JP2004210796A - 画像診断用の生物活性造影剤 - Google Patents
画像診断用の生物活性造影剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004210796A JP2004210796A JP2004055545A JP2004055545A JP2004210796A JP 2004210796 A JP2004210796 A JP 2004210796A JP 2004055545 A JP2004055545 A JP 2004055545A JP 2004055545 A JP2004055545 A JP 2004055545A JP 2004210796 A JP2004210796 A JP 2004210796A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- use according
- prodrug
- iem
- group
- bioactive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 title description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 117
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 117
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 87
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 87
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims abstract description 46
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 claims abstract description 18
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 69
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 69
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 51
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 42
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 39
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 37
- -1 aliphatic ester Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 24
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 20
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 18
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 15
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 12
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 claims description 5
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 claims description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims description 3
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims description 3
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 3
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 101000799549 Homo sapiens Aspartate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 2
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 claims description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 53
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 0 CC1C(**2)C3C2C1C3 Chemical compound CC1C(**2)C3C2C1C3 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 8
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 7
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 6
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical compound [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXQFEVUMTLVUNU-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(C)(C)N(CCN(CCN(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C Chemical class C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(C)(C)N(CCN(CCN(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C(C)(C)C LXQFEVUMTLVUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N biphenyl ether Natural products C1=C(CC=C)C(O)=CC(OC=2C(=CC(CC=C)=CC=2)O)=C1 ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 2
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJYDBKPPGRZSOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O FJYDBKPPGRZSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WANYEUHNHBFPEH-QUMVCGSASA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WANYEUHNHBFPEH-QUMVCGSASA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- FUFUQQWIXMPZFU-VIFPVBQESA-N (s)-methyl 2-amino-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUFUQQWIXMPZFU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCl ZTEHOZMYMCEYRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOGMSABCTVMQGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;thiocyanic acid Chemical compound SC#N.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DOGMSABCTVMQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C([O-])=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUKYOGDUHZWIU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]methyl]phenol Chemical compound NCCNCCNCC1=CC=C(O)C=C1 GSUKYOGDUHZWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 1
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000056416 EC 3.3.2.- Human genes 0.000 description 1
- 108700033070 EC 3.3.2.- Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010061075 Enterobactin Proteins 0.000 description 1
- SERBHKJMVBATSJ-UHFFFAOYSA-N Enterobactin Natural products OC1=CC=CC(C(=O)NC2C(OCC(C(=O)OCC(C(=O)OC2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)=O)=C1O SERBHKJMVBATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000617823 Homo sapiens Solute carrier organic anion transporter family member 6A1 Proteins 0.000 description 1
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-N N-6-Trimethyllysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H](N)C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010061308 Neonatal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101710197567 Protein LIFEGUARD 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100024094 Protein lifeguard 4 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000011688 Seminal Vesicle Secretory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010076335 Seminal Vesicle Secretory Proteins Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003667 Serine Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000083 Serine Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021991 Solute carrier organic anion transporter family member 6A1 Human genes 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- JEFMRKKGXWOWJX-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoethylamino)ethylamino]methanol;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.NCCNCCNCO JEFMRKKGXWOWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4,4'-diol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(O)C=C1 VCCBEIPGXKNHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- SERBHKJMVBATSJ-BZSNNMDCSA-N enterobactin Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C(OC[C@@H](C(=O)OC[C@@H](C(=O)OC2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)=O)=C1O SERBHKJMVBATSJ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940029355 iodipamide Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- KXEBLAPZMOQCKO-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 KXEBLAPZMOQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N methane;molecular oxygen Chemical compound C.O=O CSJDCSCTVDEHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N miloxacin Chemical compound C1=C2N(OC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007835 miloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical class CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【課題】 MRIおよび光学イメージングにおける造影剤として有用な新規化合物を提供すること。
【解決手段】 本発明は、磁気共鳴イメージングまたは光学イメージングのプロドラッグ造影剤を提供し、このプロドラッグ造影剤は、この造影剤の生物活性化形態より組織タンパク質に対する低い親和性を有する。1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤は、a)画像向上部分(IEM);b)タンパク質結合部分(PBM);およびc)変性部位(MS)を含む。
【選択図】 なし
【解決手段】 本発明は、磁気共鳴イメージングまたは光学イメージングのプロドラッグ造影剤を提供し、このプロドラッグ造影剤は、この造影剤の生物活性化形態より組織タンパク質に対する低い親和性を有する。1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤は、a)画像向上部分(IEM);b)タンパク質結合部分(PBM);およびc)変性部位(MS)を含む。
【選択図】 なし
Description
発明の技術分野
本発明は、磁気共鳴イメージング(MRI)および光学イメージング用の改良された診断用薬剤に関する。これらの薬剤は、組織内の特定の生物活性を鋭敏に検出することを可能にする。本発明はまた、これらの薬剤を含有する薬学的組成物に関し、そしてこれらの薬剤の使用方法およびこれらの薬剤を含有する組成物の使用方法に関する。
本発明は、磁気共鳴イメージング(MRI)および光学イメージング用の改良された診断用薬剤に関する。これらの薬剤は、組織内の特定の生物活性を鋭敏に検出することを可能にする。本発明はまた、これらの薬剤を含有する薬学的組成物に関し、そしてこれらの薬剤の使用方法およびこれらの薬剤を含有する組成物の使用方法に関する。
発明の背景
画像診断技術(例えば、MRI、X線イメージング、核放射薬品イメージング(nuclear radiopharmaceutical imaging)、紫外/可視/赤外光イメージング、および超音波イメージング)は、長年にわたり、医学診断に使用されている。
画像診断技術(例えば、MRI、X線イメージング、核放射薬品イメージング(nuclear radiopharmaceutical imaging)、紫外/可視/赤外光イメージング、および超音波イメージング)は、長年にわたり、医学診断に使用されている。
一般的に使用されている造影材料には、有機分子、金属イオン、塩もしくはキレート、粒子(特に、鉄粒子)、または標識されたペプチド、タンパク質、ポリマーもしくはリポソームが挙げられる。投与後、これらの薬剤は、代謝および/または排出される前に、身体区画(body compartment)全体に非特異的に拡散され得、これらの薬剤は、一般に、非特異的薬剤として知られている。あるいは、これらの薬剤は、特定の身体区画、細胞、器官または組織成分に親和性を有し得、これらの薬剤は、標的造影剤といわれ得る。
造影剤により高められた画像診断手順は、望ましくは、以下の基本的な2つのクラスの情報を提供するような様式で、正常組織と病理学組織との間のコントラストを高める:
1) 検出データ。これは、画像化した組織に異常が存在するかどうか、および異常の存在程度を決定するのに必要なデータを含む。このクラスの情報をもたらす能力は、この画像化手順の「感度」に関連する。
1) 検出データ。これは、画像化した組織に異常が存在するかどうか、および異常の存在程度を決定するのに必要なデータを含む。このクラスの情報をもたらす能力は、この画像化手順の「感度」に関連する。
2) 鑑別診断データ。これは、存在する異常のタイプを正確に同定するのに必要なデータを含む。このクラスの情報をもたらす能力は、この画像化手順の「特異性」に関連する。特異性は、患者の病状の正確な予後および治療計画を作成するのに必要である。例えば、現在の手順は、腫瘍を検出し得るが、一般に、その腫瘍が良性であるか悪性であるか、その腫瘍が転移しそうかどうか、またはその腫瘍が治療に応答するかどうかを決定するには不十分である。そのような決定は、その組織の特異的な生化学的状態に関するいくらかの知見が必要である。
