JP2004269365A - 含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】含窒素環状アルキルフルオリド類の新規製造方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ３又はＲ２、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【化２】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）で表される含窒素環状アルキルアルコール類を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法。
【化３】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）
【選択図】 なし
【解決手段】一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ３又はＲ２、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【化２】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）で表される含窒素環状アルキルアルコール類を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法。
【化３】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬製造中間体として有用な含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
フッ素化合物を利用した新製品の開発は、機能材料や生理活性物質をはじめ様々な分野で行われており、これに合わせて近年各種のフッ素含有化合物及びフッ素化剤が開発されつつある。その中でも、含窒素環状アルキルフルオリド骨格を含有している医薬中間体が数多く見受けられる。例えば以下の事例が挙げられる。
【０００３】
神経伝達物質の調整に有用な化合物として３−ピリジルオキシメチルヘテロサイクリックエーテル類が開示されおり、ヘテロサイクリック骨格部分に４−フルオロ−２−ピロリジニル骨格が用いられている例がある（特許文献１）。
【０００４】
また、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾病の治療薬として２−アミノピリジン類が開示されている。例えば、２−アミノ置換−３−（４−メチルスルフォニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン類が開示されており、アミノ置換基として、４−フルオロピペリジル−１−イル骨格が使用されている例がある（特許文献２）。
【０００５】
上述の含窒素環状アルキルフルオリド類は、対応する含窒素環状アルキルアルコール類の水酸基のフッ素化反応により合成されている。
【０００６】
ここで、フッ素化剤としては主に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（以下、ＤＡＳＴと略記する）が使用されている。ＤＡＳＴは水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等の酸素含有官能基のフッ素化剤として有用な化合物である（特許文献３）。しかし、ＤＡＳＴの製造方法は−７８℃から−６０℃という低温で、危険性の高い四フッ化硫黄とジエチルアミノトリメチルシランを反応させて製造しており、特殊な製造設備が必要である。また、安全性においては、ＤＡＳＴの製造と使用において爆発があったという報告がある（非特許文献１）。したがって、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤であるとは言い難い化合物である。
【０００７】
このように、含窒素環状アルキルアルコール類の水酸基をフッ素化してジ含窒素環状アルキルフルオリド類に変換する方法としては、いまだに工業的に容易に実施可能な方法の開発が十分になされていない状況である。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，９４８，７９３号明細書
【特許文献２】
米国特許第６，００４，９５０号明細書
【特許文献３】
米国特許第３，９７６，６９１号明細書
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４２，ｐ．１３７（１９８９）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、これらの課題を解決するため、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤について鋭意検討を行った結果、一般式（１）
【００１０】
【化５】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物が、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基又はカルボニル基等の酸素含有官能基の選択的な新規フッ素化剤として優れていること、さらにフッ素化反応における使用が何ら特殊な装置や技術を必要とすることなく、極めて安全かつ容易に行えること、さらに、一般式（１）で表される化合物は、フッ素化反応後には一般式（１）で表わされる化合物の前駆体を原料として回収、再利用できるために経済的に有利であることを既に報告した（特開２０００−３８３７０）。
【００１２】
本発明者らは、一般式（１）で表される化合物を用いた反応を種々検討する過程で、一般式（１）で表される化合物が一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類のフッ素化反応に有用であることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１３】
即ち、本発明は、
（１） 一般式（１）
【００１４】
【化６】
【００１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【００１６】
【化７】
【００１７】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）で表される含窒素環状アルキルアルコール類を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法であり、
【００１８】
【化８】
【００１９】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）
（２） 一般式（１）で表される化合物が、式（４）
【００２０】
【化９】
【００２１】
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである前記（１）記載の製造方法である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
一般式（１）で表される化合物のＲ１〜Ｒ４はアルキル基又はアリール基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基であり、アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
また、Ｒ１とＲ３が結合して二個の窒素原子を含んだヘテロ５員環又は６員環を構成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、イミダゾリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。
【００２５】
