JP2004115418A - 新規アンチマイシンａ類化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】新しい抗真菌治療剤を提供する。
【解決手段】例えば式（１）で表わされる化合物。
【化１】
【選択図】なし
【解決手段】例えば式（１）で表わされる化合物。
【化１】
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、抗真菌活性を有する新規な化合物、該化合物の微生物学的製造方法、及び該化合物を有効成分として含有する医薬等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より各種の抗真菌剤が開発されてきたが、有効性や耐性菌出現等の面からみて満足し得るものは少なく、新規抗真菌剤の開発が要望されている。
これまでに見出された抗真菌活性を示す化合物の一群として、アンチマイシンＡ類化合物が知られている。アンチマイシンＡ類化合物としては、アンチマイシン（Ａｎｔｉｍｙｃｉｎ）Ａ１ａ、Ａ１ｂ〜Ａ８ａ、Ａ８ｂの１６種類が放線菌から単離され公知となっている（非特許文献１）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｒｏｗら著 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｖｏｌ． ５０： ７２９−７３３， １９９７
【０００４】
【発明が解決すべき課題】
本発明の課題は、抗真菌活性を有する新規な化合物、該化合物の微生物学的製造方法、及び該化合物を有効成分として含有する医薬等を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの背景のもと、新規な抗真菌剤を探索した結果、本発明者らが単離した放線菌ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株が新規なアンチマイシンＡ類化合物を生産すること、該化合物は強い抗真菌活性を示すことを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
［１］次式（１）から（８）のいずれかで表される化合物、
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【０００６】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【０００７】
［２］前記［１］記載の式（１）から（８）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分とする抗真菌剤、
［３］ストレプトミセス属に属し、式（１）から（８）のいずれかで表される化合物生産菌を培養して、その培養物から式（１）から（８）のいずれかで表される化合物を採取することを特徴とする式（１）から（８）のいずれかで表される化合物の製造方法、
［４］ストレプトミセス属に属し式（１）から（６）のいずれかで表されるで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株又はそれらの誘導株、又は（７）から（８）のいずれかで表されるで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株又はそれらの誘導株である前記［３］記載の製造方法、
［５］ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株、
［６］ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株
に関する。
【０００８】
前記式（１）から（８）のいずれかで表される化合物、又はその薬学上許容される塩は、ストレプトミセス属に属する放線菌ＳＰＡ−８８９３株或いはＳＰＡ−１０１９１株の培養により製造することができる。該ＳＰＡ−８８９３株は大阪府内で採取した土壌から、ＳＰＡ−１０１９１株は京都府内で採取した土壌から、本発明者らによってそれぞれ単離されたものである。ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株は次のような菌学的性質を有する。
【０００９】
ＳＰＡ−８８９３株
（ａ）形態的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときの形態的性質は、次のようなものである。基生菌糸はよく伸長し単純分岐をなし、気菌糸を形成する。気菌糸は直状又はゆるい曲状で、先端に２０個以上の胞子から成る胞子鎖が形成される。胞子の表面は毛状で、大きさは直径０．６〜０．８μｍ、長さ０．９〜１．２μｍほどの短桿状である。気菌糸及び基生菌糸の分断、及び胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な構造は認められない。
（ｂ）培養的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときのＳＰＡ−８８９３株の培養的性質を以下に示す。
【００１０】
（ｃ）生理学的性質
１．メラニン様色素の生成
ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．６） 陰性
チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．７） 陰性
２．炭素源の利用性
Ｌ−アラビノース ＋＋
Ｄ−フルクトース ＋＋
Ｄ−グルコース ＋＋
イノシトール ＋
Ｄ−マンニトール ＋＋
ラフィノース −
Ｌ−ラムノース ＋＋
シュクロース −
Ｄ−キシロース ＋
３．化学分類学的性質
全菌体加水分解物中にＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
【００１１】
ＳＰＡ−１０１９１株
（ａ）形態的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときの形態的性質は、次のようなものである。基生菌糸はよく伸長し単純分岐をなし、気菌糸を形成する。気菌糸は直状又はゆるい曲状で、先端に５０個以上の胞子から成る胞子鎖が形成される。胞子の表面は平滑で、大きさは直径０．５〜０．６μｍ、長さ０．８〜１．０μｍほどの短桿状である。気菌糸及び基生菌糸の分断、及び胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な構造は認められない。
（ｂ）培養的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときのＳＰＡ−１０１９１株の培養的性質を以下に示す。
【００１２】
【００１３】
（ｃ）生理学的性質
１．メラニン様色素の生成
ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．６） 陰性
チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．７） 陰性
２．炭素源の利用性
Ｌ−アラビノース ＋＋
Ｄ−フルクトース ＋＋
Ｄ−グルコース ＋＋
イノシトール ±
Ｄ−マンニトール ＋＋
ラフィノース ±
Ｌ−ラムノース ±
シュクロース ±
Ｄ−キシロース ＋＋
３．化学分類学的性質
全菌体加水分解物中にＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
【００１４】
以上の菌学的性質より、ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株はともにストレプトミセス属に属する放線菌であると同定し、それぞれストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３、ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１と命名し、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託した（それぞれ受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１９０２７、ＦＥＲＭ Ｐ−１９０２８）。
【００１５】
上記放線菌の培養に使用される培地は液状でも固体でもよいが、通常は液体培地による振盪培養又は通気攪拌培養が有利である。使用する培地は、特に限定されるものではないが、該物質生産菌が資化しうる炭素源及び窒素源を含む栄養培地が用いられる。炭素源としては、例えばグルコース、ラクトース、グリセリン、デンプン、デキストリン、糖蜜等が挙げられる。窒素源としては、例えばポリペプトン、カザミノ酸等の蛋白質加水分解物、肉エキス、酵母エキス、大豆粕、コーンスティープリカー、アミノ酸類等の有機窒素源やアンモニウム塩や硝酸塩等の無機窒素源が挙げられる。その他、浸透圧調整、ｐＨ調整、微量成分の補給等のために、各種リン酸塩、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩類を培地に添加することも可能である。さらに菌の生育を促進する目的で、各種ビタミン類、核酸関連化合物等を培地に添加してもよい。なお、培養期間中に、シリコン、ポリプロピレングリコール誘導体、大豆油等の消泡剤を培地に添加することも可能である。
