JP2004248984A - 動脈瘤治療用コーティング材料 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】有効成分としてフィブリノーゲン成分及びトロンビン成分、並びに基材として生体吸収性合成繊維より構成されることを特徴とする動脈瘤治療用コーティング材料を提供する。特に当該基材がポリグリコール酸からなる生体吸収性合成不織布である動脈瘤治療用コーティング材料を提供する。本発明による新規な動脈瘤治療用コーティング材料は、1)柔軟性と伸縮性に優れ、血管壁に密着する,2)動脈瘤を被って、適用部周囲の結合織増生を促し、動脈瘤の増大、破裂および再発を防止する,3)適用部周囲の神経、血管組織に過剰な炎症反応を起こさない,4)経時的に吸収される,のような特長があり、従来の材料以上の有効性と安全性をもって代替可能なコ−ティング材料である。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分としてフィブリノゲン成分及びトロンビン成分、並びに基材として生体吸収性合成繊維より構成されることを特徴とする動脈瘤治療用コーティング材料に関する。
【0002】
【従来の技術】
動脈瘤は動脈壁が限局性に脆弱化、伸展し異常拡張をきたした状態で、脳、大動脈、各種臓器および四肢など全身の動脈に発生する。どの部位においてもひとたび破裂すれば、死亡率の高い疾病である。
【0003】
脳動脈瘤について述べれば、瘤の破裂はくも膜下出血を引き起こし、現在においても死亡率が高い、あるいは、神経症状の後遺を来たす率が高い疾患である。また、脳動脈瘤の発生要因は未だ不明である。わが国におけるくも膜下出血の有病率は10万人あたり約20人とされているが、近年の磁気共鳴画像(magnetic resonance imaging;MRI)の進歩により、破裂以前の脳動脈瘤が発見される機会も急速に増加している。最近の報告では、10万人あたり2千〜5千人が脳動脈瘤を有していると考えられている。
【0004】
脳動脈瘤の治療は、開頭術により脳動脈瘤にアプローチし、脳動脈瘤頚部にクリップをかけることで、瘤内への血流を遮断するクリッピング術が現在も主流である。しかしながら、脳動脈瘤のサイズ・形状や母血管との位置関係などにより、クリッピングが困難な場合も少なからず存在する。これまで、わが国では、このような場合、動脈瘤表面に滅菌済脳外科用パッドをあてて、シアノアクリレート系外科用接着剤を塗布して固めることで、脳動脈瘤の増大や破裂を予防しようとするコーティング術が行なわれてきた。実際、日常の臨床の場においても、クリッピングのみではカバーしきれない部分に対して、コーティング術を併用することが頻繁に行なわれてきた。しかしながら、このシアノアクリレート系外科用接着剤と滅菌済脳外科用パッドを併用したコーティング術ののちに、母血管に炎症反応による狭窄・閉塞を来たしたり、脳動脈瘤が増大し破裂した症例も少なからず報告されている(例えば、非特許文献1参照)。さらに最近、このシアノアクリレート系外科用接着剤の発ガン性が指摘され、2002年6月で製造が中止された。したがって、現在、安全で有効であることが科学的に証明された脳動脈瘤治療用のコーティング材料は、わが国に存在していないのが現状であり、新たなコーティング材料を開発して、あらゆる医療施設で使用可能とすることが急務である。
【0005】
また、大動脈瘤について述べると、破裂すれば心嚢や胸腔、腹腔などへの大出血を生じ、死に至るケ−スが多い疾病である。破裂した場合の死亡率は、胸部大動脈瘤で50〜80%、腹部大動脈瘤で25〜50%といわれている。
【0006】
大動脈瘤の治療としては、動脈瘤を切除し人工血管に置き換える人工血管置換術が現在の主流である。この手術の際は、人工血管と動脈の吻合部をGRF(Gelatin−Resolcinol−Folmaldehyde)糊とフェルトを用いて補強する場合がある。解離性大動脈瘤では、解離腔内にGRF糊を注入し、内外にサンドイッチ状にフェルトをあてて、菲薄化した大動脈を補強し大動脈断端形成も行われる。しかしながら、早期の成績は良いが遠隔期では再解離(10%程度)、吻合部仮性動脈瘤の形成(4%程度)を回避することができない。これは、GRF糊に含まれるフォルムアルデヒドによる組織障害が一因と考えられている。従って、より安全性の高い、補強に用いうる材料が求められている。
