JP2004168761A - アミノ糖類含有製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 アミノ糖類およびビタミンＢ１類を含有したアミノ糖類含有製剤が変色するのを低減することである。
【解決手段】 アミノ糖類とビタミンＢ１類とを含有し、これらのうち少なくとも一方が被覆剤で被覆されたアミノ糖類含有製剤である。この製剤は関節痛などの関節障害の予防および治療に有効でで、かつ変色の低減により商品イメージや識別性、コンプライアンス低下を防止できる。上記製剤は、酒石酸、クエン酸などの変色防止剤すればより効果的である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、グルコサミン塩などのアミノ糖類を含有したアミノ糖類含有製剤に関し、より詳しくはアミノ糖類の変色を防止したアミノ糖類含有製剤に関する。

従来より、グルコサミン塩などのアミノ糖類は、変形性関節炎等の関節炎の治療や予防に有効であることが知られている。すなわち、特許文献１には、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミノ糖とを含む、人や動物の軟骨あるいは結合組織の損傷や関節炎の治療のための組成物が開示されている。

また、特許文献２には、グルコサミン類とビタミンＢ１類とを含有した関節痛治療薬または予防用組成物が記載されており、ビタミンＢ１類とグルコサミン類との組み合わせにより関節痛を大幅に緩和できるとされている。特許文献３には、ビタミンＢ１類に対してアミノ糖類を所定の割合で含有し、特にビタミンＢ１類が安定化された製剤が記載されている。

特許第２９７１５７９号明細書 特開２００２−１４５７８０号公報 特開２００２−１４５７７９号公報

本発明者らは、特許文献２や特許文献３に記載のグルコサミンなどのアミノ糖類とビタミンＢ１類とを含有する製剤について調べたところ、本来白色であった成分が製剤化することにより、白色から褐色ないし黄褐色に変化するという事実を見出した。このような変色または着色は、製剤化工程、特に湿式造粒に伴う乾燥工程で多く発生していた。またこれら変色または着色に伴い、不快臭を発生する場合もあるという事実を見出した。このような変色等の発生は、商品イメージやコンプライアンスを低下させる原因となることから、その対策が望まれている。

本発明の主たる課題は、アミノ糖類およびビタミンＢ１類を含有し、商品イメージやコンプライアンスを低下させる原因となる変色や不快臭を低減したアミノ糖類含有製剤を提供することである。

上記課題を解決すべく本発明者らは鋭意検討を重ねる過程で、アミノ糖類単独の場合に比べて、ビタミンＢ１類を共存させることにより変色が促進されるという知見を得た。特にビタミンＢ１類を１ｍｇ以上という高配合する場合にアミノ糖類の変色を促進させるものだった。これは、アミノ糖類が高温雰囲気下でメイラード反応等をひき起こすのをビタミンＢ１類が促進しているためと推測される。

本発明者らは、さらに検討を重ねた結果、アミノ糖類およびビタミンＢ１類のうち少なくとも一方を被覆剤で被覆することにより、製剤自体が変色するのを防止できるという新たな事実を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明にかかるアミノ糖類含有製剤は、アミノ糖類とビタミンＢ１類とを含有し、これらのうち少なくとも一方が被覆剤で被覆されていることを特徴とする。

本発明のアミノ糖類含有製剤は、ビタミンＢ１類を１ｍｇ以上という高配合であってもアミノ糖類の変色を防止することができる。したがって、本発明のアミノ糖類含有製剤は、アミノ糖類およびビタミンＢ１類それぞれがもつ優れた関節痛の治療および予防効果を大いに利用でき、関節痛予防または治療に有用であるとともに、商品イメージやコンプライアンス低下を招かない医薬品、食品、健康食品等を提供することができる。

また本発明では、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フタル酸およびアルギン酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の変色防止剤を含有するのが好ましい。

本発明のアミノ糖類含有製剤によれば、アミノ糖類とビタミンＢ１類のうち少なくとも一方が被覆剤で被覆されているため、アミノ糖類の変色を低減することができ、その結果、商品イメージや識別性、さらにコンプライアンス低下を防止できるという効果がある。従って、本発明のアミノ糖類含有製剤は、関節痛などの関節障害の予防および治療に使用するのに好適である。

以下、本発明のアミノ糖類含有製剤について詳細に説明する。本発明のアミノ糖類含有製剤は、アミノ糖類とビタミンＢ１類とを含有し、これらのうち少なくとも一方が被覆剤で被覆されているものである。なお、本発明でいう被覆剤は本発明のアミノ糖類含有製剤の変色を防止できるものであればよく、湿式造粒法における結合剤として知られているものや、コーティング剤として知られているものを包含するものである。

