JP2004002456A - 9−デスオキソタキサン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 タキソール、タキソール類似体、バッカチンIIIまたは10−デスアセチルバッカチンIIIを、C9ケト置換基を選択的に還元して対応するヒドロキシル基とする方法に付す。
【選択図】なし
Description
R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR14と共にカーボネートを形成;
R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共にオキソを形成;
R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成;
R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCOR30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成;
R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR6aと共にオキソを形成;
R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR6と共にオキソを形成;
R7は水素、またはR7aと共にオキソを形成;
R7aは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、またはR7と共にオキソを形成;
R9は水素;
R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはアシルオキシ;
R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成;
R10aは水素、−OCOR29、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR10と共にオキソを形成;
R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール;
X2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
X3およびX4はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
X5は−COX10、−COOX10、−COSX10、−CONX8X10または−SO2X11;
X6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヒドロキシ保護基;
X7はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはスルフヒドリル保護基;
X8は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
X9はアミノ保護基;
X10はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール;
X11はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−OX10または−NX8X14;
X14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール。]。
で示されるバッカチンIIIまたは10−デスアセチルバッカチンIIIの誘導体にも関する。該化合物は、一連の新しい四環タキサンを合成するための重要な中間体である。
本発明の他の目的および特徴は、部分的には自明であり、部分的には以下の説明において示す。
アルケニル基(不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数2〜6で、炭素原子数15までの低級アルケニルである。アルケニル基は直鎖または分枝状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、アリール、ヘキセニルなどを包含する。
アルキニル基(不置換のもの、または前記の種々の置換基を有するもの)は、好ましくは、主鎖の炭素原子数2〜6で、炭素原子数15までの低級アルキニルである。アルキニル基は直鎖または分枝状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、アリール、ヘキシニルなどを包含する。
ヘテロアリール基(不置換のもの、または種々の置換基を有するもの)は、炭素原子数5〜15で、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含する。置換基は、アルカンオキシ、保護ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどを包含する。
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール基並びに本発明中に記載する基の置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり得、および/または窒素、酸素、イオウ、ハロゲンを含み得、例えば低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ)、ハロゲン(例えばクロロまたはフルオロ)、ニトロ、アミノおよびケトを包含する。
トリオール(18)は、1,2−カーボネート(19)にも容易に変換し得る。反応式8に示すように、通常の激しい条件下にカーボネート(19)をアセチル化して、カーボネート(21)を得る;反応式6に示すように、カーボネート(19)にアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬を付加すると、C4に遊離ヒドロキシル基を有するC2エステルが生成する。
C7ジヒドロおよび他のC7置換タキサンは、反応式11、12および12aに示すように合成し得る。
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
CH2Cl2(50ml)中の、10−デアセチルバッカチン(III)(300mg、0.55ミリモル)およびn−Bu4NBH4(709mg、2.76ミリモル)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液と共に20分間撹拌することによって、反応を停止した。有機相を、NaHCO3水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−メタノール(50:1)で溶出して、10−デアセチル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)256mg(85%)を得、これをCH2Cl2から再結晶した。
1H NMR(CD3OD、500MHz)δ8.11(m、2H、ベンゾエート オルト)、7.61(m、1H、ベンゾエート、パラ)、7.49(m、2H、ベンゾエート、メタ)、6.11(d、J=5.5Hz、1H、H2)、5.09(d、J=5.5Hz、1H、H10)、4.99(d、J=8.5Hz、1H、H5)、4.80(ddd、J=10.0、6.0、1.5Hz、1H、H13)、4.55(d、J=5.5Hz、1H、H9α)、4.23(d、J=8.0Hz、1H、H20α)、4.13(dd、J=8.0、1.0Hz、1H、H20β)、3.89(dd、J=10.0、7.0Hz、1H、H7)、3.23(d、J=5.5Hz、1H、H3)、2.47(ddd、J=15.0、8.5、7.0Hz、1H、H6α)、2.33(dd、J=15.0、6.0Hz、1H、H14α)、2.21(s、3H、4Ac)、2.20(ddd、J=15.0、10.0、1.0Hz、1H、H14β)、1.91(d、J=1.5Hz、3H、Me18)、1.83(ddd、J=15.0、10.0、1.0Hz、1H、H6β)、1.72(s、3H、Me16)、1.59(s、3H、Me19)、1.16(s、3H、Me17)。
THF(0.35ml)中の、10−デアセチル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)(50mg、91.6ミリモル)およびトリエチルアミン(128ml、916ミリモル)の撹拌した溶液に、クロロトリエチルシラン(185ml、641ミリモル)を加え、その反応混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液および塩水で洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出して、7,10−ビス−O−トリエチルシリル−10−デアセチル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)53mg(75%)を得た。
