JP2004503490A - 噴霧化に適した新規な医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液を含む噴霧化に適した医薬製剤に関する。喘息などの呼吸器系疾患の治療における当該製剤の方法及び使用についても述べる。
Description
【0001】
本発明は、吸入による薬剤投与に用いるための医薬製剤に関する。特に、本発明は、ネブライザーに用いるための医薬製剤に関する。本発明はまた、その調製法および治療におけるその使用に関する。
【0002】
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸が、α4β1及びα4β7インテグリンの両者の新規なアンタゴニストであり、その結果有効な抗炎症効果をもたらすことが国際特許出願(PCT/EP99/10000)に最近記載された。
【0003】
抗炎症状態、例えば喘息は、典型的には薬剤の小粒子を含む乾燥粉末又はエアゾール形態の薬剤により治療されており、この薬剤は従来微粉状にすることにより製造されている。一般に、これらの薬剤は定量噴霧式吸入器によって投与されており、この吸入器は、作動又は「吹きつけ」毎に一定の単位用量の薬剤を投与するように設計されている。しかし、患者によっては、特に子供および老人は、定量噴霧式吸入器を調整作動させて吸入することが困難であり、このためこの投与方式を有効に用いることができない。さらに一部の患者にとっては、乾燥粉末の吸入が困難又は不快である。このため、抗炎症薬剤を含む、噴霧化に適した形態の医薬製剤が必要とされている。
【0004】
このため、本発明にしたがい、本発明者らは:
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液、
を含む、噴霧化に適した医薬製剤を提供する。
【0005】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の界面活性剤を含む。
【0006】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の等張性調整剤(等張化剤)を含む。
【0007】
本発明の一つの特定の態様に従い、本発明者らは:
(i) (2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液;
(ii) 一つ又は複数の界面活性剤;および
(iii) 一つ又は複数の等張性調整剤、
を含む医薬製剤を提供する。
【0008】
適当な塩の例として、生理学的に許容される塩、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩並びに(トリスヒドロキシメチル)アミノメタンとの塩などがある。
【0009】
好ましくは、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸は、遊離酸として存在する。
【0010】
水性成分は、好ましくは高品質の水、最も好ましくは純水である。
【0011】
活性(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸薬剤(又はその塩若しくは溶媒化合物)は、好適には20μmより小さく、好ましくは0.5〜10μm、特に3〜5μm周辺、例えば2μmの質量平均径(mass mean diameter:MMD)を有する。必要であれば、例えば微粉状にすることにより、粒径の減少を達成することができる。好ましくは、粒子は結晶質であり、例えば、連続フローセル中で、超音波を放射しつつ、液体溶媒中の薬剤としての(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸の溶液流を、該薬剤に対する液状貧溶媒流と混合することを含む工程により製造される(国際出願PCT/GB99/04368に説明されている)。
【0012】
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を肺に導入するために、噴霧化した製剤の液滴直径は重要なパラメーターである。液滴直径は、ある程度、使用するネブライザーの型、マスク又はマウスピースのいずれを使用するか、及びジェットネブライザーについて圧縮ガスの圧力又は流量、並びに噴霧化する製剤の物理的性質によって決まる。噴霧化された製剤はさまざまな大きさであり、すなわち液滴の径はある範囲を有する。典型的に、平均液滴直径は、1〜15ミクロン、好ましくは1〜10ミクロン、より好ましくは、7ミクロンよりも小さい範囲にある。
【0013】
本発明の製剤は、望ましくは、2mlの用量毎に、1〜50mgの(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を含む。
【0014】
本発明の製剤に使用できる界面活性剤は、吸入による投与において、生理学的に許容されるものでなければならない。このカテゴリーに含まれる界面活性剤として、例えばオレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール400若しくはグリセリルモノラウレート、又はカチオン界面活性剤、例えば塩化セチルピリジニウム若しくは塩化ベンザルコニウムなどがある。界面活性剤の他の例として、合成ホスファチド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンがある。好ましくは、界面活性剤は、製剤中に、0.01〜20%(w/w)の量で存在する。
【0015】
本発明の製剤に使用するのに特に好ましい界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20としても知られている)である。
【0016】
本発明の製剤は、望ましくは肺の液と等張である。本製剤は、適当な塩、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース又は塩化カルシウムの添加により等張に調節することができる。
