JP2004500921A - 酸化窒素放出性金属製医療デバイス - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の分野】
本発明は、持続的酸化窒素放出が可能な医療デバイスに向けられている。具体的には、本発明は、酸化窒素をそれらの表面から放出する移植可能な医療デバイスを記載するものである。より具体的には、本発明は、金属製医療デバイスであって、それらの表面にシロキサン中間体を介してカップリングされたNONO化された基を有する金属製医療デバイスに向けられている。
【0002】
【発明の背景】
酸化窒素(NO)は、細胞生理において多様で複雑な役割を演じる単純な2元素分子である。この15年間、NOは、主に、空気と混合された化石燃料の燃焼中に形成されるスモッグ成分と考えられてきた。しかしながら、Ferid Murad らの先駆的研究の結果として、NOは、内皮細胞、神経細胞及びマクロファージを包含する殆ど全ての組織に見出される強力なシグナリング化合物でありかつ細胞障害剤/細胞増殖抑制剤であることが分かっている。哺乳動物細胞は、L−アルギニンをN−ω−ヒドロキシ−L−アルギニンに酸化し、次いで、それがL−シトルリンと未荷電のNOフリーラジカルに転化されるといった、2段階酵素プロセスを使用して、NOを合成する。3つの異なる酸化窒素シンターゼ酵素がNO産生を調節している。神経性酸化窒素シンターゼ(NOS1又はnNOS)は、神経組織内で形成されて神経伝達に必須の役割を果たし;内皮性酸化窒素シンターゼ(NOS3又はeNOS)は、内皮細胞によって分泌されて血管拡張を誘発し;誘導性酸化窒素シンターゼ(NOS2又はiNOS)は、主に、マクロファージ、肝細胞及び軟骨細胞内に見出され、免疫細胞障害に関連している。
【0003】
神経性NOS及びeNOSは、少量のNOの迅速かつ短時間の放出を調節する。この僅かな量で、NOは、環状グアノシン一リン酸(cGMP)濃度を高めるグアニル酸シクラーゼを活性化し、その環状グアノシン一リン酸が今度は細胞内Ca2+レベルを高める。増加した細胞内Ca2+濃度は、NOの血管拡張作用の説明原因である平滑筋弛緩をもたらす。誘導性NOSは、より多量のNOの持続的放出の一因となっており、エンドトキシンやサイトカインを包含する細胞外因子によって活性化される。これら高いNOレベルは、細胞性の免疫性に大きな役割を演じている。
【0004】
医療の研究が、血管手術及び介入的心臓病学の分野を包含するNOの治療的用途を急速に急速に切り開いている。経管冠状動脈形成術(PTCA)(バルーン血管形成術としても知られている)及びアテレクトミイ(atherectomy) 及び/又はステント配置のような遮断された動脈を清浄にする方法は、バルーン膨張又はステント開傘の部位に血管壁傷害をもたらし得る。この傷害に応答して、以前に切開した脈管が狭くなっていて再び詰まるところの再狭窄として知られる複雑な多要因プロセスが起こり得る。再狭窄は、傷害部位に移動している血小板がその傷害を受けた内皮の中にマイトジェンを放出したときに始まる。血小板は、凝集し始め、傷害部位に接着して、血栓形成又は血塊形成を開始する。その結果、血小板及びフィブリンが血管壁に集まるにつれて、以前に切開した脈管が狭くなり始める。より頻繁に遭遇する再狭窄のメカニズムでは、血管壁に接着している活性化された血小板によって分泌されるマイトジェンが、治癒プロセス中に血管平滑筋細胞の過剰増殖を刺激して、傷害を受けた血管腔を制限したり詰まらせたりする。この生成する新内膜過形成が、ステント再狭窄の主な原因である。
【0005】
最近、NOが血小板凝集及び接着を有意に抑えることが分かってきた。このNOの直接の細胞障害/細胞増殖抑制特性の組合せが、血管平滑筋細胞の過剰増殖を有意に抑制して再狭窄を予防するのに役立ち得る。血小板凝集は、最初の血管傷害のあと数分で起こり、そして再狭窄をもたらす諸事象のカスケードが開始されると、修復不可能な損傷が生じる。更には、血栓形成及び再狭窄の危険性は、血管腔を内張りする内皮が修復されるまで続く。従って、NO又は何らかの抗再狭窄剤が傷害部位に即座に到達することが必須である。
【0006】
治療レベルのNOを傷害部位に提供するための1つのアプローチは、予防的に全身NOレベルを高めることである。これは、内因性NO産生を刺激するか又は外因性NO供給源を使用することによって達成されることができる。内因性NO放出を調節する方法は、L−アルギニンのような過剰量のNO前駆体を使用する合成経路の活性化、又は遺伝子治療を使用する酸化窒素シンターゼ(NOS)の発現の増加に主に焦点を置いてきた。米国特許第 5,945,452号、5,891,459 号、及び 5,428,070号は、経口投与されるL−アルギニン及び/又はL−リシンを使用する持続的NO上昇法を記載している。しかしながら、これら方法は、再狭窄の予防に有効であることが証明されていない。遺伝子治療技術を使用して体内で発現されるNOを調節することは、まだまだ実験段階に過ぎないので、まだ安全であるとも有効であるとも言えない。米国特許第 5,268,465号、5,468,630 号、及び 5,658,565号は、種々の遺伝子治療アプローチを記載している。
【0007】
純粋なNOガスのような外因性NO供給源は、高度に有毒であり、短命でありかつ生理学的流体に比較的不溶性である。結果として、全身外因性NO送達は、一般に、ニトログリセリン錠剤のような有機硝酸エステルプロドラッグ、静脈内懸濁液剤、スプレー剤及び経皮パッチ剤を使用して行なわれる。人体は、ニトログリセリンを速やかにNOに転化する。しかしながら、そのプロドラッグを活性化するのに必要な酵素及び補酵素が急速に枯渇して薬物耐性が起こる。更に、全身NO投与は、低血圧及びフリーラジカル細胞損傷を包含する荒廃性副作用を有することがある。従って、全身抗再狭窄治療的血中濃度を維持するために有機硝酸エステルプロドラッグを使用することは、現時点では可能ではない。
【0008】
従って、全身的予防に付随する欠点を軽減するための局所化されたNO送逹又は特異的なNO送逹にかなりの注目は集まっている。NO放出性化合物でコートされた医療デバイス又はNOS遺伝子を標的細胞に送達するベクターを包含するインプラント可能な医療デバイス及び/又は局所遺伝子治療技術が評価されている。それらの全身的対応物と同じく、局所化されたNO送逹のための遺伝子治療技術は安全及び効果が確認されていない。部位特異的NOS遺伝子送逹が現実になる前に克服されなければならない有意な技術的ハードル及び安全性の懸念が依然として存在する。
しかしながら、局所化された外因性NO用途の分野に有意な進展がある。先に述べたように、再狭窄の予防を効果的にするには、NOのような阻害性治療剤は、治療的レベルで持続された期間投与されなければならない。結果として、再狭窄を治療するために使用されるあらゆるNO放出性医療デバイスは、長期間又は永久的インプラントに適するものでなければならない。理想的なデバイス候補は動脈ステントである。従って、治療的有効量のNOを正確な箇所に安全に提供するステントは、再狭窄予防における有意な進歩に相当するであろう。