培養温度としては、好ましくは２０〜３７℃の範囲、更に好ましくは２５〜３０℃の範囲の温度が挙げられる。培養期間としては例えば、４〜８日間の範囲が挙げられる。培地のｐＨとして例えば、中性付近の範囲が挙げられる。
培養物から本発明の化合物を単離するには、微生物の生産する代謝物についての、通常使用される単離手段が使用できる。培養液上清中からの単離法としては、培養濾液からの通常の単離法、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着もしくは分配クロマトグラフィー及びゲル濾過クロマトグラフィー等が挙げられる。これらの単離法は単独又は組み合わせて行うことができる。また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィーなどにより単離精製もできる。培養菌体から目的物を単離する場合は、濾過もしくは遠心分離等の手段で集めた菌体を、アセトンやメタノール等の親水性有機溶媒を用いて直接、菌体から抽出できる。抽出物からは、培養液上清からの単離精製法と同様の方法で、目的物を得ることができる。
【００１６】
本発明の化合物においては、それらの塩、好ましくは医薬的又は獣医薬的に許容される塩も本発明の範疇に含まれる。ここで、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩や、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩や、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩などを挙げることができる。
本発明の化合物またはその塩には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、本発明化合物またはその塩は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するが、本発明の範疇にそれら異性体や、それらの混合物も含まれる。
本発明医薬は、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤等に有効成分を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、薬学的に許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、経口投与の場合は、通常、成人の一日当たり投与量は０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲で選択すればよい。
【００１７】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
ＳＰＡ−８８９３株の培養と活性物質の単離精製
グリセロール２％、デキストリン２％、大豆粉１．５％、酵母エキス０．３％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．０に調整した培地７５ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに分注してオートクレーブで滅菌した。これに、斜面培養したストレプトミセス・エスピーＳＰＡ−８８９３株を１白金耳接種し、２７℃で４日間１３０ｒｐｍにて振盪培養して前培養とした。２リットル容坂口フラスコ８本に同組成の培地を３００ｍｌずつ分注し、オートクレーブ滅菌後、上記前培養液を２％接種し、２７℃で６日間１０５ｒｐｍにて振盪培養した。培養終了後、培養液を２０℃、９０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、菌体画分を回収した。得られた菌体画分に２リットルのアセトンを加え、室温にて１時間攪拌抽出後、抽出液を濾過により回収し、これを減圧濃縮して褐色油状物２．２ｇを得た。これを３０ｍｌの酢酸エチル−メタノール（１：１）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３×１０ｃｍ）に付し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出した。活性画分を減圧濃縮し、褐色油状物０．９７ｇを得た。これを２０ｍｌのメタノールに溶解し、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ＨＷ−４０Ｆを用いるカラムクロマトグラフィー（φ３×５０ｃｍ）に付し、メタノールで溶出した。活性画分を減圧濃縮し、０．３４ｇの褐色粗物質を得た。これを２ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。分取ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ−Ｐｒｅｐ（φ３×１０ｃｍとφ３×２５ｃｍを連結）、溶出液Ａ：１％ギ酸、同Ｂ：メタノール、グラジエント：Ｂ液濃度８０％から１００％へ１３０分の直線グラジエント、流速：２０ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍにおける紫外吸収、とした。下記保持時間のピークを回収し、減圧乾固することにより無色固体の各精製品を取得した。
【００１８】
取得化合物 保持時間（分） 取得量（ｍｇ）
ＳＰＡ−８８９３−ａ ４７．０ ３．５
ＳＰＡ−８８９３−ｂ ５３．５ ９．０
ＳＰＡ−８８９３−ｃ ５６．６ ８．６
ＳＰＡ−８８９３−ｄ ６３．８ ６．０
ＳＰＡ−８８９３−ｅ ６７．３ ７．８
ＳＰＡ−８８９３−ｆ ７６．１ ５．２
取得した各化合物の物理化学的性状は以下のようであった。
【００１９】
（ＳＰＡ−８８９３−ａ）
外観：薄黄色固体
分子量：５３４
分子式：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５３５．２６６１
計算値：５３５．２６５６（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８７００）， ３２２（５０００）
【００２０】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，７．０）， ０．９０（６Ｈ，ｄ，６．５）， １．２０〜１．４０（５Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．２９（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５２（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６７（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｔ，７．５）， ２．５０（１Ｈ，ｍ）， ４．９７（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，１０．１）， ５．２８（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．９０（１Ｈ，ｔ，７．９）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．４）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１３．７６， １４．９８， １７．８３， ２２．１４（２Ｃ）， ２２．４１， ２７．６２， ２８．１４， ２９．２０， ３２．２５， ３３．６８， ５０．１１， ５３．６７， ７０．９３， ７４．８８， ７５．４５， １１２．５８， １１８．９８， １２０．１４， １２４．８２，１２７．４２， １５０．６３， １５９．０８， １６９．３７， １６９．３７， １７２．６０， １７２．９４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２１】
これらからＳＰＡ−８８９３−ａの構造式を、次式（１）と決定した。
【化１７】
【００２２】
（ＳＰＡ−８８９３−ｂ）
外観：薄黄色固体
分子量：５４８
分子式：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋：
実測値：５７１．２６０１
計算値：５７１．２６３１（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２ＮａＯ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８５００）， ３２１（４９００）
