JP2004203762A - 第四アンモニウム塩系抗菌剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】第四アンモニウム塩化合物において、抗菌力を増強させて低濃度で、且つ長期間使用しても菌に対して抵抗性・耐性を獲得させることなく使える化合物を提供することである。
【解決手段】発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤により課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【化１】
式（１）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【選択図】 なし
【解決手段】発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤により課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【化１】
式（１）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、第四アンモニウム塩化合物を配合することによる抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機系抗菌剤は古くから知られ、細菌に対し抗菌効果が高く即効性を示すことから、現在でも抗菌剤として広く一般に用いられている。有機系抗菌剤として、アミン化合物、アルコール化合物、アルデヒド化合物、ハロゲン化合物、カルボン酸化合物、フェノール化合物、第四アンモニウム塩化合物、両性界面活性剤、ビグアナイド化合物、イソチアゾリン化合物など、非常に多くの種類の化合物が知られており、そして多岐に渡り広く使用されている。下記に代表的なものを挙げる。
【０００３】
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムやジデシルジメチルアンモニウムブロマイドなどの第四アンモニウム塩化合物系抗菌剤、アルキルポリアミノエチルグリシンやアルキルジアミノエチルグリシンなどの両性界面活性剤系抗菌剤、グルコン酸クロルヘキシジンなどのビグアナイド化合物系抗菌剤、２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドやビス−１，４−ブロモアセトキシ−２−ブテンなどの有機臭素系抗菌剤が挙げられる。
【０００４】
しかし、有機系抗菌剤は通常、殺菌力・抗菌力が菌体に存在する糖質、蛋白質及び脂質などに拮抗され、また繰り返し使用すると、菌がこれら抗菌剤に対して抵抗性を獲得し、抗菌効果が低下するようになる。また、他の抗菌剤と配合して使用することもあるが、抗菌剤に対する菌の抵抗性獲得を阻害することはできなかった。一般に、有機系抗菌剤は、長期間使用すると菌が抵抗性・耐性を獲得して行き、使用することが困難となる。
【０００５】
○２個の第四アンモニウム基が結合しているビフェニルタイプの化合物
２個の第四アンモニウム基が結合しているビフェニルタイプの化合物（以下ビフェニルタイプと称する）において、窒素に結合しているアルキル基がメチル基のもの（下記式（３）のＲ7〜Ｒ12がメチル基）やブチル基のもの（下記式（３）のＲ7〜Ｒ12がｎ−ブチル基）が知られていたが、これらの化合物については、抗菌活性について報告されていなかった（例えば、非特許文献１参照、非特許文献２参照および非特許文献３参照）。
【０００６】
【化３】
【０００７】
また、式（３）において窒素に結合しているアルキル基として２個のメチル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12）と炭素数４〜１６個（Ｒ7）、５〜１６個（Ｒ10）、フェニル（Ｒ7、Ｒ10）またはフェニル−炭素数１〜１０アルキル（Ｒ7、Ｒ10）のものが記載され、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が６個で他はメチル基の化合物、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が８個で他はメチル基の化合物、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１２個で他はメチル基の化合物および式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１６個で他はメチル基の化合物について抗菌活性が報告されている（例えば、特許文献１参照）。
更に、式（３）において窒素に結合しているアルキル基として２個のメチル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12）と炭素数１〜２０個（Ｒ7とＲ10）のものに抗菌活性が報告されている。また、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１０個で他はメチル基の化合物が報告されている（例えば、特許文献２参照）。
これらの報告は、抗菌活性についてのものであり、ここに記載されている化合物同士を配合することにより抗菌力が増強および抗菌剤耐性菌の発現を抑制できることについて、記載がなくまた示唆もなかった。
【０００８】
○先行文献
【特許文献１】
特開２００２−１８７８７４号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】
ＷＯ２００２−０６０８５６（特許請求の範囲）
【非特許文献１】
J. Sci. Ind. Res., 14B, 214-219 (1955).
【非特許文献２】
薬学雑誌, 73, 760-763 (1953).
【非特許文献３】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 5(4), 357-362 (1995).
