JP2004256430A - アルドース還元酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アルドース還元酵素阻害作用を有し、糖尿病性合併症の予防又は/及び治療剤、それを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬。本発明の組成物は、天然由来であることから、長期間服用しても安全で、確実な治療を行うことができる。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルドース還元酵素阻害作用を有し、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などの予防あるいは治療に有効な剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、我が国において糖尿病患者数は急激に増加しており、潜在的な患者数を含めると、約600万人存在すると推定されている。最近、糖尿病性末梢神経障害や糖尿病性白内障などとポリオール代謝異常との関連性が明らかになりつつある。
【0003】
グルコースは、正常時には大部分がヘキソキナーゼの作用によりグルコース−6−リン酸になり、解糖系で代謝され重要なエネルギー源となっている。しかし、糖尿病のような高血糖状態では、グルコースがソルビトールを介してフルクトースに代謝されるポリオール代謝系が亢進されることにより、細胞内でのソルビトールの異常代謝が助長される。ソルビトールは極性が高いために細胞外への移行が少なく、細胞内に蓄積されて浸透圧を高め、組織障害を起こすと考えられている。従って、ポリオール代謝系でグルコースをソルビトールに変換する酵素であるアルドース還元酵素を阻害することによって、糖尿病性合併症の予防や治療が可能であると考えられている。よって、糖尿病性の末梢神経障害や腎障害などに伴う症状あるいは糖尿病性の白内障、網膜症、角膜症などの予防や改善、治療を図るためには、アルドース還元酵素を阻害する必要がある。
【0004】
従来、アルドース還元酵素阻害作用を有する物質としては、ヒダントイン誘導体(例えば、特許文献1参照。)、チアゾリン誘導体(例えば、特許文献2参照。)など、多くの化合物が知られている。また、既存薬としては、全合成によるチオキソチアゾリジン酢酸誘導体(商品名:キネダック錠、小野薬品工業)が市販されているが、これらの合成アルドース還元酵素阻害薬は、発疹、吐き気、倦怠感、めまいなどの副作用があるという問題点がある。
【0005】
一方、天然物由来のアルドース還元酵素阻害作用を有する化合物としては、ケルセチンなどのフラボノイド類(例えば、非特許文献1参照。)やイソリクイリチゲニンなどのカルコン類(例えば、非特許文献2参照。)などが報告されている。さらに、緑茶などの成分の一つである(−)−エピカテキンや植物起源のポリフェノール類の一種であるタンニン酸(例えば、特許文献3参照。)、デチンムル科のサラシア(Salacia)属植物中の成分であるmangiferinやトリテルペン類(例えば、非特許文献3参照。)、セリ科のツボクサ中のセンテラサポゲノールA及びその配糖体であるセンテラサポニンA(例えば、特許文献4参照。)などが報告されているが、それらの効果は十分ではなく、糖尿病性合併症の予防、治療薬として必ずしも満足できるものではない。
【0006】
【特許文献1】
特開昭53−53653号公報
【特許文献2】
特開昭57−28073号公報
【特許文献3】
特開平3−232851号公報
【特許文献4】
特開2000−80044号公報
【非特許文献1】
ヴァルマ エス.ディーとキノシタ ジェイ.エイチ(Varma S.D. and Kinoshita J.H.), バイオケム.ファーマコル(Biochem. Pharmacol.), 25, 2505, 1976
【非特許文献2】
アイダら(Aida et. al.),プラントタ メド(Planta Med.), 55, 22, 1989
【非特許文献3】
吉川雅之,フード スタイル(FOOD Style) 21, 6(5), 72−78, 2002
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、アルドース還元酵素阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などの予防あるいは治療に有効な剤、及びその剤を含有する経口又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上述した課題を解決するために鋭意研究を行った結果、うこぎ科の落葉低木で、漢方では葉及び根皮を乾燥させたものを、滋養強壮、鎮痛剤として腹痛、疲労回復、冷え症などに用いられているウコギに、アルドース還元酵素阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【0009】
すなわち、本発明は、
1.ウコギ又はその抽出物を含有することを特徴とするアルドース還元酵素阻害剤。
2. 1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性白内障の予防及び/又は治療剤。