【0009】
in vivo 用途に適する酸化窒素放出性化合物が多くの研究者によって開発されてきた。1960年代という早い時期に、酸化窒素ガスがアミンと反応して、次の一般式(1):
R−R’N−N(O)NO−
(1)
(式中、R及びR’はエチルである。)
を有するNO放出性アニオンを形成することが示されていた。これら化合物の塩は、溶液中で自発的に分解してNOを放出する (R.S. Drago et al J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 96−98) 。
【0010】
治療剤として有用である、体温で十分な安定性を有する酸化窒素放出性化合物が、とうとう、米国特許第 4,954,526, 5,039,705, 5,155,137, 5,212,204, 5,250,550, 5,366,997, 5,405,919, 5,525,357 及び 5,650,447号、並びに J.A. Hrabie et al, J. Org. Chem. 1993, 58, 1472−1476 に記載のように、Keefer et alによって開発された。これら全ては、参照により本明細書に組み込まれる。簡単に説明すると、Hrabie et alは、一般式(2):
RN〔N(O)NO〕− (CH2)X NH2 + R’
(2)
を有するNO放出性分子内塩(ツイッターイオン)を記載している。このように記載された〔N(O)NO〕− (以後、NONOと略記される)含有化合物は、一次反応を介してNOを放出するので、予測可能であり容易に定量及び容易に制御できる。このことは、米国特許第 5,380,758号、 5,574,068号、及び 5,583 ,101 号に記載されたS−ニトロソチオール系統のような他の公知のNO放出性化合物とは大きな対照をなす。
【0011】
式(2)の適するNO放出性化合物は、アミン含有ポリマーにカップリングしている。米国特許第5,405,919号( ’919特許)は、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン及びポリビニリデンのようなポリオレフィン、及びポリエチレンイミン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン等を包含する、NO放出性基にカップリングすることができる生体許容性ポリマーを記載している。これらポリマーから構成される動脈ステントのような医療デバイスは、NOの部位特異的送逹のための潜在的手段に相当する。しかしながら、ポリマー性ステント及び他の医療デバイスは、濃厚で局所化されたNO送逹が望まれる全ての in situ用途に必ずしも適切という訳ではない。多くの用途は、最適な長期間性能のために、硬質で半柔軟性の金属製デバイスを必要としている。
【0012】
拡張性の金属製ステントは、それらのポリマー性対応物よりも良好に動脈を支持することが証明されている。しかしながら、上記のポリマーとは違って、ニッケル、チタン、ステンレススチール及びそれらの混合物のような生体適合性の金属は、反応性の表面アミンを持たない。従って、ポリマー性表面を有する金属製医療デバイスを、それらにアミン含有ポリマーをコーティングすることにより提供する試みがなされている。しかしながら、これら方法の多くは、費用がかかり、かつその医療デバイス、特に拡張性ステントの安全性及び効果を低下させることがある。 ’919特許に記載されたようなポリマーでコートされたステントは、NOの持続性放出を提供するためにうまく処理されることができる。しかしながら、ポリマーでの覆いが、ステント拡張及び開傘中に剥離するというリスクが残る。そのような剥離物は、下流に放出される断片となって、より狭くなった細動脈を詰まらせる可能性がある。更に、ポリマーでコートされた金属製ステントは、コートされていない金属製ステントよりも血栓形成を行いがちである。結果として、ポリマーでコートされた、NOを放出する金属製医療デバイスは、広く使用されてはいない。
【0013】
従って、ポリマーコーティングに依拠しないNO放出性金属製医療デバイスの必要性が存在している。従って、本発明の目的は、哺乳動物の体内の特定の解剖学的部位にNOを送逹する金属製医療デバイスを提供することである。
本発明の別の目的は、ポリマーコーティングを使用しないで、その表面から持続的にNOを放出できる金属製医療デバイスを提供することである。
本発明の別の目的は、再狭窄を予防するの十分な量で、その表面から持続的にNOを放出できる金属製医療デバイスを提供することである。
本発明の別の目的は、動脈内の詰まりを予防し、かくして再狭窄を予防するための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、NO放出性表面を有するコートされていない金属ステントを開傘することによって、虚血性心疾患を治療すると同時に再狭窄を予防する方法を提供することである。
【0014】
【発明の要旨】
本発明は、酸化窒素(NO)放出性化合物にカップリングすることができるシラン化された金属表面を有する医療デバイス及びその医療デバイスを製造する方法を提供することによって上記の目的及び他の目的を達成する。本発明は、NOの送逹を必要とする組織へのNOの局所化された送逹に有用な医療デバイスも提供する。本発明の医療デバイスは、創傷治癒を促進し、局所感染及び癌を治療し、局所化された血管拡張及び血管形成を促進し、炎症を軽減し、そして再狭窄を包含する増殖性疾患を予防するのに有効な量で、局所化された持続的NO放出を行なうことができる。
本発明の金属製医療デバイスには、動脈ステント、ガイドワイヤー、カテーテル、トロカール針、骨固定子、骨ネジ、保護固定板、股関節及び関節インプラント、電気リード線、バイオセンサー及びゾンデが含まれるが、これらに限定されない。適する金属表面には、ステンレススチール、ニッケル、チタン、アルミニウム、銅、金、銀、白金、及びそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
一般に、本発明は、ジアゼニウムジオレート官能基(NONOエート)を有する金属製医療デバイスを提供するための方法を包含する。本発明の一態様では、本金属製デバイスは、アミン官能化シランのような複合的親核性残基を有する化合物でシラン化され、それら親核性残基は、その親核体帯有金属表面を無酸素加圧環境下でNOガスに曝すこと(以後、ジアゼニウムジオレート化と呼ばれる方法)によってNONOエートが提供される。
本発明の別の態様では、イソシアナトシランのような反応性シランをまず金属表面にカップリングさせることにより、本金属製医療デバイスに追加の親核性残基が提供される。次いで、その金属製デバイスは、ジビニルベンゼンのアミン誘導体及びポリエチレンイミンなどの親核性残基を有する、モノマーでもポリマーでもよい多官能性分子と反応させられる。その多官能性分子は、その反応性シランコーテッド医療デバイスに結合する。この時点で、その金属製医療デバイスがジアゼニウムジオレート化されても、また別に、その表面が、架橋剤と多官能性分子との交互サイクルを使用して追加の親核性残基を含有するように更に富化されてから、ジアゼニウムジオレート化されてもよい。