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
第四アンモニウム塩化合物において、抗菌力を増強させて低濃度で、且つ長期間使用しても菌に対して抵抗性・耐性を獲得させることなく使える化合物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤により課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
【化４】
【００１２】
式（１）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌配合剤は、上記式（１）で表わされる第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤であり、式（１）の化合物がそれぞれ単独のものに比べ配合したものは低濃度で抗菌活性を示し、且つ菌が抵抗性を獲得することを阻止できるものである。このことから、本発明の抗菌配合剤は、使用量が少なくてすみ、且つ長期間使用することができる。なお、有機系抗菌剤を以下抗菌剤と称する。
【００１４】
式（１）で表される化合物が、下記式（２）で例示できることもある抗菌配合剤である。
【００１５】
【化５】
【００１６】
式（２）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【００１７】
式（１）および式（２）のＲ1、Ｒ4としては、それぞれ異なっても良い炭素数４〜２０の分岐を有しても良いアルキル基であり、好ましくは炭素数６〜１８のアルキル基であり、例えば、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基などが例示でき、これらは分岐を有しても良いものである。これらの中でヘキシル基、オクチル基、デカニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基が好ましく、更にヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が好ましい。
【００１８】
また式（１）または式（２）のＲ1とＲ4とが異なる炭素数のアルキル基を有する化合物としては、Ｒ1の炭素数が６個のときＲ4の炭素数としては、８個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が８個のときＲ4の炭素数としては、６個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１０個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１２個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１４個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１２個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１６個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１２個または１４個のアルキル基を有するものが好ましく、更に好ましくは、炭素数６個と８個との化合物、炭素数８個と１０個との化合物、炭素数６個と１０個との化合物または炭素数８個と１２個との化合物がよく、特に好ましくは、炭素数８個と１０個との化合物である。
式（１）におけるＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００１９】
本発明の抗菌配合剤は、式（１）または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものであり、このうちの１種類が、式（１）または式（２）のＲ1および／またはＲ4における炭素数が６個、８個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有する化合物であり、少なくとももう１種類が、式（１）または式（２）のＲ1および／またはＲ4に異なる炭素数のアルキル基を有する化合物を含有するものである。
【００２０】
即ち、式（１）または式（２）のＲ1およびＲ4が同一のアルキル基の化合物による本発明の抗菌配合剤においては、Ｒ1およびＲ4の炭素数が６個と８個との化合物の組合せ、６個と１０個との化合物の組合せ、６個と１２個との化合物の組合せ、６個と１４個との化合物の組合せ、８個と１０個との化合物の組合せ、８個と１２個との化合物の組合せ、８個と１４個との化合物の組合せ、１０個と１２個との化合物の組合せ、１０個と１４個との化合物の組合せ、１２個と１４個との化合物の組合せが例示でき、これら組み合わせにもう１種類以上の化合物との組み合わせが好ましく、更に６個と１０個との化合物の組合せ、６個と１２個との化合物の組合せ、６個と１４個との化合物の組合せ、８個と１０個との化合物の組合せ、８個と１２個との化合物の組合せ、８個と１４個との化合物の組合せ、これら組み合わせにもう１種類の化合物との組み合わせが好ましく、更に８個と１０個との化合物の組合せが特に好ましいものである。
【００２１】
本発明の抗菌配合剤において、Ｒ1およびＲ4が異なる化合物（Ａ）を配合する場合、これに配合する化合物（Ｂ）は、Ｒ1およびＲ4が異なる化合物でもＲ1およびＲ4が同一の化合物でもよい。また、配合する化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）のＲ1またはＲ4と同一のアルキル基を有する化合物でもよく、化合物（Ａ）のＲ1またはＲ4と異なるアルキル基を有する化合物でもよく、同一のアルキル基を有する化合物の方が好ましい。
同一のアルキル基を有する化合物を配合するものの例として、式（１）または式（２）のＲ1にオクチル基およびＲ4にデシル基を持つ化合物に対し、Ｒ1、Ｒ4にオクチル基を持つ化合物またはＲ1、Ｒ4にデシル基を持つ化合物が例示できる。
【００２２】
上記式（１）および上記式（２）のＸn-は無機性または有機性のアニオン基であり、好ましくは、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオン、水酸化物イオン又は下記式（４）〜（７）で表されるアニオン基等である。式（１）および上記式（２）の化合物にアニオン基Ｘが結合する数（ｍ）は、アニオン基Ｘn-の価数をｎとしたとき、ｎとｍとの積が２となる数であり、例えば、アニオン基Ｘn-が２価の場合には１であり、１価の場合には２である。
【００２３】
Ｒ13ＣＯＯ- （４）
式（４）中、Ｒ13は水酸基またはカルボニル基を有しても良い炭素数１〜７のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基を表す。
【００２４】
-ＯＯＣ−（Ｒ14）p−ＣＯＯ- （５）
式（５）中、ｐは０または１であり、ｐが１のときＲ14は水酸基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基である。
【００２５】
