zweiter Anschluss 1304 mit dem elektrischen Widerstand 1209 gekoppelt ist und über diesen wiederum mit dem ersten Knoten 908.
Für den Fall, dass keiner der Schalter 1217, 1303 geschlossen ist, kann jedoch gemäß diesem vierten Ausführungsbeispiel das Potential an der zweiten Elektrode 1404 von dem vorgegebenen gewünschten Bias-Spannungswert Vbias wegdriften, so dass in diesem Fall ein geeignetes Timing für den Umschaltvorgang eingehalten werden sollte. In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
[1] R. Hintsche et al . , Microbiosensors Using Electrodes Made in Si-Technology, Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, edited by F. W. Scheller et al . , Dirk Hauser Verlag, Basel, S. 267 - 283, 1997
[2] M. Paeschke et al, Voltammetric Multichannel Measurements Using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays, Electroanalysis, Vol. 7, Nr. 1, S. 1 - 8, 1996
[3] R. Hintsche et al, Microbiosensors using electrodes made in Si-technology, Frontiers in Biosensorics, Fundamental Aspects, edited by F. W. Scheller et al, Birkhauser Verlag, Basel, Schweiz, 1997
[4] P. van Gerwen, Nanoscaled Interdigitated Electrode Arrays for Biochemical Sensors, IEEE, International Conference on Solid-State Sensors and Actuators, Chicago, S.907 - 910, 16. - 19. Juni 1997
[5] WO 93/22678
[6] DE 196 10 115 AI
[7] C. Krause et al, Capacitive Detection of Surfactant
Adsorption on Hydrophobized Gold Electrodes, Langmuir,
Vol. 12, No. 25, S. 6059 - 6064, 1996
[8] V. Mirsky et al, Capacitive Monitoring of Protein I mobilization and Antigen-Antibody Reactions on Monomolecular Alkylthiol Films on Gold Electrodes, Biosensors & Bioelectronics, Vol. 12, No . 9 - 10, S. 977 - 989, 1997
[9] K. Hoffmann, VLSI-Entwurf, Oldenbourg Verlag München Wien, ISBN 3-486-23870-1, S. 308, 1996 [10] DE 196 09 621 Cl
[11] US 5 726 597
[12] US 4 992 755
[13] US 4 987 379
[14] US 4 810 973
[15] US 4 495 470
[16] US 4 462 002
[17] US 4 322 687
[18] US 4 306 196
[19] Elektor, 11/98, Applikator, MLX90308, Programmierbares Sensor-Interface, S. 72 - 75, 1998
[20] P.D. Wilson et al, Universal sensor interface chip
(USIC) : specification and applications outline, Sensor Review, Vol. 16, Nr. 1, S. 18 - 21, ISSN 0260-2288, 1996
Bezugszeichenliste
100 Prinzipskizze
101 erstes Diagramm
102 Strom
103 Zeit
104 Sensorsignalverlauf
105 Sensorkanal
106 Offsetkanal
107 Messkanal
108 Knoten
109 Strom-Offsetsignal
110 zweites Diagramm
111 Strom
112 Zeit
113 Zeit
114 Strom
115 Messsignalverlauf
116 drittes Diagramm
200 Sensor
201 Elektrode
202 Elektrode
203 Isolator
204 Elektrodenanschluss
205 Elektrodenanschluss
206 DNA-Sondenmolekül
207 Elektrolyt 208 DNA-Stränge
300 Interdigitalelektrode
400 Biosensor
401 Erste Elektrode
402 Zweite Elektrode
403 Isolatorschicht
404 Haltebereich erste Elektrode 405 DNA-Sondenmolekül
406 Elektrolyt
407 DNA-Strang
408 Enzym
409 Spaltbares Molekül
410 Negativ geladenes erstes Teilmolekül
411 Pfeil
412 Weitere Lösung
413 Oxidiertes erstes Teilmolekül
414 Reduziertes erstes Teilmolekül
500 Diagramm
501 Elektrischer Strom
502 Zeit
503 Kurvenverlauf Strom-Zeit
504 Offsetstrom
600 Zeitdiagramm
601 Sensorstrom
602 erste Phase
603 UmschaltZeitpunkt
604 zweite Phase
605 Beginn Redox-Recycling
606 Einschwingphase
607 Zeit
700 zweites Zeitdiagramm
701 erstes Stromsignal
702 zweites Stromsignal
703 Sensorstrom
704 Zeit
705 erster Dynamikbereich
706 zweiter Dynamikbereich
800 Messsignaldiagramm
801 Schwellenstrom
802 Messstrom 803 Zeit
804 fester Dynamikbereich
900 Sensoranordnung
901 Sensor
902 elektronische Schaltung
903 elektronisches Eingangs-Regelungsteil elektronische Schaltung
904 Ausgangsteil elektronische Schaltung
905 Ausgang Sensor
906 elektrische Leitung
907 Eingang elektronische Schaltung
908 erster Knoten
909 Sensorkanal
910 Offsetkanal
911 Messkanal
912 differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle
913 erste spannungsgesteuerte Stromquelle
914 zweite spannungsgesteuerte Stromquelle
915 dritte spannungsgesteuerte Stromquelle
916 SpannungswertSpeicher
917 erster Schalter
918 zweiter Schalter
919 Steuereinheit
920 Bias-Spannungsquelle
921 erster Anschluss erste spannungsgesteuerte Stromquelle
