JP2004503488A

JP2004503488A - 医薬用抗炎症エアゾール製剤

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Publication number: JP2004503488A
Application number: JP2002510060A
Authority: JP
Inventors: アーマー，ダンカン，ロバート; ブラウン，デビッド; コングリーブ，マイルズ，スチュアート; ゴア，ポール，マーチン; グリーン，デアレン，ビクター，スティーブン; ホルマン，スチュアート; ジャック，トルクィル，イアン，マクリーン; キーリング，スチーブン，フィリップ; メイソン，アンドリュー，マクマートリー; モリス，ケアレン; ラムズデン，ナイゲル，グラハム; トーマス，マリアン; ワード，ピーター
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2004-02-05
Also published as: AU2001264126A1; GB0014849D0; EP1289499A1; WO2001095881A1; US20040039021A1

Abstract

本発明は、微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤に関する。前記製剤ならびに前記製剤を含有するキャニスターおよび定量噴霧式吸入器の、呼吸器障害の治療における方法と使用も記載した。

Description

【０００１】
本発明は、吸入による薬物投与に使用する医薬用製剤に関する。特に、本発明は、加圧型の定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅｉｎｈａｌｅｒｓ：ＭＤＩ）に使用する医薬用製剤に関する。本発明はまた、それらの調製の方法およびそれらの治療での利用にも関する。
【０００２】
吸入器は、吸入によって医薬活性物質を気道へ投与するための周知のデバイスである。吸入によって通常送達されるそのような活性物質は、β２アゴニストおよび抗コリン作用薬などの気管支拡張薬、副腎皮質ステロイド、抗アレルギー薬、ならびに吸入によって効率的に投与されて治療指数を増加しかつ活性物質の副作用を軽減し得る他の物質が挙げられる。
【０００３】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸は、最近、国際特許出願（ＰＣＴ／ＥＰ９９／１００００）に、α４β１およびα４β７インテグリンの両方の新規アンタゴニストであることから、有効な抗炎症性を有することが開示されている。
【０００４】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は広範囲な吸入器のタイプの中でも最も通常のタイプであり、液化噴射剤を利用して医薬品を含有する液滴をエアゾールとして気道へ送り出す。ＭＤＩ製剤は一般的に溶液製剤または懸濁液製剤であることを特徴とする。
【０００５】
最も普通に利用される薬物用のエアゾール噴射剤は、フレオン１１（ＣＣｌ_３Ｆ）とフレオン１２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）およびフレオン１１４（ＣＦ_２Ｃｌ．ＣＦ_２Ｃｌ）との混合物であった。しかし、昨今これらの噴射剤は成層圏のオゾンの分解を誘発すると考えられ、現在それらの使用は段階的に廃止されて、全てのＣＦＣを含有するエアゾール噴射剤の利用は消滅しつつある。従って、いわゆる「オゾンにやさしい」噴射剤を使用する薬物用エアゾール製剤を提供する必要がある。
【０００６】
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ；ハイドロフルオロカーボンまたはＨＦＣとしても知られる）は塩素を含有せず、オゾン破壊性が低いと考えられるので、ＣＦＣの代替物として提案されている。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は非ＣＦＣ噴射剤として最良の候補化合物であると認識されている。
【０００７】
ＭＤＩのようなエアゾールデバイスの効率は、肺内の適当な部位に沈着する用量と相関関係にある。沈着は複数因子の影響を受け、そのうち最も重要な１つは空気動力学的粒子サイズである。エアゾール製剤中の固体粒子および／または液滴は、その質量メジアン空気動力学的直径（ＭＭＡＤ、その周囲に質量空気動力学的直径が等しく分布する直径）によって特徴づけることができる。
【０００８】
肺の粒子沈積は３つの物理的機構：
１．粒子の慣性による作用である嵌入、
２．重力による沈降；および
３．微細な、サブミクロン（＜１μｍ）粒子のブラウン運動から起こる拡散に大きく依存する。粒子の質量が３つの主要機構のどれが支配的になるかを決定する。
【０００９】
有効空気動力学的直径は、粒子のサイズ、形状および密度の関数であって、粒子に作用する力の大きさに影響を与えうる。例えば、粒子サイズと粒子密度が増加すると慣性と重力の影響は増加するが、拡散によって生じる変位は減少する。実際上、拡散は医薬用エアゾールの沈着に僅かな役割しか果たさない。嵌入と沈降はそれぞれ、慣性と重力の影響下で流線を横切る変位を決定するＭＭＡＤの測定から評価することができる。
【００１０】
等価のＭＭＡＤとＧＳＤ（幾何標準偏差；ｇｅｏｍｅｔｒｉｃｓｔａｎｄａｒｄｄｅｖｉａｔｉｏｎ）をもつエアゾール粒子は、その組成に関わらず肺内で類似の沈着をする。ＧＳＤは空気動力学的粒子直径の可変性の尺度である。
【００１１】