【0007】
【非特許文献1】
厚生省医薬安全局、“医薬品等安全性情報”、第150号、1998年10月、「3.シアノアクリレート系外科用接着剤と滅菌済脳外科用パッドとの併用による脳動脈の閉塞性血管病変について」
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況において、動脈瘤の新たなコーティング材料の開発が切望されていた。動脈瘤のコーティング材料として必要な条件は、血管壁に長期間密着し、周囲に誘導した結合組織とともに動脈瘤を被って血管壁を補強し、動脈瘤の増大、破裂および再発を防止すること、さらに、周囲神経・血管組織に過剰な炎症反応や免疫反応を惹起しないことである。理想的には、ある程度の時間をかけて分解・吸収され結合組織におきかわったり、菲薄化した動脈瘤壁に作用してその壁を肥厚させることも条件としてあげることができる。このような条件を満たす新規なコーティング材料を開発することが本発明における課題である。
【0009】
【課題を解決するための手段】
このような状況を鑑み、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、フィブリン接着剤成分と生体吸収性合成繊維を併用した新たなバイオマテリアルが、動脈瘤治療用のコーティング材料として安全かつ高い効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明の新規な動脈瘤治療用コーティング材料は、有効成分としてフィブリノゲン成分及びトロンビン成分、並びに基材として生体吸収性合成繊維より構成される。
当該フィブリノゲン成分及びトロンビン成分は、生体組織接着剤として知られているフィブリン接着剤の主要な構成成分である。
【0011】
当該フィブリノゲン成分及びトロンビン成分に加えて、薬学的に許容しうる安定剤及び添加剤を添加してもよい。そのような添加剤及び安定剤の例として、例えば、血液凝固第XIII因子(好ましくはヒト血液由来または遺伝子組換え技術により得られたもの)、塩化カルシウム、プロテアーゼ抑制剤(例えばアプロチニン等)、アルブミン、アミノ酢酸、ポリエチレングリコール、アルギニン、ヒアルロン酸ナトリウム、グリセリン、及びマンニトールなどがある。また、フィブリノゲン成分には予め血液凝固第XIII因子が添加されていてもよい。
【0012】
フィブリノゲン、トロンビン及び血液凝固第XIII因子は、ヒト血液由来または遺伝子組換え技術により得られるものが好ましい。
【0013】
本発明のコーティング材料の構成成分として使用されるフィブリノゲン及びトロンビンからなるフィブリン接着剤は、消化器・一般外科、心臓・血管外科、肺外科、脳神経外科、微小血管外科、産婦人科等の様々な領域において、組織の接着・閉鎖等の目的に使用されており、その安全性も保証されている。
【0014】
本発明に用いられる生体吸収性合成繊維は、不織布に加工されていることが好ましい。ここで、生体吸収性の合成繊維とは、異物として生体に対する炎症惹起性が低く、時間経過と共に生体内に吸収および/または分解されるものを言う。また、本不織布は、いかなる患部にも確実に被覆可能なように適度な柔軟性と伸縮性を有することが好ましい。例えば、そのような不織布を形成しうる合成繊維として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、またはグリコール酸及び乳酸の共重合体などを不織布に加工したものが使用可能である。中でも、ポリグリコール酸を不織布に加工した生体吸収性合成不織布は、既に医療用として使用されており、生体に吸収後、水と二酸化炭素に分解されることから、安全性も実証されているので、本目的に極めて好ましい素材である。
【0015】
当該繊維の形状としては特に限定されるものではないが、種々の用途への適用しやすさの観点からシート状であることは好ましい形状の一つである。
【0016】