更には、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４がそれぞれ結合して、窒素原子を含む炭素数３〜５のヘテロ環を構成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【００２６】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−プロピル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジイソプロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ−ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−プロピル）イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジイソプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−ブチル）イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−メチル，フェニル−１，１−ジフルオロメタンジアミン、ビス（１−ピペリジル）ジフルオロメタン等が挙げられる。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（以下、ＤＦＩと略記する）は特に好ましい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、特開２０００−３８３７０号公報に記載された方法に従い、一般式（５）
【００２８】
【化１０】
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物とフッ素のアルカリ金属塩を溶媒中でハロゲン交換反応させることにより、安全かつ容易に得ることができる。
【００３０】
ハロゲン交換反応に用いるフッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム等が使用可能である。好ましくは経済的、反応効率的にも有利なフッ素化反応用スプレードライフッ化カリウムがよい。
【００３１】
使用するフッ素のアルカリ金属塩の使用量は、反応基質により左右されるが、一般式（５）で表される化合物に対して、好ましくは２．５当量以上、更に好ましくは３〜４当量である。２．５当量未満では、ハロゲン交換反応の進行が不十分で、反応成績があまり大きく向上しない場合がある。
【００３２】
ハロゲン交換反応の反応温度は、反応基質により左右されるが、反応速度と生成物の安定性の面から、通常５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲である。反応時間は通常５〜１５時間、好ましくは６〜１０時間である。
【００３３】
一般式（５）で表される化合物は、一般式（６）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物に、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩素化リン等の塩素化剤を反応させることにより容易に得ることができる。このうち、ホスゲンは多量に安価にウレタン業界で使用されており、経済的にも有利である。
【００３６】
例えば、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドは、特開昭５９−２５３７５号公報に記載されている方法で容易に製造することができる。
【００３７】
次に、一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する方法について説明する。
【００３８】
一般式（２）および一般式（３）中のＲ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
【００３９】
一般式（２）および一般式（３）中のｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。
【００４０】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類の具体例としては、例えば、１−エチル−３−ピロリジノール、１−ベンジル−３−ピロリジノール、３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン、１−エチル−３−ヒドロキシピペリジン、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の具体例としては、例えば、１−エチル−３−フルオロピロリジン、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−メチルピペリジン、１−エチル−３−フルオロピペリジン、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に対する一般式（１）で表される化合物の使用量は化学量論量以上、好ましくは１．０〜１．５倍であるが、更に好ましくは１．２〜１．４倍である。
【００４３】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する際の反応溶媒は、一般式（１）で表される化合物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する際の反応温度は、反応基質、溶媒により左右されるが、反応速度、一般式（１）で表される化合物の安定性の面からして、一般には０〜８０℃、好ましくは２５〜５０℃である。
【００４５】
反応により生成した一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類は、蒸留、抽出等の常法により反応混合物から容易に取り出すことができる。
【００４６】
反応終了後、一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物として回収、再利用できるために経済的に有利である
【００４７】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
製造例１
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の製造
１Ｌガラス製フラスコに、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（以下、ＣＤＣと略記する）（９９．７４ｇ，０．５９０ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（１０２．８４ｇ，１．７７０ｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略記する）（３２９．１４ｇ）を装入して窒素雰囲気下８０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をＤＭＩ約１６０ｇで洗浄した。得られた反応液中のＤＦＩ濃度は１５．１％であった（ＤＦＩ７６．３ｇ，収率９５．０％／ＣＤＣ）。反応液から減圧蒸留によりＤＦＩ７２．５ｇを得た（純度９９％，蒸留収率９５％）。
【００４９】
実施例１
１−ベンジル−３−フルオロピロリジンの製造
１−ベンジル−３−ピロリジノール（０．５３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（２．１２ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにＤＦＩ（０．４３ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、窒素雰囲気下、２５℃で３時間反応させた。