吸入治療には、ほぼ０．５〜５μｍの直径を有する吸入用粒子を含んでなるエアゾールが好ましい。直径で５μｍを超える粒子は主に慣性嵌入によって咽頭口部に沈着し、直径で０．５〜５μｍの粒子は主に重力の影響を受けて誘導気道における沈着に理想的であり、そして直径で０．５〜３μｍの粒子は肺抹消へのエアゾール送達に望ましい。０．５μｍ未満の粒子は浸出されるであろう。
【００１２】
このように、本発明によって、微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤が提供される。
【００１３】
適当な塩の例は、アルカリ金属塩、例えばカルシウム、ナトリウムおよびカリウム塩ならびに（トリスヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩などの生理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸は遊離酸として存在するのが好ましい。また、カリウム塩も重要である。
【００１５】
場合によっては、吸入治療用として適当なさらなる微粒子活性成分を製剤中に組み入れてもよく、例えば副腎皮質ステロイド（例えばプロピオン酸フルチカゾン）または気管支拡張薬（例えばサルメテロールもしくはアルブテロールまたはそれらの塩）などが挙げられる。
【００１６】
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物の質量メジアン直径（ＭＭＤ）は１〜１０μｍであるのが好ましく、最も好ましくは２〜５μｍである。
【００１７】
これらの粒子サイズを達成するために、生成した（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物の粒子を、通常の方法、例えば微粉砕によってサイズを小さくしてもよい。所望の画分を空気分級または篩分によって分離してもよい。好ましくは、粒子は結晶であって、例えば、超音波照射のもとで連続フローセル内において、液体溶媒中の薬物としての（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（またはその塩もしくは溶媒和化合物）の流動溶液と前記薬物に対する流動液体貧溶媒とを混合することを含むプロセス（ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載の通り）によって調製される。
【００１８】
ＨＦＡ噴射剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）も特に重要である。
【００１９】
製剤は場合によっては界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、吸入に使用するときに生理学的に許容されるものでなければならない。本発明で利用しうる界面活性剤の例は通常の界面活性剤であって、オレイン酸などの陰イオン性界面活性剤、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００またはモノラウリル酸グリセリルなどの非イオン性界面活性剤、または塩化セチルピリジニウムまたは塩化ベンザルコニウムなどの陽イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤の他の例は、合成ホスファチジド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。通常の界面活性剤を使用するときには、一般的に、噴射剤より高い極性の化合物（例えばエタノール）を組み入れて噴射剤中の界面活性剤の溶解を助けることが必要である。
【００２０】
好ましい通常の界面活性剤は、レシチン、オレイン酸およびトリオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【００２１】
代わりとなる界面活性剤は、ＷＯ９６／０９８１６に記載のフッ素化界面活性剤、ＷＯ９２／０００６１に記載のポリエトキシル化界面活性剤、ＷＯ９３／０５７６５に記載のＰＶＰおよびメタクリレートなどのポリマー、ＷＯ９４／２１２２９に記載のヒドロキシ酸、アミノ酸またはメルカプト酸（例えばオリゴ乳酸）から誘導されたユニットの鎖を含んでなる界面活性剤、ならびにＷＯ９４／２１２２８に記載のジオール／ジ酸縮合物ユニットの鎖を含んでなる界面活性剤が挙げられる。オリゴ乳酸は特に重要である。上記の代わりの噴射剤は高極性の添加剤を利用する必要なく使用できることが望ましいが、決してその利用を排除するものではない。
【００２２】
界面活性剤は、好ましくは製剤中に０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）、特に０．５〜２％（ｗ／ｗ）の量で存在しうる。
【００２３】
高極性の添加剤は、もし必要があれば、約１０％程度まで、例えば０．１〜１０％、特に０．１〜５％の濃度で使用してもよいが、しかしその濃度は製剤中の活性成分の可溶化によってＯｓｔｗａｌｄ成長および粒子サイズ成長が起こらない濃度でなくてはならない。
【００２４】
好ましくは、高極性の添加剤の利用を避ける。好ましくは、界面活性剤の利用も避ける。本質的に微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤から成る医薬用エアゾール製剤が好ましく、特に上記ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤から成る製剤が好ましい。さらなる活性成分が存在する場合は、本質的に微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤および吸入治療に適したさらなる微粒子活性成分から成る医薬用エアゾール製剤が好ましく、特に上記ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤および吸入治療に適したさらなる微粒子活性成分から成る製剤が好ましい。