標的造影剤を作製する多くのアプローチが提示されている。米国特許第4,880,008号(その内容は、本明細書中に参考として援用される)は、MRI造影剤を記載し、このMRI造影剤は、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)に非共有結合的に結合したとき、より高いシグナル(すなわち、緩和性(relaxivity))を示す。このクラスの薬剤について、その緩和性は、タンパク質に結合した造影剤の割合に関連しており、典型的には、タンパク質に結合していない薬剤について認められる緩和率(relaxivity)より5〜10倍大きい。同時係属中の米国特許出願第08/382,317号(1995年2月1日に出願され、その内容は、本明細書中に参考として援用される)では、血液半減期延長部分(「BHEM」)が、タンパク質結合造影剤に付加されている。得られた薬剤は、BHEMを欠いた薬剤に比べて、血液中にて、より長い期間にわたって、増強したシグナルまたは変化したシグナルを示すことにより、これらの物質が血管の画像化に特に有用となる。
米国特許第4,899,755号(その内容は、本明細書中に参考として援用される)は、MRI造影剤を記載し、これは、正常な肝細胞に優先的に取り込まれ、その結果、正常な肝臓組織と異常な肝臓組織との間のコントラストが増大する。
他の標的化アプローチは、タンパク質、抗体または他の生体分子(これは、細胞表面レセプター、細胞内レセプター、トランスポーターまたは他の生化学構成成分と相互作用することが知られている)と造影剤との結合に基づいている。例えば、米国特許第5,171,563号を参照のこと。しかしながら、このような標的化は、通常、この結合剤と生化学標的との間の1対1の相互作用に関連し、これは、しばしば、比較的に低い濃度(しばしば、ナノモル)で存在する。結果的に、このアプローチを用いて特定の組織に蓄積される標的造影剤分子の数は、制限される。検出のために、著しく高い濃度(例えば、1 μMを超える)の薬剤分子をしばしば必要とするイメージング様式(例えば、MRIおよび光学イメージング)については、この「1対1」アプローチは、感度が低すぎて、一般的には有用でない。
組織の生化学状態を画像化する試みには、放射性薬品の適用があり、この場合、特定の組織に特定のイメージング剤が保持される。例えば、ポジトロン放出18F標識フルオロデオキシグルコースは、受動拡散(ppassive diffusion)により脳に輸送され、ここで、リン酸化され、そして脳組織内に保持されて、その結果、グルコース代謝の指標が得られる(M. Blau、Seminars in Nuclear Medicine、Vol. XV、No. 4 (10月)、1985年を参照のこと)。同様に、テクネチウム99m標識ニトロイミダゾールは、虚血性の心臓に優先的に保持されることが報告されている(Y.−W. Chanら、Proceedings of the 41st Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine、1994年6月5日〜6月8日、J. Nuclear Medicine (1994)、Volume 35、Abstract No. 65、p. 18Pを参照のこと)。しかしながら、これらの場合では、この放射性薬品からのシグナルは、一定のままであり(すなわち、各放射性同位体は、放射した粒子の特徴的で不変の崩壊およびエネルギーを有している)、組織内の生物変性(biomodification)または優先的保持のいずれかによって影響されない。この方法で得ることができる情報の特異性および感度は、制限される。
特異性および感度を改良した造影剤が必要とされている。特に、特定の生物活性の存在に応じたシグナル増強またはシグナル変化を、これらの生物活性の存在を診断する際に有用な程度に十分に示す標的MRI剤および光学的造影イメージング剤が必要とされている。
本発明は、磁気共鳴イメージングまたは光学イメージングのプロドラッグ造影剤を提供し、このプロドラッグ造影剤は、この造影剤の生物活性化形態より組織タンパク質に対する低い親和性を有する。
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤は、以下:
a)画像向上部分(IEM);
b)タンパク質結合部分(PBM);および
c)変性部位(MS)、
を含む。
a)画像向上部分(IEM);
b)タンパク質結合部分(PBM);および
c)変性部位(MS)、
を含む。
1つの実施形態において、上記IEMは、有機分子、金属イオン、塩およびキレート、クラスター、粒子、標識されたペプチド、標識されたタンパク質、標識されたポリマー、標識されたリポソーム、有機色素および無機色素からなる群より選択される1つのメンバーを含む。
1つの実施形態において、上記IEMは、生理学的に適合可能なキレートを含み、このキレートは、原子番号13、21〜34、39〜42、44〜50または57〜83を有する1以上の金属イオンと錯体化した、少なくとも1種の環式または非環式の有機キレート化剤を含む。
1つの実施形態において、上記IEMは、発光性金属錯体を含む。
1つの実施形態において、上記IEMは、高い磁化率の鉄粒子または金属キレートを含む。
1つの実施形態において、上記IEMは、薬学的に受容可能な金属キレートを含み、この金属キレートは、原子番号21〜29、42、44、または57〜83を有する1種以上の常磁性金属イオンと錯体化する、少なくとも1つの有機キレート化剤を含む。
1つの実施形態において、上記常磁性金属イオンは、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、およびEu(III)からなる群から選択される。
1つの実施形態において、上記常磁性金属イオンは、Gd(III)である。
1つの実施形態において、上記金属キレートは、約1010M−1より大きい生成定数を有する。
1つの実施形態において、上記金属キレートは、約1015M−1より大きい生成定数を有する。
1つの実施形態において、上記金属キレートは、約1020M−1より大きい生成定数を有する。
1つの実施形態において、上記キレート化剤は、DTPA、DOTA、DTPA−BMAおよびHP−DO3Aからなる群より選択される。
1つの実施形態において、上記PBMは、薬物、親油性および両親媒性の有機分子、ポルフィリン、レセプター配位子、ステロイド、脂質、ホルモン、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ならびに抗体からなる群より選択される。
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤は、1種より多くの組織タンパク質に対して、この造影剤の生物活性形態よりも低い親和性を有する。
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤は、血漿、組織の間質空間、滑液、脳脊髄液、炎症性液、膿瘍液または細胞内空間に由来のタンパク質に対して、この造影剤の生物活性形態よりも低い親和性を有する。
1つの実施形態において、上記タンパク質は、ヒト血清アルブミン、脂肪酸結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、α1−酸性糖タンパク質、リポタンパク質、細胞外マトリックスの構造タンパク質、アミロイド、セロイド、および糖タンパク質からなる群から選択される。
1つの実施形態において、上記タンパク質は、α1−酸性糖タンパク質である。
1つの実施形態において、上記タンパク質は、ヒト血清アルブミン、脂肪酸結合タンパク質、およびグルタチオン−S−トランスフェラーゼからなる群から選択される。
1つの実施形態において、上記タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。
1つの実施形態において、上記生物活性化造影剤のPBMは、約2.0〜約7.0のlog P寄与を有する。
1つの実施形態において、上記PBMは、少なくとも4.0のlog P寄与を有する。
1つの実施形態において、上記PBMは、少なくとも6.0のlog P寄与を有する。
1つの実施形態において、生理学的に適切な条件下にて、上記生物活性造影剤の少なくとも約10%がヒト血清アルブミンに結合する。
1つの実施形態において、生理学的に適切な条件下にて、上記生物活性造影剤の少なくとも約50%がヒト血清アルブミンに結合する。
1つの実施形態において、生理学的に適切な条件下にて、上記生物活性造影剤の少なくとも約80%がヒト血清アルブミンに結合する。
1つの実施形態において、生理学的に適切な条件下にて、上記生物活性造影剤の少なくとも約95%がヒト血清アルブミンに結合する。
1つの実施形態において、上記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約80%未満である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約50%未満である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグのHSAに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約40%未満である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグのHSAに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約20%未満である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグのHSAに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約10%未満である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤の緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の80%以下である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の50%以下である。
1つの実施形態において、上記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の20%以下である。
1つの実施形態において、上記前記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の10%以下である。
1つの実施形態において、上記PBMは、少なくとも1つの脂肪族基、アルコキシ基またはアルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基またはヘテロ環式基(これらは、1個〜60個の炭素と、必要に応じて1個またはそれ以上の窒素置換基、酸素置換基、イオウ置換基、ハロゲン置換基、脂肪族置換基、アミド置換基、エステル置換基、スルホンアミド置換基、アシル置換基、スルホネート置換基、ホスフェート置換基、ヒドロキシル置換基または有機金属置換基とを有する)を含む。
1つの実施形態において、上記PBMは、少なくとも1つのアリール環を含む。
1つの実施形態において、上記PBMは、少なくとも2つのアリール環を含む。
1つの実施形態において、上記造影剤は、2つのPBMを含む。
1つの実施形態において、上記PBMは、各々、少なくとも1つのアリール環を含む。
1つの実施形態において、上記PBMは、以下:
1つの実施形態において、上記MSは、酵素によってインビボで変化され得る結合である。
1つの実施形態において、上記酵素は、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、リアーゼ、異性化酵素、およびリガーゼからなる群から選択される。
1つの実施形態において、上記酵素は、メタロプロテイナーゼ、プロテイナーゼ、セリンプロテアーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、エステラーゼおよびスルファターゼからなる群から選択される。
1つの実施形態において、上記MSは、ホスファターゼ酵素によりインビボで加水分解され得るリン−酸素結合である。
1つの実施形態において、上記MSは、メタロプロテイナーゼ酵素またはセリンプロテアーゼ酵素によりインビボで加水分解され得るアミド結合である。
1つの実施形態において、上記造影剤は、マスキング部分(MM)をさらに含む。
1つの実施形態において、上記造影剤は、上記プロドラッグの生物活性化によって変化し得る電荷または疎水性を有する。
1つの実施形態において、上記MMは、ポリエチレングリコールを含む。
1つの実施形態において、上記MMは、ヒドロキシル、アミン、アンモニウム、第4級アミン、アミノ酸、スルホキシド、ホスフェート、スルフェート、カルボキシレート、炭水化物、糖、および金属キレートからなる群から選択される親水性基および/または荷電基を含有する。
1つの実施形態において、上記造影剤は、以下の構造:
IEM−[(PBM)m−[(MS)n−(MM)o]p]q
によって表され、ここで、m、n、o、pおよびqは各々、同一であるかまたは異なり;q、n、mおよびpは、1以上であり得るが0ではなく;そしてoは、0以上であり得る。
IEM−[(PBM)m−[(MS)n−(MM)o]p]q
によって表され、ここで、m、n、o、pおよびqは各々、同一であるかまたは異なり;q、n、mおよびpは、1以上であり得るが0ではなく;そしてoは、0以上であり得る。
1つの実施形態において、上記造影剤は、以下の構造:
1つの実施形態において、上記造影剤は、以下の構造:
1つの実施形態において、上記IEMは、Gd3+のDTPA、DOTA、DTPA−BMAまたはHP−DO3Aキレートを含み;
上記PBMが、以下の構造:
上記PBMが、以下の構造:
上記MSが、加水分解酵素によりインビボで改変され得る結合を含む。
1つの実施形態において、上記MSは、ホスファターゼ酵素によりインビボで加水分解され得るリン−酸素結合である。
1つの実施形態において、上記MSは、メタロプロテイナーゼ酵素またはセリンプロテアーゼ酵素によりインビボで加水分解され得るアミド結合である。
別の局面において、本発明は、上記プロドラッグ造影剤が、以下の構造:
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤が、以下の構造:
1つの実施形態において、上記プロドラッグ造影剤が、以下の構造:
別の局面において、本発明は、上記プロドラッグ造影剤、およびキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、MRIイメージングのための方法を提供し、この方法は、診断有効量の上記プロドラッグ造影剤を投与する工程を包含する。
1つの実施形態において、上記組成物は、遊離有機配位子またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
別の局面において、本発明は、紫外/可視/赤外光イメージングのための方法を提供し、この方法は、診断有効量の上記プロドラッグ造影剤を投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、MRIイメージングのための方法を提供し、この方法は、診断有効量の上記プロドラッグ造影剤を投与する工程を包含する。
発明の要旨
本発明は、組織内の特定の生物活性を鋭敏に検出するための新規で改良された診断用MRI剤および光学イメージング剤、ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらのイメージング剤は、プロドラッグ造影剤であり、これは、インビボにて、特定の生物活性の存在下にて生物活性化される。この生物活性が触媒的である(例えば、酵素活性に由来する)場合、多数の活性造影剤分子が、生物活性物質の各単位毎に発生する。このイメージング剤の生物活性形態は、このプロドラッグと比較して、1以上のタンパク質との高い結合親和性を示し、この結合親和性の変化は、このイメージング剤のシグナル特性に検出可能な変化を生じる。この検出可能なシグナル変化は、標的生物活性を含む組織とそれを含まない組織との間のシグナル(または画像)のコントラストを高めるので、それによって、標的生物活性の存在を反映する。
発明の要旨
本発明は、組織内の特定の生物活性を鋭敏に検出するための新規で改良された診断用MRI剤および光学イメージング剤、ならびにそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらのイメージング剤は、プロドラッグ造影剤であり、これは、インビボにて、特定の生物活性の存在下にて生物活性化される。この生物活性が触媒的である(例えば、酵素活性に由来する)場合、多数の活性造影剤分子が、生物活性物質の各単位毎に発生する。このイメージング剤の生物活性形態は、このプロドラッグと比較して、1以上のタンパク質との高い結合親和性を示し、この結合親和性の変化は、このイメージング剤のシグナル特性に検出可能な変化を生じる。この検出可能なシグナル変化は、標的生物活性を含む組織とそれを含まない組織との間のシグナル(または画像)のコントラストを高めるので、それによって、標的生物活性の存在を反映する。
本発明の目的は、MRIおよび光学イメージングにおける造影剤として有用な新規化合物を提供することにある。本発明の目的はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物を提供することにある。本発明のさらなる目的は、これらの化合物、およびそれらを含有する組成物を、MRIおよび光学イメージングで使用する方法を提供することにある。
本発明により、MRIおよび光学イメージングにおける造影剤として有用な新規化合物が提供される。本発明によりまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物が提供される。本発明によりさらに、これらの化合物、およびそれらを含有する組成物を、MRIおよび光学イメージングで使用する方法が提供される。
発明の詳細な説明
本明細書中に記載される発明がさらに十分に理解できるように、以下の詳細な説明を示す。
本明細書中に記載される発明がさらに十分に理解できるように、以下の詳細な説明を示す。
本発明の新規なプロドラッグは、3つの制約を考慮して設計されている:1)本発明の新規なプロドラッグは、その構造内に、特定の生物活性によりインビボで変性され得る1つ以上の特定の部位を有していなければならない;2)この生物活性により発生したイメージング剤の変性形態は、プロドラッグよりも大きな程度で、1つ以上のタンパク質と結合しなければならない;および3)このイメージング剤のシグナル特性は、それがタンパク質に結合したとき、変化しなければならない。