【0017】
このように、好ましい実施形態において、本発明の製剤はさらに、等張性組成物を提供するのに十分な塩化ナトリウム又はその他の適当な製薬上許容される塩を含む。
【0018】
特に好ましい実施形態において、本発明は、噴霧化による投与に適した製剤を提供し、この製剤は、
(a)(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)0.1〜20mg;
(b)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート0.1〜0.2mg;
(c)ソルビタンモノラウレート0.01〜0.03mg
(d)塩化ナトリウム10〜40mg;及び
(e)噴射のための水2.0mlまで、
からなる。
【0019】
本発明の製剤の化学的及び物理的安定性並びに製薬上の許容性は、当業者によく知られた技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、HPLC法により、例えば製品を長期保存した後に、決定することができる。
【0020】
噴霧化における本発明の製剤の粒径分布は、在来技術、例えばカスケード衝突又は「ツインインピンジャー(Twin Impinger)」分析法により計測することができる。本明細書で使用する「ツインインピンジャー」法は、「装置Aを用いた、加圧吸入における噴出された用量の吸着の測定」を意味し、これはBritish Pharmacopaeia 1998, page A204〜207, Appendix XVII Cに定義されている。このような技術により、製剤の「吸入可能分率」を計算することができる。本明細書で使用する「吸入可能分率」は、上述のツインインピンジャー法を用い、作動毎に下方衝突チェンバに収集される活性成分の量を意味し、作動毎に運ばれる活性成分の総量のパーセンテージとして表す。
【0021】
本発明の製剤は、在来のネブライザー製剤の製造法により製造することができる。典型的には、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を少量の界面活性剤溶液と接触させて「湿潤」させ、その後、残りの賦形剤を含む大量の液体に添加する。製剤が懸濁製剤であるため、均質な懸濁を維持するために、継続的な混合が必要である。蒸気を用いた熱殺菌により、製剤を都合よく殺菌する。製剤の一部を都合よく殺菌容器、例えば熱可塑性材料から適当に成形される小びん又はアンプルなどの単位用量容器に満たす。
【0022】
場合によっては、吸入治療に適した別の特定の活性成分、例えばコルチコステロイド(例えばプロピオン酸フルチカゾン)又は気管支拡張薬(例えばサルメテロール若しくはアルブテロール又はそれらの塩)などを製剤に配合することができる。
【0023】
本発明の製剤が有効な抗炎症効果をもつ可能性がある病状の例として、呼吸器系疾患、特に喘息がある。
【0024】
このように、本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防に使用するための本発明の医薬製剤を提供する。
【0025】
本発明者らはまた、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防用の薬剤の製造における本発明の医薬製剤の使用を提供する。
【0026】
本発明者らはまた、製薬上許容できる量の本発明の製剤を吸入により患者に投与することを含む喘息などの呼吸器系疾患の治療法を提供する。
【0027】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に例示するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【0028】
実施例 A : (2S)−3−[4−({[4−( アミノカルボニル )−1− ピペリジニル ] カルボニル } オキシ ) フェニル ]−2−[((2S)−4− メチル −2−{[2−(2− メチルフェノキシ ) アセチル ] アミノ } ペンタノイル ) アミノ ] プロピオン酸
Wang樹脂(50g)に、DMF(475ml)中の(2S)−3−[4−(アリルオキシ)フェニル]−2−[tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸(115.8g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(48.6g)の溶液を添加した。15分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(56.5ml)を添加し、混合物を24時間45℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×360ml)、メタノール(3×360ml)及びジクロロメタン(3×700ml)で洗浄した。樹脂のジクロロメタン(644ml)中スラリーに、ピリジン(14.7ml)を添加した。無水酢酸(26.9ml)を添加し、混合物を12時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×550ml)、メタノール(3×370ml)及びジクロロメタン(3×550ml)で洗浄した。
【0029】
樹脂20gのジクロロメタン(100ml)中スラリーを2〜5℃まで冷却し、ジクロロメタン(80ml)中のフェノール(20g)の溶液で処理した。クロロトリメチルシラン(20ml)を滴下し、混合物を6時間2〜5℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×200ml)、メタノール(3×200ml)、DMF中10%の水(2×200ml)、DMF中10%のジイソプロピルエチルアミン(3×200ml)、DMF(200ml)、メタノール(3×200ml)及びジクロロメタン(3×200ml)で洗浄した。
【0030】