Ｒ15ＳＯ4 - （６）
式（６）中、Ｒ15は炭素数１〜１６のアルキル基を表す。
【００２６】
【化６】
【００２７】
式（７）中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。
【００２８】
式（１）または式（２）で表される化合物を単独で用いるよりも、２種以上配合して用いることにより、抗菌力を増強させることができるとともに、耐性菌の発生を抑制することができる。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抗菌剤を単独で用いることに比べ低濃度で使用することができる。
また、抗菌剤は、長期間使用していくと菌に対し抵抗性・耐性を獲得して行くことが多いが、本発明の抗菌配合剤は、このようなことが認められない。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抵抗性・耐性を有する菌株の出現を心配することなく長期間使用することができる。
【００２９】
本発明の抗菌配合剤は、式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものであり、または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものである。この抗菌配合剤における配合割合は、式（１）または式（２）で表される化合物を２種以上含有するものにおいて、１種の化合物１００質量部に対し、他の化合物の合計が１０〜９００質量部含有することを特徴とするものであり、２０〜５００質量部が更に好ましく、５０〜２００質量部が特に好ましい。例えば、式（２）のＲ1およびＲ4の炭素数が１０個のアルキル基である化合物（Ｃ）と式（２）のＲ1およびＲ4の炭素数が８個のアルキル基である化合物（Ｄ）との抗菌配合剤であるとき、化合物（Ｃ）１００質量部に対し化合物（Ｄ）は、１０〜９００質量部が好ましく、２０〜５００質量部が更に好ましく、５０〜２００質量部が特に好ましいものである。
【００３０】
配合の仕方はどのような方法でも良い。予め式（１）または式（２）で表される化合物を合成し、それらを配合しても良いし、式（１）または式（２）で表される化合物を合成する際に、２種類以上のアミン原料を配合した上で合成を行っても良い。
【００３１】
本発明の抗菌配合剤は、適宜固体又は液体の担体に担持させて使用することもできる。
本発明の抗菌配合剤は、必要に応じて界面活性剤等の他の成分を配合して、エマルジョン、水和剤、粒状剤、粉末、スプレー、エアゾール等として利用できる。
【００３２】
本発明の抗菌配合剤は、広範囲の分野で利用でき、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラスティック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、医療・環境消毒剤、眼科治療剤、コンタクトケア用品、点眼剤、洗浄剤、化粧品、文房具、農薬、畜産分野等において有用である。
【００３３】
○実施形態
・式（１）または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤において、式（１）または式（２）におけるＲ1および／またはＲ4の炭素数が６〜１６の偶数個のアルキル基を有する化合物を２種以上含有する抗菌配合剤。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。各表のＭＩＣの単位は、μｇ／ｍｌである。
【００３５】
＜合成例１＞
３００ｍｌ反応容器中に、４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル２０ｍｍｏｌとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミン４２ｍｍｏｌとエタノール１００ｍｌをそれぞれ仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶を酢酸エチルで洗浄後、アセトニトリル／酢酸エチル混合溶液にて再結晶し、減圧乾燥により、白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと略す）を１１．７ｇ得た。
構造は1Ｈ−ＮＭＲ、ＣＨＮ分析、融点測定などにより決定した。融点は、２２９．３〜２３０．６℃で、元素分析の結果を下記に示す（４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃの分子式はＣ38Ｈ66Ｎ2Ｃｌ2）。
【００３６】
＜合成例２＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと略す）を得た。
【００３７】
＜合成例３＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと略す）を得た。
【００３８】
＜合成例４＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃと略す）を得た。
【００３９】
＜合成例５＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１４Ｃと略す）を得た。
【００４０】
＜合成例６＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルヘキサデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１６Ｃと略す）を得た。
【００４１】
＜合成例７＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンとの５：５混合物２０ｍｍｏｌを用いた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝２６：４９：２５であった。
【００４２】
＜合成例８＞
合成例７におけるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの比５：５から７：３に変えた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝５０：４０：１０であった。
【００４３】
＜合成例９＞
合成例７におけるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの比５：５から８：２に変えた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝６４：３１：５であった。
【００４４】
＜合成例１０＞
合成例７で得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによる分離を行い、４ＢＡＤＭＢ−８，１０を単離した。
【００４５】
○比較例用化合物
・塩化ベンザルコニウム（和光純薬工業社製）：以下ＢＡＣと略す。
・ジデシルジメチルアンモニウムブロマイド（Aldrich社製）：以下ＤＤＡＢと略す。
・グルコン酸クロルヘキシジン（和光純薬工業社製）：以下ＣＨＧと略す。