【００５０】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−３−ピロリジノールの転化率は１００％であり、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン（ＦＰＹ）の反応収率は５７．９％、１−ベンジル−３−ピロリン（ＰＹＬ）の反応収率は４．３％であった。ＦＰＹとＰＹＬの生成比は９３：７。
【００５１】
比較例１
１−ベンジル−３−フルオロピロリジンの製造
１−ベンジル−３−ピロリジノール（０．３８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０５ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．４５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、窒素雰囲気下、０℃で３時間反応させた。
【００５２】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−３−ピロリジノールの転化率は８６．９％であり、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン（ＦＰＹ）の反応収率は５４．７％、１−ベンジル−３−ピロリン（ＰＹＬ）の反応収率は２．８％であった。ＦＰＹとＰＹＬの生成比は９７：３。
【００５３】
実施例２
１−ベンジル−４−フルオロピペリジンの製造
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（３．５４ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにＤＦＩ（０．８２ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、窒素雰囲気下、２５℃で３時間反応させた。
【００５４】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの転化率は１００％であり、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン（ＢＦＰ）の反応収率は４６．０％、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＢＴＨＰ）の反応収率は２６．２％であった。ＢＦＰとＢＴＨＰの生成比は６４：３６。
【００５５】
比較例１
１−ベンジル−４−フルオロピペリジンの製造
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．３９ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．００ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．４０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、窒素雰囲気下、０℃で３時間反応させた。
【００５６】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの転化率は１００％であり、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン（ＢＦＰ）の反応収率は５８．３％、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＢＴＨＰ）の反応収率は５．９％であった。ＢＦＰとＢＴＨＰの生成比は９１：９。
【００５７】
【発明の効果】
特殊な設備も必要とせず、安全で取り扱いが容易なフッ素化剤を使用して経済的に含窒素環状アルキルフルオリド類を製造できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬製造中間体として有用な含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
フッ素化合物を利用した新製品の開発は、機能材料や生理活性物質をはじめ様々な分野で行われており、これに合わせて近年各種のフッ素含有化合物及びフッ素化剤が開発されつつある。その中でも、含窒素環状アルキルフルオリド骨格を含有している医薬中間体が数多く見受けられる。例えば以下の事例が挙げられる。
【０００３】
神経伝達物質の調整に有用な化合物として３−ピリジルオキシメチルヘテロサイクリックエーテル類が開示されおり、ヘテロサイクリック骨格部分に４−フルオロ−２−ピロリジニル骨格が用いられている例がある（特許文献１）。
【０００４】
また、シクロオキシゲナーゼ−２介在疾病の治療薬として２−アミノピリジン類が開示されている。例えば、２−アミノ置換−３−（４−メチルスルフォニル）フェニル−５−トリフルオロメチルピリジン類が開示されており、アミノ置換基として、４−フルオロピペリジル−１−イル骨格が使用されている例がある（特許文献２）。
【０００５】
上述の含窒素環状アルキルフルオリド類は、対応する含窒素環状アルキルアルコール類の水酸基のフッ素化反応により合成されている。
【０００６】
ここで、フッ素化剤としては主に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（以下、ＤＡＳＴと略記する）が使用されている。ＤＡＳＴは水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等の酸素含有官能基のフッ素化剤として有用な化合物である（特許文献３）。しかし、ＤＡＳＴの製造方法は−７８℃から−６０℃という低温で、危険性の高い四フッ化硫黄とジエチルアミノトリメチルシランを反応させて製造しており、特殊な製造設備が必要である。また、安全性においては、ＤＡＳＴの製造と使用において爆発があったという報告がある（非特許文献１）。したがって、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤であるとは言い難い化合物である。
【０００７】
このように、含窒素環状アルキルアルコール類の水酸基をフッ素化してジ含窒素環状アルキルフルオリド類に変換する方法としては、いまだに工業的に容易に実施可能な方法の開発が十分になされていない状況である。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，９４８，７９３号明細書
【特許文献２】
米国特許第６，００４，９５０号明細書
【特許文献３】
米国特許第３，９７６，６９１号明細書
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４２，ｐ．１３７（１９８９）
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、これらの課題を解決するため、工業的に容易に使用可能なフッ素化剤について鋭意検討を行った結果、一般式（１）
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物が、水酸基、カルボキシル基、ホルミル基又はカルボニル基等の酸素含有官能基の選択的な新規フッ素化剤として優れていること、さらにフッ素化反応における使用が何ら特殊な装置や技術を必要とすることなく、極めて安全かつ容易に行えること、さらに、一般式（１）で表される化合物は、フッ素化反応後には一般式（１）で表わされる化合物の前駆体を原料として回収、再利用できるために経済的に有利であることを既に報告した（特開２０００−３８３７０）。
【００１２】
本発明者らは、一般式（１）で表される化合物を用いた反応を種々検討する過程で、一般式（１）で表される化合物が一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類のフッ素化反応に有用であることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１３】
即ち、本発明は、
（１） 一般式（１）