樹脂のDMF(55ml)中スラリーを、DMF(85ml)中のFmocロイシン(32.7g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.5g)の溶液で処理した。5分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(19.3ml)を添加し、混合物を15時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×150ml)、メタノール(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。
【0031】
樹脂をDMF(180ml)中の20%ピペリジンで処理し、1時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×150ml)、ジクロロメタン(3×150ml)、DMF(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。これのDMF(50ml)中スラリーに、DMF(100ml)中の(2−メチルフェノキシ)酢酸(17.9g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.6g)の溶液を添加した。5分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(16.9ml)を添加し、混合物を65時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(2×150ml)、メタノール(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。
【0032】
樹脂のジクロロメタン(60ml)中スラリーを、ジクロロメタン(140ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.21g)の溶液、次いでモルホリン(13ml)で処理した。混合物を2時間20℃で攪拌し、次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン(7×200ml)で洗浄した。
【0033】
樹脂のジクロロメタン(160ml)中スラリーを、ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)で処理し、次いで5分間隔で3回に分けて4−ニトロフェニルクロロホルメート(24.8g)で処理した。混合物を1時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×200ml)で洗浄した。樹脂をDMF(180ml)中のイソニペコトアミド(15.8g)の溶液で処理し、混合物を1.5時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(4×200ml)及びジクロロメタン(2×200ml)で洗浄した。
【0034】
樹脂をジクロロメタン(200ml)中の50%TFAで処理した。1時間20℃で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン(5×200ml)で洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせて真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させ(2×200ml)、次いでエーテル(50ml)を用いて粉末にして、得られた白色の固体を濾過した。これにアセトニトリル(150ml)を添加し、混合物を加熱して還流した。得られた懸濁液を20℃に冷却し、18時間攪拌した。混合物を濾過し、標記化合物を白色の固体(4.9g)として得た。
【0035】
実施例1
【0036】
実施例2
【0037】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語及びそれらの語尾変化形は、述べられている1つ以上の物質若しくは工程を含むことを意味するが、他の物質又は工程を除くことを意味するわけではない。
【0038】
上述した特許出願の内容を、参照により本願明細書に組み入れる。
本発明は、吸入による薬剤投与に用いるための医薬製剤に関する。特に、本発明は、ネブライザーに用いるための医薬製剤に関する。本発明はまた、その調製法および治療におけるその使用に関する。
【0002】
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸が、α4β1及びα4β7インテグリンの両者の新規なアンタゴニストであり、その結果有効な抗炎症効果をもたらすことが国際特許出願(PCT/EP99/10000)に最近記載された。
【0003】
抗炎症状態、例えば喘息は、典型的には薬剤の小粒子を含む乾燥粉末又はエアゾール形態の薬剤により治療されており、この薬剤は従来微粉状にすることにより製造されている。一般に、これらの薬剤は定量噴霧式吸入器によって投与されており、この吸入器は、作動又は「吹きつけ」毎に一定の単位用量の薬剤を投与するように設計されている。しかし、患者によっては、特に子供および老人は、定量噴霧式吸入器を調整作動させて吸入することが困難であり、このためこの投与方式を有効に用いることができない。さらに一部の患者にとっては、乾燥粉末の吸入が困難又は不快である。このため、抗炎症薬剤を含む、噴霧化に適した形態の医薬製剤が必要とされている。
【0004】
このため、本発明にしたがい、本発明者らは:
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液、
を含む、噴霧化に適した医薬製剤を提供する。
【0005】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の界面活性剤を含む。
【0006】