本発明では、正常組織と異常組織との間の画像コントラストは、一般に、これらの組織の一方の生物活性が他方の生物活性よりも高くすることを必要とする。異常組織が、正常組織よりも高い濃度の生物活性を表すのであれば、異常組織は、正常組織よりも多くのプロドラッグ造影剤を、その活性化形態に転化する(但し、両組織には、同程度の濃度のプロドラッグが存在する)。この活性造影剤により結合するタンパク質の増加が、より強度の高いシグナルを生じる特定の例では、生物活性の存在により、「ホットスポット(hot spot)」として検出される画像(またはシグナル)が得られる。逆に、この異常組織がより低い生物活性を表すのであれば、異常組織は、相対的に低い濃度の生物活性造影剤を有する。この場合、この活性造影剤に結合するタンパク質の増加が、より強いシグナルが生じるのであれば、生物活性の存在により、「コールドスポット(cold spot)」として検出される画像(またはシグナル)が得られる。
I.定義
以下では、本発明を記載するのに使用する用語の定義を挙げる。これらの定義は、他に指示がなければ、本明細書全体を通じて使用する用語に適用される。
本明細書中で、単独または他の基の一部として使用される用語「脂肪族」は、必要に応じて置換される直鎖および/または分枝鎖の、飽和または不飽和炭化水素を表わし、これは、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル炭化水素を含む。
本明細書中で、単独または他の基の一部として使用される用語「アルキル」は、必要に応じて置換される直鎖および/または分枝鎖の飽和炭化水素を表わす。
用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、それぞれ、酸素結合(−O−)またはイオウ結合(−S−)を介して結合した上記のアルキル基を表わす。本明細書中で使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して結合したアルキル基を表わす。本明細書中で使用される用語「アルキルカルボニルオキシ」は、カルボニル基を介して結合したアルキル基であって、さらに、酸素結合により結合されたものを表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、その鎖内に少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、必要に応じて置換される直鎖および/または分枝鎖の炭化水素基を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、その鎖内に少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する、必要に応じて置換される直鎖および/または分枝鎖の炭化水素基を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、必要に応じて置換される飽和環式炭化水素環系を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「シクロアルケニル」は、シクロアルキルについて上記されたように必要に応じて置換される基であって、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をさらに含有して部分不飽和環を形成する基を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「アリール」は、必要に応じて置換されるホモ環式(homocyclic)芳香族基を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「ヘテロ環式」は、必要に応じて置換され、完全飽和または不飽和の、少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族または非芳香族環式基を表わす。
本明細書中で単独または他の基の一部として使用される用語「アシル」は、有機カルボン酸の−COOH基からヒドロキシル基を除去することにより形成される部分を表わす。
用語「生物活性」は、反応種(例えば、遊離ラジカル)のpH、酸化還元電位、濃度の変化、あるいはプロドラッグ中の1つ以上の結合の改変または開裂を促進し得る酵素または生体分子(RNA酵素を含む)の存在またはレベルを含む。「生物活性」は、プロドラッグの変性を同時にまたは順次に引き起こす2種以上のタイプの生体分子を含み得る。このプロドラッグには、1つ以上の生物変性(例えば、酵素的開裂に続く単純な加水分解または脱カルボキシル化)が起こり得る。
II.プロドラッグの構造
本発明のプロドラッグは、以下の3個のドメインを包含しなければならない:画像向上(またはシグナル発生)部分(「IEM」)、変性部位(「MS」)およびタンパク質結合部分(「PBM」)。
本発明のプロドラッグはまた、これらの機能性ドメインに連結する生理学的に適合可能なリンカー部分(L)を含み得ることも意図される。一般に、Lは、造影剤のタンパク質結合機能または画像向上機能にあまり寄与しない。ある場合には、合成の観点から、Lの存在が好ましいことがある。他の場合には、Lは、MSでの生物活性の操作を促進し得る。Lの例には、線状、分枝状もしくは環状のアルキル、アリール、エーテル、ポリヒドロキシル、ポリエーテル、ポリアミン、ヘテロ環式、ペプチド、ペプトイド、または他の生理学的に適合可能な共有結合が含まれる。
本発明の造影剤を生物活性化する好ましい方法は、プロドラッグのMSでの酵素的開裂(例えば、エステラーゼ、プロテイナーゼ、ホスファターゼなどによる酵素的開裂)を包含する。この場合には、本発明のプロドラッグは、マスキング部分(MM)をさらに含有する。MMは、画像化されることが望まれる組織内のタンパク質へのプロドラッグの結合を「マスクする」(または低下させる)。一度、MMがMSでの開裂により除去されると、薬剤の高められた結合親和性が発現する。この場合、生物活性の標的または基質(例えば、アミド結合)は、プロドラッグのMSとして規定される。この特定の生物活性化方法により、少なくとも2つの分子フラグメントの物理的分離が生じ、一方はIEMおよびPBMを含有し、そして他方はMMを含有する。
本発明の化合物のドメインは、互いに関して、種々の位置で配列し得る。これらのドメインは、それらの間にいかなる特定の境界もなく存在し得るが(例えば、MSは、IEMの一部であり得る)、この分子の別々の単位としてそれらを概念化することが簡便である。
例えば、以下の構造が意図される:
本明細書中で使用されるように、本発明の化合物は、それらの薬学的に受容可能な誘導体を包含するように定義される。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与の際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物もしくは残留物を(直接的または間接的に)提供することを可能にする、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体は、このような化合物を哺乳動物に投与したときに、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの(例えば、経口投与した化合物を、より容易にその血液中に吸収させることを可能にすることによる)、またはこの親化合物の生物区画(例えば、脳またはリンパ系)への送達を、この親種と比較して高めるものがある。
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸および無機塩基および有機塩基から誘導される塩を含む。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸(例えば、シュウ酸)は、それ自身、薬学的には受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩を調製するのに使用され得る。
適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩およびN−(C1−4アルキル)4 +塩を含む。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含有するので、ラセミ体およびラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、本発明に明確に含まれる。立体性を有する炭素(stereogenic carbon)は各々、R配置またはS配置であり得る。本願において例示される特定の化合物は、特定の立体化学的配置で図示できるが、任意の所定のキラル中心にて反対の立体化学構造またはそれらの混合物のいずれかを有する化合物もまた想定される。
本発明で想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。本明細書中で使用される用語「安定な」とは、製造を可能にするのに十分な安定性を有する化合物であって、本明細書中で詳述される目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与またはアフィニティークロマトグラフィー用途での使用)に有用な十分な時間にわたって、完全性(integrity)を維持する化合物を意味する。典型的には、このような化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下で、40℃以下の温度で少なくとも1週間にわたって安定である。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で使用され得る。このような酸塩には、例えば、以下が含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の4級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の薬剤(例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル);硫酸ジアルキル(硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む);長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル);およびハロゲン化アラルキル(臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含む))により4級化され得る。このような4級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られ得る。
選択的な生物学的特性を高めるために、本発明の化合物が適切な化学基を付加することにより変性され得ることは理解されるべきである。このような変性は、当該技術分野で公知であり、所定の生物区画(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を高めたもの、経口アベイラビリティーを高めたもの、溶解性を高めて注射による投与を可能にしたもの、代謝を変化したものおよび排出速度を変化したものを含む。
本発明の化合物は、溶液中、薬学的組成物中およびインビボにて、種々のコンホメーション形態およびイオン形態を採用し得ることもまた理解されるべきである。本明細書中での本発明の特定の化合物の描写は、特定のコンホメーションおよびイオン形態であるが、これらの化合物の他のコンホメーションおよびイオン形態が想定され、そしてこれらの描写に包含される。
IEM部分、PBM部分、MM部分、MS部分のさらに詳細な記載を、以下に提示する。本発明の化合物が、本明細書中に教示される部分の種々の構造の中から選択し、そしてそれらを最終生成物に組み込むことにより得られることが理解されるべきである。
A.画像向上部分(IEM)
IEMは、画像化におけるシグナルまたはコントラストを提供する任意の化学物質または基質であり得る。本発明の造影剤がタンパク質と結合するとき、外部検出器で検出可能なIEMシグナル特性の変化が存在する。光学イメージングのためには、これは、吸光度、反射率、蛍光の変化、吸収ピーク数の増減、またはそれらの最大波長における任意の変化であり得るか、あるいは結合したIEMに対応する外部検出による任意の他の変化であり得る。同様に、MRIのためには、これは、水のプロトンの誘起された緩和速度(1/T1または1/T2)または任意の他の近傍核の誘起された緩和速度の変化であり得るか、あるいは、IEM、またはPBMの結合部位内の核から現れるピークのいずれかのNMRスペクトルにおける、1つ以上のピークのシフトまたはシグナル強度の変化であり得る。
この用途の目的上、「MRI」とは、磁気共鳴分光法を含むことが理解される。磁気共鳴分光により生じたシグナルは、一般に、三次元画像の代わりに、化学シフト(δ、ppm単位)の形態での情報を提供する。特定の核の化学シフトは、その化学的環境に関連する。プロドラッグを生物活性化するとき、プロドラッグ内の核の化学シフトは変化する。
IEMは、有機分子、金属イオン、塩もしくはキレート、クラスター、粒子(特に、鉄粒子)、または標識されたペプチド、タンパク質、ポリマーまたはリポソームを含み得る。紫外光/可視光/赤外光/蛍光(光学)イメージングのためには、IEMはまた、任意の有機色素または無機色素でもあり得る。特に有用な無機色素には、発光性金属錯体(例えば、Eu(III)、Tb(III)および他のランタニドイオン(原子番号57〜71)の錯体)が挙げられる。W. Dew. Horrocks & M. Albin、Progr. Inorg. Chem. (1984)、31、pp. 1−104を参照のこと。
特に有用なIEMには、1以上の金属イオンで錯体化される1以上の環式または非環式の有機キレート化剤からなる薬学的に受容可能な金属キレート化合物がある。光学イメージングに好ましい金属イオンは、原子番号13、21〜34、39〜42、44〜50または57〜83を有する金属イオンを含む。MRIに好ましい常磁性金属イオンは、原子番号21〜29、42、44または57〜83のを有する金属イオンを含む。
IEMが金属キレートである場合、この金属キレートは、イメージング剤が体内(それが生物変性を受け得る組織を含む)を通過する間に、どのような著しい程度にも解離されてはならない。遊離金属イオンの著しい放出は、高いMRIまたは光学シグナルの変化を生じ得るが、毒性もまた伴い、これは、病理学的組織に受容可能なだけにすぎない。金属錯体が無傷のまま残って排出され得るように、生物活性化により、キレートの安定性を著しく損なわれないのが好ましい。動力学的不安定性が低い錯体については、解離およびそれに付随する毒性を最小にするために、高い熱力学的安定性(好ましくは、少なくとも1015 M−1、より好ましくは、少なくとも1020 M−1の生成定数)が望まれる。動力学的不安定性が比較的に高い錯体については、解離は、より低い生成定数(すなわち、好ましくは、1010 M−1以上)で最小化され得る。
公知の配位錯体の生成定数は、一般に、1060未満であり、より典型的には、1015〜1040の範囲である。適切な生成定数を有する配位錯体は以下を含む;鉄エンテロバクチン(生成定数1052;W.R. Harrisら、J. Am. Chem. Soc. (1981)、103、p. 2667)、鉄MECAMS(生成定数1041;W.R. Harrisら、J. Am. Chem. Soc. (1979)、101、p. 2213)、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸(「DTPA」)(生成定数1022.46;D.L. Wrightら、Anal. Chem. (1965)、37、pp. 884−892)、ガドリニウム(1,4,7,10−テトラアザシクロテトラデセン 1,4,7,10−四酢酸)(「DOTA」)(生成定数1025.3;K. Kumarら、Inorganic Chemistry (1993)、32、pp. 587−593)、ガドリニウムDTPA−BMA(生成定数1016.9;W.P. Cacherisら、Mag. Res. Imag. (1990)、8 pp. 467−481)、およびガドリニウムEDTA(生成定数1017.3;D.L. Wrightら、Anal. Chem. (1965) 37、pp. 884−892)。ガドリニウムDTPA、DOTAおよびDTPA−BMAの処方物は、MRI造影剤として臨床的に使用される。
毒性はまた、この錯体中の空の配位部位(open coordination site)の数の関数でもある。配位部位が少ない程、一般に、このキレート化剤が常磁性物質を放出する傾向が少ない。従って、好ましくは、錯体は、2、1または0の空の配位部位を含有する。一般に、2より多くの空の部位が存在すると、インビボでの金属イオンの放出により、受容され得ない程に毒性が高まる。
MRI画像を効果的に向上するために、錯体は、好ましくは、水のプロトン、あるいは他の生体分子または注入バイオマーカー上の他のイメージング核または分光核(プロトン、P−31、C−13、Na−23またはF−19を含む)の緩和速度1/T1(縦、またはスピン−格子)および/または緩和速度1/T2(横方向、またはスピン−スピン)を高めることが可能である。緩和率(relaxivity)R1およびR2は、それぞれ、1 mMの金属イオンあたりの1/T1または1/T2を高める能力として定義され、単位は、mM−1s−1である。最も一般的な形態の臨床MRIである水プロトンMRIについては、キレート配位子に結合した常磁性イオンが、水交換のために1以上の空の配位部位を依然として有する場合に、緩和率は最適である。S.M. Rocklageら「Contrast Agents in Magnetic Resonance」、Magnetic Resonance Imaging、第2版、第1巻、第14章、(1992)、Mosby−Year Book、Inc.;R.B. Lauffer、Chemical Reviews (1987)、87、pp. 901−927を参照のこと。
双極子−双極子相互作用を介して組織核の1/T1または1/T2を高めることに加えて、MRI剤は、以下の2つの他の磁気特性に影響をし得るので、臨床的に使用し得る。
1) 高い磁化率の鉄粒子または金属キレート(特に、Dy、GdまたはHoのキレート)は、微視的な磁化率勾配を作り出すことにより、組織のMRIシグナル強度を変化し得る。A. Villringerら、Magn. Reson. Med. (1988)、6、pp. 164−174を参照のこと。この用途には、キレート上における空の配位部位は必要ではない。
2) 鉄粒子または金属キレートはまた、水プロトンの共鳴周波数、あるいは注入剤またはそれが結合するタンパク質上の他のイメージング核または分光核(プロトン、P−31、C−13、Na−23またはF−19を含む)の共鳴周波数をシフトするために使用され得る。ここで、使用される核およびストラテジーに依存して、0〜3の空の配位部位が使用され得る。