・２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド（中国のSuzhou Jinlong New Chemical Material Co., Ltd.(蘇州金龍化工新材料有限公司）社製）：以下ＤＢＮＰＡと略す。
・ビス−１，４−ブロモアセトキシ−２−ブテン（中国のJITAT Co., Ltd.（佳綽有限公司）社製）：以下ＢＢＡＢと略す。
【００４６】
＜実施例１＞
○最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の繰り返し試験
試験は、一般的なブロス希釈法に準じて行った最小発育阻止濃度を繰り返し実施することにより行った。即ち、供試菌として、Escherichia coli K12 W 3110（以下E.coliと略す）を用い、一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した混合薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、濁りの認められない試験薬剤の最小濃度をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）とし、このＭＩＣより一段試験化合物濃度の少ない検定液中の菌（即ち、濁りが認められた検定液の菌）を用いて、次の試験菌液とした。このようにして、この操作を１０回繰り返した。
１回目〜１０回目の各ＭＩＣ値の結果を表１に示す。なお、表１には、４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと記載する。
【００４７】
【表１】
【００４８】
＜実施例２＞
○４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃとの配合剤
合成例で合成した４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃとを表２記載の質量比で混合し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。この、結果を表２に示す。なお、表２には、４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと記載する。
○細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を決定した。
供試菌として、Escherichia coli K12 W 3110（以下E.coliと略す）（親株）および、実施例１で得た４ＢＡＤＭＢ−８Ｃに対する耐性株についても試験を行った。
【００４９】
【表２】
【００５０】
＜実施例３＞
○４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物を４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃとにした以外は、同様にしてＭＩＣを測定したこれらの結果を表３に示す。なお、表３には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃを１２Ｃと記載する。
【００５１】
【表３】
【００５２】
＜実施例４＞
○４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物を４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとにした以外は、同様にしてＭＩＣを測定した。これらの結果を表４に示す。なお、表４には、４ＢＡＤＭＢ−６Ｃを６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載した。
【００５３】
【表４】
【００５４】
＜実施例５＞
○４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物に加えて、合成例７〜９にて合成した４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合物と、合成例１０で得た４ＢＡＤＭＢ−８、１０を用いてＭＩＣを測定した。これらの結果を表５に示す。なお、表５には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０を８−１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載した。
【００５５】
【表５】
【００５６】
＜実施例５＞
○細胞毒性
人由来の生細胞であるヒトメラノーマ細胞Ａ３７５（以下Ａ３７５と記す）を用いて細胞毒性試験を行った。Ａ３７５を９６穴プレートに１．５×１０4ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ分注し、１８時間後、段階希釈した薬剤を含む１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地と交換し、５％ＣＯ2、３７℃で６時間接触させた後の生細胞数を測定した。測定はＸＴＴアッセイでの発色を吸光度（ＯＤ490-650）を利用し測定した。別に薬剤を用いないで同様の試験を行い１００％生細胞率のコントロールとし、薬剤として塩化ベンザルコニウム２００ｐｐｍを用いて０％生細胞数のコントロールとした。生細胞率が５０％となる濃度を細胞毒性濃度ＥＣ50（μｇ／ｍｌ）とした。結果を下記表６に示す。なお、表６には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０を８−１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載する。
【００５７】
【表６】
【００５８】
【発明の効果】
式（１）または式（２）で表される化合物を単独で用いるよりも、２種以上配合して用いることにより、抗菌力を増強させることができるとともに、耐性菌の発生を抑制することができる。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抗菌剤を単独で用いることに比べ低濃度で使用することができる。また、抗菌剤は、長期間使用していくと菌に対し抵抗性・耐性を獲得して行くことが多いが、本発明の抗菌配合剤は、このようなことが認められない。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抵抗性・耐性を有する菌株の出現を心配することなく長期間使用することができる。このことから、本発明の化合物を配合した抗菌配合剤は、低濃度で且つ連続して長期間使用することができ産業上有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、第四アンモニウム塩化合物を配合することによる抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機系抗菌剤は古くから知られ、細菌に対し抗菌効果が高く即効性を示すことから、現在でも抗菌剤として広く一般に用いられている。有機系抗菌剤として、アミン化合物、アルコール化合物、アルデヒド化合物、ハロゲン化合物、カルボン酸化合物、フェノール化合物、第四アンモニウム塩化合物、両性界面活性剤、ビグアナイド化合物、イソチアゾリン化合物など、非常に多くの種類の化合物が知られており、そして多岐に渡り広く使用されている。下記に代表的なものを挙げる。
