JP2004254706A - 胆管前駆細胞および使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、生存能力のある胆管前駆細胞の本質的に純粋な集団、およびそうした細胞を単離する方法に関する。本発明はさらに、そうした前駆細胞およびそれらの子孫のある治療的用途に関する。
【選択図】 図5
Description
胚形成の初期段階の間、細胞は分化全能でありかつ多方向の分化が可能である。発達が進行する際に、分化全能細胞は、所定の分化した細胞タイプに分化することが決定されかつ拘束された(committed)ようになる。最終の分化は分化した細胞機能の獲得を伴う。かように、分化された身体細胞は、おそらくゲノムとその微小環境の間の持続された相互作用ならびに細胞−細胞相互作用により、生物体の寿命を通じてそれらの分化した特徴を維持する(ディベラルディノ(DiBerardino)ら、1984、Science 224:946-952;ウェッツ(Wetts)とフレイザー(Fraser)、1988、Science 239:1142-1144;フィシャー(Fisher)、1984、PNAS 81:4414-4418)。
本発明は、生存能力のある前駆細胞の本質的に純粋な調製物、およびそうした細胞を単離する方法に関する。本発明はさらにそうした前駆細胞およびそれらの子孫のある用途に関する。
別個の前駆細胞集団を単離する能力は現代の生物学で重要な問題であった。そうした単離された分化多能の前駆細胞が、所定の器官での完全に分化された細胞の損失もしくは異常な機能と関連する多様な疾患の治療に非常に有用であり得るであろうことが容易に想像され得る。例えば、培養系でか、もしくは対象へ、機能をもつβ島細胞へ導入される場合かのいずれかに、その後の分化の可能な単離された前駆細胞を導入する能力は、インスリン依存性糖尿病の治療に重要な含みを有するであろう。同じ様式で、成熟肝細胞に分化する能力を有する精製された肝前駆細胞を送達させる能力は、肝再生の過程でもしくは不十分な肝機能により特徴づけられる疾患の治療に潜在的に有用であり得るとみられる。本発明以前には、培養系でかもしくは対象に導入される場合かのいずれかで、膵、肝、胆嚢、腸もしくは造血の別個の系統へのさらなる分化が可能な消化管組織からの前駆細胞の精製された集団の明らかに確かな供給源は存在しなかった。
(i)組織の利用性、および(ii)組織中の全細胞への拡散による栄養素の類似の利用性の必要、に依存することができる。好ましい態様において、管組織外植片は、三次元の器官の全ての細胞に十分な栄養素および酸素の拡散を提供するよう選択される。従って、外植片の大きさは、分化した送達構造もしくは合成基質のない各細胞への最小限レベルの到達可能性の必要条件により決定される。
(a)上のアレフの算出の使用に関する外植片の大きさの適切な選択、三次元マトリックスが、外植片の全細胞への栄養素の十分な拡散、および外植片の全細胞からの細胞性廃棄物の十分な拡散に適切な、体積に対する表面積の比を提供する。
本発明は今や、全般的に記述されたため、単に本発明のある局面および態様の例証の目的のために包含されかつ本発明を制限することを意図されない、以下の実施例を参照すれば、より容易に理解されることができる。
管外植片の調製
タコニック(Taconic)からの6週齢の雌性シュパグ−ドーレイ(Spague/Dawley)を二酸化炭素により瀉血した。総胆管および連合した膵管を取り出し、そして2mMグルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシン(100単位/ml)を補充された冷ダルベッコ最小必須培地(DMEM)中に置いた。管をその後、連合した膵組織、肝組織、脂肪および血管を取り除いた。清浄なかつ無傷の管を、最初の上皮−間葉微小構造が保持されるようにおよそ250μmの横切る薄片に切り、そして氷上の培地中に置いた。
免疫組織化学