【0016】
本発明の別の態様では、金属製医療デバイスには、ジアゼニウムジオレート化に適する親核性残基を含有する、生体適合性で抗血栓形成性の滑らかな薬物収容性コーティングが提供される。本発明の別の態様では、NO放出性NONOエートが、本発明のポリマーマトリックス内に捕捉される。
本発明の他の態様では、反応性アミン基を有するシラン化された金属表面を有する金属製医療デバイスを製造する方法が提供される。更に、ジアゼニウムジオレート化に適する親核性残基を含有する生体適合性で抗血栓形成性の滑らかな薬物収容性コーティングを有する金属製医療デバイスを製造する方法が提供される。本発明の別の態様では、NO放出性NONOエートをその中に捕捉しているポリマーマトリックを有する金属製医療デバイスを製造する方法も提供される。
本発明の他の目的、特徴及び利点が、以下の好ましい例示的態様の詳細な説明を、簡単に説明される図面と一緒に考慮することから当業者に明らかになるであろう。
【0017】
【発明の詳しい説明】
詰まった冠状動脈を再疎通させるために経管冠状動脈形成術(PTCA)を受けた全ての患者の約30〜40%は、PTCA後3〜6カ月以内に修復した部位で次の遮断(再狭窄)を発症する。再狭窄が起こると、冠状動脈バイパス移植手術(CABG)のような二次的処置が、その問題を永久に解決するために必要になるであろう。更に、虚血性心疾患のための一次治療を受けた多くの患者(心筋への血流が減っている)は、PTCAに付随する再狭窄が高い割合であるために、CABGを選択する。一般に、CABG処置は、患者がPTCAを受けるのと比較すると、患者が受ける死亡のリスクと関連健康管理コストを増加させる。従って、PTCA付随性再狭窄を少なくすることができる技術は、一次及び二次CABG処置の数を減少させ、そしてPTCAが虚血性心疾患患者に改善された長期間の予後を与える潜在性を高めるであろう。冠状動脈疾患及び関連する修復血管手術処置は、本発明の例示的態様として使用されており、限定を意図しないことが理解されるべきである。更に、本発明のデバイス及び方法は、あらゆる血管疾患又は外傷性事象によってあらゆる解剖学的部位で引き起こされる詰まった動脈を治療するのに使用されることができる。
【0018】
生理学的条件下での酸化窒素(NO)の局所化された持続的放出は、in situ で、細胞増殖抑制、抗血栓形成、血管拡張、抗増殖及びその他の薬理効果を提供することができる。局所化されたNO送達は、介入心臓学を包含する再生血管手術の分野における潜在的な抗再狭窄剤として益々魅力的になっている。しかしながら、NOが再狭窄を効果的に少なくするには、最初に侵された後できるだけ早く傷害を受けた血管にそれが投与され、かつ持続された期間維持されなければならない。従って、動脈ステントは、持続され局所化されたNOの送逹にとって理想的な医療デバイスであるから、本発明の非限定的な例示的態様として使用されるであろう。
動脈ステントは、手術グレードの金属、合金、及び、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン及びポリ乳酸のような生体適合性合成ポリマーを包含する種々の化合物から加工されてきた。更に、薬物放出性ポリマーコーティングを有する金属製ステントは、本発明者ら及び他の者によっても提案されてきた。しかしながら、ポリマー性ステントは、曲がりくねった傷害部で開傘する際に解決できない攻撃誘発を提示し、概して血管発生能を維持せず、並びに、金属製ステント及び金属製ステントに使用されるポリマー性コーティングは、ステント配置及び開傘中に剥離して、潜在的に循環系の中に血栓形成核や断片を放出し得る。従って、本発明者らは、金属製医療デバイスであって、そのデバイス表面にシラン中間体を介して直接カップリングしたNO放出性官能基を有するデバイス、及びそれを製造する方法を開発した。
【0019】
本発明の広い側面では、生理学的条件下で安定であるNO放出性基が主鎖中に存在する親核性残基に結合しているか、又は金属表面に共有結合で連結した分子及び/又はポリマーに付いたペンダント基として存在する。親核性残基を有する分子及びポリマーは、その金属表面に共有結合でカップリングしていても非共有結合でカップリングしていてもよい。
本発明の一態様では、NO放出性官能基は、一般式(1):
RN〔N(O)NO〕− (CH2)X NH2 + R’
(1)
を有する、以下、NONOエートと言われる、1−置換ジアゼン−1−イニウム−1,2−ジオレート(ジアゼニウムジオレート)である。これら化合物は、全て参照により本明細書に組み込まれる、Keeferらに発行された米国特許第 4,954,526号、 5,039,705号、 5,155,137号、 5,212,204号、 5,250,550号、 5,366,997号、 5,405,919号、 5,525,357号、及び 5,650,447号、並びに Hrabie ら, J. Org. Chem. 1993, 58, 1472−1476 に開示されているか又は記載されている。
【0020】
一般に、本発明のNONOエートは、式(2):
X− + 2NO → X−〔N(O)N(O)〕−
(2)
(式中、Xは、2級又は1級アミンのような親核体であるがこれらに限定されない。)に従って容易に形成されることができる。ポリエチレンイミン(PEI)のような適する親核体含有化合物が非水性溶媒中に溶解され、不活性ガスで加圧した後に減圧下で圧抜きする交互サイクルを使用して脱気される。溶液が脱気されたら、その親核体が加圧下で酸化窒素ガスに曝される。その溶液のpHが、得られるジアゼニウムジオレート塩の安定性を確保するのに必要なpHに維持される。NONOエートは、固体支持体上で形成されても、溶液中で形成されてから適切なフィルターマトリックスを使用してそれから析出されてもよい。
【0021】
本発明では、NONOエートは、反応性親核体が結合している金属製医療デバイスの表面上に直接形成される。本発明の目的のために、結合又はカップリングとは、親核体含有化合物を金属表面に安定に付けるための、イオン結合、共有結合、水素結合、van der Waals 力、及び他の分子間力を包含するがこれらに限定されない、あらゆる手段を意味する。更には、相互貫通ポリマー網状構造及びポリマー性コンプレックスのようなマトリックス内に物理的に捕捉された親核体含有化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