3.1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性網膜症の予防及び/又は治療剤。
4.1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性角膜症の予防及び/又は治療剤。
5.1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性腎障害の予防及び/又は治療剤。
6.1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性末梢神経障害の予防及び/又は治療剤。
7.1〜6のいずれか1に記載の剤を含む経口又は非経口用組成物。
8.食品である7記載の経口用組成物。
9.医薬である7記載の経口又は非経口用組成物、
である。
【0010】
【発明の実施形態】
本発明で使用するウコギは、うこぎ科の落葉低木で、ヒメウコギ又はヤマウコギ、マンシュウウコギとも呼ばれるものであり、漢方では根皮を乾燥させたものを五加皮と呼び、滋養強壮、鎮痛剤として腹痛、疲労回復、冷え症などに用いられているものである。また、山形県米沢地方では、古くから葉を食用とし、切り和え、ウコギ飯、お浸し、天ぷらなどの郷土料理として食されているものである。
本発明のウコギは通常食用として供されているもので良く、また産地についても何れの産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、汎用性の面から見て、日本産、中国産が好ましい。
【0011】
本発明におけるウコギは、葉、茎、芽、枝、花、木質部、木皮部(樹皮)などの地上部及び根、塊茎などの地下部、種子、果実、樹脂など全ての部位が使用可能である。
本発明におけるウコギは、ウコギ自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また2種以上混合して用いても良い。
例えば、日本産ウコギの葉乾燥物10kgに水80Lを加え、90℃で1時間、抽出することにより得た抽出液を、そのまま使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【0012】
抽出されたウコギ抽出物の溶液中のウコギ抽出物濃度は特に制限はないが、15〜70質量%、好ましくは20〜60質量%程度が好ましい。この濃度が15質量%未満では、乾燥時に多量のエタノールや水などの溶液を蒸発させる必要があり、70質量%を超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くなる恐れがある。
これらの本発明によるウコギの乾燥物または抽出物に、アルドース還元酵素阻害作用を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【0013】
本発明によるウコギは、卓越したアルドース還元酵素阻害作用を有しており、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などの予防あるいは治療を目的とした食品又は医薬として使用可能である。
すなわち、アルドース還元酵素阻害剤が臨床的に使用されている糖尿病性合併症の治療に使用できる。アルドース還元酵素を阻害すれば、ポリオール代謝異常の原因であるソルビトールの生成を抑制し、糖尿病性合併症の治療に有用である。
本発明のウコギを、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などに対する治療剤含有食品又は医薬として製造することができる。
【0014】
本発明のアルドース還元阻害剤、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などに対する治療剤のような医薬の適用方法としては、経口投与あるいは非経口投与を採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【0015】
食品としては、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性の白内障、腎障害、末梢神経障害などに対する治療剤に有用な保健用食品又は食品素材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【0016】
本発明のウコギの有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に乾燥重量として1日当たり10〜500mg/kg体重程度、好ましくは、1日当たり150〜350mg/kg体重程度とされ、1日に数回に分けて投与してもよい。
ウコギは天然由来であるためその毒性は低く、例えば、日本産ウコギの熱水抽出物を毎日1000mg/kg、100日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【0017】
【実施例】
以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
製造例1
[ウコギ葉熱水抽出物の製造]