培養系を4%パラホルムアルデヒド(PFA)中4℃で一夜固定した。培養系は、内因性のペルオキシダーゼ活性を除去する1%過ヨウ素酸の添加に先立ち、リン酸緩衝生理的食塩水(PBS)で各10分間ずつ3回すすいだ。培養系を、PBS/0.1%トリトン X-100(PBST)中3%乳で室温で30分間インキュベーションした。α-フェトプロテインおよびアルブミン(アキュレート(Accurate))に対する一次抗体を250倍希釈で室温で1時間添加した。ATBF-1は1000倍希釈で使用した。組織を2時間の期間にわたってPBSTで3回洗浄した。二次ビオチニル化抗体(ベクター(Vector))を500倍希釈で室温で1時間添加した。組織をその後、PBSTで1時間、3回洗浄し、そして、アビジンに結合されたワサビペルオキシダーゼ(ベクター(Vector))と室温で30分間インキュベーションした。抗体結合をDAB/過酸化水素(ギブコ(Gibco))の添加により検出した。水での比色反応の停止後、PBS中80%グリセロールを添加して、写真撮影の前に培養系を清浄にした。
成長因子
増殖刺激での成長因子の有効性を、応答する細胞によるDNAへのブロモデオキシウリジン(BrdU)の取り込みにより判断した。BrdUに対する抗体を使用して短期間の応答(24〜48時間)を可視化しかつ特徴づけた。
1.CBD外植片へのEGFの投与
EGFを3種の異なる用量、1ng/ml、10ng/mlおよび100ng/mlでCBD外植片に投与した。BrdUラベルにより評価されるような増殖の活性化は、10ng/mlの成長因子EGFの投与で24時間の期間内に発生した(第1図および第2図)。10と100ng/mlの用量との間に差異は観察されなかった。CBD組織外植片へのEGFの添加は、外植片内の性質の異なる細胞の増殖をもたらし、また、これらの細胞のクラスター形成をもたらした。
2.CBD外植片へのTGFαの投与
TGFαをEGFと同じ用量で投与した。BrdUラベルにより評価されるような増殖の活性化は、100ng/mlの成長因子TGF-αの投与で24時間の期間内に発生した(第1図および第2図)。EGFと異なり、CBD外植片へのTGF-αの投与は外植片全体で細胞の増殖をもたらした。
3.CBD外植片へのFGFβの投与
FGFβを上に記述された成長因子と同じ用量で投与した。BrdUラベルにより評価されるような増殖の活性化は、10ng/mlの成長因子FGFβの投与で24時間の期間内に発生した(第1図および第2図)。10ng/mlのFGFβの投与は、独特のCBD構造の同時性に分割するようなを誘導もたらし、増殖の能力および応答の組織化された調節を意味する。第3図は、FGFβの投与に応答したCBD外植片のインビトロの成長および伸展、例えば異常肥大、例えばブレブの形成を描写する。
伸展された前駆細胞集団の特徴づけ
膵および肝の形成の間に発現されることが知られている転写因子を認識する抗体を、CBD中の集団の分布を特徴づけるのに使用した。IPF-1としてもまた知られるSTF-1は膵形成で決定的であることが知られており、Pax-6は膵内分泌性細胞で決定的であることが知られており、Islet-1は初期消化管内胚葉でおよび島組織で発現され、そしてHNF3βは初期消化管内胚葉でおよび内胚葉の肝前駆細胞で発現される。ATBF-1、Lim1/2はCBDで検出されなかった。第1表は20倍の視野すなわちおよそ500μmごとの管長あたりの各マーカーについて陽性の核の平均数を示す。
当業者は、わずかにルーチンの実験を使用して、本明細書に記述される本発明の特定の態様の多くの同等物を認識することができるか、もしくは確かめることが可能であることができる。こうした同等物は以下の請求の範囲により包含されることが意図される。
Claims (34)
- 細胞成分として生存能力のある前駆細胞の本質的に純粋な集団を含んで成る細胞組成物であって、前記前駆細胞は培養培地中で増殖し、HNF3βを発現し、かつ肝臓および膵臓の系統に分化し、そして組成物中の生存可能な細胞の少なくとも80%が前記前駆細胞である、細胞組成物。
- 前記前駆細胞が哺乳動物に由来する請求項1の組成物。
- 前記哺乳動物がトランスジェニック哺乳動物である請求項2の組成物。
- 前記哺乳動物が霊長類である請求項2の組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである請求項4の組成物。
- 前記哺乳動物がミニブタである請求項2の組成物。
- 前記前駆細胞が最低約7日間培養中で維持され得る請求項1の組成物。