【００２３】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，６．７）， ０．９０（６Ｈ，ｄ，６．５）， １．２０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５２（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６６（１Ｈ，ｍ）， １２．６２（１Ｈ，ｓ）， ２．３７（２Ｈ，ｔ，７．５）， ２．５１（１Ｈ，ｍ）， ５．００（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，１０．０）， ５．３０（１Ｈ，ｔ，７．５）， ５．７４（１Ｈ，ｑ，７．３）， ６．９２（１Ｈ，ｔ，８．０）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，７．５）， ７．２４（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５４（１Ｈ，ｄ，７．７）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１５．１５， １８．０１， ２２．２８（２Ｃ）， ２２．６９， ２２．７６， ２６．４７， ２７．９６， ２７．７７， ３２．４０， ３３．８７， ３６．１９， ５０．３８， ５３．７３， ７０．９６， ７４．８８， ７５．４９， １１２．４６， １１８．８６， １１９．９９， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．８１， １６９．１０， １６９．８１， １７２．３２， １７２．６４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２４】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｂの構造式を、次式（２）と決定した。
【化１８】
【００２５】
（ＳＰＡ−８８９３−ｃ）
外観：薄黄色固体
分子量：５４８
分子式：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋：
実測値：５７１．２５９９
計算値：５７１．２６３１（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２ＮａＯ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２６８００）， ３２１（４７００）
【００２６】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．２０〜１．４０（８Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．４７（１Ｈ，ｍ）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６８（１Ｈ，ｍ）， ２．３６（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．９）， ５．３０（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７４（１Ｈ，ｑ，７．１）， ６．９２（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，７．６）， ７．２４（１Ｈ，ｄ，７．１）， ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５４（１Ｈ，ｄ，７．１）， １２．６２（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．４２， １３．９６， １５．１６， １７．９９， １８．８８， ２２．５６， ２８．２８， ２９．２１， ２９．３３， ３１．５８， ３２．１２， ３４．０６， ５０．１７， ５３．７１， ７０．９３， ７４．８６， ７５．４１， １１２．４２， １１８．８４， １１９．９７， １２４．６５， １２７．２６， １５０．３９， １５８．８３， １６９．０７， １６９．８１， １７２．４２， １７２．６６
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２７】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｃの構造式を、次式（３）と決定した。
【化１９】
【００２８】
（ＳＰＡ−８８９３−ｄ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９８９
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８１００）， ３２１（４９００）
【００２９】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，６．７）， ０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．１０〜１．５０ （８Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６６（１Ｈ，ｍ）， ２．３６（２Ｈ，ｍ）， ２．５０（１Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｍ）， ５．０８（１Ｈ，ｔ，９．９）， ５．２８（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．１）， ６．９０（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０６（１Ｈ，ｄ，７．６）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，７．１）， ７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５３（１Ｈ，ｄ，７．１）， １２．６１（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．４０， １５．１６， １８．０１， １８．８９， ２２．７１， ２２．８１， ２６．５１， ２７．９７， ２９．２２， ３１．６５， ３２．１６， ３４．０８， ３６．１９， ５０．３９， ５３．７３， ７０．９７， ７４．８８， ７５．５０， １１２．４５， １１８．８６， １１９．９７， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．７７， １６９．１１， １６９．８１， １７２．３８， １７２．６５
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３０】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｄの構造式を、次式（４）と決定した。
【化２０】
【００３１】
（ＳＰＡ−８８９３−ｅ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９７２
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２７４００）， ３２１（４８００）
【００３２】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．９２（６Ｈ，ｄ，６．４）， １．１０〜１．４０（９Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５５（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．８）， ５．２７（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．８９（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．９）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１４．０７， １５．１６， １８．０１， ２２．３１（２Ｃ）， ２２．６４， ２７．１６， ２７．７７， ２８．５６， ２９．０８， ３１．６０， ３２．３９， ３３．８０， ５０．２１， ５３．７３， ７０．９３， ７４．８８， ７５．４６， １１２．４５， １１８．８６， １１９．９８， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．８１， １６９．１０， １６９．８１， １７２．３１， １７２．６６
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３３】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｅの構造式を、次式（５）と決定した。
【化２１】
【００３４】
（ＳＰＡ−８８９３−ｆ）
外観：薄黄色固体
分子量：５７６