好ましい常磁性金属は、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)およびMn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、ならびにEu(III)からなる群から選択される。Gd(III)が最も好ましい。
この有機キレート配位子は、生理学的に適合可能でなければならない。このキレート配位子の分子サイズは、この常磁性金属のサイズに適合しなければならない。従って、ガドリニウム(III)(これは0.938Åの結晶イオン半径を有する)は、鉄(III)(これは0.64Åの結晶イオン半径を有する)よりも大きいキレート配位子を必要とする。
MRI剤に適した多くのキレート配位子が当該技術分野で公知である。これらはまた、他の形態の生物学的イメージングのための金属キレートに使用され得る。MRIイメージングに好ましいIEMには、以下が挙げられる:
IEMが薬学的に受容可能な塩を含み得ることもまた意図される。本発明の薬学的に受容可能な塩は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基から誘導される塩を含む。このような酸塩は、以下を含む:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩および亜鉛塩)、有機塩基の塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン)、およびアミノ酸の塩(例えば、アルギニン、リジン)などを含む。塩基性窒素含有基はまた、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル);硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル);長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル);ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)などにより4級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。IEMの好ましい塩は、N−メチル−D−グルカミン、カルシウム塩およびナトリウム塩である。
B.タンパク質結合部分(PBM)
本発明の造影剤のPBMは、生物活性を含む組織内において、造影剤が1以上のタンパク質に結合するのに寄与する。この非共有結合は、十分に堅くなければならず、PBMに対する結合部位の全数は、異なるレベルの標的化された生物活性を有する組織間でコントラストが生じる程に十分に大きくなければならない。
適切なPBMの例には以下が挙げられる:薬物、親油性または両親媒性の有機分子、ポルフィリン、レセプター配位子、ステロイド、脂質、ホルモン、ペプチド、タンバク質、オリゴヌクレオチド(DNA、RNAまたはそれらの化学的に修飾された型)、抗体(モノクローナル型および遺伝子操作された型およびそれらのフラグメント)、または画像化が望まれる生物活性含有組織中で1以上のタンパク質に結合することが知られている他の生体分子または基質。
好ましいPBMには、血漿、間質空間(細胞間液)または細胞内空間にて、タンバク質と可逆的に結合するものである。タンパク質に結合する任意の生体分子または基質が使用され得るが、高濃度で存在するかまたは生体分子もしくは基質に対して多数の結合部位を有するかいずれかのタンパク質に結合するものが、最も有用である。これにより、生物活性によって触媒的に生成される多数の変性剤を一時的に「トラップする」能力が得られる。結合の可逆的な性質により、これらの薬剤が最終的に排出される可能性(イメージング剤に非常に望ましい特性)が増大する。
好ましいタンパク質の例には、以下がある:ヒト血清アルブミン(HSA)(血漿中では0.7 mM;間質空間では、それより低い濃度);脂肪酸結合タンパク質(FABP;また、Z−タンパク質またはプロテインAとして知られる)(肝臓、腎臓、心臓および他の組織の主要細胞中に、およそ0.1 mM);グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST;これは、リガンジンとしても知られる)(肝臓、腎臓、心臓および他の組織の主要細胞中に、およそ0.1 mM);α1−酸性糖タンパク質(AAG、分子量41,000)(0.55g/L〜1.4g/L)およびリポタンパク質(アテローム硬化性プラーク中で濃縮される)。他の好ましい例には、細胞外マトリックスの構造タンパク質(コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブロネクチン、エンタクチン、ビトロネクチン)、アミロイド(アルツハイマー病のβ−2−アミロイドタンパク質(A4)を含む)、セロイド(またはリポフスチン)、および糖タンパク質(例えば、オステオネクチン、テネイシンおよびトロンボスポンジン)が包含される。
正に荷電した造影剤または塩基性PBM含有造影剤にさらに好ましいタンパク質は、α1−酸性糖タンパク質(AAG)である。この正の急性期タンパク質の血漿レベルは、疾患状態に伴い著しく変わる。例えば、AAGの濃度は、炎症性刺激の後に2〜4倍高くなり、AAGの血漿レベルは、神経膠腫、転移性の乳ガンおよび他のガン、新生児感染、ならびに慢性疼痛のための予後判定の補助として示唆されている。アテローム硬化症、クローン病、心筋梗塞、腎炎、および細菌感染、ウイルス感染および術後感染において、高いレベルが認められている。AAGを結合する配位子には、多くの塩基性薬物(例えば、プロプラノロール(Ka=11.3×105)、イミプラミン(Ka=2.4×105)およびクロルプロマジン(Ka=35.4×105))が挙げられ、従って、これらはPBMとして使用され得る。
HSA、FABPおよびGSTに対する配位子は、部分的に負に荷電した基(例えば、エステル、アミドまたはケトンカルボニル酸素)により中性となる傾向にあるので、より好ましいPBMである。このような化合物は、一般に、正に荷電した分子よりも毒性が低い。FABPまたはGSTに結合するように設計されたた活性化剤としては、この中性配位子を模倣する疎水性長鎖PBM(例えば、パルミチン酸)、または環を有するPBM(例えば、インドシアニングリーン)が好ましい。
これらの3種のタンパク質のうち、HSAは非常に好ましい。なぜなら、HSAに対する配位子が、FABPおよびGSTに対する配位子と異なり、結合前に細胞内摂取を必要としないからである。HSAに対する配位子の細胞内摂取は必要ではない。なぜなら、HSAは、多くの細胞外液環境(血漿、正常組織およびガン組織の間質空間、滑液、脳脊髄液および炎症性液(inflammatory fluid)または膿瘍液(abscess fluid)を含む)にて、かなりの量で存在しているためである。多くの病理学的組織(例えば、腫瘍、炎症、アテローム硬化性プラークまたはアテローム硬化性動脈壁)では、毛細管が漏れて、その結果、より高い局在化HSAレベルが生じる。
HSAが非常に好ましい別の理由は、各タンパク質分子が、多数の配位子結合部位を有することである。U. Kragh−Hansen、Pharm. Rev. (1981)、33、pp. 17−53;X.M. Heら、Nature (1992)、358、pp. 209−215;D.C. Carter、Adv. Protein Chem. (1994)、45、pp. 153−203を参照のこと。
適切なPBMの設計は、米国特許第4,880,008号および米国特許出願第08/382,317号(1995年2月1日出願)で議論されている。HSAへの結合について、広範な疎水性基質または両親媒性基質がPBMとして機能する。これらは、脂肪族基、アルコキシ基またはアルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基またはヘテロ環式基(これらは、1個〜60個の炭素と、必要に応じて1個またはそれ以上の窒素置換基、酸素置換基、イオウ置換基、ハロゲン置換基、脂肪族置換基、アミド置換基、エステル置換基、スルホンアミド置換基、アシル置換基、スルホネート置換基、ホスフェート置換基、ヒドロキシル置換基または有機金属置換基とを有する)を含むが、これらに限定されない。他方、PBMは、疎水性または親水性の末端基を有するかまたは有さない、疎水性アミノ酸残基および/または置換基を含むペプチドであり得る。
造影剤への親油性基の付加は、この薬剤の溶解性を低下させ易い。臨床的に効果的な投薬量レベルまたはそれ以上において、造影剤の効率的な溶解性を保持するためには、1つ以上の水素結合基(酸素、窒素など)をPBMに組み込むことが好ましい場合があり得る。
純粋な脂肪族基がPBMとして使用され得るが、これらは、混合脂肪族−アリール基または純粋なアリール基ほどに好ましくはない場合があり得る。特に、長くてフレキシブルな脂肪族基の末端に負電荷を付与する場合、造影剤は、膜タンパク質と脂質との間の相互作用を破壊する傾向にある。これにより、薬剤の毒性が高まる場合があり得る。従って、PBMは少なくとも1つのアリール環を含有するのが好ましい。
組織強調のためのHSAを結合したMRI剤の場合、造影剤は、タンパク質に結合したときにこの薬剤を完全に固定化するために、2以上の親油性基を含むのが好ましい。これらの基は、1つのPBM上に存在しても、または造影剤に結合した2以上の別々の化学基として存在してもよい。それらのかさ高い性質および硬性(rigidity)のため、2以上の基が各々、アリール環を含有するのが非常に好ましく、その2以上の環は、リジッドな非同一平面配向で整列している。
本発明のプロドラッグ造影剤に組み込むのに適切な好ましいPBMは、以下の構造を含む:
ガドリニウム錯体の物理的特性は、造影剤の緩和率に影響を及ぼす。ガドリニウム錯体に結合した水分子の数、水分子とバルク溶液との交換速度、7個の不対電子の緩和時間、および溶液中での造影剤の回転タンブリング時間(これは、回転相関時間として知られる)は全て、全体として観察される緩和率に寄与する。これらの物理的特性の変化は、この緩和率を劇的に変化させ得る。例えば、小分子量のガドリニウムキレートが大きな高分子に結合により、回転タンブリング時間を遅くし、3〜10のファクターで緩和増強が増大する。造影剤がタンパク質に結合すると、ラーモア周波数と同じタイムスケールで起こる常磁性イオンと水のプロトンとの間で磁気的揺動を生じ、最も効率的な縦(T1)緩和の可能性および最も高い緩和率の可能性を生じる。従って、タンパク質のような大きな高分子へのMRI造影剤の非共有結合は、MRIシグナルを高める効率的な方法である。活性化剤の異なるレベルの非共有結合を有する領域間に、画像コントラストが生じる。
正常組織と異常組織との間に、生物活性に関連するコントラストを生じるためには、プロドラッグのタンパク結合親和性と生物活性化剤のタンパク結合親和性との間に、かなりの相違が存在しなければならない。プロドラッグ結合親和性は、望ましくは、活性化剤の結合親和性の80%以下である。例えば、活性化剤が、生理学的に適切な条件下(すなわち、MRIおよび光学イメージングについて、血漿中の0.01〜10 mMの造影剤濃度)にて、生物活性を含む組織内のタンパク質に90%結合するのであれば、プロドラッグは、同じ条件下にて、72%以下の結合であるべきである。プロドラッグが、活性化剤の結合親和性の50%以下を示すことが好ましく、より好ましくは、40%以下、さらにより好ましくは、30%以下、さらにより好ましくは、20%以下、最も好ましくは、10%以下である。
MRIでは、正常組織と異常組織との間の生物活性関連コントラストは、水のプロトンの誘起緩和速度(1/T1または1/T2)の変化、または緩和率(R1およびR2)として表わされ得る。本発明では、プロドラッグの緩和率R1は、望ましくは、生物活性化剤のR1の80%以下である。好ましくは、プロドラッグの緩和率R1は、生物活性化剤の緩和率R1の50%以下、さらに好ましくは、20%以下、最も好ましくは、10%以下である。
造影剤のタンパク質結合は、緩衝液中で生理学的に適切なタンパク質濃度を用いる平衡透析または限外濾過により、インビトロで評価され得る。G.N. RolinsonおよびR. Sutherland、British J. Pharmac. Chemother. (1965)、25、p. 638(限外濾過);D. Glick、Methods Biochem. Anal. (1956)、3 p.265(平衡透析)を参照のこと。本願に記載されるタンパク質結合の測定は、リン酸緩衝化生理食塩水(0.15 NaCl、10 mMリン酸塩、pH 7.4)中で4.5%(w/w)ヒト血清アルブミンを用いる限外濾過により測定される。好ましくは、少なくとも10%、より好ましくは、少なくとも50%、さらにより好ましくは、少なくとも80%、最も好ましくは、少なくとも95%の活性タンパク質結合造影剤が、生理学的に適切な条件下にて、タンパク質に結合される。本願では、HSAへの造影剤の結合%の測定は、およそ±5%の誤差を有する。他のタンパク質に結合したタンパク質または血清に結合したタンパク質が、同様の様式で評価され得る。
薬剤が最大緩和率に調整される程度は、HSAの存在下での緩和率(結合)(R1(bound))を測定することにより評価され得る。これは、遊離キレートの緩和率(R1(free))、および4.5%のHSA中での薬剤の緩和率(R1(observed))および結合%を測定することを必要とする。R1(observed)は、R1(free)およびR1(bound)のモルフラクションの重量平均である。
log P寄与 = 0.50 + 2.15 + 0.56 = 3.21
IEMに結合したp−[4−(t−ブチル)フェニル]ベンジル基のlog P寄与は、以下のように計算される(−CH2−基についての見積もりとしての、CH3についてのπ−脂肪族の値を用いる):
log P寄与 = 0.56 + 2.15 + 2.15 + 1.98 =
6.84
HSAへの結合において、2の最小log P寄与(これは、4つのCH3基または1つのフェニル環と等しい)が、十分な結合を達成するために必要である。4以上のlog P寄与がより好ましい。6以上のlog P寄与はさらにより好ましい。
光学イメージングにおいて、本発明は、非タンパク質結合プロドラッグの光学特性と、生物活性タンパク質結合造影剤の光学特性との間に、測定可能な相違が存在する必要がある。例えば、インドシアニングリーンの最大吸収は、血漿または血液中のタンパク質に結合すると、770〜780 nmから790〜805 nmへとシフトする。この相違は、タンパク質と結合し活性化された光学イメージング剤を画像化または検出することにより、生物活性を検出するのに使用される。MRIの場合のように、この光学薬剤の生物活性プロドラッグの使用は、この薬剤の特異性を高める。
C.変性部位(MS)
プロドラッグ上の変性部位(MS)ドメインは、画像化されることが望まれる特定の生物活性により変化する。その変化(これは、(酵素的またはそれ以外の)生体内変化(例えば、結合開裂、結合形成、酸化、還元またはプロトン化/脱プロトン化)である)により、生物活性化剤の生成を生じる。MSはIEMまたはPBMの固有部分(それが、それらの個々の機能に不都合な影響を及ぼさない限り)であり得るか、あるいはMSは別々の置換基を構成し得る。当業者は、生物活性により改変され得るMSの化学構造を認識する。
好ましいMSは、酵素によりインビボで改変され得るものである。本発明のプロドラッグを変性するのに有用な酵素は、哺乳動物または感染性微生物(バクテリア、酵母、ウイルスなど)で発現するものであって、プロドラッグ中の1以上の結合の改変または開裂を促進するものである。酵素分子またはそれらに関連したインビボインヒビターの発現は、組織タイプまたはその状態に非常に敏感である。非常に好ましい変性部位は、炎症性疾患、感染性疾患、ガン、アテローム硬化症、血栓症、心筋梗塞、リウマチ様関節炎、骨関節炎、子宮内膜症、歯周疾患、自己免疫疾患などに罹った患者において、高いレベルまたは活性を有する酵素により変化するものである。酵素的生物活性の場合には、そのMS化学構造は、酵素に対する天然基質または最適基質の構造に密接に関連する。天然基質または最適基質は周知であり、そして文献に記載されるかまたは標準的な生化学方法により同定され得る。
好ましい変性部位は、加水分解酵素(EC 3.1.*.*からEC 3.99.*.*)として公知のECクラスの酵素により開裂するものである。これらの変性部位は、炭素−酸素結合、炭素−窒素結合、リン−酸素結合、炭素−炭素結合、および適切な酵素の作用により加水分解的に開裂する他の結合からなる。より好ましい変性部位は、リン−酸素結合であり、これは、ホスファターゼ(EC.3.1.3.*)(クラス、加水分解酵素;サブクラス、エステラーゼ;サブ−サブクラス、ホスホモノエステラーゼ)として公知の酵素により加水分解される。ホスファターゼ酵素の特定の例およびそれらの一般的名称を以下の表Iに列挙する。
特に好ましい炭素−窒素ペプチドMSは、セリンプロテアーゼ(EC 3.4.21.*;クラス、加水分解酵素;サブクラス、ペプチダーゼ、サブ−サブクラス、セリンエンドペプチダーゼ)により加水分解されるものである。セリンプロテアーゼ活性は、初期乳ガン;乳ガンの転移を生じる腫瘍進行;肺ガン、膵臓ガン、重篤な膵臓炎および前立腺ガンを有する患者の凝固の活性化に関連する。前立腺ガンの診断剤に有用なMSは、前立腺特異的抗原(PSA)により改変されるもの、すなわち、前立腺組織によって排他的に生成されるセリンプロテアーゼ糖タンパク質(30〜34 kDa)である。PSAは、ペプチダーゼであるキモトリプシンおよびトリプシンに典型的な酵素活性を示し、その生理学的な基質は、高分子量(high weight mass)の精嚢タンパク質(HMM−SV−タンパク質)であるようである。PSAは、治療(特に、前立腺切除)をモニタリングするのに非常に有用である。なぜなら、前立腺の除去後に、その存在はほぼゼロに低下するからである。前立腺切除後のPSAの緩慢な上昇は、前立腺の全てが除去されないか、またはリンパ節転移が存在して抗原を生成するかいずれかであることを示す。PSAの濃度はまた、全身腫瘍組織量および悪性の可能性と比例しており、治療に応答して急速に変化する。特定のセリンプロテアーゼ酵素およびそれらの一般的名称のリストを、以下の表IIIに列挙する。
ある場合には、変性部位の変更の後に、第2の化学反応を行って、活性化造影剤を得るのが望ましい。HSAに結合するように設計される薬剤のために、中性のPBMまたは負に荷電したPBMは、正に荷電したPBMよりも好ましい(米国特許第4,880,008号を参照のこと)。従って、HSAに結合する造影剤を活性化するために特に好ましい方法は、正に荷電したMS開裂残基を中性基または負に荷電した基に転化する2次的な化学反応である。この方法は、薬剤の疎水性を高め(増大したlog P)、そしてHSA結合を増加する傾向を有する。
D.マスキング部分(MM)
MMは、本発明のプロドラッグ中に存在する場合、プロドラッグが生物活性化されたときに、プロドラックから切り離される。MMは、任意の有機部分または無機部分であり得、これらは、適切な位置でプロドラッグに組み込まれた場合に、プロドラッグのタンパク質結合親和性を、生物活性造影剤に比べて低減させる。
D.マスキング部分(MM)