本発明のコーティング材料は、最終的に生体吸収性合成繊維に有効成分としてフィブリノゲン成分及びトロンビン成分が含まれるものであれば特にその剤型は問わない。
【0017】
術場での使いやすさを考慮すると、トロンビン又はフィブリノゲンの一成分、もしくは両成分を予め生体吸収性合成繊維に固定化してもよい。両成分を固定化する場合は、トロンビンとフィブリノゲンが反応して安定化フィブリンを形成することがないよう、各々の成分が互いに遮断された環境下で不織布に固定化されるか、または有機溶剤に各粉末を懸濁して不織布に噴きつける、などの処理が必要である。
【0018】
本発明の動脈瘤治療用コーティング材料の具体的なキットは、基材として生体吸収性合成繊維、有効成分としてトロンビン成分を含有する容器、及び有効成分としてフィブリノゲン成分を含有する容器より構成され、さらにこれに上述した添加剤や安定剤を適宜含むものである。例えば市販のフィブリン接着剤(例えば、ボルヒール(製品名:化学及血清療法研究所製))の調製方法に従い調製されたトロンビン成分を含む溶液及びフィブリノゲン成分を含む溶液に、生体吸収性合成繊維を順次浸漬後、または各溶液をスプレーなどを用いて同時に不織布に塗布後、使用される。
【0019】
また、上記構成において、フィブリノゲン成分を含む溶液中に、血液凝固第XIII因子やプロテアーゼ抑制剤を添加してもよい。
【0020】
以下、本発明の実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0021】
【実施例】
《実施例1:動脈瘤モデルウサギの作製》
動脈瘤モデルに対する新たなコーティング材料の効果を検討する目的で、ウサギ総頚動脈にエラスターゼを塗布して血管壁を化学的に損傷させ動脈瘤モデルを作製した。
【0022】
21匹の日本白色種ウサギ(雄,体重2.46〜2.94kg)にネンブタール30mg/kgを静脈内投与し麻酔を行なった。仰臥位として、頚部に正中切開を加え、右総頸動脈を露出した。顕微鏡下にマイクロピンセットを用いて2mm四方の範囲で総頚動脈外膜を除去した。外膜除去部に100%セルロースコットンであるベンシーツ(製品名:川本産業(株))2mm四方を置き、4倍希釈したエラスターゼ(3.6mg protein/ml,4.9units/ml; Sigma Chemical Co.,St. Louis)10μLを滴下した。10分間放置した後、コットンを取り除き動脈瘤の発生を確認した。
【0023】
《実施例2:各種コーティング材料による処置》
実施例1で得られた動脈瘤モデルウサギを用いて、動脈瘤部位を各種コーティング材料による処置を行った。
動脈瘤モデルウサギをランダムに3群(コントロール群、シアノアクリレート群、フィブリン接着剤群)に分け、それぞれの処置を行なったのち、閉創し麻酔から覚醒させた。
【0024】
<コントロール群>
コントロール群(n=6)では、エラスターゼにて動脈瘤を作成し、コーティングは行わなかった。
【0025】
<シアノアクリレート群>
シアノアクリレート群(n=6)では、6枚重ねのシートである滅菌済脳外科用パッド(滅菌ベンシーツ(製品名):川本産業(株))を1枚とし1.5×0.3cmのサイズにしたのち、エラスターゼ処置をした総頚動脈の部分を被い、シアノアクリレート系外科用接着剤(製品名:ビオボンド/三菱ウェルファーマ(株))0.2mLを滴下した。
【0026】
<フィブリン接着剤群>
本発明の実施態様であるフィブリン接着剤群(n=9)のフィブリン接着剤(製品名:ボルヒ−ル/(財)化学及血清療法研究所)は、フィブリノゲン凍結乾燥粉末(人フィブリノゲン及び人血液凝固第XIII因子含有)及びトロンビン凍結乾燥粉末(日局トロンビン)からなり、これらをそれぞれフィブリノゲン溶解液(局外規アプロチニン液)及びトロンビン溶解液(日局塩化カルシウム)で溶解して使用した。
【0027】
ポリグリコール酸系不織布(製品名:ネオベ−ル/グンゼ(株),厚さ0.15mm)をシアノアクリレート群と同様に1.5 x 0.3cmのサイズとし、フィブリン接着剤のフィブリノゲン液(A液)のみを浸したのち、エラスターゼ処置をした総頚動脈の部分を被い、トロンビン液(B液)を滴下した。