本発明で使用するアミノ糖類としては、例えばシアル酸、ムラミン酸、グルコサミン類（例えば、グルコサミンなど）、これらの塩類（生理学的に許容できる塩、例えばグルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩）、これらの誘導体（例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなどのグルコサミン誘導体）などが挙げられる。アミノ糖類は、Ｄ，ＬまたはＤＬ体であってもよい。これらのアミノ糖類は単独でまたは２種以上組み合わせて使用することができる。これらのうち、特にグルコサミンまたはその塩（グルコサミン塩酸塩など）を使用するのが好ましい。かかるグルコサミンは、エビ、カニなどの甲殻類やイカの軟骨などに含まれるキチンを酸または酵素で加水分解し、分離、精製することにより得ることができる。
アミノ糖類含有製剤中のアミノ糖類は、関節痛などの関節障害の予防および治療のためには、通常、１日量として５０ｍｇ以上を含有させるのがよく、好ましくは１５０〜３０００ｍｇ、より好ましくは５００〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは８００〜２５００ｍｇ、特に１０００〜２５００ｍｇになるように含有させるのがよい。この１日量を１〜３回程度に分けて経口投与すればよい。

前記ビタミンＢ１類としては、チアミン類、チアミン誘導体またはその塩が挙げられる。チアミン誘導体またはその塩としては、例えばビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩や、ジセチアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン等のチアミン、またはそれらの無機酸（塩酸、硝酸、リン酸等）との塩（例えば硝酸ビスチアミン、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミンなど）が挙げられる。またチアミン類としては、例えば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどが挙げられる。
アミノ糖類含有製剤中のビタミンＢ１類の用量は、例えば「医薬品製造指針 別冊 一般用医薬品製造承認基準 ２０００年版」などを参考に調製すればよい。
具体的にいうとチアミン類の場合１日量として１ｍｇ以上、好ましくは１〜３６ｍｇ、より好ましくは１０〜３６ｍｇ、さらに好ましくは２０〜３０ｍｇ、中でも３０ｍｇになるように含有させるのがよい。チアミン誘導体またはその塩の場合１日量として１〜１１０ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇ、さらに好ましくは７５〜１００ｍｇ、中でも１００ｍｇになるように含有させるのがよい。
ビタミンＢ１類の配合量が１日量として１ｍｇ未満であると、ビタミンＢ１類に特有の神経痛、筋肉痛、末梢神経炎、中枢神経障害、便秘等の胃腸運動機能障害の予防および治療に対して期待される効果を生じないおそれがある。したがってビタミンＢ１類は、上述した用量を満たすべく、例えば錠剤、顆粒、散剤などの固形製剤中に配合すればよい。
本発明のアミノ糖類含有製剤は、ビタミンＢ１類を当該組成物中に高濃度に配合しても、アミノ糖類の変色ないし着色を防止することができる。具体的にはチアミン類の場合、当該組成物全体に対して０．０５重量％以上、好ましくは０．１〜３８重量％、より好ましくは０．３〜２４重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％の範囲から選択され、通常０．５〜１０重量％程度を含有する。
チアミン誘導体またはその塩の場合、当該組成物全体に対して０．０５重量％以上、好ましくは０．５〜６７重量％、より好ましくは１〜４５重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％の範囲から選択され、通常１〜１０重量％程度を含有する。

被覆剤としては、例えばＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、ゼラチン、セラック、アルギン酸ナトリウム、カルナウバロウ、サラシミツロウ、パラフィン、マクロゴール、デンプン類を加熱固化した糊液などがあげられる。また上記の他、例えばステアリルアルコール、硬化油などを使用することもできる。

変色防止剤としては、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フタル酸およびアルギン酸から選ばれる少なくとも1種が例示できる。好ましくは酒石酸、クエン酸およびフタル酸から選ばれる少なくとも1種、より好ましくは酒石酸および／またはクエン酸であるのがよい。なお、これらはＤ体、Ｌ体、ＤＬ体であってもよい。これらの変色防止剤は、当然ながら単独であってもよく、２種以上を組み合わせて使用することができる。
変色防止剤は、本発明のアミノ糖類含有製剤中に添加してればよく、例えばアミノ糖類もしくはビタミンＢ１類を含む造粒物中に、または造粒物以外からなる系に添加してもよく、あるいは両方に添加してもよい。
前記変色防止剤は、アミノ糖類１００重量部に対して０．２重量部以上、好ましくは０．５〜１０重量部、より好ましくは１〜６重量部、さらに好ましくは２〜５重量部含有されているのがよい。変色防止剤の含有量が上記範囲を下回る場合は変色防止効果が充分でなく、逆に上記範囲を超える場合にはコストアップや打錠時に成形不良を生じるおそれがある。