MMは、本発明のプロドラッグ中に存在する場合、プロドラッグが生物活性化されたときに、プロドラックから切り離される。MMは、任意の有機部分または無機部分であり得、これらは、適切な位置でプロドラッグに組み込まれた場合に、プロドラッグのタンパク質結合親和性を、生物活性造影剤に比べて低減させる。
適切なMMの例は、ポリエチレングリコール、デキストラン、ヒアルロン酸、またはPBMの表面の電荷または疎水性を変化させる他の物質を含む。このような物質は、血液中で細胞表面を有する高分子量物質(例えば、ポリマー、タンパク質またはリポソーム)との相互作用を防止するために広く使用されている。例えば、リポソームに付着したポリエチレングリコール(PEG)は、細網内皮系への細胞摂取を妨害し、リポソームの循環が延長される。D. Paphadjopoulosら、Proceedings of the National Academy of Sciences (1991)、88、pp. 11460−11464;T.M. Allenら、Biochimica Biophysica Acta (1991)、1066、pp. 29−36を参照のこと。
低分子量(<5000ダルトン)のプロドラッグ造影剤についても、親水性基および/または荷電基が同様に使用され得る。このような基は、MM/リンカー内に慎重に配置されて、その結果、タンパク質結合を効果的にマスクするが、生物活性化の際に解離されて、IEM/PBMの高い結合能が発現可能にする。生物活性化の後に、HSAのような血清タンパク質に結合するように設計される造影剤については、親水性基および/または荷電基(例えば、ヒドロキシル、アミン(またはアンモニウム)、第4級アミン、特定のアミノ酸(特に、リジン、アルギニンおよびヒスチジン)、スルホキシド、ホスフェート、スルフェート、カルボキシレート、炭水化物、糖および金属キレート)は、単独または複数の形態で、潜在的に有効なMMを代表する。
HSAの結合親和性に影響を与える疎水性基および/または荷電基の例は、当該技術分野で記載される。ヨウ素化されたX線造影剤のHSA結合は、カルボキシレート基の脱離と併用されるヒドロキシル基の慎重な置換によりマスクされる。例えば、X線造影剤ヨージパミド(iodipamide)は高い親和性(>98%)でHSAに結合するが、一方、対応する中性ヨウ素化X線造影剤(これは、非常に多くの親水性ヒドロキシル基を含有するように改変されている)は低い親和性(<1%)でHSAに結合する。Radiocontrast Agents、M. Sovak編、Springer−Verlag、New York (1984)、1章「Chemistry of X−Ray Contrast Media」 pp.23−125を参照のこと。同様に、親水性ヒドロキシル基の数が増えるにつれて、一連の胆汁酸誘導体に対するHSA結合親和性の低下が認められる。従って、リトコール酸(結合定数=2.0×105)は、ケノデオキシコール酸(結合定数=5.5×104)よりも堅く結合し、ケノデオキシコール酸は、コール酸(結合定数=0.3×104)よりも堅く結合する。Rodaら、J. Lipid Research (1982)、23、pp. 490−495を参照のこと。
適切に配置された第1級、第2級または第3級アミンは、特定の抗体のHSA結合親和性を、この官能性を欠いた類似の薬剤に比較べて低下させることが示された。この効果は、新規な抗生物質であるエノキサシンおよびNY−198について報告されたデータにより例示される。E. Okezakiら、Drug Metabolism and Disposition (1988)、16、pp. 865−74を参照のこと。HSAに結合したこれらの化合物のフラクション(fb)は、アミノ基を欠いたアナログ(ミロキサシン(fb=0.86)およびナリジクス酸(fb=0.71))と比較して、それぞれ、0.35および0.28であると報告された。
従って、本発明の好ましいプロドラッグでは、IEMは、Gd3+のDTPA、DOTA、DTPA−BMAまたはHP−DO3Aキレートを含有する。PBMは、以下の構造の1以上を含有する:
MSは、加水分解酵素によりインビボで改変され得る結合を含有する。
好ましくは、MSは、脱リン酸酵素によりインビボで加水分解できるリン−酸素結合、または金属タンパク分解酵素またはセリンタンパク分解酵素によりインビボで加水分解できるアミド結合である。ここで確認したガドリニウム錯体1、ガドリニウム錯体2およびガドリニウム錯体10は、好ましいプロドラッグの例である。
III.合成
本発明の化合物は、従来方法を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から簡便に合成される。多くの出発物質は、例えば、Aldrich Chemical Company、Inc.(Milwaukee、WI)から市販されている。本発明の化合物の合成方法は有機合成の当業者に公知であるが、これらの合成を例示するために、以下の一般方法を記載する。これらの方法は、如何ようにも、本発明の範囲を限定するとみなすべきではない。
得られたキレートをタンパク質(例えば、モノクローナル抗体)に共有結合させるために使用される有機置換基で修飾されたDTPAおよびDOTAキレート化剤の合成が、文献に記載されている。例えば、1−(p−イソチオシアナトベンジル)DTPAは、市販のp−ニトロフェニルアラニンメチルエステル(Aldrich Chemical)とエチレンジアミンとを反応させ、引き続いて、ボランで還元してトリアミンを形成することにより調製された。ブロモ酢酸によるアルキル化に続いて、還元(H2/Pd−C)およびチオホスゲンとの反応によりイソチオシアネートが得られる。M.W. Brechbielら、Inorganic Chemistry (1986)、25、pp. 2772−2781を参照のこと。DTPA炭素骨格が、リジンから誘導されたアミノブチル基で置換されているキレート化剤もまた報告されている。J.P.L. Coxら、J. Chemical Society Perkin Transactions I (1990)、pp. 2567−2576を参照のこと。p−ニトロフェニルアラニンの二重アルキル化を介したアセテート置換されたDTPA分子の合成手法もまた記載されている。M.A. Williamsら、Journal of Organic Chemistry (1993)、58、pp. 1151−1158を参照のこと。同様に、機能化された大環状DOTA分子は、アミノ酸および標準的環化法(Richman−Atkinsトシレート化学を含む)(J.P.L. Coxら、J. Chemical Society Perkin Transactions I (1990)、pp. 2567−2576)または高希釈環形成(high−dilution ring formation)(T.J. McMurryら、Bioconjugate Chemistry (1992)、pp. 108−117)から出発して調製されている。
親油性ベンジル置換基を含む肝胆MRI造影剤の合成は、米国特許第4,899,755号に記載される。PBMおよび血液半減期延長部分を含むMRI造影剤は、米国特許出願第08/382,317号(1995年2月1日に出願)に記載される。この出願は、ホスホジエステル結合を介してPBMに連結したDTPAキレート化剤の合成、およびいくつかの可変性中間体(カーボネートヒドロキシメチルジエチレントリアミン(化合物3)および1−ヒドロキシメチル−DTPA−ペンタ−t−ブチルエステル(化合物4)を含む(スキーム1))の合成を記載する。
プロドラッグ造影剤の調製のための他の可変性合成中間体は、1−p−ヒドロキシベンジル−ジエチレントリアミン(化合物6)を含む。Schumhmann−Giampieri、G. Radiology (1992)、183、pp. 59−64を参照のこと。化合物6は、t−ブチルブロモアセテートによるアルキル化によって、1−(p−ヒドロキシベンジル)−DTPA−ペンタ−t−ブチルエステル(化合物7)に転化される(スキーム1):
スキーム1:合成中間体
スキーム1:合成中間体
当業者が理解し得るように、上記の合成スキームは、本願において記載され請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的なリストを含めることを意図しない。さらに別の方法も当業者に明らかである。
IV.改良された造影剤の使用
薬学的組成物は、任意の本発明のプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩を、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に含有させることにより調製され得ると考えられる。用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」は、本発明の化合物と共に患者に投与され得るキャリアまたはアジュバントを意味し、これらは、有効量の薬剤を送達するのに十分な用量で投与される場合に、本発明の化合物の活性を損なわず、かつ非毒性である。本発明の薬学的組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルは、以下を含むが、これらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝性物質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、TRIS(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
本発明に従って、薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物の形態(例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液)であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として)でもあり得る。使用され得る受容可能ななビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の非揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来より使用される。この目的のために、任意のブランドの非揮発性油(合成モノ−またはジ−グリセリドを含む)が使用され得る。脂肪酸(例えば、オレイン酸)およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル(例えば、オリーブ油またはひまし油(特に、それらのポリオキシエチレン化された型))のように、注射可能物の調製において有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
いくつかの場合、注射の用量および速度に依存して、血漿タンパク上の結合部位は、プロドラッグおよび活性化剤で飽和状態となり得る。このことにより、タンパク質に結合した薬剤のフラクションが減少し、そしてその半減期または許容性、および薬剤の有効性が損なわれ得る。これらの状況では、プロドラッグ剤を、無菌アルブミンまたは血漿置換溶液と共に注入するのが望ましい。あるいは、装置/シリンジが使用され得、これは、造影剤を含有し、造影剤を注射器に引き上げた血液と混合し;次いで、これが患者に再注入される。
本発明のプロドラッグ化合物および薬学的組成物は、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬処方物形態で、経口的、非経口的、吸入噴霧による、局所的、経直腸、経鼻、経頬、経膣、または移植レザバーを介して投与され得る。本明細書中で使用される用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。
本発明の薬学的組成物は、経口的に投与される場合、任意の経口的に受容可能な投薬形態(カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液を含むが、それらに限定されない)で投与され得る。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアは、ラクトースおよびコーンスターチを含む。潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分が、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のために座剤の形態で投与される場合、薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解した薬物を放出する)とを混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、ビーズワックスおよびポリエチレングリコールを含む。
先に述べたように、本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的が、局所的な付与により容易にアクセス可能な領域または器官(目、皮膚または下部腸道を含む)を含む場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適した局所処方物は、容易に調製される。
下部腸道への局所的付与は、直腸座剤処方物(上記)か、または適切な浣腸処方物にて行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、薬学的組成物は、1以上のキャリアに懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含む適切な軟膏に処方され得る。本発明の化合物の局所投与用のキャリアは、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、1以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含む適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むが、これらに限定されない。
眼科使用のために、薬学的組成物は、ベンジルアルコニウムクロライドのような防腐剤を含むかまたはそれを含まないかのいずれかで、pH調整等張性無菌生理食塩水の微細化された懸濁液として、または、好ましくは、pH調整等張性無菌生理食塩水の溶液として処方され得る。あるいは、眼科使用のために、薬学的組成物は軟膏(例えば、ワセリン)に処方され得る。
鼻腔エアロゾルまたは鼻腔吸入による投与のために、本発明の薬学的組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の方法に従って調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の従来からの可溶化剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の溶液として調製できる。
キャリア物質と組み合わせて、単一の投薬量形態を生じ得る活性成分の量は、治療される対象(host)、および特定の投与様式に依存して変化する。典型的な調製物は約5%〜約95%(w/w)の活性化合物を含有する。好ましくは、このような調製物は約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
静脈内または他のタイプの投与に適切な用量範囲は、0.001〜1.0 mmol/kg体重の間であり、活性成分化合物の好ましい用量は、0.001〜0.5 mmol/kg体重の間である。さらにより好ましくは、0.01〜0.1 mmol/kg体重であり、そして活性成分の最も好ましい用量は0.02〜0.05 mmol/kg体重の間である。
当業者が理解するように、上記のものよりも低い用量または高い用量が必要な場合もある。任意の特定の患者に対する特定の投薬量レジメンは、種々の要因(これは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、および治療する医師の判断を含む)に依存する。
好ましい薬学的組成物が本発明の好ましいプロドラッグを含有するものであることが理解される。
本発明をより理解し得るように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示の目的だけのためのものであり、如何ようにも、本発明の範囲を限定するとして解釈されることを意図しない。各実施例において、HSAは、生物活性造影剤が結合するタンパク質として使用される。
実施例Ia:ガドリニウム錯体1の合成
まず、カルバメート5を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、4,4’−ジヒドロキシビフェニルのモノ(ジアリルホスフェート)エステルと反応させて、エーテルを形成する(スキーム2)。脱保護(TFA)およびブロモ−t−ブチルアセテートを用いるアルキル化に続き、このリン酸エステルをテトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウムで脱保護する。このt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解する。GdCl3および水酸化ナトリウムとの反応により、ガドリニウム錯体1を生成する。
スキーム2:Gd錯体1の合成
まず、カルバメート5を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、4,4’−ジヒドロキシビフェニルのモノ(ジアリルホスフェート)エステルと反応させて、エーテルを形成する(スキーム2)。脱保護(TFA)およびブロモ−t−ブチルアセテートを用いるアルキル化に続き、このリン酸エステルをテトラキス(トリフェニル)ホスフィンパラジウムで脱保護する。このt−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解する。GdCl3および水酸化ナトリウムとの反応により、ガドリニウム錯体1を生成する。
スキーム2:Gd錯体1の合成
実施例Ib:Gd錯体1のより好ましい合成
まず、p−ブロモフェノールから、3段階にて、ボロン酸(bronic acid)13を調製した(スキーム2a)。このフェノールを、tert−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。アリールブロマイドをブチルリチウムで処理することにより、アリールリチウムを生成した。このアリールリチウムとホウ酸トリイソプロピルとの反応に続いて、穏やかな酸性条件を用いるホウ酸エステル中間体の加水分解により、ボロン酸13が生成する。
スキーム2a:ボロン酸13の合成
スキーム2b:Gd錯体1のより好ましい合成