【０００３】
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムやジデシルジメチルアンモニウムブロマイドなどの第四アンモニウム塩化合物系抗菌剤、アルキルポリアミノエチルグリシンやアルキルジアミノエチルグリシンなどの両性界面活性剤系抗菌剤、グルコン酸クロルヘキシジンなどのビグアナイド化合物系抗菌剤、２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミドやビス−１，４−ブロモアセトキシ−２−ブテンなどの有機臭素系抗菌剤が挙げられる。
【０００４】
しかし、有機系抗菌剤は通常、殺菌力・抗菌力が菌体に存在する糖質、蛋白質及び脂質などに拮抗され、また繰り返し使用すると、菌がこれら抗菌剤に対して抵抗性を獲得し、抗菌効果が低下するようになる。また、他の抗菌剤と配合して使用することもあるが、抗菌剤に対する菌の抵抗性獲得を阻害することはできなかった。一般に、有機系抗菌剤は、長期間使用すると菌が抵抗性・耐性を獲得して行き、使用することが困難となる。
【０００５】
○２個の第四アンモニウム基が結合しているビフェニルタイプの化合物
２個の第四アンモニウム基が結合しているビフェニルタイプの化合物（以下ビフェニルタイプと称する）において、窒素に結合しているアルキル基がメチル基のもの（下記式（３）のＲ7〜Ｒ12がメチル基）やブチル基のもの（下記式（３）のＲ7〜Ｒ12がｎ−ブチル基）が知られていたが、これらの化合物については、抗菌活性について報告されていなかった（例えば、非特許文献１参照、非特許文献２参照および非特許文献３参照）。
【０００６】
【化３】
また、式（３）において窒素に結合しているアルキル基として２個のメチル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12）と炭素数４〜１６個（Ｒ7）、５〜１６個（Ｒ10）、フェニル（Ｒ7、Ｒ10）またはフェニル−炭素数１〜１０アルキル（Ｒ7、Ｒ10）のものが記載され、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が６個で他はメチル基の化合物、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が８個で他はメチル基の化合物、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１２個で他はメチル基の化合物および式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１６個で他はメチル基の化合物について抗菌活性が報告されている（例えば、特許文献１参照）。
更に、式（３）において窒素に結合しているアルキル基として２個のメチル基（Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12）と炭素数１〜２０個（Ｒ7とＲ10）のものに抗菌活性が報告されている。また、式（３）のＲ7とＲ10の炭素数が１０個で他はメチル基の化合物が報告されている（例えば、特許文献２参照）。
これらの報告は、抗菌活性についてのものであり、ここに記載されている化合物同士を配合することにより抗菌力が増強および抗菌剤耐性菌の発現を抑制できることについて、記載がなくまた示唆もなかった。
【０００８】
○先行文献
【特許文献１】
特開２００２−１８７８７４号公報（特許請求の範囲）
【特許文献２】
ＷＯ２００２−０６０８５６（特許請求の範囲）
【非特許文献１】
J. Sci. Ind. Res., 14B, 214-219 (1955).
【非特許文献２】
薬学雑誌, 73, 760-763 (1953).
【非特許文献３】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 5(4), 357-362 (1995).
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
第四アンモニウム塩化合物において、抗菌力を増強させて低濃度で、且つ長期間使用しても菌に対して抵抗性・耐性を獲得させることなく使える化合物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で示される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤により課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
【化４】
式（１）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の抗菌配合剤は、上記式（１）で表わされる第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤であり、式（１）の化合物がそれぞれ単独のものに比べ配合したものは低濃度で抗菌活性を示し、且つ菌が抵抗性を獲得することを阻止できるものである。このことから、本発明の抗菌配合剤は、使用量が少なくてすみ、且つ長期間使用することができる。なお、有機系抗菌剤を以下抗菌剤と称する。
【００１４】
式（１）で表される化合物が、下記式（２）で例示できることもある抗菌配合剤である。
【００１５】
【化５】
式（２）中、Ｒ1は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｒ4は炭素数４〜２０のアルキル基であり、Ｘは無機性または有機性のアニオンであり、ｎはアニオンＸの価数であって、ｍはｎとｍとの積が２となる数である。
【００１７】
式（１）および式（２）のＲ1、Ｒ4としては、それぞれ異なっても良い炭素数４〜２０の分岐を有しても良いアルキル基であり、好ましくは炭素数６〜１８のアルキル基であり、例えば、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デカニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基などが例示でき、これらは分岐を有しても良いものである。これらの中でヘキシル基、オクチル基、デカニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基が好ましく、更にヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が好ましい。
【００１８】