被覆剤の添加量は、被覆対象であるアミノ糖類またはビタミンＢ１類の量によって異なるため特に限定されないが、通常、アミノ糖類１００重量部に対して０．１〜２０重量部、好ましくは２〜１０重量部、より好ましくは２．５〜６重量部であるのがよい。またビタミンＢ１類１重量部に対して０．００１〜１重量部、好ましくは０．０１〜０．５重量部、より好ましくは０．０８〜０．５重量部であるのがよい。

また、本発明のアミノ糖類含有製剤には、本発明の効果を損なわない程度の量で、他の添加剤を配合することもできる。このような他の添加剤としては、例えば医薬品添加剤辞典（日本医薬品添加剤協会編集 薬事日報社、２０００）に収載の種々のものが使用可能で、常温で固体または液体の制限は特になく、賦形剤、崩壊剤、崩壊助剤、安定化剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、可塑剤、緩衝剤、還元剤、甘味剤、吸着剤、矯味剤、芳香剤、保存剤、光沢化剤、清涼化剤、咀嚼剤、着香料、香料、軟化剤、粘着剤、ｐＨ調節剤および基剤から選ばれる少なくとも１種が挙げられる。これらの医薬品添加剤は１種または２種以上を通常使用される範囲内で適量あるいは適当な配合割合で適宜添加することができる。

前記賦形剤としては、乳糖、トウモロコシデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、白糖、軽質無水ケイ酸、カルメロース、デキストリン等があげられる。

崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、部分α化デンプンなどが挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等があげられる。安定化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩等があげられる。保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類等があげられる。矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等があげられる。

＜製造方法＞
以下、本発明にかかるアミノ糖類含有製剤の製造方法について、アミノ糖類とビタミンＢ１類とを共に被覆剤にて被覆する場合を例に挙げて説明する。

すなわち、まずアミノ糖類（グルコサミンなど）に、被覆剤（ＨＰＭＣ、ＨＰＣなど）および必要に応じてその他の添加剤を添加、混合し、湿式造粒ならば適当な溶剤を添加して造粒物Ａを得る。一方で、ビタミンＢ１類（硝酸チアミンなど）に、上記造粒物Ａを得るのと同様に造粒して造粒物Ｂを得る。ついで、得られた造粒物Ａおよび造粒物Ｂに変色防止剤などの他の添加剤を添加するなどした後、打錠して製剤化する。打錠は、通常の打錠機を用いて、常法に従って錠剤等の固形製剤とする。変色防止剤は、造粒物Ａおよび造粒物Ｂを造粒する前にその系に添加してもよく、また、適当な溶剤に溶解または分散させて添加してもよい。

被覆剤をアミノ糖類またはビタミンＢ１類に添加する方法としては、被覆剤を適当な溶媒（例えば水、エタノールなど）に溶解または分散し、アミノ糖類またはビタミンＢ１類に一括で添加する方法、アミノ糖類またはビタミンＢ１類に噴霧するスプレー方式、溶媒を用いずに乾式で添加する方法などが用いられる。また、被覆剤をアミノ糖類またはビタミンＢ１類に添加した後で、上記と同様の溶媒を添加、混合することによって、被覆剤を湿潤または溶解させてアミノ糖類またはビタミンＢ１類を被覆してもよい。さらに、被覆前にアミノ糖類またはビタミンＢ１類を核としておいてもよい。

前記造粒としては一般的に用いられる造粒方法であればいかなる方法も採用可能である。具体的には、例えば押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機（混合攪拌造粒機、高速混合攪拌造粒機）、流動造粒機、遠心転動造粒機、遠心転動流動造粒機等の製剤機器を使用して造粒を行う。特にアミノ糖類含有製剤への変色は湿式造粒による造粒時に発生しやすく、その際アミノ糖類またはビタミンＢ１類のうち少なくとも一方を被覆剤で被覆する本発明の構成が効果的である。

上記造粒で得られた造粒物は、必要に応じてパワーミルなどの整粒機によって整粒したのち、乾燥機を用いて乾燥し、再度必要に応じて整粒機を用いて整粒化する。上記乾燥機としては特に制限はないが、通常、流動層乾燥機、通風式箱型乾燥機が使用される。乾燥機の種類等に応じて給気温度、乾燥時間を適宜決定すればよい。