カルバメート5を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、メチル−5−ブロモサリチレートと反応させて、ブロモアリールエーテルを形成する。このブロモアリールエーテルとフェニルボロン酸とのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒カップリングにより、ビフェニルエーテルを得る。このt−ブチルカルバメートのトリフルオロ酢酸加水分解、次いで、t−ブチルブロモアセテートを用いるアルキル化により、ビフェニルエーテル置換ペンタ−t−ブチルジエチレントリアミンペンタアセテートを生成する。ジオキサン中の1N NaOHを用いるこのメチルエステルの加水分解により、ビフェニルカルボキシレートを得、これを、ジメチルホルムアミド中でジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、ペプチドフラグメント H2N−gly−ile−arg(Boc)2−lys(Boc)−OtBuとカップリングさせる。6N HCl/ジオキサン中での加水分解により、ビフェニルペプチド置換ジエチレントリアミンペンタ酢酸を生成する。GdCl3および塩基との反応により、ガドリニウム錯体2を得、これを逆相HPLCにより精製する(スキーム3a)。
スキーム3a:ガドリニウム錯体2の合成
カルバメート5を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、メチル−5−ブロモサリチレートと反応させて、ブロモアリールエーテルを形成した。このメチルエステルの加水分解に続いて、触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、ベンジルクロロホルメートおよびトリエチルアミンでの処理により、ベンジルエステル18を得た。トリフルオロ酢酸を用いる3個のBOC基の脱保護に続いて、tert−ブチルブロモアセテートを用いるアルキル化により、ブロモアリールエーテル置換ペンタ−tert−ブチルジエチレントリアミンペンタアセテート19を生成した。ブロモアリールエーテルとフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、ビフェニルエーテルを得た。パラジウム触媒の存在下でのベンジルエステルの水素化分解により、そのビフェニルカルボキシレート20を得た。20とベンジルグリシネートとのカップリングに続いて、ベンジルエステルの水素化分解により、アミド21を得た。DMF中でジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる、21と保護トリペプチド(H2N−Ile−Arg(BOC)2−Lys(BOC)−OtBu)とのカップリングに続いて、TFAを用いるt−ブチルエステルおよびBOC基の脱保護により、テトラペプチド22を得た。水酸化ナトリウムの存在下でのGdCl3との反応により、錯体2を得、これを逆相HPLCにより精製する(スキーム3b)。
スキーム3b:Gd錯体2のより好ましい合成
プロドラッグ1を、以下に示すようにアルカリホスファターゼにより活性化する。MS(リン−酸素結合)の加水分解により生成される活性造影剤8は、プロドラッグ1よりも高い親和性で、0.1 mMの濃度でHSAと結合する。T1が短い程より高い緩和率が得られ、MRI画像のシグナル強度の増大として検出される。
プロドラッグ化合物1の活性化
実施例Ibに記載されるように、化合物1(実施例IbおよびIIIaを参照のこと)を合成した。プロドラッグ1を、アルカリホスファターゼ(これはMS(リン−酸素結合)を加水分解する)により活性化して(実施例IIIa:プロドラッグ1の活性化を参照のこと)、活性造影剤8を形成する。化合物8は、プロドラッグ1よりも高い親和性および高い緩和率で、0.1 mMの濃度でHSAと結合した。T1が短い程より高い緩和率が得られ、MRI画像のシグナル強度の増大として検出された(以下の表Vを参照のこと)。
4.5% HSAを含有するPBS緩衝液(pH 7)中で、プロドラッグ1の溶液(0.3 mM)を調製した。時間の経過に伴う20 MHzプロトン緩和速度1/T1の変化は観測されなかった。3ユニットのアルカリホスファターゼ(1ユニットは、リン酸緩衝化生理食塩水中、基質0.1 mMで、1分間当たり1 nmolのp−ニトロフェニルホスフェートをp−ニトロフェノールに転化する)を、化合物1の4.5% HSA溶液に添加し、1/T1を経時的に追跡した。この溶液の1/T1は、1が酵素的に8に転化されるにつれて、変化することが観測された(表VI)。1から8への酵素的活性化が完了した時点で、1/T1について、0時間からの変化は2.86sec−1であり、シグナル強度のほぼ予想された増分である24%に相当した。
表VI
20 MHzでのプロドラッグ1の生物活性化
表VI
20 MHzでのプロドラッグ1の生物活性化
実施例IV:ガドリニウム錯体2の活性化
イソロイシン−アルギニン−リジン側鎖の親水性MMを含有するプロドラッグ2は、コラゲナーゼ(MMP−1)により活性化される。MSは、MMP−1により選択的に加水分解される炭素−窒素ペプチド結合(gly−ile)である。ile−arg−lys MMの解離により、化合物9が生成し、これは、プロドラッグ2よりも高いHSAに対する結合親和性により特徴付けられる。MRIのシグナル変化により、生物活性を画像化することが可能となる。
ガドリニウム錯体2の活性化
本実施例はまた、二次的な化学反応が、一次生物活性関連事象とどのように結び付けられるかを示す。トリペプチドであるtmLys−tmLys−Arg(ここで、tmLysは、Nε、Nε、Nε−トリメチルリジンである)から構成されるMMを含有するプロドラッグ10を、セリンプロテアーゼにより活性化される。MSはArg−Glu炭素−窒素ペプチド結合であり、セリンプロテアーゼの酵素的な生物活性により開裂されて、マスキング部分を解離する。酵素加水分解により、中間体化合物11が得られ、続いて、脂肪族エステルまたは活性エステル(例えば、R=p−ニトロフェニル)との二次的な化学反応(分子内環化)が行われる。これにより、11内の正に荷電したPBM部分が、より堅くHSAが結合したより親油性の中性のラクタム誘導体12に転化される。
プロドラッグ化合物10の活性化
処方物を、1以上の腫瘍がある疑いのある患者に静脈内注射する。使用される投薬量は0.025 mmol/kgである。注射の15分後、腫瘍を含む疑いのある身体領域のT1加重MRIスキャンを得る。その画像上で明るく現れた集団(mass)は、おそらく良性腫瘍ではなく悪性腫瘍である。
これと同じ処方物を、1以上の関節にリウマチ様関節炎を有する疑いのある患者に静脈内注射する。使用される投薬量は0.025 mmol/kgである。注射の15分後、関節炎を含む疑いのある身体領域のT1加重MRIスキャンを得る。その画像上で明るく現れた関節は、おそらく活性炎症を含む。
これと同じ処方物を、1以上の動脈にアテローム硬化症を有する疑いのある患者に静脈内注射する。使用される投薬量は0.025 mmol/kgである。注射の15分後、動脈のT1加重MRIスキャン(断面スキャンまたはMR血管造影)を得る。明るさを増したアテローム硬化性プラークは、おそらく不安定なプラークであり、破裂して、その動脈が血液供給(feed)する臓器の虚血を引き起こし易い。
Claims (56)
- 組織内の特定の生物活性を検出するプロドラッグ由来の生物活性化されたNMRまたは光学イメージング造影剤の調製における画像向上部分(IEM)の使用であって、該IEMは、少なくとも1の生理学的に適合可能な環式または非環式有機キレート化剤と、原子番号13、21〜34、39〜42、44〜50または57〜83を有する1以上の金属イオンとの間の錯体を含有し、該IEMは、生物活性化の前後に1つまたは2つの空の配位部位を有する;
該プロドラッグは、該生物活性造影剤に比べ、より低いタンパク質結合親和性により特徴付けられる;そして
該プロドラッグは、以下の構造を有する:
MSは各々、独立して、インビボにて酵素により改変され得る結合を含有する変性部分である;
MMは各々、独立して、該プロドラッグのタンパク質結合親和性を、該生物活性造影剤に比べ低下させるマスキング部分である;
そしてm、n、o、pおよびqは各々、同一であるかまたは異なる;q、n、mおよびpは、1以上であり得るが0ではない;そしてoは、0以上であり得る、
画像向上部分(IEM)の使用。 - 組織内の特定の生物活性を検出するプロドラッグ由来の生物活性化されたNMRまたは光学イメージング造影剤の調製における画像向上部分(IEM)の使用であって、該IEMは、少なくとも1の生理学的に適合可能な環式または非環式有機キレート化剤と、原子番号13、21〜34、39〜42、44〜50または57〜83を有する1以上の金属イオンとの間の錯体を含有し、該IEMは、生物活性化の前後に1つまたは2つの空の配位部位を有する;
該プロドラッグは、該生物活性造影剤に比べ、より低いタンパク質結合親和性により特徴付けられる;そして
該プロドラッグは、以下の構造を有する:
MSは各々、独立して、インビボにて酵素により改変され得る結合を含有する変性部分である;
MMは各々、独立して、該プロドラッグのタンパク質結合親和性を、該生物活性造影剤に比べ低下させるマスキング部分である;
そしてm、n、o、pおよびqは各々、同一であるかまたは異なる;q、n、mおよびpは、1以上であり得るが0ではない;そしてoは、0以上であり得る、
画像向上部分(IEM)の使用。 - 組織内の特定の生物活性を検出するプロドラッグ由来の生物活性化されたNMRまたは光学イメージング造影剤の調製における画像向上部分(IEM)の使用であって、該IEMは、少なくとも1の生理学的に適合可能な環式または非環式有機キレート化剤と、原子番号13、21〜34、39〜42、44〜50または57〜83を有する1以上の金属イオンとの間の錯体を含有し、該IEMは、生物活性化の前後に1つまたは2つの空の配位部位を有する;
該プロドラッグは、該生物活性造影剤に比べ、より低いタンパク質結合親和性により特徴付けられる;そして
該プロドラッグは、以下の構造を有する:
MSは各々、独立して、インビボにて酵素により改変され得る結合を含有する変性部分である;
MMは各々、独立して、該プロドラッグのタンパク質結合親和性を、該生物活性造影剤に比べ低下させるマスキング部分である;
そしてm、n、o、pおよびqは各々、同一であるかまたは異なる;q、n、mおよびpは、1以上であり得るが0ではない;そしてoは、0以上であり得る、
画像向上部分(IEM)の使用。 - 前記IEMの前記錯体のための前記金属イオンが、Gd(III)、Fe(III)、Mn(II)、Mn(III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Er(III)、およびEu(III)からなる群から選択される常磁性金属イオンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記常磁性金属イオンがGd(III)である、請求項4に記載の使用。
- 前記錯体が、約1010 M−1より大きい生成定数を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記錯体が、約1015 M−1より大きい生成定数を有する、請求項6に記載の使用。
- 前記錯体が、約1020 M−1より大きい生成定数を有する、請求項7に記載の使用。
- 前記IEMの前記錯体のためのキレート化剤が、DTPA、DOTA、DTPA−BMA、およびHP−DO3Aからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記PBMが、薬物、親油性および両親媒性の有機分子、ポルフィリン、レセプター配位子、ステロイド、脂質、ホルモン、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ならびに抗体からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記プロドラッグが、1より多い組織タンパク質に対して、前記造影剤の生物活性形態よりも低い親和性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記プロドラッグが、血漿、組織の間質空間、滑液、脳脊髄液、炎症性液、膿瘍液または細胞内空間に由来のタンパク質に対して、前記造影剤の生物活性形態よりも低い親和性を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記タンパク質が、ヒト血清アルブミン、脂肪酸結合タンパク質、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、α1−酸性糖タンパク質、リポタンパク質、細胞外マトリックスの構造タンパク質、アミロイド、セロイド、および糖タンパク質からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記タンパク質が、α1−酸性糖タンパク質である、請求項13に記載の使用。
- 前記タンパク質が、ヒト血清アルブミン、脂肪酸結合タンパク質、およびグルタチオン−S−トランスフェラーゼからなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 前記タンパク質が、ヒト血清アルブミンである、請求項15に記載の使用。
- 生理学的に適切な条件下にて、前記生物活性造影剤の少なくとも約10%がヒト血清アルブミンに結合する、請求項16に記載の使用。
- 生理学的に適切な条件下にて、前記生物活性造影剤の少なくとも約50%がヒト血清アルブミンに結合する、請求項16に記載の使用。
- 生理学的に適切な条件下にて、前記生物活性造影剤の少なくとも約80%がヒト血清アルブミンに結合する、請求項16に記載の使用。
- 生理学的に適切な条件下にて、前記生物活性造影剤の少なくとも約95%がヒト血清アルブミンに結合する、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約80%未満である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約50%未満である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約40%未満である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約20%未満である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグのヒト血清アルブミンに対する結合親和性が、前記生物活性造影剤の結合親和性の約10%未満である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の80%以下である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の50%以下である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグの緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の20%以下である、請求項16に記載の使用。
- 前記プロドラッグ造影剤の緩和率(R1)が、前記生物活性造影剤の緩和率(R1)の10%以下である、請求項16に記載の使用。
- 前記PBMが、少なくとも2個のアリール環を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記プロドラッグ造影剤が、少なくとも2個のPBMを含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記PBMが、各々、少なくとも1個のアリール環を含有する、請求項31に記載の使用。
- 前記MSが、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、リアーゼ、異性化酵素、およびリガーゼからなる群から選択される酵素により、インビボで改変される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MSが、メタロプロテイナーゼ、プロテイナーゼ、セリンプロテアーゼ、ホスファターゼ、ホスホリパーゼ、エステラーゼおよびスルファターゼからなる群から選択される酵素により、インビボで変化される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MSが、ホスファターゼ酵素によりインビボで加水分解され得るリン−酸素結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MSが、メタロプロテイナーゼ酵素またはセリンプロテアーゼ酵素によりインビボで加水分解され得るアミド結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MMが、ポリエチレングリコールを含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MMが、ヒドロキシル、アミン、アンモニウム、第4級アミン、アミノ酸、スルホキシド、ホスフェート、スルフェート、カルボキシレート、炭水化物、糖、および金属キレートからなる群から選択される親水性基および/または荷電基を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 前記MSが、ホスファターゼ酵素によりインビボで加水分解され得るリン−酸素結合である、請求項40に記載の使用。
- 前記MSが、メタロプロテイナーゼ酵素またはセリンプロテアーゼ酵素によりインビボで加水分解され得るアミド結合である、請求項41に記載の使用。
- 以下の式:
IEM−PBM−MS−MM
を有する組成物であって、ここで該IEMは、以下:
(1)DTPA、DOTA、DTPA−BMA、およびHP−DO3Aからなる群より選択されるキレート化剤、ならびに
(2)原子番号21〜29、42、44、または57〜83を有する1種以上の常磁性金属イオン(M)
の間の錯体を含み、
ここで、該−PBM−MS−MM部分は、以下:
ここで、Rは、1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アリール基、またはシクロアルキル基であり;そして
ここで、該波線は、IEMのための結合部位を表し;そして
ここで、該−PBM−MS−MM部分は、該IEMの該キレート化剤のメチレン炭素への共有結合を介して、該IEMに結合している、
組成物。 - Xが酸素である、請求項49または50に記載の組成物。
- 前記常磁性金属イオンが、以下:
(a) Gd(III)、
(b) Mn(II)、
(c) Fe(III)、
(d) Cu(II)、
(e) Cr(III)、および
(f) Eu(III)
からなる群より選択される、請求項46、49または50に記載の組成物。 - 前記常磁性金属イオンがGd(III)である、請求項52に記載の組成物。
- MがGd(III)である、請求項54に記載の組成物。
- 磁気共鳴イメージングのための方法であって、該方法は、以下:
a)請求項46、49または50に記載の組成物を哺乳動物に投与する工程;
b)該組成物を生物活性化させる工程;
c)該生物活性化された組成物を、組織の細胞外表面のタンパク質または組織の周囲の細胞外流体のタンパク質に結合させる工程であって、該組織が、検出されるべき生物活性を含む、工程;および