本発明は、アミン官能化シラン、親核体に結合したシラン中間体、及びシラン中間体を使用して形成されるマトリックス内に捕捉された親核体含有化合物を使用して、親核体含有化合物を包含する多官能性分子を金属表面に結合させるための方法を教示する。特定の理論に拘束されることなく、かつ限定を意図したものではないが、本発明者らは、ケイ素原子が、金属製医療デバイスの表面上に存在する酸素原子又は他の部位と共有結合を形成するものと考えている。その金属表面と本発明のシラン化化合物の間に形成された結合は、驚いたことに、NONOエートの形成に必要な反応条件に耐えれるだけ十分に安定であることが分かった。この意外な結果が、本発明の技術に従って、血管ステントのような金属製医療デバイスに、持続的NO放出性基が提供されるのを可能にしている。
【0022】
本発明の一態様では、金属製医療デバイスには、親核性官能基が、United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania から入手可能な、4,7,10−トリアザデシルトリメトキシシラン、トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、3−アミノプロピルトリメトキシシラン、3−アミノプロピルジイソプロピルエトキシシラン、及び3−アミノプロピルメチルジエトキシシランのようなアミノ官能基を有するシランを使用して直接に提供される。一般に、アミノ官能基を有するシランは、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル又はそれらの組合せのような非水性溶媒中に溶解される。次いで、そのアミノ官能基を有するシランの溶液は、浸漬、噴霧、はけ塗り、吸収及びロール塗りを包含するがこれらに限定されない当業者に公知の方法を使用して、医療デバイスの表面に塗布される。アミノ官能基を有するシランの溶液が塗布された後、その金属製デバイスは乾燥される。乾燥は、室温、高温、常圧下、減圧下又はあらゆるそれらの組合せで行なわれることができる。
【0023】
本発明の別の態様では、親核体含有化合物は、金属製医療デバイスの表面上の反応性イソシアナトシランとカップリングされる。例となるイソシアナトシランには、3−イソシアナトプロピルトリエトキシシラン、及び少なくとも1つのイソシアナト官能基と、ケイ素に結合した少なくとも1つの加水分解性アルコキシとを有する他のものが含まれるがこれらに限定されない。一般に、親核体は、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、トリエチルアミン、n−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ブチルメチルアミン、n−アミルアミン、n−ヘキシルアミン、2−エチルヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンのような、C1 〜C10シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、n−メチルシクロヘキシルアミン、及びエチレンイミンやポリエチレンイミンを包含するアルケンアミンを包含するがこれらに限定されないアミン供与体である。本発明のアミン供与体は、THF、アセトニトリル及びそれらの組合せのような適する非水性溶媒中に溶解されてよく混合される。次に、適切な量のイソシアナトシランがその溶解したアミン供与体に加えられ、そして、その溶媒、アミン供与体、及びイソシアナトシランの組合せ物が混合される。次いで、得られた溶液は、浸漬、噴霧、はけ塗り、吸収及びロール塗りを包含するがこれらに限定されない当業者に公知の方法を使用して、医療デバイスの表面に塗布される。次いで、コートされた医療デバイスは、室温、高温、常圧下、減圧下又はあらゆるそれらの組合せで乾燥される。
【0024】
本発明の別の態様では、本発明の金属製医療デバイスの表面は、まず、有機溶媒中に溶解されたトリクロロビニルシランのようなビニルシラン誘導体を使用してシラン化される。次いで、得られるシラン化表面は、架橋したヒドロゲルを形成する適するアクリル酸誘導体と共重合されるか又はそれにグラフトされる。次に、親核体含有ポリマー及びヒドロゲルが、その親核体/ヒドロゲル組合せ体に適するとして当業者に知られている条件下で共重合される。得られる表面は、金属表面から3次元的に伸びる多ペンダント基マトリックスを有し、ジアゼニウムジオレート化のための多数の部位を提供する。ジアゼニウムジオレート化部位(反応性親核性残基)の数は更に増やすことができ、そして、3次元マトリックスは、グルタルアルデヒド又はクロトンアルデヒドのようなアルデヒドで表面を処理してから追加の親核体含有ポリマーで処理することにより伸ばすことができる。この工程を多数回繰り返して、広範囲のNO放出能力と長寿命とを有するNO放出性金属製医療デバイスを生じさせるために必要な反応性親核体の種々の層を有する複雑な3次元表面を生じさせてもよい。
【0025】
持続NO放出性表面を有する本発明の金属製医療デバイスを提供するための他の方法には、ジビニルベンゼンのアミノ誘導体をシラン化された金属に結合させてからそのアミン残基をジアゼニウムジオレート化することが含まれる。簡単に説明すると、金属製医療デバイスが、トリクロロビニルシランの非水性溶液でコートされる。次に、化学技術分野の当業者に知られた方法を使用して、モノマー性ジビニルベンゼンアミノ誘導体が、金属表面に共有結合したそのトリクロロビニルシラン残基と共重合される。こうして金属製医療デバイスの表面上に存在するアミノ基が、本発明の技術に従ってジアゼニウムジオレート化される。
本発明の方法とデバイスを現行の医療デバイスコーティング技術とカップリングすることも可能である。例えば、2000年2月15日に発行された米国特許第6,024,918号に開示されかつ記載された HepamedTMコーティングを組み合わせて、本発明の技術を使用するジアゼニウムジオレート化に適する親核性残基を含有する抗血栓性で滑らかなコーティングを提供することができる。代表的処方には、まず、トリクロロビニルシランの非水性溶液を使用して金属表面をシラン化し、次いで、そのシラン化されたデバイスをアクリル酸誘導体と共重合させてその医療デバイス表面の上にヒドロゲルコーティングを形成させることが含まれるであろう。次に、ポリエチレンイミンのような親核体含有化合物が、化学技術分野の当業者に知られた方法を使用して、そのヒドロゲルにカップリングされる。次いで、得られる親核体含有金属製デバイスは、緩衝化されたヘパリン水溶液を使用して、十分な時間及び十分な温度で処理されて、抗血栓性で滑らかなコーティングが提供される。次いで、その金属製デバイスは、ジアゼニウムジオレート化の前にリンスされて乾燥される。
【0026】
本発明の金属製医療デバイスは、本発明の技術に従って親核性残基が提供されたら、ジアゼニウムジオレートに転化されることができる。簡単に説明すると、本発明のジアゼニウムジオレート(NONOエート)は、予め加工された金属医療デバイス(本発明の技術に従って親核性残基が提供されたデバイス)を無酸素加圧環境下でNOガスと反応させることによって形成される。