また式（１）または式（２）のＲ1とＲ4とが異なる炭素数のアルキル基を有する化合物としては、Ｒ1の炭素数が６個のときＲ4の炭素数としては、８個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が８個のときＲ4の炭素数としては、６個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１０個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１２個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１４個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１４個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１２個または１６個のアルキル基を有するものが好ましく、Ｒ1の炭素数が１６個のときＲ4の炭素数としては、６個、８個、１０個、１２個または１４個のアルキル基を有するものが好ましく、更に好ましくは、炭素数６個と８個との化合物、炭素数８個と１０個との化合物、炭素数６個と１０個との化合物または炭素数８個と１２個との化合物がよく、特に好ましくは、炭素数８個と１０個との化合物である。
式（１）におけるＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立でもよく炭素数１〜２０のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００１９】
本発明の抗菌配合剤は、式（１）または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものであり、このうちの１種類が、式（１）または式（２）のＲ1および／またはＲ4における炭素数が６個、８個、１０個、１２個、１４個または１６個のアルキル基を有する化合物であり、少なくとももう１種類が、式（１）または式（２）のＲ1および／またはＲ4に異なる炭素数のアルキル基を有する化合物を含有するものである。
【００２０】
即ち、式（１）または式（２）のＲ1およびＲ4が同一のアルキル基の化合物による本発明の抗菌配合剤においては、Ｒ1およびＲ4の炭素数が６個と８個との化合物の組合せ、６個と１０個との化合物の組合せ、６個と１２個との化合物の組合せ、６個と１４個との化合物の組合せ、８個と１０個との化合物の組合せ、８個と１２個との化合物の組合せ、８個と１４個との化合物の組合せ、１０個と１２個との化合物の組合せ、１０個と１４個との化合物の組合せ、１２個と１４個との化合物の組合せが例示でき、これら組み合わせにもう１種類以上の化合物との組み合わせが好ましく、更に６個と１０個との化合物の組合せ、６個と１２個との化合物の組合せ、６個と１４個との化合物の組合せ、８個と１０個との化合物の組合せ、８個と１２個との化合物の組合せ、８個と１４個との化合物の組合せ、これら組み合わせにもう１種類の化合物との組み合わせが好ましく、更に８個と１０個との化合物の組合せが特に好ましいものである。
【００２１】
本発明の抗菌配合剤において、Ｒ1およびＲ4が異なる化合物（Ａ）を配合する場合、これに配合する化合物（Ｂ）は、Ｒ1およびＲ4が異なる化合物でもＲ1およびＲ4が同一の化合物でもよい。また、配合する化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）のＲ1またはＲ4と同一のアルキル基を有する化合物でもよく、化合物（Ａ）のＲ1またはＲ4と異なるアルキル基を有する化合物でもよく、同一のアルキル基を有する化合物の方が好ましい。
同一のアルキル基を有する化合物を配合するものの例として、式（１）または式（２）のＲ1にオクチル基およびＲ4にデシル基を持つ化合物に対し、Ｒ1、Ｒ4にオクチル基を持つ化合物またはＲ1、Ｒ4にデシル基を持つ化合物が例示できる。
【００２２】
上記式（１）および上記式（２）のＸn-は無機性または有機性のアニオン基であり、好ましくは、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、ヨウ素酸イオン、臭素酸イオン、塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、過塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、硫酸イオン、水酸化物イオン又は下記式（４）〜（７）で表されるアニオン基等である。式（１）および上記式（２）の化合物にアニオン基Ｘが結合する数（ｍ）は、アニオン基Ｘn-の価数をｎとしたとき、ｎとｍとの積が２となる数であり、例えば、アニオン基Ｘn-が２価の場合には１であり、１価の場合には２である。
【００２３】
Ｒ13ＣＯＯ- （４）
式（４）中、Ｒ13は水酸基またはカルボニル基を有しても良い炭素数１〜７のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基を表す。
【００２４】
-ＯＯＣ−（Ｒ14）p−ＣＯＯ- （５）
式（５）中、ｐは０または１であり、ｐが１のときＲ14は水酸基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基または炭素数２〜７のアルケニル基である。
【００２５】
Ｒ15ＳＯ4 - （６）
式（６）中、Ｒ15は炭素数１〜１６のアルキル基を表す。
【００２６】
【化６】
式（７）中、Ｒ16及びＲ17はそれぞれ水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、またはカルボキシル基を表す。
【００２８】
式（１）または式（２）で表される化合物を単独で用いるよりも、２種以上配合して用いることにより、抗菌力を増強させることができるとともに、耐性菌の発生を抑制することができる。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抗菌剤を単独で用いることに比べ低濃度で使用することができる。
また、抗菌剤は、長期間使用していくと菌に対し抵抗性・耐性を獲得して行くことが多いが、本発明の抗菌配合剤は、このようなことが認められない。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抵抗性・耐性を有する菌株の出現を心配することなく長期間使用することができる。
【００２９】
本発明の抗菌配合剤は、式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものであり、または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有するものである。この抗菌配合剤における配合割合は、式（１）または式（２）で表される化合物を２種以上含有するものにおいて、１種の化合物１００質量部に対し、他の化合物の合計が１０〜９００質量部含有することを特徴とするものであり、２０〜５００質量部が更に好ましく、５０〜２００質量部が特に好ましい。例えば、式（２）のＲ1およびＲ4の炭素数が１０個のアルキル基である化合物（Ｃ）と式（２）のＲ1およびＲ4の炭素数が８個のアルキル基である化合物（Ｄ）との抗菌配合剤であるとき、化合物（Ｃ）１００質量部に対し化合物（Ｄ）は、１０〜９００質量部が好ましく、２０〜５００質量部が更に好ましく、５０〜２００質量部が特に好ましいものである。