好ましくは、製剤は一つ又は複数の等張性調整剤(等張化剤)を含む。
【0007】
本発明の一つの特定の態様に従い、本発明者らは:
(i) (2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液;
(ii) 一つ又は複数の界面活性剤;および
(iii) 一つ又は複数の等張性調整剤、
を含む医薬製剤を提供する。
【0008】
適当な塩の例として、生理学的に許容される塩、例えばカルシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩並びに(トリスヒドロキシメチル)アミノメタンとの塩などがある。
【0009】
好ましくは、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸は、遊離酸として存在する。
【0010】
水性成分は、好ましくは高品質の水、最も好ましくは純水である。
【0011】
活性(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸薬剤(又はその塩若しくは溶媒化合物)は、好適には20μmより小さく、好ましくは0.5〜10μm、特に3〜5μm周辺、例えば2μmの質量平均径(mass mean diameter:MMD)を有する。必要であれば、例えば微粉状にすることにより、粒径の減少を達成することができる。好ましくは、粒子は結晶質であり、例えば、連続フローセル中で、超音波を放射しつつ、液体溶媒中の薬剤としての(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸の溶液流を、該薬剤に対する液状貧溶媒流と混合することを含む工程により製造される(国際出願PCT/GB99/04368に説明されている)。
【0012】
(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を肺に導入するために、噴霧化した製剤の液滴直径は重要なパラメーターである。液滴直径は、ある程度、使用するネブライザーの型、マスク又はマウスピースのいずれを使用するか、及びジェットネブライザーについて圧縮ガスの圧力又は流量、並びに噴霧化する製剤の物理的性質によって決まる。噴霧化された製剤はさまざまな大きさであり、すなわち液滴の径はある範囲を有する。典型的に、平均液滴直径は、1〜15ミクロン、好ましくは1〜10ミクロン、より好ましくは、7ミクロンよりも小さい範囲にある。
【0013】
本発明の製剤は、望ましくは、2mlの用量毎に、1〜50mgの(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を含む。
【0014】
本発明の製剤に使用できる界面活性剤は、吸入による投与において、生理学的に許容されるものでなければならない。このカテゴリーに含まれる界面活性剤として、例えばオレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール400若しくはグリセリルモノラウレート、又はカチオン界面活性剤、例えば塩化セチルピリジニウム若しくは塩化ベンザルコニウムなどがある。界面活性剤の他の例として、合成ホスファチド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンがある。好ましくは、界面活性剤は、製剤中に、0.01〜20%(w/w)の量で存在する。
【0015】
本発明の製剤に使用するのに特に好ましい界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20としても知られている)である。
【0016】
本発明の製剤は、望ましくは肺の液と等張である。本製剤は、適当な塩、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース又は塩化カルシウムの添加により等張に調節することができる。
【0017】
このように、好ましい実施形態において、本発明の製剤はさらに、等張性組成物を提供するのに十分な塩化ナトリウム又はその他の適当な製薬上許容される塩を含む。
【0018】
特に好ましい実施形態において、本発明は、噴霧化による投与に適した製剤を提供し、この製剤は、
(a)(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)0.1〜20mg;
(b)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート0.1〜0.2mg;
(c)ソルビタンモノラウレート0.01〜0.03mg
(d)塩化ナトリウム10〜40mg;及び
(e)噴射のための水2.0mlまで、
からなる。
【0019】
本発明の製剤の化学的及び物理的安定性並びに製薬上の許容性は、当業者によく知られた技術によって決定することができる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、HPLC法により、例えば製品を長期保存した後に、決定することができる。
【0020】
噴霧化における本発明の製剤の粒径分布は、在来技術、例えばカスケード衝突又は「ツインインピンジャー(Twin Impinger)」分析法により計測することができる。本明細書で使用する「ツインインピンジャー」法は、「装置Aを用いた、加圧吸入における噴出された用量の吸着の測定」を意味し、これはBritish Pharmacopaeia 1998, page A204〜207, Appendix XVII Cに定義されている。このような技術により、製剤の「吸入可能分率」を計算することができる。本明細書で使用する「吸入可能分率」は、上述のツインインピンジャー法を用い、作動毎に下方衝突チェンバに収集される活性成分の量を意味し、作動毎に運ばれる活性成分の総量のパーセンテージとして表す。
【0021】