【0028】
《実施例3:経過観察》
エラスターゼ処置から2週、4週、8週後に、ネンブタ−ル麻酔下で再度開創し、放血屠殺後に右総頸動脈を周辺組織とともに摘出した。摘出標本は10%中性緩衝ホルマリン溶液に固定し、常法に従いパラフィン包埋切片を作製した。その後、Hematoxylin−Eosin(HE)染色、Elastica Van Gieson 染色、およびMasson trichrome染色を行ない、血管及び周辺組織、コーティング材料の組織学的変化を評価した。
【0029】
その結果、コントロール群では、外膜の除去、エラスターゼ塗布により、全観察期間を通して、中膜の弾性板の断裂、消失等の変化が生じていたが、外膜の結合織増生は軽度であった。このため、血管壁は部分的に菲薄化し、内膜の消失を伴い動脈瘤様の膨隆をきたしていた例もあった(図1)。これに対し、シアノアクリレート群とフィブリン接着剤群では、中膜の変化はコントロ−ル群と同様に生じていたが、全観察期間を通して外膜の結合織増生が顕著であった(図2及び図3)。この変化は、シアノアクリレート群では、滅菌パッドの線維周囲、フィブリン接着剤群ではポリグリコール酸系不織布の線維、フィブリン接着剤の周囲で顕著であった。結果として、血管壁は厚みを増しており、コントロール群にみられたような動脈瘤様変化の発生はどちらの群にも抑えられていた。ただし、フィブリン接着剤群では、シアノアクリレート群と比較して、形成される結合織がかなり密に動脈を被っていることが特徴的であった。
なお、いずれの実験群においても、観察期間中の死亡あるいは処置部の感染の徴候は認められなかった。
【0030】
《実施例4:イヌ頭蓋内適用における安全性に関する検討》
新たなコ−ティング材料をイヌ頭蓋内に適用し、脳脊髄液腔内で周囲脳や頭蓋内動脈に与える影響を検討した。
5匹のビ−グル犬にハロセン吸入麻酔を行った。伏臥位として、頭部皮膚に切開を加えた。側頭筋を剥離して頬骨弓を切離した。前頭側頭部のドリリングにて開頭し、硬膜を開放した。フィブリン接着剤(製品名:ボルヒ−ル/(財)化学及血清療法研究所)のフィブリノゲン液(A液)を浸したポリグリコール酸系不織布(製品名:ネオベ−ル/グンゼ(株),厚さ0.15mm,大きさ7×10mm程度)を内頸動脈と視神経の間に挿入し、トロンビン液(B液)を滴下した。閉創し、麻酔から覚醒させた。
【0031】
処置から9週、16週後に、ネンブタ−ル麻酔下で放血屠殺し、10%中性緩衝ホルマリン溶液で灌流固定した。開頭を行い、硬膜の付着した状態で脳を摘出した。摘出標本は10%中性緩衝ホルマリン溶液で浸漬固定し、常法に従いパラフィン包埋切片を作製した。その後、Hematoxylin−Eosin(HE)染色、Kluver−Barrera染色を行ない、適用部周囲の脳、血管等の組織、コーティング材料の組織学的変化を評価した。
【0032】
その結果、処置後9週目、16週目の組織検査で、適用部付近の結合織増生は観察されたが、脳および血管に著変は認められなかった。また、処置後9週目ではネオベ−ルの繊維がわずかに残存していたが、16週目では完全に吸収され認められなくなっていた。
なお、観察期間中に神経症状を示した動物や死亡動物はなかった。
【0033】
【発明の効果】
本発明による新規な動脈瘤治療用コーティング材料は、
1)柔軟性と伸縮性に優れ、血管壁に密着する,
2)動脈瘤を被って、適用部周囲の結合織増生を促し、動脈瘤の増大、破裂および再発を防止する,
3)適用部周囲の神経、血管組織に過剰な炎症反応を起こさない,
4)経時的に吸収される,
のような特長があり、従来の材料以上の有効性と安全性をもって代替可能なコ−ティング材料である。また、あらゆる医療施設で簡便に使用できる医療材料であり、動脈瘤を有する患者の福音となるものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】動脈瘤モデルウサギを用いた動脈瘤治療用コーティング材料の治療効果に関する試験において、コントロール群(未処置)における処置後4週目の動脈瘤の形成を示す図面代用写真。
【図2】動脈瘤モデルウサギを用いた動脈瘤治療用コーティング材料の治療効果に関する試験において、シアノアクリレート群による処置後4週目における動脈瘤治療効果を示す図面代用写真。