【００３０】
配合の仕方はどのような方法でも良い。予め式（１）または式（２）で表される化合物を合成し、それらを配合しても良いし、式（１）または式（２）で表される化合物を合成する際に、２種類以上のアミン原料を配合した上で合成を行っても良い。
【００３１】
本発明の抗菌配合剤は、適宜固体又は液体の担体に担持させて使用することもできる。
本発明の抗菌配合剤は、必要に応じて界面活性剤等の他の成分を配合して、エマルジョン、水和剤、粒状剤、粉末、スプレー、エアゾール等として利用できる。
【００３２】
本発明の抗菌配合剤は、広範囲の分野で利用でき、例えば、防菌防臭加工繊維製品、皮革製品、建材、木材、塗料、接着剤、プラスティック、フィルム、紙、パルプ、金属加工油、食品、医薬品、医療・環境消毒剤、眼科治療剤、コンタクトケア用品、点眼剤、洗浄剤、化粧品、文房具、農薬、畜産分野等において有用である。
【００３３】
○実施形態
・式（１）または式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤において、式（１）または式（２）におけるＲ1および／またはＲ4の炭素数が６〜１６の偶数個のアルキル基を有する化合物を２種以上含有する抗菌配合剤。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例、比較例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。各表のＭＩＣの単位は、μｇ／ｍｌである。
【００３５】
＜合成例１＞
３００ｍｌ反応容器中に、４，４’−ビス（クロロメチル）ビフェニル２０ｍｍｏｌとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミン４２ｍｍｏｌとエタノール１００ｍｌをそれぞれ仕込み加熱還流下で５時間反応させた後、溶媒のエタノールを減圧除去することにより粗晶を得た。この粗晶を酢酸エチルで洗浄後、アセトニトリル／酢酸エチル混合溶液にて再結晶し、減圧乾燥により、白色の化合物４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと略す）を１１．７ｇ得た。
構造は1Ｈ−ＮＭＲ、ＣＨＮ分析、融点測定などにより決定した。融点は、２２９．３〜２３０．６℃で、元素分析の結果を下記に示す（４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃの分子式はＣ38Ｈ66Ｎ2Ｃｌ2）。
＜合成例２＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと略す）を得た。
【００３７】
＜合成例３＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルヘキシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと略す）を得た。
【００３８】
＜合成例４＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃと略す）を得た。
【００３９】
＜合成例５＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルテトラデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−テトラデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１４Ｃと略す）を得た。
【００４０】
＜合成例６＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりにＮ，Ｎ−ジメチルヘキサデシルアミンを用いた以外は、同様に操作し４，４’−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキサデシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−１６Ｃと略す）を得た。
【００４１】
＜合成例７＞
合成例１におけるＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの替わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンとの５：５混合物２０ｍｍｏｌを用いた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝２６：４９：２５であった。
【００４２】
＜合成例８＞
合成例７におけるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの比５：５から７：３に変えた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝５０：４０：１０であった。
【００４３】
＜合成例９＞
合成例７におけるＮ，Ｎ−ジメチルオクチルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルデシルアミンの比５：５から８：２に変えた以外は、同様に操作し４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）―４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−デシルアンモニオメチル）ビフェニルジクロリド（４ＢＡＤＭＢ−８，１０と略す）の混合物を得た。この混合物の組成比は重量比で４ＢＡＤＭＢ−８Ｃ：４ＢＡＤＭＢ−８，１０：４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃ＝６４：３１：５であった。
【００４４】
＜合成例１０＞
合成例７で得られた混合物を、カラムクロマトグラフィーによる分離を行い、４ＢＡＤＭＢ−８，１０を単離した。
【００４５】
○比較例用化合物
・塩化ベンザルコニウム（和光純薬工業社製）：以下ＢＡＣと略す。
・ジデシルジメチルアンモニウムブロマイド（Aldrich社製）：以下ＤＤＡＢと略す。
・グルコン酸クロルヘキシジン（和光純薬工業社製）：以下ＣＨＧと略す。
・２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド（中国のSuzhou Jinlong New Chemical Material Co., Ltd.(蘇州金龍化工新材料有限公司）社製）：以下ＤＢＮＰＡと略す。
・ビス−１，４−ブロモアセトキシ−２−ブテン（中国のJITAT Co., Ltd.（佳綽有限公司）社製）：以下ＢＢＡＢと略す。
【００４６】
＜実施例１＞
○最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の繰り返し試験