本発明の製剤は、在来のネブライザー製剤の製造法により製造することができる。典型的には、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を少量の界面活性剤溶液と接触させて「湿潤」させ、その後、残りの賦形剤を含む大量の液体に添加する。製剤が懸濁製剤であるため、均質な懸濁を維持するために、継続的な混合が必要である。蒸気を用いた熱殺菌により、製剤を都合よく殺菌する。製剤の一部を都合よく殺菌容器、例えば熱可塑性材料から適当に成形される小びん又はアンプルなどの単位用量容器に満たす。
【0022】
場合によっては、吸入治療に適した別の特定の活性成分、例えばコルチコステロイド(例えばプロピオン酸フルチカゾン)又は気管支拡張薬(例えばサルメテロール若しくはアルブテロール又はそれらの塩)などを製剤に配合することができる。
【0023】
本発明の製剤が有効な抗炎症効果をもつ可能性がある病状の例として、呼吸器系疾患、特に喘息がある。
【0024】
このように、本発明のさらなる態様に従い、本発明者らは、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防に使用するための本発明の医薬製剤を提供する。
【0025】
本発明者らはまた、喘息などの呼吸器系疾患の吸入による治療又は予防用の薬剤の製造における本発明の医薬製剤の使用を提供する。
【0026】
本発明者らはまた、製薬上許容できる量の本発明の製剤を吸入により患者に投与することを含む喘息などの呼吸器系疾患の治療法を提供する。
【0027】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に例示するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【0028】
実施例 A : (2S)−3−[4−({[4−( アミノカルボニル )−1− ピペリジニル ] カルボニル } オキシ ) フェニル ]−2−[((2S)−4− メチル −2−{[2−(2− メチルフェノキシ ) アセチル ] アミノ } ペンタノイル ) アミノ ] プロピオン酸
Wang樹脂(50g)に、DMF(475ml)中の(2S)−3−[4−(アリルオキシ)フェニル]−2−[tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸(115.8g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(48.6g)の溶液を添加した。15分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(56.5ml)を添加し、混合物を24時間45℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×360ml)、メタノール(3×360ml)及びジクロロメタン(3×700ml)で洗浄した。樹脂のジクロロメタン(644ml)中スラリーに、ピリジン(14.7ml)を添加した。無水酢酸(26.9ml)を添加し、混合物を12時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×550ml)、メタノール(3×370ml)及びジクロロメタン(3×550ml)で洗浄した。
【0029】
樹脂20gのジクロロメタン(100ml)中スラリーを2〜5℃まで冷却し、ジクロロメタン(80ml)中のフェノール(20g)の溶液で処理した。クロロトリメチルシラン(20ml)を滴下し、混合物を6時間2〜5℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×200ml)、メタノール(3×200ml)、DMF中10%の水(2×200ml)、DMF中10%のジイソプロピルエチルアミン(3×200ml)、DMF(200ml)、メタノール(3×200ml)及びジクロロメタン(3×200ml)で洗浄した。
【0030】
樹脂のDMF(55ml)中スラリーを、DMF(85ml)中のFmocロイシン(32.7g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.5g)の溶液で処理した。5分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(19.3ml)を添加し、混合物を15時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×150ml)、メタノール(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。
【0031】
樹脂をDMF(180ml)中の20%ピペリジンで処理し、1時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(3×150ml)、ジクロロメタン(3×150ml)、DMF(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。これのDMF(50ml)中スラリーに、DMF(100ml)中の(2−メチルフェノキシ)酢酸(17.9g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.6g)の溶液を添加した。5分後、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(16.9ml)を添加し、混合物を65時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(2×150ml)、メタノール(3×150ml)及びジクロロメタン(3×150ml)で洗浄した。
【0032】
樹脂のジクロロメタン(60ml)中スラリーを、ジクロロメタン(140ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.21g)の溶液、次いでモルホリン(13ml)で処理した。混合物を2時間20℃で攪拌し、次に樹脂を濾過し、ジクロロメタン(7×200ml)で洗浄した。