分子式：Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５７７．３１５４
計算値：５７７．３１２５（Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２９１００）， ３２１（５１００）
【００３５】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８６（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．１０〜１．４０（１２Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．４５（１Ｈ，ｍ）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．８）， ５．２７（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．８９（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．９）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．２１， １３．９８， １４．９７， １７．８３， １８．７２， ２２．４７， ２７．０３， ２８．４５， ２８．９５， ２９．０８， ３１．４６（２Ｃ）， ３２．０１， ３３．９５， ５０．１４， ５３．６６， ７０．９１， ７４．８８， ７５．４４， １１２．５８， １１８．９７， １２０．１３， １２４．８２， １２７．４２， １５９．０８， １５０．６２， １６９．３６， １７０．０８， １７２．６７， １７２．９４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３６】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｆの構造式を、次式（６）と決定した。
【化２２】
【００３７】
実施例２
ＳＰＡ−１０１９１株の培養と活性物質の単離精製
グリセロール２％、デキストリン２％、大豆粉１．５％、酵母エキス０．３％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．０に調整した培地７５ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに分注してオートクレーブで滅菌した。これに、斜面培養したストレプトミセス・エスピーＳＰＡ−１０１９１株を１白金耳接種し、２７℃で４日間１３０ｒｐｍにて振盪培養して前培養とした。２リットル容坂口フラスコ８本に同組成の培地を３００ｍｌずつ分注し、オートクレーブ滅菌後、上記前培養液を２％接種し、２７℃で８日間１０５ｒｐｍにて振盪培養した。培養終了後、培養液を２０℃、９０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、菌体画分を回収した。得られた菌体画分に２リットルのアセトンを加え、室温にて１時間攪拌抽出後、抽出液を濾過により回収し、これを減圧濃縮して褐色油状物１．５ｇを得た。これを３０ｍｌの酢酸エチル−メタノール（１：１）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３×１０ｃｍ）に付し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出した。活性画分を減圧濃縮し、褐色油状物０．５９ｇを得た。これを２０ｍｌのメタノールに溶解し、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標） ＨＷ−４０Ｆを用いるカラムクロマトグラフィー（φ３×５０ｃｍ）に付し、メタノールで溶出した。活性画分を減圧濃縮し、０．１６ｇの褐色粗物質を得た。これを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。分取ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ−Ｐｒｅｐ（φ３×１０ｃｍとφ３×２５ｃｍを連結）、溶出液Ａ：１％ギ酸、同Ｂ：メタノール、グラジエント：Ｂ液濃度８０％から１００％へ１３０分の直線グラジエント、流速：２０ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍにおける紫外吸収、とした。保持時間６４．０分のピークを回収し、減圧乾固することによりＳＰＡ−１０１９１−ａ及びＳＰＡ−１０１９１−ｂの混合物１．３ｍｇを取得した。取得した化合物の物理化学的性状は以下のようであった。
【００３８】
（ＳＰＡ−１０１９１−ａ，ｂ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９５２
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２６８００）， ３２１（５０００）
【００３９】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ６）δｐｐｍ：
０．８０（ｄ，５．８）， ０．８１（ｔ，６．４）， ０．９３（ｔ，７．３）， ０．９７（ｄ，６．４）， １．１７（ｄ，６．４）， １．１０〜１．４０（ｍ）， １．２７（ｄ，６．４）， １．３０（ｄ，６．７）， １．４８（，ｍ）， １．６６（ｍ）， １．７１（ｍ）， ２．１３（ｍ）， ２．２４（ｄ，６．７）， ２．４０（ｍ）， ２．５２（ｍ）， ４．９８（ｍ）， ５．０８（ｔ，９．７）， ５．２７（ｔ，７．６）， ５．７２（ｑ，７．０）， ６．９１（ｔ，７．８）， ７．０５（ｄ，６．４）， ７．２２（ｄ，８．１）， ７．９２（ｂｒｓ）， ８．４９（ｓ）， ８．５３（ｄ，７．９）， １２．６０（ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ６）δｐｐｍ：
１１．３７， １１．７１， １４．９７， １６．７４， １７．８５， １８．９９， ２２．４２（２Ｃ）， ２４．４６， ２５．４８， ２６．４６， ２８．６４， ２９．４６， ３４．０３， ３６．０９， ４１．２６， ４３．２３， ５０．１２， ５３．６７， ７０．９１， ７４．９０， ７５．２９， １１２．５４， １１９．００， １２０．０９， １２４．８４， １２７．４１， １５０．６４， １５９．０８， １６９．３９， １７０．０７， １７１．４４， １７２．９３， １７５．１９
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００４０】
単離した本物質はＳＰＡ−１０１９１−ａとＳＰＡ−１０１９１−ｂが８５：１５の比率で混ざった混合物であったが、混合物のまま構造式を決めることができ、ＳＰＡ−１０１９１−ａの構造式は次式（７）と決定した。
【化２３】
【００４１】
また、ＳＰＡ−１０１９１−ｂの構造式は次式（８）と決定した。
【化２４】
【００４２】
実施例３
抗真菌活性の測定
本発明化合物の抗真菌活性をＣａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ ＮＢＲＣ１０７０７を被験菌として測定した。すなわち、３０℃で２４時間、サブロー液体培地（Ｄ−グルコース４％、ポリペプトン１％、ｐＨ未調整）で振盪前培養したＮＢＲＣ１０７０７株１ｍｌと、オートクレーブ後５０℃に冷却したサブロー寒天培地（Ｄ−グルコース４％、ポリペプトン１％、寒天１．５％、ｐＨ未調）７ｍｌとを混和し、平板に固めた。これに、ＤＭＳＯで溶解希釈した本発明化合物を２μｌずつ滴下し、３０℃で２日間インキュベートして発育阻止円の有無を観察した。結果は以下の通りとなり、本発明化合物は抗真菌活性を示した。
【００４３】
【００４４】
【発明の効果】
前記式（１）から（８）で表される新規アクチノマイシンＡ類化合物又はその塩は抗真菌活性を示し、抗真菌剤として有用である。
【発明が属する技術分野】
本発明は、抗真菌活性を有する新規な化合物、該化合物の微生物学的製造方法、及び該化合物を有効成分として含有する医薬等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より各種の抗真菌剤が開発されてきたが、有効性や耐性菌出現等の面からみて満足し得るものは少なく、新規抗真菌剤の開発が要望されている。
これまでに見出された抗真菌活性を示す化合物の一群として、アンチマイシンＡ類化合物が知られている。アンチマイシンＡ類化合物としては、アンチマイシン（Ａｎｔｉｍｙｃｉｎ）Ａ１ａ、Ａ１ｂ〜Ａ８ａ、Ａ８ｂの１６種類が放線菌から単離され公知となっている（非特許文献１）。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｒｏｗら著 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｖｏｌ． ５０： ７２９−７３３， １９９７
【０００４】