【００２５】
本発明による製剤は、適当な定量バルブと一緒に利用することができる。製剤は５０μｌ〜１００μｌ、例えば５０μｌまたは６３μｌまたは１００μｌの容積を送達できる定量バルブによって作用させることが好ましい。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、医薬用エアゾール製剤を送達するのに適したキャニスターに充満させることができる。
【００２７】
キャニスターは一般的に、ＨＦＡ噴射剤の蒸気圧に耐え得る、プラスチックまたはプラスチックコートされたガラス瓶または好ましくは、場合によっては陽極酸化処理された、ラッカーコートされたおよび／またはプラスチックコートされた金属缶、例えばアルミニウム缶などの容器を含んでなり、この容器は定量バルブを用いて封じられている。キャニスターは、ＷＯ９６／３２１５１に記載のフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）とポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーを用いてコートされているのが好ましい。意図しうる他のコーティング用ポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチレンプロピレン）である。定量バルブは１作動当たり定量の製剤を送達するように設計され、かつバルブを通しての噴射剤の漏れを防止するガスケットを組み込んでいる。ガスケットは、低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどのいずれの適当なエラストマー材料を含んでなってもよい。ＷＯ９２／１１１９０に記載の熱可塑性エラストマーバルブおよびＷＯ９５／０２６５１に記載のＥＰＤＭゴムを含有するバルブは、特に適当である。適当なバルブは、エアゾール産業で周知の製造業者、例えば、Ｖａｌｏｉｓ、フランス（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋｐｌｃ、英国（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６、ＢＫ３５７）および３Ｍ−ＮｅｏｔｅｃｈｎｉｃＬｔｄ、英国（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ^ＴＭ）から市販されている。Ｖａｌｏｉｓ、フランスのＤＦ３１バルブも適当である。
【００２８】
バルブシール、特にガスケットシールは製剤内容物に不活性でかつ抽出に耐える材料で製造されることが、特に内容物がエタノールを含有するときに、好ましい。
【００２９】
バルブ材料、特に定量チャンバの製造材料は製剤内容物に不活性でかつ抽出に耐える材料で製造されることが、特に内容物がエタノールを含有するときに、好ましい。定量チャンバの製造用に特に適当な材料はポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）およびアセタール、特にＰＢＴが挙げられる。
【００３０】
定量チャンバおよび／またはバルブステムの製造材料は、薬物を沈着させないように、フッ素化、部分フッ素化、またはフッ素含有物質に含浸させることが望ましい。
【００３１】
医薬エアゾール製造の当業者が周知する通常のバルク製造法と機械を使用して、充満キャニスターの商業生産のための大規模バッチを製造することができる。従って、例えば、あるバルク製造法においては、定量バルブをアルミニウム缶に取りつけて空キャニスターを成形する。薬物を充填容器に加え、そしてエタノール、低揮発性成分および液化噴射剤の混合物を充填容器を通して、製造容器中に加圧充満する。次いで製剤のアリコートを定量バルブを通してキャニスター中に充満する。典型的には、医薬用に製造するバッチはそれぞれの充満キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号をコードし、そして放出試験前の保存トレイに詰め込む。
【００３２】
代わりのプロセスにおいては、製剤が蒸発しないように十分低温の条件下で、液化製剤のアリコートを開放キャニスターに加え、次いで定量バルブをキャニスター上に取りつける。
【００３３】
典型的には、医薬用に製造するバッチでは、それぞれの充満キャニスターの重量をチェックし、バッチ番号をコードし、そして放出試験前の保存トレイに詰め込む。
【００３４】
それぞれの充満キャニスターは使用前に適当なチャネリングデバイスを取り付けて定量噴霧式吸入器を組立て、薬物を患者の肺または鼻腔中に投与するのが好都合である。適当なチャネリングデバイスは、例えば、それを通して薬物が充満キャニスターから定量バルブを経由して患者の鼻腔または口腔に送達されるバルブアクチュエータと円筒形または円錐形通路、例えば、マウスピースアクチュエータを含んでなる。定量噴霧式吸入器は、１作動もしくは１「吹き」当たり固定した単位用量の薬物、例えば、１吹き当たり１０〜５０００μｇの薬物を送達するように設計する。
【００３５】
典型的な配置では、バルブステムは膨張チャンバに通じるオリフィスを有するノズルブロック内に置く。膨張チャンバの有する出口オリフィスはマウスピース中に広がる。０．２〜０．４５ｍｍのアクチュエータ（出口）オリフィス直径が一般的に適当であって、例えば０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または０．４２ｍｍである。