本発明の技術を使用して金属製医療デバイスの表面上に形成されたポリマーマトリックス内にNO放出性化合物を捕捉することも可能である。例えば、当業者に知られた全てのアセトニトリル/THF可溶性ジアゼニウムジオレート又は他のNO放出性化合物は、本発明の金属製医療デバイスの表面上のポリウレタン、ポリ尿素及び/又は他のポリマー性マトリックス内に捕捉されることができる。例えば、限定の意図はないが、ポリイソシアネート、特に、ポリマー/溶媒溶液中に溶解したトルエンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートが、飽和ポリエステル樹脂(ポリオール)、少なくとも1種の非水性溶媒、NO放出性化合物及び適するイソシアナトシランを含有する混合物に加えられる。その溶液は混合され、そして金属製医療デバイスがその溶液でコートされてから乾燥される。適するポリイソシアネートには、m−キシリレンジイソシアネート、m−テトラメチルキシリレンジイソシアネート(Cytec Industries, Inc., Starnford, Connecticutから入手可能なメタ−TMXDI)及び DesmodurTMCB 60N(Baeyer Pittsburg, PAから入手可能)が含まれるがこれらに限定されない。この発明に有用なポリオールには、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、修飾ポリエステルポリオール、ポリエステルエーテルポリオール、キャスターオイルポリオール、及び DesmophenTM1800、A450、A365及び A160 (Baeyer Pittsburg, PA から入手可能) を包含するポリアクリル酸エステルポリオールが含まれるがこれらに限定されない。
【0027】
本発明の一態様では、上で開示されかつ記載され及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれる1999年9月27日に出願された米国特許出願第09/405024号に開示されかつ記載された滑らかな薬剤収容性コーティングが、ジアゼニウムジオレートMOM−PIPERAZI/NOを結合するのに用いられることができる (J. E. Saaverdra, et al. 2000. Conversion of a Polysaccharide to Nitric Oxide−Releasing Form. Dual Mechanism Anticoagulant Activity of Diazeniumdiolated Heparin. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10:1−3, 参照によりその全体が本明細書に組み込まれる) 。得られる医療デバイスは、生理学的条件下に曝されると更なるプロセスを必要とすることなく持続的NO放出を提供するであろう。
次いで、本発明の教示に従って製造されたジアゼニウムジオレート化された金属製医療デバイスは、生理学的条件下に曝されたときのNO放出の濃度及び期間を測定するために試験される(リン酸緩衝化生理食塩水,37℃でpH7.4)。酸化窒素ガスが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる Keefer, L.K., Nims, R.W., Davies, K.M. 及び D.A. Wink. 1996. NONOates (1−Substituted Diazen−1−ium−1,2 diolates) as Nitric Oxide Donors: Convenient Nitric Oxide Dosage Forms. Methods in Enzymology. Vol 28:281−293に記載された化学発光方法を使用して検出されて定量される。
【0028】
以下の非限定性の実施例は、本発明の方法及びデバイスをより正確に定義するために提供される。上で示した異なるシラン化及びジアゼニウムジオレート化方法のための詳細な操作が提供される。以下の詳細な実施例に含まれない、本発明を実施するための他の方法及びデバイスがあり得ることが理解されなければならない。これら方法及びデバイス、並びに他のものは、本発明の範囲内のものであると考えられる。更には、試薬の濃度、並びに時間、温度及び気圧を包含する反応条件は、限定を意図したものではなく、単に例示的態様として意図されている。多くの異なる反応体、試薬濃度及び反応条件が、本発明の精神から逸脱することなく用いられ得る。
【0029】
【実施例】
実施例1
シラン化前の金属表面の調製
本発明の技術に従ってシラン化される金属製ステントが、以下のようにして清浄にされる。ステントは、ヘキサン(Sigina Chemical, St. Louis, Missouriから入手可能)中に完全に浸けられ、そして超音波浴の中で15分間超音波処理される。次に、そのステントはヘキサンから取り出されて2−プロパノール(Sigina Chemical, St. Louis, Missouriから入手可能)中に浸けられて先の通りに超音波処理される。次いで、そのステントは、蒸留水中で徹底的にリンスされてから、1N水酸化ナトリウム(Sigina Chemical, St. Louis, Missouriから入手可能)中に浸けられ、そして超音波浴の中で更に15分間超音波処理される。そのステントは、再度、蒸留水中で徹底的にリンスされてから、40℃で一晩減圧乾燥される。
【0030】
実施例2
アミノ官能基を有するシランのコーティングを有する金属製医療デバイスを提供する方法
小さくて清浄な非反応性バイアル中に、5gのトリメトキシシリル−プロピルジエチレン−トリアミン(United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania catalogue number T−2910 から入手可能)、7gのアセトニトリル及び3gのTHF(両方とも Sigina Chemical, St. Louis, Missouri から入手可能)を加えて、徹底的に15分間及び全てのトリメトキシシリル−プロピルジエチレン−トリアミンが溶けるまで混合する。先に清浄にしたステントをそのシラン溶液中に10秒間浸ける。そのステントをそのシラン溶液から出して、液を切り、そしてよく通気された所で30分間乾燥させる。次に、そのステントを40℃で一晩減圧乾燥させる。
【0031】
実施例3
ポリエチレンイミン(PEI)直接コーティングを有する金属製医療デバイスを提供する