922 zweiter Anschluss erste spannungsgesteuerte Stromquelle
923 erster Anschluss Spannungswertspeicher
924 zweiter Anschluss Spannungswertspeicher
925 erster Anschluss erster Schalter 926 zweiter Anschluss erster Schalter 927 zweiter Knoten
928 erster Anschluss zweite spannungsgesteuerte
Stromquelle
929 zweiter Anschluss zweite spannungsgesteuerte Stromquelle
930 erster Anschluss zweiter Schalter
931 zweiter Anschluss zweiter Schalter
932 Ausgang differenzspannungsgesteuerte Spannungsquel1e
933 erster Anschluss dritte spannungsgesteuerte Stromquelle
934 zweiter Anschluss dritte spannungsgesteuerte Stromquelle
935 Ausgang
936 erster Eingang differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle
937 zweiter Eingang differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle
938 Kondensator
939 Kondensator
1000 Sensoranordnung
1001 elektronische Schaltung
1002 erster Operationsverstärker
1003 negativer Eingang erster Operationsverstärker
1004 positiver Eingang erster Operationsverstärker
1005 erster Transistor
1006 zweiter Transistor
1007 dritter Transistor
1008 weiterer Transistor
1009 weiterer Transistor
1010 weiterer Transistor
1011 Kaskaden-Spannungsquelle
1012 Ausgang erster Operationsverstärker
1100 Sensoranordnung
1101 elektronische Schaltung
1102 zweiter Operationsverstärker
1103 negativer Eingang zweiter Operationsverstärker
1104 positiver Eingang zweiter Operationsverstärker
1105 Rückkoppelungsleitung 1106 Rückkoppelungswiderstand
1107 Ausgang zweiter Operationsverstärker
1108 positiver Eingang erster Operationsverstärker
1109 erster Operationsverstärker
1110 negativer Eingang erster Operationsverstärker
1111 Ausgang erster Operationsverstärker
1200 Sensoranordnung
1201 elektronische Schaltung
1202 dritter Operationsverstärker
1203 vierter Operationsverstärker
1204 fünfter Operationsverstärker
1205 negativer Eingang dritter Operationsverstärker
1206 positiver Eingang dritter Operationsverstärker
1207 negativer Eingang fünfter Operationsverstärker
1208 Ausgang dritter Operationsverstärker
1209 Rückkoppelwiderstand
1210 positiver Eingang fünfter Operationsverstärker
1211 negativer Eingang vierter Operationsverstärker
1212 zweiter elektrischer Widerstand
1213 positiver Eingang vierter Operationsverstärker
1214 Ausgang vierter Operationsverstärker
1215 Ausgang fünfter Operationsverstärker
1216 erster Anschlussschalter
1217 Schalter
1218 zweiter Anschlussschalter
1219 Gate-Anschluss erster Transistor
1300 Sensoranordnung
1301 elektronische Schaltung
1302 erster Anschluss weiterer Schalter
1303 weiterer Schalter
1304 zweiter Anschluss weiterer Schalter
1400 Sensoranordnung
1401 Sensor
1402 elektronische Schaltung 1403 erste Elektrode
1404 zweite Elektrode
1405 Substrat
1406 Haftschicht
1407 DNA-Sondenmolekül
1408 zu untersuchende Lösung
1409 DNA-Strang
1410 Enzym
1411 zu spaltendes Molekül
1412 negativ geladenes Teilmolekül
1413 Pfeil
1414 positiv geladenes Teilmolekül
1415 negativ geladenes Teilmolekül
1416 Sensorstrom
1417 Ausgangsstrom
1418 Ausgang

Claims

Patentansprüche
1. Elektronische Schaltung zum Verarbeiten eines ersten Sensorsignals, welches ein Strom-Offsetsignal und ein zeitabhängiges Messsignal aufweist, oder eines zweiten
Sensorsignals, welches im wesentlichen das Strom-Offsetsignal aufweist,
• mit einem Eingang, an dem das erste Sensorsignal oder das zweite Sensorsignal anlegbar ist, • mit einem mit dem Eingang gekoppelten ersten Signalpfad zum Ableiten des Strom-Offsetsignals,
• mit einem mit dem Eingang gekoppelten zweiten Signalpfad zum Ableiten des zeitabhängigen Messsignals,
• mit einer Regelungseinheit, die derart eingerichtet ist, dass eine Regelung erfolgt derart, dass für den Fall, dass das zweite Sensorsignal an dem Eingang anliegt, das zweite Sensorsignal im wesentlichen nur durch den ersten Signalpfad geführt wird,
• wobei in dem ersten Signalpfad ein Spannungswertspeicherelement enthalten ist, mit dem das zweite Sensorsignal gespeichert werden kann, wenn das zweite Sensorsignal an dem Eingang anliegt, und β wobei das in dem Spannungswertspeicherelement gespeicherte zweite Sensorsignal in dem Fall, dass das erste Sensorsignal an dem Eingang anliegt, dem Eingang zuführbar ist.