【００３６】
アクチュエータジェットの長さは典型的には０．３０〜１．７ｍｍ、例えば０．３０、０．６５または１．５０ｍｍである。
【００３７】
好ましくは、（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物の用量は、１日当たり０．１〜１０ｍｇ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇである。
【００３８】
定量噴霧式吸入器は、１作動または１「吹き」当たり固定した単位用量、例えば、１作動当たり２５〜３００μｇの薬物を送達するように設計する。１または２作動で治療量の薬物を送達するのに適した製剤が好ましい。
【００３９】
従って、製剤中の薬物の濃度は典型的には０．０２〜５％ｗ／ｗの範囲にある。
【００４０】
典型的には、投与は、１日当たり１〜５回の吸入（例えば、１、２、３または４回の吸入）であってもよい。
【００４１】
薬物の投与は、軽度、中度もしくは重度の、急性もしくは慢性の症状の治療に対してまたは予防的治療に対して示すことができる。投与する正確な用量は患者の年齢および症状に依存しうるし、投与の量と頻度は最終的に臨床医の裁量によることは理解されるであろう。
【００４２】
本明細書に記載した充満キャニスターと定量噴霧式吸入器は本発明のさらなる態様を含んでなる。
【００４３】
本発明のなおさらなる態様は、本明細書に以上記載した製剤の有効量の吸入による投与を含んでなる、呼吸器障害を治療する方法を含んでなる。
【００４４】
好ましくは、呼吸器障害は喘息である。アレルギー性鼻炎も重要である。呼吸器障害がアレルギー性鼻炎であれば、本発明の製剤は鼻腔経路で送達されうる。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、呼吸器障害、例えば喘息またはアレルギー性鼻炎を治療する薬物の製造における、本明細書に以上記載した製剤の利用を含んでなる。
【００４６】
本発明を、限定されるものでないが、次の実施例によってさらに説明する。
【００４７】
【実施例】
実施例Ａ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１− ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４− メチル −２−｛［２−（２− メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸
Ｗａｎｇ樹脂（５０ｇ）に、（２Ｓ）−３−［４−（アリルオキシ）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１１５．８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８．６ｇ）を含むＤＭＦの溶液（４７５ｍｌ）を加えた。１５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（５６．５ｍｌ）を加え、混合物を２４時間、４５℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ３６０ｍｌ）、メタノール（３ｘ３６０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ７００ｍｌ）を用いて洗浄した。樹脂を含むジクロロメタンのスラリー（６４４ｍｌ）にピリジン（１４．７ｍｌ）を加えた。無水酢酸（２６．９ｍｌ）を加え、混合物を１２時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ｘ５５０ｍｌ）、メタノール（３ｘ３７０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ５５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００４８】
樹脂２０ｇを含むジクロロメタンのスラリー（１００ｍｌ）を２〜５℃に冷却し、フェノール（２０ｇ）を含むジクロロメタンの溶液（８０ｍｌ）を用いて処理した。クロロトリメチルシラン（２０ｍｌ）を滴下して加え、混合物を６時間、２〜５℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）、メタノール（３ｘ２００ｍｌ）、水１０％を含むＤＭＦ（２ｘ２００ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１０％を含むＤＭＦ（３ｘ２００ｍｌ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、メタノール（３ｘ２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００４９】
樹脂を含むＤＭＦのスラリー（５５ｍｌ）を、Ｆｍｏｃ−ロイシン（３２．７ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．５ｇ）を含むＤＭＦの溶液（８５ｍｌ）を用いて処理した。５分後、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１９．３ｍｌ）を加え、混合物を１５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ１５０ｍｌ）、メタノール（３ｘ１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５０】