小さくて清浄な非反応性バイアル中に、予め決められた量のPEI(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 46853−3 から入手可能) 、7gのアセトニトリル及び3gのTHFを加えた。徹底的に15分間及び全てのPEIが溶けるまで混合する。次に、0.2gの3−イソシアナトプロピルトリエトキシシラン(United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania catalogue number I−7840 から入手可能)をそのPEI/溶媒溶液に加える。更にローラーミキサーを使用して3分間混合する。先に清浄にしたステントをそのシラン溶液中に10秒間浸ける。そのステントをそのシラン溶液から出して、液を切り、そしてよく通気された所で30分間乾燥させる。次に、そのステントを40℃で一晩減圧乾燥させる。
【0032】
実施例4
ヒドロゲルコーティングにグラフトされたPEIを有する金属製医療デバイスを提供する
a)シラン化: 金属製ステントを実施例1におけるように清浄化してから、その清浄にされたステントを、100gのキシレン(Sigina Chemical, St. Louis, Missouriから入手可能)中に溶かされた3gのトリクロロビニルシラン(United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania catalogue number V−4900 から入手可能)を含有する溶液中に浸ける。
b)ヒドロゲルコーティングの形成: ヒドロゲルコーティングが、そのシラン化されたステントを、65mLの蒸留水中に35gのアクリル酸(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 14723−0 から入手可能) 、5gのアクリルアミド(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 14857−1 から入手可能) 及び3.1gの0.1Mセリウム硝酸アンモニウム(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 22954−7 から入手可能) を含有する溶液中に浸けることにより形成される。
【0033】
c)ヒドロゲルコートされたステントへPEIをグラフトさせる: 次いで、そのステントは、0.1Mの1,3−(ジメチルアミノ)プロピル−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 16146−2 から入手可能) を四ホウ酸ナトリウム(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 22133−3 から入手可能)(pH9.2)中に含有する2.5%PEI溶液で0.5時間処理される。この様式で調製されたステントは、より十分な3次元的表面を成長させるために架橋するのに適している。そのステントは、脱水から守られ、更に加工されるまで湿潤状態で保存される。
d)PEIのアルデヒドでの架橋: その湿潤ステントは、蒸留水中の0.1Mホウ酸ナトリウム(pH9.2)中の5%w/wグルタルアルデヒド(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 34085−5 から入手可能)中に浸けられ、室温で1時間保持される。
e)親核性残基を有する架橋3次元マトリックスを提供する: その湿潤状態の架橋されたステントは、蒸留水中で徹底的にリンスされて、蒸留水中の0.2MヘミナトリウムHEPES(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 23388−9 から入手可能)中に0.5%NaBH3 CN(Aldrich Chemicals, St. Louis, Missouri catalogue number 15615−9 から入手可能)を含有する2.5%w/wPEI溶液(pH7.4)で処理される。反応は室温で一晩進行される。最後に、そのステントは、蒸留水中で徹底的にリンスされて50℃で一晩乾燥される。
【0034】
実施例5
親核性残基を有する抗血栓性の滑らかなコーティングを有する金属製ステントを提供する
a)シラン化: 金属製ステントを実施例1におけるように清浄化してから、その清浄にされたステントを、100gのキシレン中に溶かされた3gのトリクロロビニルシランを含有する溶液中に浸ける。
b)ヒドロゲルコーティングの形成: ヒドロゲルコーティングが、そのシラン化されたステントを、65mLの蒸留水中に35gのアクリル酸、5gのアクリルアミド及び3.1gの0.1Mセリウム硝酸アンモニウムを含有する溶液中に浸けることにより形成される。
c)ヒドロゲルコートされたステントへPEIをグラフトさせる: 次いで、そのステントは、0.1Mホウ酸ナトリウム(pH9.2)を含有する2.5%PEI溶液で0.5時間処理される。この様式で調製されたステントは、より十分な3次元的表面を成長させるために架橋するのに適している。そのステントは、脱水から守られ、更に加工されるまで湿潤状態で保存される。
d)抗血栓性コーティングの適用: 1.5gのヘパリンナトリウム(Sigina Chemical, St. Louis, Missouri catalogue number H−3393から入手可能)及び49.5mgの過ヨウ素酸ナトリウム(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI から入手可能)を300mLの0.05Mリン酸緩衝液(pH6.88;0.25MNa2 HPO4 及び0.25MKH2 PO4 ,両方とも Sigina Chemical, St. Louis, Missouri から入手可能)中に含有する溶液が、全ての試薬が溶解するまで徹底的に混合される。その溶液は、ゆっくり50℃の温度まで予め加温される。先に清浄にしたステントが、その予め加温されたヘパリン溶液中に浸けられ、そして約50℃で10分間保持される。次に、0.1mg/mLのNaBH3 CNが、ステントを含有するそのヘパリン溶液に加えられ、そして、カップリング反応が50℃で約2時間進められる。次いで、そのステントは、蒸留水中で徹底的にリンスされて室温で一晩乾燥される。
【0035】
実施例6
MOM−PIPERAZI/NOを含有する一工程ポリウレタンコーティング
1.10gの DesmodurTMCB 60N(Baeyer Pittsburg, PA catalogue number D−051 から入手可能)、2.86gの DesmodurTM1800(Baeyer Pittsburg, PA catalogue number D−018 から入手可能)及び0.10gのMOM−PIPERAZI/NO (NIH/NCI, Frederick, MD) を含有するコーティング溶液が、7.76gのアセトニトリル及び2.64gのTHF中で調製され、そして15分間又は全ての試薬が溶解するまで混合される。次に、0.204gの3−イソシアナトプロピルトリエトキシシラン(United Chemical Technologies, Inc., Bristol, Pennsylvania catalogue から入手可能)がこのコーティング溶液に加えられ、そして、その溶液は、更に3分間又は全ての試薬が溶解するまで混合される。