2. Elektronische Schaltung nach Anspruch 1,
• mit einem Ausgang, an dem ein Ausgangssignal abgreifbar ist,
® mit einem Schaltelement, mit dem der erste Signalpfad oder der zweite Signalpfad unabhängig voneinander mit dem Ausgang gekoppelt werden können oder von dem Ausgang getrennt werden können.
3. Elektronische Schaltung nach Anspruch 1 oder 2 , bei der das Spannungswertspeicherelement mindestens einen Kondensator aufweist.
4. Elektronische Schaltung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der in dem ersten Signalpfad eine von der
Regelungseinheit gesteuerte erste Stromquelle aufweist.
5. Elektronische Schaltung nach Anspruch 4, bei der die Regelungseinheit derart eingerichtet ist, dass für den Fall, dass das durch den zweiten Signalpfad geführte Signal einen vorgegebenen Schwellenwert überschreitet, die gesteuerte erste Stromquelle einen dem durch den zweiten Signalpfad geführten Signal entsprechenden Strom erzeugt, der dem Eingang zugeführt werden kann.
6. Elektronische Schaltung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Regelungseinheit eine Spannungsquelle aufweist.
7. Elektronische Schaltung nach Anspruch 6, bei der die Spannungsquelle als spannungsgesteuerte Spannungsquelle ausgestaltet ist.
8. Elektronische Schaltung nach Anspruch 7, bei der die Spannungsquelle als differenzspannungsgesteuerte Spannungsquelle ausgestaltet ist.
9. Elektronische Schaltung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der eine gesteuerte zweite Stromquelle in dem zweiten Signalpfad vorgesehen ist.
10. Elektronische Schaltung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, mit einer zwischen den Ausgang und die Signalpfade geschaltete gesteuerte dritte Stromquelle, die das Ausgangssignal erzeugt.
11. Sensoranordnung mit einer elektronischen Schaltung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Sensoranordnung nach Anspruch 11, bei der die Sensoranordnung mit der elektronischen Schaltung als eine integrierte Schaltung ausgebildet ist.
13. Sensoranordnung nach Anspruch 11 oder 12, eingerichtet zum Erfassen makromolekularer Biopolymere.
14. Verfahren zum Verarbeiten eines Sensorsignals, welches ein Strom-Offsetsignal und ein zeitabhängiges Messsignal aufweist,
• bei dem in einer ersten Phase ein erstes Sensorsignal an einen Eingang einer elektronischen Schaltung angelegt wird, wobei das erste Sensorsignal im wesentlichen das Strom-Offsetsignal aufweist, β bei dem das erste Sensorsignal im wesentlichen in einen mit dem Eingang gekoppelten ersten Signalpfad geführt wird und gespeichert wird,
• bei dem in einer zweiten Phase ein zweites Sensorsignal an den Eingang angelegt wird, wobei das zweite
Sensorsignal das Strom-Offsetsignal sowie ein zeitabhängiges Messsignal aufweist,
• bei dem in der zweiten Phase das gespeicherte erste Sensorsignal dem Eingang über den ersten Signalpfad zugeführt wird, so dass über einen mit dem Eingang gekoppelten zweiten Signalpfad im wesentlichen das zeitabhängige Messsignal geführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, eingesetzt zum Erfassen makromolekularer Biopolymere.