【発明が解決すべき課題】
本発明の課題は、抗真菌活性を有する新規な化合物、該化合物の微生物学的製造方法、及び該化合物を有効成分として含有する医薬等を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの背景のもと、新規な抗真菌剤を探索した結果、本発明者らが単離した放線菌ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株が新規なアンチマイシンＡ類化合物を生産すること、該化合物は強い抗真菌活性を示すことを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
［１］次式（１）から（８）のいずれかで表される化合物、
【化９】
【化１３】
［２］前記［１］記載の式（１）から（８）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分とする抗真菌剤、
［３］ストレプトミセス属に属し、式（１）から（８）のいずれかで表される化合物生産菌を培養して、その培養物から式（１）から（８）のいずれかで表される化合物を採取することを特徴とする式（１）から（８）のいずれかで表される化合物の製造方法、
［４］ストレプトミセス属に属し式（１）から（６）のいずれかで表されるで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株又はそれらの誘導株、又は（７）から（８）のいずれかで表されるで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株又はそれらの誘導株である前記［３］記載の製造方法、
［５］ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株、
［６］ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株
に関する。
【０００８】
前記式（１）から（８）のいずれかで表される化合物、又はその薬学上許容される塩は、ストレプトミセス属に属する放線菌ＳＰＡ−８８９３株或いはＳＰＡ−１０１９１株の培養により製造することができる。該ＳＰＡ−８８９３株は大阪府内で採取した土壌から、ＳＰＡ−１０１９１株は京都府内で採取した土壌から、本発明者らによってそれぞれ単離されたものである。ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株は次のような菌学的性質を有する。
【０００９】
ＳＰＡ−８８９３株
（ａ）形態的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときの形態的性質は、次のようなものである。基生菌糸はよく伸長し単純分岐をなし、気菌糸を形成する。気菌糸は直状又はゆるい曲状で、先端に２０個以上の胞子から成る胞子鎖が形成される。胞子の表面は毛状で、大きさは直径０．６〜０．８μｍ、長さ０．９〜１．２μｍほどの短桿状である。気菌糸及び基生菌糸の分断、及び胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な構造は認められない。
（ｂ）培養的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときのＳＰＡ−８８９３株の培養的性質を以下に示す。
【００１０】
１．メラニン様色素の生成
ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．６） 陰性
チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．７） 陰性
２．炭素源の利用性
Ｌ−アラビノース ＋＋
Ｄ−フルクトース ＋＋
Ｄ−グルコース ＋＋
イノシトール ＋
Ｄ−マンニトール ＋＋
ラフィノース −
Ｌ−ラムノース ＋＋
シュクロース −
Ｄ−キシロース ＋
３．化学分類学的性質
全菌体加水分解物中にＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
【００１１】
ＳＰＡ−１０１９１株
（ａ）形態的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときの形態的性質は、次のようなものである。基生菌糸はよく伸長し単純分岐をなし、気菌糸を形成する。気菌糸は直状又はゆるい曲状で、先端に５０個以上の胞子から成る胞子鎖が形成される。胞子の表面は平滑で、大きさは直径０．５〜０．６μｍ、長さ０．８〜１．０μｍほどの短桿状である。気菌糸及び基生菌糸の分断、及び胞子のう、鞭毛胞子、菌核等の特殊な構造は認められない。
（ｂ）培養的性質
ＩＳＰ培地Ｎｏ．２〜５にて２７℃、２週間培養したときのＳＰＡ−１０１９１株の培養的性質を以下に示す。
【００１２】
（ｃ）生理学的性質
１．メラニン様色素の生成
ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．６） 陰性
チロシン寒天培地（ＩＳＰ培地 Ｎｏ．７） 陰性
２．炭素源の利用性
Ｌ−アラビノース ＋＋
Ｄ−フルクトース ＋＋
Ｄ−グルコース ＋＋
イノシトール ±
Ｄ−マンニトール ＋＋
ラフィノース ±
Ｌ−ラムノース ±
シュクロース ±
Ｄ−キシロース ＋＋
３．化学分類学的性質
全菌体加水分解物中にＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
【００１４】
以上の菌学的性質より、ＳＰＡ−８８９３株及びＳＰＡ−１０１９１株はともにストレプトミセス属に属する放線菌であると同定し、それぞれストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３、ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１と命名し、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託した（それぞれ受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−１９０２７、ＦＥＲＭ Ｐ−１９０２８）。
【００１５】
上記放線菌の培養に使用される培地は液状でも固体でもよいが、通常は液体培地による振盪培養又は通気攪拌培養が有利である。使用する培地は、特に限定されるものではないが、該物質生産菌が資化しうる炭素源及び窒素源を含む栄養培地が用いられる。炭素源としては、例えばグルコース、ラクトース、グリセリン、デンプン、デキストリン、糖蜜等が挙げられる。窒素源としては、例えばポリペプトン、カザミノ酸等の蛋白質加水分解物、肉エキス、酵母エキス、大豆粕、コーンスティープリカー、アミノ酸類等の有機窒素源やアンモニウム塩や硝酸塩等の無機窒素源が挙げられる。その他、浸透圧調整、ｐＨ調整、微量成分の補給等のために、各種リン酸塩、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム等の無機塩類を培地に添加することも可能である。さらに菌の生育を促進する目的で、各種ビタミン類、核酸関連化合物等を培地に添加してもよい。なお、培養期間中に、シリコン、ポリプロピレングリコール誘導体、大豆油等の消泡剤を培地に添加することも可能である。
培養温度としては、好ましくは２０〜３７℃の範囲、更に好ましくは２５〜３０℃の範囲の温度が挙げられる。培養期間としては例えば、４〜８日間の範囲が挙げられる。培地のｐＨとして例えば、中性付近の範囲が挙げられる。
培養物から本発明の化合物を単離するには、微生物の生産する代謝物についての、通常使用される単離手段が使用できる。培養液上清中からの単離法としては、培養濾液からの通常の単離法、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着もしくは分配クロマトグラフィー及びゲル濾過クロマトグラフィー等が挙げられる。これらの単離法は単独又は組み合わせて行うことができる。また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィーなどにより単離精製もできる。培養菌体から目的物を単離する場合は、濾過もしくは遠心分離等の手段で集めた菌体を、アセトンやメタノール等の親水性有機溶媒を用いて直接、菌体から抽出できる。抽出物からは、培養液上清からの単離精製法と同様の方法で、目的物を得ることができる。
【００１６】
本発明の化合物においては、それらの塩、好ましくは医薬的又は獣医薬的に許容される塩も本発明の範疇に含まれる。ここで、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩や、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩や、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩などを挙げることができる。
本発明の化合物またはその塩には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、本発明化合物またはその塩は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するが、本発明の範疇にそれら異性体や、それらの混合物も含まれる。
本発明医薬は、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤等に有効成分を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、薬学的に許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、経口投与の場合は、通常、成人の一日当たり投与量は０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲で選択すればよい。
【００１７】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
ＳＰＡ−８８９３株の培養と活性物質の単離精製
グリセロール２％、デキストリン２％、大豆粉１．５％、酵母エキス０．３％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．０に調整した培地７５ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに分注してオートクレーブで滅菌した。これに、斜面培養したストレプトミセス・エスピーＳＰＡ−８８９３株を１白金耳接種し、２７℃で４日間１３０ｒｐｍにて振盪培養して前培養とした。２リットル容坂口フラスコ８本に同組成の培地を３００ｍｌずつ分注し、オートクレーブ滅菌後、上記前培養液を２％接種し、２７℃で６日間１０５ｒｐｍにて振盪培養した。培養終了後、培養液を２０℃、９０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、菌体画分を回収した。得られた菌体画分に２リットルのアセトンを加え、室温にて１時間攪拌抽出後、抽出液を濾過により回収し、これを減圧濃縮して褐色油状物２．２ｇを得た。これを３０ｍｌの酢酸エチル−メタノール（１：１）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３×１０ｃｍ）に付し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出した。活性画分を減圧濃縮し、褐色油状物０．９７ｇを得た。これを２０ｍｌのメタノールに溶解し、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標）ＨＷ−４０Ｆを用いるカラムクロマトグラフィー（φ３×５０ｃｍ）に付し、メタノールで溶出した。活性画分を減圧濃縮し、０．３４ｇの褐色粗物質を得た。これを２ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。分取ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ−Ｐｒｅｐ（φ３×１０ｃｍとφ３×２５ｃｍを連結）、溶出液Ａ：１％ギ酸、同Ｂ：メタノール、グラジエント：Ｂ液濃度８０％から１００％へ１３０分の直線グラジエント、流速：２０ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍにおける紫外吸収、とした。下記保持時間のピークを回収し、減圧乾固することにより無色固体の各精製品を取得した。
【００１８】
取得化合物 保持時間（分） 取得量（ｍｇ）
ＳＰＡ−８８９３−ａ ４７．０ ３．５
ＳＰＡ−８８９３−ｂ ５３．５ ９．０
ＳＰＡ−８８９３−ｃ ５６．６ ８．６
ＳＰＡ−８８９３−ｄ ６３．８ ６．０
ＳＰＡ−８８９３−ｅ ６７．３ ７．８
ＳＰＡ−８８９３−ｆ ７６．１ ５．２
取得した各化合物の物理化学的性状は以下のようであった。
【００１９】
（ＳＰＡ−８８９３−ａ）
外観：薄黄色固体
分子量：５３４
分子式：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５３５．２６６１
計算値：５３５．２６５６（Ｃ２７Ｈ３９Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８７００）， ３２２（５０００）
【００２０】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，７．０）， ０．９０（６Ｈ，ｄ，６．５）， １．２０〜１．４０（５Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．２９（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５２（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６７（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｔ，７．５）， ２．５０（１Ｈ，ｍ）， ４．９７（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，１０．１）， ５．２８（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．９０（１Ｈ，ｔ，７．９）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．４）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１３．７６， １４．９８， １７．８３， ２２．１４（２Ｃ）， ２２．４１， ２７．６２， ２８．１４， ２９．２０， ３２．２５， ３３．６８， ５０．１１， ５３．６７， ７０．９３， ７４．８８， ７５．４５， １１２．５８， １１８．９８， １２０．１４， １２４．８２，１２７．４２， １５０．６３， １５９．０８， １６９．３７， １６９．３７， １７２．６０， １７２．９４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２１】
これらからＳＰＡ−８８９３−ａの構造式を、次式（１）と決定した。
【化１７】
（ＳＰＡ−８８９３−ｂ）
外観：薄黄色固体
分子量：５４８
分子式：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋：
実測値：５７１．２６０１
計算値：５７１．２６３１（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２ＮａＯ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８５００）， ３２１（４９００）
【００２３】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，６．７）， ０．９０（６Ｈ，ｄ，６．５）， １．２０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５２（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６６（１Ｈ，ｍ）， １２．６２（１Ｈ，ｓ）， ２．３７（２Ｈ，ｔ，７．５）， ２．５１（１Ｈ，ｍ）， ５．００（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，１０．０）， ５．３０（１Ｈ，ｔ，７．５）， ５．７４（１Ｈ，ｑ，７．３）， ６．９２（１Ｈ，ｔ，８．０）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，７．５）， ７．２４（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５４（１Ｈ，ｄ，７．７）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１５．１５， １８．０１， ２２．２８（２Ｃ）， ２２．６９， ２２．７６， ２６．４７， ２７．９６， ２７．７７， ３２．４０， ３３．８７， ３６．１９， ５０．３８， ５３．７３， ７０．９６， ７４．８８， ７５．４９， １１２．４６， １１８．８６， １１９．９９， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．８１， １６９．１０， １６９．８１， １７２．３２， １７２．６４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２４】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｂの構造式を、次式（２）と決定した。
【化１８】
（ＳＰＡ−８８９３−ｃ）
外観：薄黄色固体
分子量：５４８