試験は、一般的なブロス希釈法に準じて行った最小発育阻止濃度を繰り返し実施することにより行った。即ち、供試菌として、Escherichia coli K12 W 3110（以下E.coliと略す）を用い、一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した混合薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、濁りの認められない試験薬剤の最小濃度をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）とし、このＭＩＣより一段試験化合物濃度の少ない検定液中の菌（即ち、濁りが認められた検定液の菌）を用いて、次の試験菌液とした。このようにして、この操作を１０回繰り返した。
１回目〜１０回目の各ＭＩＣ値の結果を表１に示す。なお、表１には、４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと記載する。
【００４７】
【表１】
＜実施例２＞
○４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃとの配合剤
合成例で合成した４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８Ｃとを表２記載の質量比で混合し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。この、結果を表２に示す。なお、表２には、４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと記載する。
○細菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて菌懸濁濃度が、１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を、段階希釈した薬剤溶液に添加し、３７℃で２４時間静置培養後、増殖の有無により、ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）を決定した。
供試菌として、Escherichia coli K12 W 3110（以下E.coliと略す）（親株）および、実施例１で得た４ＢＡＤＭＢ−８Ｃに対する耐性株についても試験を行った。
【００４９】
【表２】
＜実施例３＞
○４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物を４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃとにした以外は、同様にしてＭＩＣを測定したこれらの結果を表３に示す。なお、表３には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１２Ｃを１２Ｃと記載する。
【００５１】
【表３】
＜実施例４＞
○４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物を４ＢＡＤＭＢ−６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとにした以外は、同様にしてＭＩＣを測定した。これらの結果を表４に示す。なお、表４には、４ＢＡＤＭＢ−６Ｃを６Ｃと４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載した。
【００５３】
【表４】
＜実施例５＞
○４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合剤
実施例２における試験化合物に加えて、合成例７〜９にて合成した４ＢＡＤＭＢ−８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃとの配合物と、合成例１０で得た４ＢＡＤＭＢ−８、１０を用いてＭＩＣを測定した。これらの結果を表５に示す。なお、表５には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０を８−１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載した。
【００５５】
【表５】
＜実施例５＞
○細胞毒性
人由来の生細胞であるヒトメラノーマ細胞Ａ３７５（以下Ａ３７５と記す）を用いて細胞毒性試験を行った。Ａ３７５を９６穴プレートに１．５×１０4ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ分注し、１８時間後、段階希釈した薬剤を含む１０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ培地と交換し、５％ＣＯ2、３７℃で６時間接触させた後の生細胞数を測定した。測定はＸＴＴアッセイでの発色を吸光度（ＯＤ490-650）を利用し測定した。別に薬剤を用いないで同様の試験を行い１００％生細胞率のコントロールとし、薬剤として塩化ベンザルコニウム２００ｐｐｍを用いて０％生細胞数のコントロールとした。生細胞率が５０％となる濃度を細胞毒性濃度ＥＣ50（μｇ／ｍｌ）とした。結果を下記表６に示す。なお、表６には、４ＢＡＤＭＢ−８Ｃを８Ｃと４ＢＡＤＭＢ−８、１０を８−１０と４ＢＡＤＭＢ−１０Ｃを１０Ｃと記載する。
【００５７】
【表６】
【発明の効果】
式（１）または式（２）で表される化合物を単独で用いるよりも、２種以上配合して用いることにより、抗菌力を増強させることができるとともに、耐性菌の発生を抑制することができる。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抗菌剤を単独で用いることに比べ低濃度で使用することができる。また、抗菌剤は、長期間使用していくと菌に対し抵抗性・耐性を獲得して行くことが多いが、本発明の抗菌配合剤は、このようなことが認められない。このことから、本発明の抗菌配合剤は、抵抗性・耐性を有する菌株の出現を心配することなく長期間使用することができる。このことから、本発明の化合物を配合した抗菌配合剤は、低濃度で且つ連続して長期間使用することができ産業上有用である。
Claims (5)
- 下記式（１）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤。
- 上記式（１）で表される化合物が、下記式（２）であることを特徴とする請求項１記載の抗菌配合剤。
- 上記式（１）または上記式（２）で表される化合物を２種以上含有するものにおいて、１種の化合物１００質量部に対して、他の化合物が１０〜９００質量部含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の抗菌配合剤。
- 上記式（１）または上記式（２）で表される第四アンモニウム塩化合物を２種以上含有する抗菌配合剤において、この内の１種が上記式（１）または上記式（２）におけるＲ1および／またはＲ4の炭素数が６個、８個、１０個、１２個、１４個、１６個のアルキル基を有する化合物である請求項１または請求項２に記載の抗菌配合剤。
- 請求項１〜４にそれぞれ記載の抗菌配合剤を含有する消毒剤または抗菌剤。
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