先に清浄にされた金属製ステントがそのコーティング溶液中に約10秒間浸けられてから、よく通気された所で室温で30分間乾燥させる。次いで、そのコートされたステントは、40℃で一晩減圧乾燥される。
【0036】
実施例7
予め親核性残基が与えられた金属製医療デバイスのジアゼニウムジオレート化;置換アンモニウムジアゼニウムジオレート化PEI(MW600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチール医療クーポン
実施例4からの10mm×30mmPEI(MW600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチールクーポンが、13mm×100mmガラス試験管に入れられる。10mlのアセトニトリルがこの試験管に加えられ、次いで、250mlParrTM水素化容器に入れられ、NO装置に移される。その容器は、窒素ガスでの4気圧の加圧及び10mmHgの減圧の繰り返しサイクル(×10)により脱気される。次に、その容器は、10サイクルのNOでの4気圧の加圧及び10mmHgの減圧を受ける。最後に、その容器は、4気圧のNOで満たされて室温で48時間放置される。
48時間後、その容器からNOを追い出して、4気圧の窒素ガスの繰り返しサイクル(×10)で加圧/圧抜きされる。その容器から試験管が取り出され、アセトニトリル溶液がデカンテーションされる。次いで、そのクーポンは、10mlのアセトニトリル(×1)と10mlのジエチルエーテル(×3)で洗浄される。次いで、そのクーポンは、試験管から取り出され、窒素ガス気流下で乾燥される。この操作で、ジアゼニウムジオレート化PEI(分子量範囲600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチールクーポンの置換アンモニウム形態が得られる。
このジアゼニウムジオレート化PEI(分子量範囲600,000〜1,000,000)コーテッドクーポンは、2等分された。75.02mgの重量の片方が、37℃でリン酸緩衝液,pH7.4中に浸けられると、分析した370分間に、図1に示されるように化学発光検出可能なNOを発生した。総NOは、17.5ナノモル又は233ピコモル/mgと測定された。
【0037】
実施例8
予め親核性残基が与えられた金属製医療デバイスのジアゼニウムジオレート化;ジアゼニウムジオレート化PEI(MW600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチールクーポンのナトリウム塩
実施例4からの10mm×30mmPEI(MW600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチールクーポンが、13mm×100mmガラス試験管に入れられる。メタノール又はアセトニトリル中の10mlの3%ナトリウムメチラートがこの試験管に加えられ、次いで、250mlステンレススチールParrTM水素化容器に入れられる。その容器は、窒素ガスでの10気圧の加圧/圧抜きにより脱気される。次に、その容器は、2サイクルのNOでの30気圧の加圧/圧抜きを受ける。最後に、その容器は、30気圧のNOで満たされて室温で24時間放置される。
24時間後、その容器からNOを追い出して、10気圧の窒素ガスの繰り返しサイクル(×10)で加圧/圧抜きされる。その容器から試験管が取り出され、3%ナトリウムメチラート溶液がデカンテーションされる。次いで、そのクーポンは、10mlのメタノール(×1)と10mlのジエチルエーテル(×3)で洗浄される。次いで、そのクーポンは、試験管から取り出され、窒素ガス気流下で乾燥される。この操作で、ジアゼニウムジオレート化PEI(分子量範囲600,000〜1,000,000)コーテッドステンレススチールクーポンのナトリウム塩が得られる。
このジアゼニウムジオレート化PEI(分子量範囲600,000〜1,000,000)コーテッドクーポンは、2等分される。96.34mgの重量の片方が、37℃でリン酸緩衝液,pH7.4中に浸けられると、分析した367分間に、図2に示されるように化学発光検出可能なNOを発生した。総NOは、29.1ナノモル又は302ピコモル/mgと測定された。
【0038】
実施例9
予め親核性残基が与えられた金属製医療デバイスのジアゼニウムジオレート化; プロピルジエチレントリアミン−コーテッドステンレススチールクーポンの置換アンモニウムジアゼニウムジオレート化シロキサン
実施例2からの10mm×30mmステンレススチールクーポンが、13mm×100mmガラス試験管に入れられる。10mlのテトラヒドロフランがこの試験管に加えられ、次いで、500mlガラスParrTM水素化容器に入れられ、NO装置に移される。その容器は、窒素ガスでの4気圧の加圧及び10mmHgの減圧の繰り返しサイクル(×10)により脱気される。次に、その容器は、10サイクルのNOでの4気圧の加圧を受けてから室温で48時間放置される。
48時間後、その容器からNOを追い出して、4気圧の窒素ガスの繰り返しサイクル(×10)で加圧/圧抜きされる。その容器から試験管が取り出され、THF溶液がデカンテーションされる。次いで、そのクーポンは、10mlのTHF(×1)と10mlのジエチルエーテル(×3)で洗浄される。次いで、そのクーポンは、試験管から取り出され、窒素ガス気流下で乾燥される。この操作で、ジアゼニウムジオレート化ステンレススチールクーポンの置換アンモニウム形態が得られる。
このジアゼニウムジオレート化クーポンは、2等分される。118.02mgの重量の片方が、37℃でリン酸緩衝液,pH7.4中に浸けられると、分析した1.87日間に、図3に示されるように化学発光検出可能なNOを発生した。総NOは、0.29μモル又は2.46ナノモル/mgと測定される。
【0039】
上記の実施例は、官能性アミン基を金属表面に共有結合させるためにシラン中間体を使用した。しかしながら、金属表面上に安定な共有結合したアミンを提供するための他の手段も、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、限定として意図していないが、金のような金属表面は、等モルを下回る量のチイランを使用して修飾され、PEIと更に反応して修飾されることができるチオレート化表面を生成することができる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,229,172号を参照のこと。次いで、得られるアミン基は、本発明の技術に従うジアゼニウムジオレート化に適する。更には、例えば、Chandy, T. et al 2000 Use of Plasnia Glow for Surface−Engineering Biomolecziles to Enhance Biocompatibility of Dacron and PTFE Vascular Prosthesis. Biomaterials 21:699−712 (参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に教示されたプラズマ堆積技術も、金属表面上に種々の官能基を創り出すのに使用されることができ、その官能基は、その後にポリアミンで修飾されてからジアゼニウムジオレート化されることができる。