【図3】動脈瘤モデルウサギを用いた動脈瘤治療用コーティング材料の治療効果に関する試験において、フィブリン接着剤群による処置後4週目における動脈瘤治療効果を示す図面代用写真。
Claims (23)
- 有効成分としてフィブリノゲン成分及びトロンビン成分、並びに基材として生体吸収性合成繊維より構成されることを特徴とする動脈瘤治療用コーティング材料。
- 血液凝固第XIII因子、プロテアーゼ抑制剤、塩化カルシウムから選択される少なくとも一つの添加剤を含む請求項1に記載の動脈瘤コーティング用材料。
- 当該フィブリノゲン、トロンビン及び血液凝固第XIII因子がヒト血液由来または遺伝子組換え技術により生産される請求項1または2に記載の動脈瘤治療用コーティング材料。
- 当該生体吸収性合成繊維が不織布に加工されていることを特徴とする請求項1から3のいずれかに記載の動脈瘤治療用コーティング材料。
- 当該生体吸収性合成繊維の材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される材料を含む請求項1または4のいずれかに記載の動脈瘤治療用コーティング材料。
- 当該生体吸収性合成繊維の材料が、ポリグリコール酸を材料とすることを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載の動脈瘤治療用コーティング材料。
- 動脈瘤が脳動脈瘤である請求項1から6のいずれかに記載の動脈瘤治療用コーティング材料。
- 動脈瘤治療のコーティング材料としての、基材として生体吸収性合成繊維、並びに有効成分としてトロンビン成分及びフィブリノゲン成分の組み合わせの使用。
- 血液凝固第XIII因子、プロテアーゼ抑制剤、塩化カルシウムから選択される少なくとも一つの添加剤を含む請求項8に記載の使用。
- 当該血液凝固第XIII因子がフィブリノゲン成分中に含有されている請求項8または9に記載の使用。
- 当該トロンビン、フィブリノゲン及び血液凝固第XIII因子がヒト血液由来または遺伝子組換え技術により生産される請求項8から10のいずれかに記載の使用。
- 当該生体吸収性合成繊維が不織布に加工されていることを特徴とする請求項8から11のいずれかに記載の使用。
- 当該生体吸収性合成繊維の材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される材料を含む請求項8から12のいずれかに記載の使用。
- 当該生体吸収性合成繊維の材料が、ポリグリコール酸を材料とすることを特徴とする請求項8から13のいずれかに記載の使用。
- 動脈瘤が脳動脈瘤である請求項8から14のいずれかに記載の使用。
- 基材として生体吸収性合成繊維、有効成分としてトロンビン成分を含有する容器、及び有効成分としてフィブリノゲン成分を含有する容器を含む動脈瘤治療用コーティングのためのキット。
- 添加剤として、血液凝固第XIII因子を含む容器、プロテアーゼ抑制剤を含む容器、塩化カルシウムを含む容器から選択される少なくとも一つの容器を含む請求項16に記載のキット。
- 当該血液凝固第XIII因子がフィブリノゲン成分中に含有されている請求項16または17に記載のキット。
- 当該トロンビン、フィブリノゲン及び血液凝固第XIII因子がヒト血液由来または遺伝子組換え技術により生産される請求項16から18のいずれかに記載のキット。
- 当該生体吸収性合成繊維が不織布に加工されていることを特徴とする請求項16から19のいずれかに記載のキット。
- 当該生体吸収性合成繊維の材料が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される材料を含む請求項16から20のいずれかに記載のキット。
- 当該生体吸収性合成繊維が、ポリグリコール酸を材料とすることを特徴とする請求項16から21のいずれかに記載のキット。
- 動脈瘤が脳動脈瘤である請求項16から22のいずれかに記載のキット。
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