山形県米沢産のウコギの乾燥葉10kgに、水80Lを加え、90℃で1時間加熱して抽出を行い、この抽出物を60メッシュパスのフィルターを用いてろ過した。さらに、この抽出液を60℃でBrixが約10になるまで濃縮した後、250メッシュパスのフィルターでろ過し、130℃で30秒間、殺菌した。そして、入り口温度140℃、出口温度80℃にて噴霧乾燥した後、30メッシュパスの篩にて篩過することにより、ウコギ葉熱水抽出物約2.2kgを得た。
【0018】
実施例1
[アルドース還元酵素阻害活性試験]
アルドース還元酵素阻害活性試験は、吉川雅之らの方法(YAKUGAKU ZASSHI,121(5),371−378(2001))に従って行った。
すなわち、180mM リン酸緩衝液(pH 7.0)225μl、1.0M 硫酸リチウム(和光純薬工業)50μl、10mM DL−グリセルアルデヒド(和光純薬工業)50μl及び緩衝液で希釈(コントロールのNADP生成量が10μMに成るように調製)したアルドース還元酵素(ヒト筋肉細胞由来、和光純薬工業)100μlの混液に、水で各濃度に成るように希釈した製造例1で得られた試料溶液 25μlを添加し、30℃で3分間、プレインキュベーションした。これに、0.3mM NADPH(和光純薬工業)50μlを加えて30℃で30分間、インキュベーションした後、0.5M 塩酸 150μlを加えて反応を停止した。この反応液に10mM イミダゾール(和光純薬工業)含有6M 水酸化ナトリウム 500μlを加えて60℃で20分間放置し、室温まで冷却後に反応液の蛍光強度(励起波長:360nm、測定波長:460nm)を測定し、酵素阻害率(%)は、コントロールとの比較で下記の式により算出した。
阻害率(%)=100−{(A−B)/A×100}
(ここで、Aは阻害剤を含まない場合の蛍光強度を表わし、Bは阻害剤を添加した場合の蛍光強度を表わす。)
結果を図1に示した。
なお、本反応系におけるポジティブコントロールとしてのアルドース還元阻害剤であるケルセチン(シグマ製)のIC50値(酵素活性を50%阻害する濃度)は、14.3μg/mlであった。
図1から、本発明のウコギ葉熱水抽出物は濃度依存的にアルドース還元酵素阻害作用を有し、そのIC50値は1.76mg/mlであった。
【0019】
以下に処方例を示す。
処方例1
[錠剤の製造]
製造例1で得られた山形県米沢産ウコギ葉の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
(組 成) (配合:質量%)
ウコギ葉熱水抽出物 24
乳糖 63
コーンスターチ 12
グァーガム 1
【0020】
処方例2
[ジュースの製造]
製造例1で得られた山形県米沢産ウコギ葉の熱水抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。
(組 成) (配合:質量%)
冷凍濃縮温州みかん果汁 5.0
果糖ブドウ糖液糖 11.0
クエン酸 0.2
L−アスコルビン酸 0.02
香料 0.2
色素 0.1
ウコギ葉熱水抽出物 0.2
水 83.28
【0021】
【発明の効果】
ウコギあるいはその抽出物がアルドース還元酵素阻害作用を有することから、これらを含有するアルドース還元酵素阻害作用剤は、糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性末梢神経障害などの予防又は/及び治療剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬として有用である。このような組成物は、天然由来であることから、長期間服用しても安全で、確実な治療を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】ウコギ葉熱水抽出物のアルドース還元酵素阻害作用を表した図である。
Claims (9)
- ウコギ又はその抽出物を含有することを特徴とするアルドース還元酵素阻害剤。
- 請求項1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性白内障の予防治療剤。
- 請求項1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性網膜症の予防及び/又は治療剤。
- 請求項1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性角膜症の予防及び/又は治療剤。
- 請求項1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性腎障害の予防及び/又は治療剤。
- 請求項1に記載のアルドース還元酵素阻害剤を含有することを特徴とする糖尿病性末梢神経障害の及び/又は治療剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の剤を含む経口用又は非経口用組成物。
- 食品である請求項7記載の経口用組成物。
- 医薬である請求項7記載の経口用又は非経口用組成物。
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- 2003-02-26 JP JP2003048469A patent/JP2004256430A/ja active Pending
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