その最も広い意味において、本発明は、それに安定に結合したNO放出性基を有する金属表面を提供する。本発明は、治療及び予防用途に適する持続的NO放出性表面を有する種々の医療デバイスを提供するのに使用されることができる。NO放出性医療デバイスを提供するための数多くの異なる方法が詳細に記載されている。所与の用途のために使用される具体的方法が、コートされる表面の組成、そのデバイスのための医学的適応症、及び選択される化合物の薬理学によって決まる。従って、本発明の好ましい態様が示されかつ説明されてきたが、種々の修飾及び変更が本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく行なわれ得ることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、親核性残基に結合した酸化窒素放出性N2 O2 − 官能基を含有する実施例7の金属製クーポンから発生した酸化窒素に対する化学発光検出器応答をグラフで描いたものである。
【図2】
図2は、親核性残基に結合した酸化窒素放出性N2 O2 − 官能基を含有する実施例8の金属製クーポンから発生した酸化窒素に対する化学発光検出器応答をグラフで描いたものである。
【図3】
図3は、親核性残基に結合した酸化窒素放出性N2 O2 − 官能基を含有する実施例9の金属製クーポンから発生した酸化窒素に対する化学発光検出器応答をグラフで描いたものである。
Claims (14)
- 酸化窒素放出性金属表面を調製する方法であって:
a)金属表面へ親核性残基を安定に結合させること;及び
b)親核性残基を有する前記表面を酸化窒素ガスと反応させること
を含んでなる方法。 - 前記金属表面がステンレススチールである、請求項1記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 前記親核性残基が、4,7,10−トリアザデシル−トリメトキシシラン、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、3−アミノプロピルトリメトキシシラン、3−アミノプロピルジイソプロピルエトキシシラン、及び3−アミノプロピルメチルジエトキシシランからなる群から選択されるアミノ官能基を有するシランである、請求項1記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 親核性残基を有する前記表面が、無酸素加圧環境下で前記酸化窒素ガスと反応させられる、請求項1記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 酸化窒素放出性金属表面を調製する方法であって:
a)金属表面をシラン化すること;
b)親核体含有化合物を前記シラン化金属表面に結合させること;及び
c)前記シラン化金属表面に結合した前記親核体含有化合物を酸化窒素ガスと反応させること
を含んでなる方法。 - 前記シラン化工程が、更に、前記金属表面をビニルシラン及びイソシアナトシランからなる群から選択される化合物と反応させることを含んでなる、請求項5記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 前記ビニルシランがトリクロロビニルシランである、請求項6記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 前記イソシアナトシランが3−イソシアナトプロピルトリエトキシシランである、請求項6記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 前記親核体含有化合物が、C1−10シクロアルキル、アルキル及びアルケニルモノアミン類、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、トリエチルアミン、n−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、n−ブチルメチルアミン、n−アミルアミン、n−ヘキシルアミン、2−エチルヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、ポリエチレンアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、n−メチルシクロヘキシルアミン、アルケンアミン類、エチレンイミン、及びポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項5記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 請求項5記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法であって:
前記親核体含有化合物を、前記親核体を前記酸化窒素ガスと反応させる前に、架橋すること;
前記架橋した親核体含有化合物を少なくとも1種の親核性化合物と反応させて前記金属表面を追加の親核性残基で富化させること;及び
追加の親核性残基を有する前記金属表面を酸化窒素ガスと反応させること
を更に含んでなる方法。 - 親核性残基含有シランを有する前記表面が、無酸素加圧環境下で、前記酸化窒素ガスと反応させられる、請求項5記載の酸化窒素放出性金属表面を調製する方法。
- 酸化窒素放出性金属表面を調製する方法であって:
a)金属表面を、少なくとも1種のポリイソシアネート、少なくとも1種のポリエステル樹脂、少なくとも1種の非水性溶媒、少なくとも1種のイソシアナトシラン、及び少なくとも1種のジアゼニウムジオレート含有化合物を含んでなる混合液と反応させること;
b)前記混合液を、前記少なくとも1種の溶媒に溶解性の全ての化合物が溶解するのに十分な時間混合すること;及び
c)前記混合液を前記金属表面に塗布すること
を含んでなる方法。 - 治療的濃度の酸化窒素を持続された期間送達するための医療デバイスであって:
シラン中間体にカップリングしたジアゼニウムジオレート親核体を介して放出可能な形で結合した酸化窒素を有する金属表面を含んでなり、前記シラン中間体が前記金属表面に結合しているデバイス。 - 前記医療デバイスが、動脈ステント、ガイドワイヤー、カテーテル、トロカール針、骨固定子、骨ネジ、保護固定板、股関節及び関節インプラント、電気リード線、バイオセンサー及びゾンデからなる群から選択される、請求項13記載の治療的濃度の酸化窒素を持続された期間送達するための医療デバイス。
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