16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem in der zweiten Phase mittels eines Sensors das zweite Sensorsignal ermittelt wird während eines Redox-Recycling- Verfahrens zum Erfassen makromolekularer Biopolymere.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204652B4 (de) * 2002-02-05 2004-07-22 Infineon Technologies Ag Schaltkreis-Anordnung, elektrochemischer Sensor, Sensor-Anordnung und Verfahren zum Verarbeiten eines über eine Sensor-Elektrode bereitgestellten Stromsignals
EP1516175B1 (de) * 2002-06-24 2006-11-02 Siemens Aktiengesellschaft Biosensor-array und verfahren zum betreiben eines biosensor-arrays
DE10247889A1 (de) * 2002-10-14 2004-04-22 Infineon Technologies Ag Sensor-Anordnung und Verfahren zum Betreiben einer Sensor-Anordnung
DE10315080A1 (de) * 2003-04-02 2004-11-04 Infineon Technologies Ag Sensor-Anordnung und Sensor-Array
US7914655B2 (en) 2003-05-13 2011-03-29 Siemens Aktiengesellschaft Potentiostatic circuit arrangement on a biosensor for digitisation of the measured current
JP2006170974A (ja) 2004-12-15 2006-06-29 F Hoffmann-La Roche Ag 分析試験エレメント上での液体試料の分析用分析システム
DE502007005847D1 (de) * 2007-07-04 2011-01-13 Micronas Gmbh
US9891763B2 (en) * 2014-09-30 2018-02-13 Synaptics Incorporated Current feedback techniques for capacitive sensing
CN105701441B (zh) * 2014-12-15 2018-10-09 义隆电子股份有限公司 指纹感测器的感测方法及电路
JP2021021614A (ja) 2019-07-26 2021-02-18 浜松ホトニクス株式会社 イオン検出装置及びイオン検出方法
JP2021021613A (ja) 2019-07-26 2021-02-18 浜松ホトニクス株式会社 匂い検出装置及び匂い検出方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306196A (en) 1980-01-14 1981-12-15 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Operational amplifier with offset compensation
US4322687A (en) 1980-05-19 1982-03-30 Bell Telephone Laboratories, Incorporated Operational amplifier with improved offset correction
JPS57176832A (en) 1981-04-03 1982-10-30 Burr Brown Res Corp Digital-to-analog converter circuit
US4462002A (en) 1982-05-24 1984-07-24 Rca Corporation Trimming circuits for precision amplifier
US4495470A (en) 1983-02-07 1985-01-22 Tektronix, Inc. Offset balancing method and apparatus for a DC amplifier
DE3417180C1 (de) * 1984-05-09 1985-05-15 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Vorrichtung zum Eluieren von elektrisch geladenen Makromolekuelen,insbesondere Biopolymeren
DE3605561A1 (de) 1986-02-21 1987-08-27 Thomson Brandt Gmbh Verfahren zur kompensation der offset-spannung eines regelverstaerkers und schaltungsanordnung zur durchfuehrung des verfahrens
GB2222497A (en) 1988-09-05 1990-03-07 Philips Electronic Associated Operational amplifier
NL8900095A (nl) 1989-01-17 1990-08-16 Philips Nv Transistorschakeling.
SE466172B (sv) * 1990-05-15 1992-01-07 Asea Brown Boveri Anordning foer bildande av en mot en anordningen tillfoerd storhet svarande stroem
US5846708A (en) 1991-11-19 1998-12-08 Massachusetts Institiute Of Technology Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection
DE4434180A1 (de) * 1994-09-24 1996-03-28 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur Auswertung des Ausgangssignals eines aktiven Sensors
DE19609621C1 (de) 1996-03-12 1997-07-24 Sican Gmbh Schaltung und Verfahren zur Offsetkompensation eines intervallweise betriebenen Differenzverstärkers
DE19610115C2 (de) 1996-03-14 2000-11-23 Fraunhofer Ges Forschung Detektion von Molekülen und Molekülkomplexen
US5726597A (en) 1996-08-30 1998-03-10 Motorola, Inc. Method and circuit for reducing offset voltages for a differential input stage
US5793230A (en) * 1997-02-26 1998-08-11 Sandia Corporation Sensor readout detector circuit
US6002355A (en) * 1997-06-26 1999-12-14 Cirrus Logic, Inc. Synchronously pumped substrate analog-to-digital converter (ADC) system and methods
US5986911A (en) 1998-02-25 1999-11-16 Lucent Technologies, Inc. Secondary side post regulator and multiple output power supply employing the same
US6445171B2 (en) * 1999-10-29 2002-09-03 Honeywell Inc. Closed-loop magnetoresistive current sensor system having active offset nulling
WO2001075149A2 (de) 2000-03-30 2001-10-11 Infineon Technologies Ag Biosensor, biosensor-array und verfahren zum ermitteln makromolekularer biopolymere mit einem biosensor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0233397A1 *

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