【0033】
樹脂のジクロロメタン(160ml)中スラリーを、ジイソプロピルエチルアミン(12.4ml)で処理し、次いで5分間隔で3回に分けて4−ニトロフェニルクロロホルメート(24.8g)で処理した。混合物を1時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン(3×200ml)で洗浄した。樹脂をDMF(180ml)中のイソニペコトアミド(15.8g)の溶液で処理し、混合物を1.5時間20℃で攪拌した。樹脂を濾過し、DMF(4×200ml)及びジクロロメタン(2×200ml)で洗浄した。
【0034】
樹脂をジクロロメタン(200ml)中の50%TFAで処理した。1時間20℃で攪拌した後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン(5×200ml)で洗浄した。ろ液と洗浄液とを合わせて真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共沸させ(2×200ml)、次いでエーテル(50ml)を用いて粉末にして、得られた白色の固体を濾過した。これにアセトニトリル(150ml)を添加し、混合物を加熱して還流した。得られた懸濁液を20℃に冷却し、18時間攪拌した。混合物を濾過し、標記化合物を白色の固体(4.9g)として得た。
【0035】
実施例1
【0036】
実施例2
【0037】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語及びそれらの語尾変化形は、述べられている1つ以上の物質若しくは工程を含むことを意味するが、他の物質又は工程を除くことを意味するわけではない。
【0038】
上述した特許出願の内容を、参照により本願明細書に組み入れる。
Claims (15)
- 噴霧化に適した医薬製剤であって、(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液を含む製剤。
- 一つ又は複数の界面活性剤を含む、請求項1に記載の製剤。
- 界面活性剤が、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン(2)エーテル、ステアリルポリオキシエチレン(2)エーテル、ラウリルポリオキシエチレン(4)エーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール400若しくはグリセリルモノラウレート、又はカチオン界面活性剤、例えば塩化セチルピリジニウム若しくは塩化ベンザルコニウムから選択され、他の例として、合成ホスファチド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項2に記載の製剤。
- 界面活性剤が、ソルビタンモノラウレート及びポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートである、請求項3に記載の製剤。
- 界面活性剤が、製剤中に、0.01〜20%(w/w)の量で存在する、請求項2〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 一つ又は複数の等張性調整剤を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 等張性調整剤が、塩化ナトリウム、デキストロース又は塩化カルシウムから選択される、請求項6に記載の製剤。
- 等張性調整剤が塩化ナトリウムである、請求項7に記載の製剤。
- (i) (2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸又はその塩若しくは溶媒化合物の水性懸濁液;
(ii) 一つ又は複数の界面活性剤;および
(iii) 一つ又は複数の等張性調整剤、
を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。 - (2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸が、遊離酸として存在する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製剤。
- 2mlの用量毎に、1〜50mgの(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の製剤。
- 噴霧化による投与に適した製剤であって、
(a)(2S)−3−[4−({[4−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}オキシ)フェニル]−2−[((2S)−4−メチル−2−{[2−(2−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロピオン酸(又はその塩若しくは溶媒化合物)を0.1〜20mg;
(b)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレートを0.1〜0.2mg;
(c)ソルビタンモノラウレートを0.01〜0.03mg;
(d)塩化ナトリウムを9〜10mg;及び
(e)噴射のための水を2.0mlまで、
からなる製剤。 - 吸入による呼吸器系疾患の治療又は予防に使用する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 吸入による呼吸器系疾患の治療又は予防のための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤の使用。
- 製薬上許容される量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤を、吸入により患者に投与することを含む、呼吸器系疾患の治療方法。
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