d)該哺乳動物を磁気共鳴イメージングに供する工程、
を包含する、方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1444896P | 1996-04-01 | 1996-04-01 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9535373A Division JP2000507577A (ja) | 1996-04-01 | 1997-03-25 | 画像診断用の生物活性造影剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004210796A true JP2004210796A (ja) | 2004-07-29 |
Family
ID=21765541
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9535373A Ceased JP2000507577A (ja) | 1996-04-01 | 1997-03-25 | 画像診断用の生物活性造影剤 |
JP2004055545A Pending JP2004210796A (ja) | 1996-04-01 | 2004-02-27 | 画像診断用の生物活性造影剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9535373A Ceased JP2000507577A (ja) | 1996-04-01 | 1997-03-25 | 画像診断用の生物活性造影剤 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6709646B2 (ja) |
EP (1) | EP0907379B1 (ja) |
JP (2) | JP2000507577A (ja) |
KR (1) | KR20060025233A (ja) |
CN (1) | CN1108824C (ja) |
AT (1) | ATE268187T1 (ja) |
AU (1) | AU726914B2 (ja) |
BR (1) | BR9708470A (ja) |
CA (1) | CA2247620A1 (ja) |
DE (1) | DE69729380T2 (ja) |
DK (1) | DK0907379T3 (ja) |
ES (1) | ES2217408T3 (ja) |
HK (1) | HK1016877A1 (ja) |
IL (1) | IL125895A (ja) |
IS (1) | IS2059B (ja) |
NO (1) | NO319674B1 (ja) |
NZ (1) | NZ331629A (ja) |
PT (1) | PT907379E (ja) |
WO (1) | WO1997036619A2 (ja) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6770261B2 (en) * | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
US6713045B1 (en) | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
US5900228A (en) | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
US6675035B1 (en) * | 1997-06-20 | 2004-01-06 | Imaging Diagnostic Systems, Inc. | Phantom for optical and magnetic resonance imaging quality control |
ATE254479T1 (de) * | 1997-10-02 | 2003-12-15 | Epix Medical Inc | Verfahren für verbesserte kontrast- bilderzeugung zur therapieüberwachung |
US6713046B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
DE69811931T2 (de) * | 1997-10-27 | 2003-12-18 | Res Corp Technologies Inc | Mri-mittel für die verabreichung von therapeutischen mitteln |
AU752812B2 (en) | 1997-11-17 | 2002-10-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
IT1297035B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
IT1297034B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
US6167297A (en) | 1999-05-05 | 2000-12-26 | Benaron; David A. | Detecting, localizing, and targeting internal sites in vivo using optical contrast agents |
US6230586B1 (en) * | 1999-05-21 | 2001-05-15 | Chung-Hsi Chang | Electric drive device for a bicycle |
NZ517017A (en) | 1999-07-29 | 2004-05-28 | Epix Medical Inc | Targeting multimeric imaging agents through multiocus binding and improving the efficacy of in vivo contrast agents |
JP2003520255A (ja) * | 2000-01-22 | 2003-07-02 | エピックス メディカル, インコーポレイテッド | 酵素的な切断によって生理活性化される造影剤プロドラッグを使用した磁気共鳴画像法 |
US6656448B1 (en) * | 2000-02-15 | 2003-12-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
US20040146463A1 (en) * | 2000-05-04 | 2004-07-29 | Meade Thomas J. | Functional MRI agents for cancer imaging |
WO2001082795A2 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
US6673333B1 (en) | 2000-05-04 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Functional MRI agents for cancer imaging |
EP1283728A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-02-19 | Amersham Health AS | Contrast agents |
US6748259B1 (en) | 2000-06-15 | 2004-06-08 | Spectros Corporation | Optical imaging of induced signals in vivo under ambient light conditions |
US6656450B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | California Institute Of Technology, Inc. | Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents |
WO2002028441A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits |
US20030004236A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-01-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances |
WO2002087632A1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Metaprobe, Inc. | High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
EP1572724A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-14 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING SPEPTIDES AND THEIR USE IN DIAGNOSIS AND THERAPY |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US20030198597A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Meade Thomas J. | Novel macrocyclic activatible magnetic resonance imaging contrast agents |
AU2003251436A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-02-09 | Bracco Imaging S.P.A. | Procedures of cellular labelling with paramagnetic complexes for mri applications |
US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
CA2517939C (en) | 2003-03-03 | 2015-11-24 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind hgf receptor (cmet) and uses thereof |
WO2005016141A1 (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-24 | California Pacific Medical Center | Remote detection of substance delivery to cells |
US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
WO2005057169A2 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Trellis Bioscience, Inc. | Homogeneous competition assays |
NO20035683D0 (no) * | 2003-12-18 | 2003-12-18 | Amersham Health As | Optisk avbildning av prostatakreft |
FR2868320B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2007-11-02 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Agent de contraste pour l'imagerie par resonance magnetique |
US20060204539A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Anthony Atala | Electrospun cell matrices |
US7531503B2 (en) * | 2005-03-11 | 2009-05-12 | Wake Forest University Health Sciences | Cell scaffold matrices with incorporated therapeutic agents |
US9248015B2 (en) * | 2005-03-11 | 2016-02-02 | Wake Forest University Health Services | Production of tissue engineered heart valves |
WO2006099372A2 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Wake Forest University Health Sciences | Tissue engineered blood vessels |
US20060204445A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Anthony Atala | Cell scaffold matrices with image contrast agents |
US8728463B2 (en) * | 2005-03-11 | 2014-05-20 | Wake Forest University Health Science | Production of tissue engineered digits and limbs |
WO2007005491A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydrazide conjugates as imaging agents |
US9339559B2 (en) * | 2005-09-09 | 2016-05-17 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Targeted contrast agents and methods for targeting contrast agents |
EP1745739A3 (en) | 2005-07-14 | 2009-04-22 | Bundesrepublik Deutschland, vertr. d.d. Bundes- ministerium f. Wirtschaft- und Technologie, dieses vertr. d.d. Präs. d. Phys.-Techn. Bundesanstalt | Optical imaging of rheumatoid arthritis |
US20080058636A1 (en) | 2005-12-29 | 2008-03-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of myocardial imaging |
EP3656403B1 (en) | 2007-08-17 | 2022-05-11 | Purdue Research Foundation | Preparation process of psma binding ligand-linker conjugates |
JPWO2009054327A1 (ja) * | 2007-10-22 | 2011-03-03 | 財団法人大阪産業振興機構 | Mri用プローブ |
US20120045393A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-02-23 | Linder Karen E | Lhrh-ii peptide analogs |
AU2010226479A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-09-22 | Wyeth Llc | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7) -en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
WO2010121133A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
JP2011026294A (ja) | 2009-06-26 | 2011-02-10 | Canon Inc | 化合物 |
WO2011035140A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for delivery of contrast moieties to the lungs |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
CN102188722A (zh) * | 2010-03-18 | 2011-09-21 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种含二价铁的磁共振成像造影剂 |
US8192429B2 (en) | 2010-06-29 | 2012-06-05 | Theravant, Inc. | Abnormality eradication through resonance |
KR102057132B1 (ko) | 2012-03-08 | 2019-12-18 | 토멘 메디칼 아게 | 염증성 조직을 진단하기 위한 치과적 용도의 츄잉검 |
WO2013131994A2 (en) * | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Thommen Medical Ag | Coating for the diagnosis of inflammatory tissues in dental applications |
JP6892218B2 (ja) | 2012-11-15 | 2021-06-23 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 薬物送達結合体およびpsma発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法 |
US10092679B2 (en) | 2013-10-18 | 2018-10-09 | Wake Forest University Health Sciences | Laminous vascular constructs combining cell sheet engineering and electrospinning technologies |