- 細胞集団として培養培地中で自己再生する生存能力のある前駆細胞から本質的に成る細胞組成物であって、前記前駆細胞がHNF3βを発現し且つ肝および膵系統に属する細胞に分化する、細胞組成物。
- 前駆細胞が少なくとも80%純粋であり、培養培地中で自己再生し、HNF3βを発現し且つ肝臓および膵臓の系統に分化する、前記前駆細胞を含んで成る細胞組成物。
- 前記前駆細胞が膵島細胞へ分化するよう誘導可能である請求項9の組成物。
- 前記島細胞が膵β島細胞である請求項10の組成物。
- 前記島細胞が膵α島細胞である請求項10の組成物。
- 前記島細胞が膵δ島細胞である請求項10の組成物。
- 前記島細胞が膵φ島細胞である請求項10の組成物。
- 前駆細胞がSTF−1またはPAX6を発現する請求項9の組成物。
- 前駆細胞がSTF−1またはPAX遺伝子のうちの1つ以上を発現する請求項1、8または9の組成物。
- 前駆細胞がSTF−1の発現により特徴づけられる請求項16の組成物。
- 前記前駆細胞が肝管組織から単離もしくは培養されるか又はその子孫である請求項1、8または9の組成物。
- 前記前駆細胞が胆嚢管組織から単離もしくは培養されるか又はその子孫である請求項1、8または9の組成物。
- 前記前駆細胞が膵管組織から単離もしくは培養されるか又はその子孫である請求項1、8または9の組成物。
- 前記前駆細胞が総胆管組織から単離もしくは培養されるか又はその子孫である請求項1、8または9の組成物。
- 前記前駆細胞がIGF、EGF、TGF、FGF、HGF、VEGFから選択される1種もしくはそれ以上の成長因子、またはそれらのオーソロガスもしくはパラロガス因子に応答性である請求項1、8または9の組成物。
- 請求項1、8または9の細胞組成物を含んで成る製薬組成物。
- 胆管から得られた前駆細胞の成長、増殖もしくは分化の1つを調節する能力について化合物をスクリーニングする方法であって、
(a) 胆管細胞の外植片が培養系中で哺乳動物の胆管のもとの上皮間葉微小構造を保持し、外植片の寸法が最低24時間培養系で維持可能なような外植片の細胞を提供し、かつその外植片が培養系中で増殖する能力を有する最低1個の前駆細胞を包含する、胆管細胞の外植片の培養系を提供すること、
(b) その細胞集団を試験化合物と接触させること、そして
(c) 集団中の前駆細胞の成長、増殖もしくは分化の1つもしくはそれ以上を検出すること、
を含み、その中で、試験化合物の非存在下での成長、増殖もしくは分化の程度のうち1つと比較しての、試験化合物の存在下での成長、増殖もしくは分化の程度のうち1つにおける統計学的に有意な変化が、成長、増殖もしくは分化のうち1つを調節する試験化合物の能力の指標となる方法。 - 外植片が最低約1.5mm−1の体積指数の表面積を有する請求項24の方法。
- 前駆細胞が少なくとも90%純粋である請求項1、8または9の組成物。
- 前駆細胞がSTF−1を発現する請求項26の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にグルコース応答性である細胞に分化する請求項1、8または9の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にインスリンを分泌する細胞に分化する請求項1、8または9の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にグルコース応答性である細胞に分化する請求項26の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にインスリンを分泌する細胞に分化する請求項30の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも90%純粋である請求項28または29の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にグルコース応答性である細胞に分化する請求項15の組成物。
- 前駆細胞が少なくとも部分的にインスリンを分泌する細胞に分化する請求項15の組成物。
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