上記のようにして得られた固形製剤は、白糖などの糖成分で糖衣層を、あるいは前記した被覆剤でさらに剤皮を施すこともでき、さらには、有核錠、積層錠とすることもできる。また、糖成分または被覆剤に他の成分、例えば被覆助剤（ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油等）、増量剤（乳糖、グラニュー糖などの糖類、デンプン類等）、着色剤（タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン等）、矯味剤（甘味剤、香料等）を適宜添加してもよい。

なお、本発明のアミノ糖類含有製剤の剤形は、特に限定されず、例えば粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤とすることもできる。また、本発明のアミノ糖類含有製剤は、そのままで製品として用いることもできるが、種々の医薬品、医薬部外品、食品などの製造時に適量添加することもできる。

上記製造方法では、アミノ糖類とビタミンＢ１類とを共に被覆剤で被覆する場合について説明したが、本発明のアミノ糖類含有製剤では、少なくともアミノ糖類またはビタミンＢ１類のいずれか一方が被覆剤で被覆されていればよい。

以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。

（成分）９錠中／１日量
硝酸チアミン ３０ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
結晶セルロース １５１ｍｇ
ＨＰＣ ３９ｍｇ
アスパラギン酸カリウムマグネシウム
等量混合物 ２００ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １４４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
２４００ｍｇ

硝酸チアミン１５ｇ、結晶セルロース５０ｇおよびＨＰＣ２ｇを均一になるまで混合したのち、精製水を添加し、攪拌造粒した。そして造粒物を篩過し、乾燥した後、整粒することにより、硝酸チアミン造粒物（顆粒）を得た。
つぎに塩酸グルコサミン５００ｇ、結晶セルロース２５．５ｇおよびＨＰＣ１７．５ｇを均一になるまで混合したのち、精製水を添加し、攪拌造粒した。そして造粒物を篩過し、乾燥した後、整粒することにより、塩酸グルコサミン造粒物（顆粒）を得た。上記で得た硝酸チアミン造粒物（顆粒）、塩酸グルコサミン造粒物（顆粒）および残りの成分を添加し均一になるまで混合した。混合物をハンディタイプの打錠機で成形（打錠）し、錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ）を得た。
［比較例１］

（成分）９錠中／１日量
硝酸チアミン ３０ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
結晶セルロース １５０ｍｇ
酒石酸 ４０ｍｇ
ＨＰＣ ３０ｍｇ
アスパラギン酸カリウムマグネシウム
等量混合物 ２００ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １４４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
２４３０ｍｇ

硝酸チアミン、塩酸グルコサミン、結晶セルロースおよびＨＰＣを均一になるまで混合したのち、精製水を添加し、攪拌造粒した。そして造粒物を篩過し、乾燥した後、整粒することにより、塩酸チアミンおよび硝酸チアミン含有の造粒物（顆粒）を得た。上記で得た造粒物に残りの成分を添加し均一になるまで混合した。混合物をハンディタイプの打錠機で成形（打錠）し、錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ）を得た。

（外観評価）
実施例１の硝酸チアミン造粒物（顆粒）および塩酸グルコサミン造粒物（顆粒）と、比較例１の硝酸チアミンおよび塩酸グルコサミン含有の造粒物（顆粒）（以下、２成分含有顆粒という）との着色の程度を目視（○・・・着色は殆ど見られない、 △・・・わずかに着色は見られるが白色を維持している、 ×・・・褐色または黄褐色に着色している）にて評価した。その結果を表１に示す。

（成分）９錠中／１日量
硝酸チアミン ３０ｍｇ
塩酸グルコサミン １０００ｍｇ
結晶セルロース １５１ｍｇ
ＨＰＣ ３９ｍｇ
アスパラギン酸カリウムマグネシウム ２００ｍｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム ８００ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １４４ｍｇ
酒石酸 ４０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １２ｍｇ
２４４０ｍｇ

実施例１と同様にして硝酸チアミン造粒物（顆粒）および塩酸グルコサミン造粒物（顆粒）を得た。上記で得た塩酸チアミン造粒物（顆粒）、塩酸グルコサミン造粒物（顆粒）、酒石酸および残りの成分を添加し均一になるまで混合したのち、実施例１と同様にして錠剤を得た。
実施例および比較例で得た錠剤について、錠剤中の着色した斑点の有無を目視にて評価した。その結果を表２に示す。

Claims (2)

1. アミノ糖類とビタミンＢ１類とを含有し、これらのうち少なくとも一方が被覆剤で被覆されていることを特徴とするアミノ糖類含有製剤。
2. 酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フタル酸およびアルギン酸よりなる群から選ばれる少なくとも１種の変色防止剤を含有する請求項１記載のアミノ糖類含有製剤。