GEP20237496B (en) | 2013-10-18 | 2023-04-10 | Deutsches Krebsforsch | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
US20150344523A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-12-03 | California Institute Of Technology | Mutant akt-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2015196208A2 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | The General Hospital Corporation | Collagen targeted imaging probes |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
EP3270951B1 (en) | 2015-03-16 | 2020-09-09 | California Institute of Technology | Botulinum neurotoxin-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2017011769A2 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | California Institute Of Technology | Il-17f-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
US20170319722A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-11-09 | Indi Molecular, Inc. | Cd8-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
EP3519425B1 (en) | 2016-09-29 | 2024-02-28 | Indi Molecular, Inc. | Compositions for detection, inhibition and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) and methods of making and using same |
WO2018085375A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Ohio State Innovation Foundation | Methods for the iodination of biomolecules |
CA3057976A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The Regents Of The University Of California | Modified mri contrast agents and uses thereof |
WO2018232345A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Indi Molecular, Inc. | Il-17f and il-17a-specific capture agents, compositions, and methods of using and making |
US20210299158A1 (en) * | 2017-10-11 | 2021-09-30 | Northwestern University | Heparin Conjugated to Collagen-Binding Peptides for Targeting to Biological and Synthetic Tissues |
CN108314695B (zh) * | 2018-01-04 | 2020-06-16 | 南京邮电大学 | 一种异种双核金属配合物的制备及应用 |
US11919972B2 (en) | 2018-11-02 | 2024-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Peptide libraries with non-canonical amino acids |
US11638764B2 (en) | 2018-11-08 | 2023-05-02 | Indi Molecular, Inc. | Theranostic capture agents, compositions, and methods of using and making |
WO2020186091A1 (en) | 2019-03-12 | 2020-09-17 | Indi Molecular, Inc. | Cross-linked epitopes and methods of use thereof |
WO2020236969A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Indi Molecular, Inc. | Compositions and methods relating to detection, inhibition, and imaging of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (ido1) |
US11414460B2 (en) | 2019-07-19 | 2022-08-16 | Institute For Systems Biology | KRAS-specific capture agents, compositions, and methods of making and using |
CN112891566A (zh) * | 2019-12-04 | 2021-06-04 | 中国科学院宁波工业技术研究院慈溪生物医学工程研究所 | 一种纳米材料及其制备方法和包含其的造影剂 |
AU2021265205A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-01-05 | Academisch Ziekenhuis Groningen | Anti-CD103 antibodies |
WO2022098743A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, imaging, and therapeutic methods targeting folate receptor 1 (folr1) |
WO2022098745A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Indi Molecular, Inc. | Compositions, delivery systems, and methods useful in tumor therapy |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4899755A (en) | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US4880008A (en) | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
WO1988002635A1 (en) * | 1986-10-17 | 1988-04-21 | Cytogen Corporation | Method for preparation of protein-chelator-metal ion compositions suitable for injection |
US4904768A (en) | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
US5171563A (en) | 1988-09-30 | 1992-12-15 | Neorx Corporation | Cleavable linkers for the reduction of non-target organ retention of immunoconjugates |
US5094848A (en) * | 1989-06-30 | 1992-03-10 | Neorx Corporation | Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers |
DE69032761T2 (de) * | 1989-08-28 | 1999-04-22 | Gen Hospital Corp | Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose |
USH1312H (en) * | 1992-05-28 | 1994-05-03 | Cytogen Corporation | Method for the preparation of gyk-dtpa |
WO1994008624A2 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | Sterling Winthrop Inc. | Therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods |
DE4341724A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Schering Ag | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
JPH09505819A (ja) * | 1993-12-03 | 1997-06-10 | ブラッコ エッセ.ピ.ア. | 核磁気共鳴診断用常磁性キレート |
TW319763B (ja) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
US5846743A (en) | 1995-02-22 | 1998-12-08 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polyphoshoinositide binding peptides for intracellular drug delivery |
US5707605A (en) | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
-
1997
- 1997-03-25 CN CN97193542A patent/CN1108824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-25 PT PT97916974T patent/PT907379E/pt unknown
- 1997-03-25 DK DK97916974T patent/DK0907379T3/da active
- 1997-03-25 WO PCT/US1997/004804 patent/WO1997036619A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-25 EP EP97916974A patent/EP0907379B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 DE DE69729380T patent/DE69729380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-25 BR BR9708470A patent/BR9708470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-25 AT AT97916974T patent/ATE268187T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-25 JP JP9535373A patent/JP2000507577A/ja not_active Ceased
- 1997-03-25 KR KR1020067003261A patent/KR20060025233A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-25 IL IL12589597A patent/IL125895A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-25 AU AU25448/97A patent/AU726914B2/en not_active Ceased
- 1997-03-25 ES ES97916974T patent/ES2217408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-25 CA CA002247620A patent/CA2247620A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-25 NZ NZ331629A patent/NZ331629A/xx unknown
-
1998
- 1998-08-26 IS IS4833A patent/IS2059B/is unknown
- 1998-09-29 NO NO19984543A patent/NO319674B1/no unknown
-
1999
- 1999-04-27 HK HK99101864A patent/HK1016877A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-14 US US09/952,971 patent/US6709646B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,729 patent/US7147837B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-27 JP JP2004055545A patent/JP2004210796A/ja active Pending
-
2006
- 2006-08-16 US US11/504,851 patent/US20060275216A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE268187T1 (de) | 2004-06-15 |
EP0907379A2 (en) | 1999-04-14 |
NO984543L (no) | 1998-11-26 |
BR9708470A (pt) | 1999-04-13 |
DK0907379T3 (da) | 2004-08-16 |
JP2000507577A (ja) | 2000-06-20 |
ES2217408T3 (es) | 2004-11-01 |
US7147837B2 (en) | 2006-12-12 |
WO1997036619A3 (en) | 1998-01-29 |
DE69729380T2 (de) | 2005-07-14 |
US20020034476A1 (en) | 2002-03-21 |
US20040156785A1 (en) | 2004-08-12 |
AU2544897A (en) | 1997-10-22 |
NZ331629A (en) | 2000-04-28 |
EP0907379B1 (en) | 2004-06-02 |
AU726914B2 (en) | 2000-11-23 |
IL125895A (en) | 2001-09-13 |
CA2247620A1 (en) | 1997-10-09 |
HK1016877A1 (en) | 1999-11-12 |
CN1215341A (zh) | 1999-04-28 |
US20060275216A1 (en) | 2006-12-07 |
DE69729380D1 (de) | 2004-07-08 |
NO319674B1 (no) | 2005-09-05 |
IL125895A0 (en) | 1999-04-11 |
KR20060025233A (ko) | 2006-03-20 |
IS4833A (is) | 1998-08-26 |
NO984543D0 (no) | 1998-09-29 |
IS2059B (is) | 2005-10-14 |
PT907379E (pt) | 2004-09-30 |
CN1108824C (zh) | 2003-05-21 |
US6709646B2 (en) | 2004-03-23 |
WO1997036619A2 (en) | 1997-10-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0907379B1 (en) | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents | |
US6652835B1 (en) | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding | |
AU742438B2 (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
US20080014149A1 (en) | Methods and Compositions for Imaging and Biomedical Applications | |
US20050201943A1 (en) | Magnetic resonance imaging using contrast agents bioactivated by enzymatic cleavage | |
KR100593648B1 (ko) | 생체활성화진단용영상콘트라스트제제 | |
MXPA98008108A (en) | Agents of image contrast for bioactive diagnosis | |
MXPA00002869A (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies | |
AU3138702A (en) | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070215 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070703 |