樹脂をピペリジン２０％を含むＤＭＦ（１８０ｍｌ）を用いて処理し、１時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ１５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）、ＤＭＦ（３ｘ１５０ｍｌ）、およびジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて洗浄した。この樹脂を含むＤＭＦのスラリー（５０ｍｌ）に、（２−メチルフェノキシ）酢酸（１７．９ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）を含むＤＭＦの溶液（１００ｍｌ）を加えた。５分後に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（１６．９ｍｌ）を加え、混合物を６５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２ｘ１５０ｍｌ）、メタノール（３ｘ１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５１】
樹脂を含むジクロロメタンのスラリー（６０ｍｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２１ｇ）を含むジクロロメタンの溶液（１４０ｍｌ）を用いて処理し、次いでモルホリン（１３ｍｌ）によって処理した。混合物を２時間、２０℃にて攪拌し、次いで樹脂を濾過し、ジクロロメタン（７ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５２】
樹脂を含むジクロロメタンのスラリー（１６０ｍｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）を用いて処理し、次いでクロロギ酸４−ニトロフェニル（２４．８ｇ）を３部に分けて５分間隔で処理した。混合物を１時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。樹脂をイソニペコトアミド（１５．８ｇ）を含むＤＭＦの溶液（１８０ｍｌ）を用いて処理し、混合物を１．５時間、２０℃にて攪拌した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｘ２００ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。
【００５３】
樹脂をＴＦＡ５０％を含むジクロロメタン（２００ｍｌ）を用いて処理した。１時間、２０℃にて攪拌後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍｌ）を用いて洗浄した。濾液と洗浄液を合せて、真空蒸発した。残留物をトルエン（２ｘ１００ｍｌ）を用いて共沸蒸留し、次いでエーテル（５０ｍｌ）を加えて摩砕し、得た白色固体を濾過した。これにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を還流するまで加熱した。得た懸濁液を２０℃に冷却して１８時間攪拌した。混合物を濾過して白色固体の標題化合物（４．９ｇ）を得た。
【００５４】
実施例Ｂ：（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１− ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４− メチル −２−｛［２−（２− メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（１０ｇ）を含むメタノールの懸濁液（１５０ｍｌ）を還流するまで加温して透明な溶液を得た。これに、炭酸カリウム（１．１６ｇ）を含む水溶液（７．５ｍｌ）を加えた。還流下で２分間加熱した後、溶媒を真空蒸発させて、クリスプフォームを得た。これにアセトニトリル（１００ｍｌ）を加えて、混合物を還流するまで加温すると、その間にフォームが壊れて結晶化が始まった。１０分後、混合物を２０℃に冷却し、次いで減圧下で濾過し、アセトニトリル（２５ｍｌ）およびエーテル（５０ｍｌ）を用いて洗浄して、白色固体の標題化合物（１０．６５ｇ，１００％）を得た。
【００５５】
実施例１
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（実施例Ａにしたがって調製した）：１％ｗ／ｗ、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５６】
実施例２
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩（実施例Ｂにしたがって調製した）：１％ｗ／ｗ、および
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５７】
実施例３
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（実施例Ａにしたがって調製した）：３％ｗ／ｗ、および１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５８】
実施例４
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩（実施例Ｂにしたがって調製した）：３％ｗ／ｗ、および