分子式：Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＨＲＥＳＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋：
実測値：５７１．２５９９
計算値：５７１．２６３１（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ２ＮａＯ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２６８００）， ３２１（４７００）
【００２６】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８５（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．２０〜１．４０（８Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．４７（１Ｈ，ｍ）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６８（１Ｈ，ｍ）， ２．３６（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．９）， ５．３０（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７４（１Ｈ，ｑ，７．１）， ６．９２（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，７．６）， ７．２４（１Ｈ，ｄ，７．１）， ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５４（１Ｈ，ｄ，７．１）， １２．６２（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．４２， １３．９６， １５．１６， １７．９９， １８．８８， ２２．５６， ２８．２８， ２９．２１， ２９．３３， ３１．５８， ３２．１２， ３４．０６， ５０．１７， ５３．７１， ７０．９３， ７４．８６， ７５．４１， １１２．４２， １１８．８４， １１９．９７， １２４．６５， １２７．２６， １５０．３９， １５８．８３， １６９．０７， １６９．８１， １７２．４２， １７２．６６
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００２７】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｃの構造式を、次式（３）と決定した。
【化１９】
（ＳＰＡ−８８９３−ｄ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９８９
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２８１００）， ３２１（４９００）
【００２９】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８３（６Ｈ，ｄ，６．７）， ０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．１０〜１．５０ （８Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６６（１Ｈ，ｍ）， ２．３６（２Ｈ，ｍ）， ２．５０（１Ｈ，ｍ）， ４．９９（１Ｈ，ｍ）， ５．０８（１Ｈ，ｔ，９．９）， ５．２８（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．１）， ６．９０（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０６（１Ｈ，ｄ，７．６）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，７．１）， ７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５３（１Ｈ，ｄ，７．１）， １２．６１（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．４０， １５．１６， １８．０１， １８．８９， ２２．７１， ２２．８１， ２６．５１， ２７．９７， ２９．２２， ３１．６５， ３２．１６， ３４．０８， ３６．１９， ５０．３９， ５３．７３， ７０．９７， ７４．８８， ７５．５０， １１２．４５， １１８．８６， １１９．９７， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．７７， １６９．１１， １６９．８１， １７２．３８， １７２．６５
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３０】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｄの構造式を、次式（４）と決定した。
【化２０】
（ＳＰＡ−８８９３−ｅ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９７２
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２７４００）， ３２１（４８００）
【００３２】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８７（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．９２（６Ｈ，ｄ，６．４）， １．１０〜１．４０（９Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．５５（２Ｈ，ｍ）， １．５６（１Ｈ，ｍ）， １．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．８）， ５．２７（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．８９（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．９）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１４．０７， １５．１６， １８．０１， ２２．３１（２Ｃ）， ２２．６４， ２７．１６， ２７．７７， ２８．５６， ２９．０８， ３１．６０， ３２．３９， ３３．８０， ５０．２１， ５３．７３， ７０．９３， ７４．８８， ７５．４６， １１２．４５， １１８．８６， １１９．９８， １２４．６８， １２７．２７， １５０．４２， １５８．８１， １６９．１０， １６９．８１， １７２．３１， １７２．６６
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３３】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｅの構造式を、次式（５）と決定した。
【化２１】
（ＳＰＡ−８８９３−ｆ）
外観：薄黄色固体
分子量：５７６
分子式：Ｃ３０Ｈ４４Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５７７．３１５４
計算値：５７７．３１２５（Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２９１００）， ３２１（５１００）
【００３５】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｄ，６．２）， ０．８６（３Ｈ，ｔ，７．１）， ０．８７（３Ｈ，ｔ，７．０）， １．１０〜１．４０（１２Ｈ，ｍ）， １．２７（３Ｈ，ｄ，６．４）， １．３０（３Ｈ，ｄ，６．７）， １．４５（１Ｈ，ｍ）， １．６４（１Ｈ，ｍ）， １．６９（１Ｈ，ｍ）， ２．３４（２Ｈ，ｍ）， ２．５２（１Ｈ，ｍ）， ４．９６（１Ｈ，ｍ）， ５．０７（１Ｈ，ｔ，９．８）， ５．２７（１Ｈ，ｔ，７．６）， ５．７２（１Ｈ，ｑ，７．０）， ６．８９（１Ｈ，ｔ，８．１）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，７．７）， ７．２３（１Ｈ，ｄ，８．０）， ７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ，７．９）， １２．５９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１１．２１， １３．９８， １４．９７， １７．８３， １８．７２， ２２．４７， ２７．０３， ２８．４５， ２８．９５， ２９．０８， ３１．４６（２Ｃ）， ３２．０１， ３３．９５， ５０．１４， ５３．６６， ７０．９１， ７４．８８， ７５．４４， １１２．５８， １１８．９７， １２０．１３， １２４．８２， １２７．４２， １５９．０８， １５０．６２， １６９．３６， １７０．０８， １７２．６７， １７２．９４