【００１４】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物と一般式（２）
【００１６】
【化７】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）で表される含窒素環状アルキルアルコール類を反応させることを特徴とする、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法であり、
【００１８】
【化８】
（式中Ｒ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。）
（２） 一般式（１）で表される化合物が、式（４）
【００２０】
【化９】
で表される２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジンである前記（１）記載の製造方法である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
一般式（１）で表される化合物のＲ１〜Ｒ４はアルキル基又はアリール基であり、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基であり、アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、フェニル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。
【００２４】
また、Ｒ１とＲ３が結合して二個の窒素原子を含んだヘテロ５員環又は６員環を構成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、イミダゾリジン環、ピリミジン環等が挙げられる。
【００２５】
更には、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４がそれぞれ結合して、窒素原子を含む炭素数３〜５のヘテロ環を構成していてもよい。このようなヘテロ環の例としては、ピロリジン環、ピペリジン環等が挙げられる。
【００２６】
一般式（１）で表される化合物の具体例としては、ビス−ジメチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジエチルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−プロピル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジイソプロピルアミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−ジフルオロメタン、ビス−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ−ジフルオロメタン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジエチルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−プロピル）イミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジイソプロピルイミダゾリジン、２，２−ジフルオロ−１，３−ジ（ｎ−ブチル）イミダゾリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’−メチル，フェニル−１，１−ジフルオロメタンジアミン、ビス（１−ピペリジル）ジフルオロメタン等が挙げられる。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（以下、ＤＦＩと略記する）は特に好ましい。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物は、特開２０００−３８３７０号公報に記載された方法に従い、一般式（５）
【００２８】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物とフッ素のアルカリ金属塩を溶媒中でハロゲン交換反応させることにより、安全かつ容易に得ることができる。
【００３０】
ハロゲン交換反応に用いるフッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム等が使用可能である。好ましくは経済的、反応効率的にも有利なフッ素化反応用スプレードライフッ化カリウムがよい。
【００３１】
使用するフッ素のアルカリ金属塩の使用量は、反応基質により左右されるが、一般式（５）で表される化合物に対して、好ましくは２．５当量以上、更に好ましくは３〜４当量である。２．５当量未満では、ハロゲン交換反応の進行が不十分で、反応成績があまり大きく向上しない場合がある。
【００３２】
ハロゲン交換反応の反応温度は、反応基質により左右されるが、反応速度と生成物の安定性の面から、通常５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲である。反応時間は通常５〜１５時間、好ましくは６〜１０時間である。
【００３３】
一般式（５）で表される化合物は、一般式（６）
【００３４】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基又はアリール基を示し、同一でも異なっていてもよい。また、式中Ｒ１とＲ３は結合して５員環もしくは６員環を構成していてもよく、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３、Ｒ４が結合して環を構成していてもよい。）で表される化合物に、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメート、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩素化リン等の塩素化剤を反応させることにより容易に得ることができる。このうち、ホスゲンは多量に安価にウレタン業界で使用されており、経済的にも有利である。
【００３６】
例えば、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドは、特開昭５９−２５３７５号公報に記載されている方法で容易に製造することができる。
【００３７】
次に、一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する方法について説明する。
【００３８】
一般式（２）および一般式（３）中のＲ５は、置換あるいは無置換のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。
【００３９】
一般式（２）および一般式（３）中のｍ、ｎはそれぞれ独立に１から３の整数を示す。
【００４０】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類の具体例としては、例えば、１−エチル−３−ピロリジノール、１−ベンジル−３−ピロリジノール、３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン、１−エチル−３−ヒドロキシピペリジン、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類の具体例としては、例えば、１−エチル−３−フルオロピロリジン、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン、３−フルオロ−１−メチルピペリジン、１−エチル−３−フルオロピペリジン、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に対する一般式（１）で表される化合物の使用量は化学量論量以上、好ましくは１．０〜１．５倍であるが、更に好ましくは１．２〜１．４倍である。