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００５９】
実施例５および６
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸（実施例Ａにしたがって調製した）：１または３％（ｗ／ｗ）、
オリゴ乳酸：１％（ｗ／ｗ）、および
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００６０】
実施例７および８
アルミニウムキャニスターを次の製剤：
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸カリウム塩（実施例Ｂにしたがって調製した）：１または３％（ｗ／ｗ）、
オリゴ乳酸：１％（ｗ／ｗ）、および
１，１，１，２−テトラフルオロエタン：１００％まで、
を用いて１２０作動に適当な量を充満し、キャニスターには定量バルブを取り付けた。
【００６１】
本明細書および請求項の全体にわたって、文脈が他を要求することがなければ、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化は、規定した完全体またはステップまたは完全体のグループの包含を意味するのであって完全体またはステップまたは完全体のグループの排除を意味するものでないと理解されるであろう。
【００６２】
上記した特許出願の内容は本明細書に参照により組み入れられる。

Claims

微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなる医薬用エアゾール製剤。
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸が遊離酸として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸がカリウム塩として存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）であることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
さらに界面活性剤を含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
界面活性剤が、オレイン酸などの陰イオン性界面活性剤；トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００もしくはモノラウリル酸グリセリルなどの非イオン性界面活性剤；または塩化セチルピリジニウムもしくは塩化ベンザルコニウムなどの陽イオン性界面活性剤；合成ホスファチジド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
界面活性剤がレシチン、オレイン酸およびトリオレイン酸ソルビタンから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の製剤。
界面活性剤がオリゴ乳酸であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
界面活性剤が製剤中に０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の製剤。
界面活性剤が製剤中に０．１〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項１０に記載の製剤。
界面活性剤が製剤中に０．５〜２％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
本質的に、微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤からなる、医薬用エアゾール製剤。
微粒子状（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物を懸濁したハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤からなる、医薬用エアゾール製剤。
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはその塩もしくは溶媒和化合物が製剤中に０．０２〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
定量バルブを用いて封じられ、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤を含有するキャニスター。
適当なチャネリングデバイスを取り付けた請求項１６に記載のキャニスターを含んでなる定量噴霧式吸入器。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を吸入によって投与することを含んでなる、呼吸器障害を治療する方法。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を吸入によって投与することを含んでなる、喘息を治療する方法。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の有効量を経鼻投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎を治療する方法。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬用エアゾール製剤の、呼吸器障害、例えば喘息またはアレルギー性鼻炎を治療する薬物の製造における使用。