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００３６】
これらからＳＰＡ−８８９３−ｆの構造式を、次式（６）と決定した。
【化２２】
実施例２
ＳＰＡ−１０１９１株の培養と活性物質の単離精製
グリセロール２％、デキストリン２％、大豆粉１．５％、酵母エキス０．３％、硫酸アンモニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％を含み、ｐＨ７．０に調整した培地７５ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに分注してオートクレーブで滅菌した。これに、斜面培養したストレプトミセス・エスピーＳＰＡ−１０１９１株を１白金耳接種し、２７℃で４日間１３０ｒｐｍにて振盪培養して前培養とした。２リットル容坂口フラスコ８本に同組成の培地を３００ｍｌずつ分注し、オートクレーブ滅菌後、上記前培養液を２％接種し、２７℃で８日間１０５ｒｐｍにて振盪培養した。培養終了後、培養液を２０℃、９０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、菌体画分を回収した。得られた菌体画分に２リットルのアセトンを加え、室温にて１時間攪拌抽出後、抽出液を濾過により回収し、これを減圧濃縮して褐色油状物１．５ｇを得た。これを３０ｍｌの酢酸エチル−メタノール（１：１）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３×１０ｃｍ）に付し、酢酸エチル−メタノール（１：１）で溶出した。活性画分を減圧濃縮し、褐色油状物０．５９ｇを得た。これを２０ｍｌのメタノールに溶解し、ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ（登録商標） ＨＷ−４０Ｆを用いるカラムクロマトグラフィー（φ３×５０ｃｍ）に付し、メタノールで溶出した。活性画分を減圧濃縮し、０．１６ｇの褐色粗物質を得た。これを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣに注入した。分取ＨＰＬＣの条件は、カラム：Ｗａｋｏｐａｋ（登録商標）Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ−Ｐｒｅｐ（φ３×１０ｃｍとφ３×２５ｃｍを連結）、溶出液Ａ：１％ギ酸、同Ｂ：メタノール、グラジエント：Ｂ液濃度８０％から１００％へ１３０分の直線グラジエント、流速：２０ｍｌ／分、検出：２４０ｎｍにおける紫外吸収、とした。保持時間６４．０分のピークを回収し、減圧乾固することによりＳＰＡ−１０１９１−ａ及びＳＰＡ−１０１９１−ｂの混合物１．３ｍｇを取得した。取得した化合物の物理化学的性状は以下のようであった。
【００３８】
（ＳＰＡ−１０１９１−ａ，ｂ）
外観：薄黄色固体
分子量：５６２
分子式：Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ９
高速電子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能高速電子衝撃質量スペクトル（ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：
実測値：５６３．２９５２
計算値：５６３．２９６９（Ｃ２９Ｈ４３Ｎ２Ｏ９）
紫外可視吸収スペクトルλｍａｘ（メタノール中）ｎｍ（ε）：
２２８（２６８００）， ３２１（５０００）
【００３９】
１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ６）δｐｐｍ：
０．８０（ｄ，５．８）， ０．８１（ｔ，６．４）， ０．９３（ｔ，７．３）， ０．９７（ｄ，６．４）， １．１７（ｄ，６．４）， １．１０〜１．４０（ｍ）， １．２７（ｄ，６．４）， １．３０（ｄ，６．７）， １．４８（，ｍ）， １．６６（ｍ）， １．７１（ｍ）， ２．１３（ｍ）， ２．２４（ｄ，６．７）， ２．４０（ｍ）， ２．５２（ｍ）， ４．９８（ｍ）， ５．０８（ｔ，９．７）， ５．２７（ｔ，７．６）， ５．７２（ｑ，７．０）， ６．９１（ｔ，７．８）， ７．０５（ｄ，６．４）， ７．２２（ｄ，８．１）， ７．９２（ｂｒｓ）， ８．４９（ｓ）， ８．５３（ｄ，７．９）， １２．６０（ｓ）
１３Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ６）δｐｐｍ：
１１．３７， １１．７１， １４．９７， １６．７４， １７．８５， １８．９９， ２２．４２（２Ｃ）， ２４．４６， ２５．４８， ２６．４６， ２８．６４， ２９．４６， ３４．０３， ３６．０９， ４１．２６， ４３．２３， ５０．１２， ５３．６７， ７０．９１， ７４．９０， ７５．２９， １１２．５４， １１９．００， １２０．０９， １２４．８４， １２７．４１， １５０．６４， １５９．０８， １６９．３９， １７０．０７， １７１．４４， １７２．９３， １７５．１９
溶解性：水、ヘキサンに不溶、メタノール、ＤＭＳＯに可溶
【００４０】
単離した本物質はＳＰＡ−１０１９１−ａとＳＰＡ−１０１９１−ｂが８５：１５の比率で混ざった混合物であったが、混合物のまま構造式を決めることができ、ＳＰＡ−１０１９１−ａの構造式は次式（７）と決定した。
【化２３】
また、ＳＰＡ−１０１９１−ｂの構造式は次式（８）と決定した。
【化２４】
実施例３
抗真菌活性の測定
本発明化合物の抗真菌活性をＣａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ ＮＢＲＣ１０７０７を被験菌として測定した。すなわち、３０℃で２４時間、サブロー液体培地（Ｄ−グルコース４％、ポリペプトン１％、ｐＨ未調整）で振盪前培養したＮＢＲＣ１０７０７株１ｍｌと、オートクレーブ後５０℃に冷却したサブロー寒天培地（Ｄ−グルコース４％、ポリペプトン１％、寒天１．５％、ｐＨ未調）７ｍｌとを混和し、平板に固めた。これに、ＤＭＳＯで溶解希釈した本発明化合物を２μｌずつ滴下し、３０℃で２日間インキュベートして発育阻止円の有無を観察した。結果は以下の通りとなり、本発明化合物は抗真菌活性を示した。
【００４３】
【発明の効果】
前記式（１）から（８）で表される新規アクチノマイシンＡ類化合物又はその塩は抗真菌活性を示し、抗真菌剤として有用である。
Claims (6)
- 次式（１）から（８）のいずれかで表される化合物。
- 請求項１記載の式（１）から（８）のいずれかで表される化合物又はその塩を有効成分とする抗真菌剤。
- ストレプトミセス属に属し、式（１）から（８）のいずれかで表される化合物生産菌を培養して、その培養物から式（１）から（８）のいずれかで表される化合物を採取することを特徴とする式（１）から（８）のいずれかで表される化合物の製造方法。
- ストレプトミセス属に属し式（１）から（６）のいずれかで表されるで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株又はそれらの誘導株、又は（７）から（８）のいずれかで表される化合物の生産菌がストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株又はそれらの誘導株である請求項３記載の製造方法。
- ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−８８９３株。
- ストレプトミセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）ＳＰＡ−１０１９１株。
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|---|---|---|---|---|
| CN114957198A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-08-30 | 宁波大学 | 一种抗霉素类化合物及其制备方法和用途 |
-
2002
- 2002-09-25 JP JP2002279698A patent/JP2004115418A/ja active Pending
Cited By (2)
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| CN114957198A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-08-30 | 宁波大学 | 一种抗霉素类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2023184724A1 (zh) * | 2022-03-29 | 2023-10-05 | 宁波大学 | 一种抗霉素类化合物及其制备方法和用途 |
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