【００４３】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する際の反応溶媒は、一般式（１）で表される化合物と反応しない溶媒であれば特に制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等の溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
一般式（２）で表される含窒素環状アルキルアルコール類に一般式（１）で表される化合物を反応させて、一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類を製造する際の反応温度は、反応基質、溶媒により左右されるが、反応速度、一般式（１）で表される化合物の安定性の面からして、一般には０〜８０℃、好ましくは２５〜５０℃である。
【００４５】
反応により生成した一般式（３）で表される含窒素環状アルキルフルオリド類は、蒸留、抽出等の常法により反応混合物から容易に取り出すことができる。
【００４６】
反応終了後、一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物として回収、再利用できるために経済的に有利である
【００４７】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
製造例１
２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の製造
１Ｌガラス製フラスコに、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（以下、ＣＤＣと略記する）（９９．７４ｇ，０．５９０ｍｏｌ）、スプレードライフッ化カリウム（１０２．８４ｇ，１．７７０ｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（以下、ＤＭＩと略記する）（３２９．１４ｇ）を装入して窒素雰囲気下８０℃で６時間反応を行った。反応後、反応混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾別した後、無機塩をＤＭＩ約１６０ｇで洗浄した。得られた反応液中のＤＦＩ濃度は１５．１％であった（ＤＦＩ７６．３ｇ，収率９５．０％／ＣＤＣ）。反応液から減圧蒸留によりＤＦＩ７２．５ｇを得た（純度９９％，蒸留収率９５％）。
【００４９】
実施例１
１−ベンジル−３−フルオロピロリジンの製造
１−ベンジル−３−ピロリジノール（０．５３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（２．１２ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにＤＦＩ（０．４３ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、窒素雰囲気下、２５℃で３時間反応させた。
【００５０】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−３−ピロリジノールの転化率は１００％であり、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン（ＦＰＹ）の反応収率は５７．９％、１−ベンジル−３−ピロリン（ＰＹＬ）の反応収率は４．３％であった。ＦＰＹとＰＹＬの生成比は９３：７。
【００５１】
比較例１
１−ベンジル−３−フルオロピロリジンの製造
１−ベンジル−３−ピロリジノール（０．３８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０５ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．４５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、窒素雰囲気下、０℃で３時間反応させた。
【００５２】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−３−ピロリジノールの転化率は８６．９％であり、１−ベンジル−３−フルオロピロリジン（ＦＰＹ）の反応収率は５４．７％、１−ベンジル−３−ピロリン（ＰＹＬ）の反応収率は２．８％であった。ＦＰＹとＰＹＬの生成比は９７：３。
【００５３】
実施例２
１−ベンジル−４−フルオロピペリジンの製造
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、トルエン（３．５４ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにＤＦＩ（０．８２ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した後、窒素雰囲気下、２５℃で３時間反応させた。
【００５４】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの転化率は１００％であり、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン（ＢＦＰ）の反応収率は４６．０％、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＢＴＨＰ）の反応収率は２６．２％であった。ＢＦＰとＢＴＨＰの生成比は６４：３６。
【００５５】
比較例１
１−ベンジル−４−フルオロピペリジンの製造
１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（０．３９ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．００ｇ）をガラス製フラスコに装入し、これにジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．４０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、窒素雰囲気下、０℃で３時間反応させた。
【００５６】
反応後、ガスクロマトグラフィー分析の結果、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンの転化率は１００％であり、１−ベンジル−４−フルオロピペリジン（ＢＦＰ）の反応収率は５８．３％、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＢＴＨＰ）の反応収率は５．９％であった。ＢＦＰとＢＴＨＰの生成比は９１：９。
【００５７】
【発明の効果】
特殊な設備も必要とせず、安全で取り扱いが容易なフッ素化剤を使用して経済的に含窒素環状アルキルフルオリド類を製造できる。
Claims (2)
- 一般式（１）
- 一般式（１）で表される化合物が、式（４）
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| JP2003058057A JP2004269365A (ja) | 2003-03-05 | 2003-03-05 | 含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法 |
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| JP2003058057A JP2004269365A (ja) | 2003-03-05 | 2003-03-05 | 含窒素環状アルキルフルオリド類の製造方法 |
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- 2003-03-05 JP JP2003058057A patent/JP2004269365A/ja active Pending
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