CH2Cl2(5ml)中の、バッカチン(III)(215mg、0.367ミリモル)の溶液に、n−Bu4NBH4(944mg、3.67ミリモル)を加え、その混合物を、室温で48時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液と共に20分間撹拌することによって、反応を停止した。有機相を、NaHCO3水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより分離した。CH2Cl2−アセトン(2:1)で溶出して、9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)111mg(51%)を得、これを酢酸エチル−エーテル−ヘキサンから再結晶した。
m.p.160−162℃、[α]25 Na−3.6°(c 0.055、CHCl3)。
THF(36ml)中のトリエチルアミン(0.330ml、2.35ミリモル)の溶液に、0℃で、トリエチルシリルクロリド(0.39ml、2.35ミリモル)を加えた。この混合物に、THF(10ml)中の9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)(276mg、0.47ミリモル)の溶液を加えた。その溶液を室温に昇温し、49時間撹拌した。MeOH(1ml)を加え、混合物を10分間撹拌した。得られた溶液を、飽和NaHCO3水溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(100ml)および塩水(100ml)で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗残渣(0.3g)を得た。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2−酢酸エチル)により、7−O−トリエチルシリル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)(297mg、89%)を得た。
無水ピリジン(0.7ml)中の7−O−トリエチルシリル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソバッカチン(III)(140mg、0.196ミリモル)の撹拌した溶液に、室温で、TMSCl(0.24ml、1.9ミリモル)を加えた。反応混合物を36時間撹拌後、酢酸エチル(50ml)で希釈し、その混合物を飽和NaHCO3水溶液(25ml)に注いだ。有機相を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。生成物をSiO2の小パッドで濾過(15%EA−ヘキサンで溶出)することにより分離して、7−O−トリエチルシリル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(140mg、94%)を得た。
無水THF(2.5ml)中のKH(250mg、鉱油中35%、ペンタン3×1mlで洗ったもの; 2.19ミリモル)の撹拌した懸濁液に、無水THF(4ml)中の7−O−トリエチルシリル−9β−ヒドロキシ−9−デオキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(142mg、0.18ミリモル)の溶液を、0℃で加えた。5分後、混合物を室温に昇温し、30分間撹拌した後、−10℃に冷却した。反応を停止するために、反応混合物にAcOH/THF溶液(1.6M、0.15ml)を加え、同じ温度で5分間撹拌した後、酢酸エチル(50ml)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(50ml)に注ぎ、有機相を塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2; 25%酢酸エチル−ヘキサン)に付して、出発物質(29mg、21%)を回収し、7−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセチル−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(107mg、75%)を得た。
THF(0.35ml)中の、7−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセチル−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(72mg、0.09ミリモル)およびトリエチルアミン(128ml、916ミリモル)の溶液に、クロロトリエチルシラン(185ml、641ミリモル)を加え、その反応混合物を、室温で24時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液および塩水で洗った。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出して、7,10−ビス−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセチル−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)63mg(75%)を得た。
無水CH2Cl2(2.5ml)中の、7−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセチル−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(47mg、0.06ミリモル)、NMO(9mg、0.077ミリモル)および4Aモレキュラーシーブ粉末(25mg)の懸濁液を、室温で5分間撹拌後、触媒量(約1mg)のTPAPを加えた。混合物を1時間撹拌後、粗いSiO2の小パッドで濾過(20%酢酸エチル−ヘキサンで溶出)した。濾液を蒸発させて、7−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセトキシ−10−オキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(45.5mg、97%)を得た。
無水THF(0.2ml)中の7−O−トリエチルシリル−9β−アセトキシ−9−デオキソ−10−デアセトキシ−10−オキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(14mg、0.018ミリモル)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気中、室温で、THF中のSmI2の溶液(0.1M、1ml)を加え、得られた溶液を1.5時間撹拌した。反応混合物を空気に曝して過剰のSm(II)を不活性化し、酢酸エチル(20ml)で希釈し、混合物を氷冷0.2N−HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を5%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2; 15%酢酸エチル−ヘキサン)により分離して、7−O−トリエチルシリル−9−デオキソ−10−デアセトキシ−10−オキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(10mg、81%)を得た。
ポリエチレンバイアル内の、アセトニトリル(2.25ml)およびTHF(2.25ml)中の、7−O−トリエチルシリル−9−デオキソ−10−デアセトキシ−10−オキソ−13−O−トリメチルシリルバッカチン(III)(30mg、0.025ミリモル)の溶液に、ピリジン(0.048ml)および48%HF水溶液(0.075ml)を滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌後、酢酸エチル(20ml)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)により、7−O−トリエチルシリル−9−デオキソ−10−デアセトキシ−10−オキソバッカチン(III)(22mg、80%)を得た。
10−デアセチル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−N−デベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)タキソールの製造
THF(1ml)中の7,10−(ビス)−O−トリエチルシリル−10−デアセチル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシバッカチン(III)(95mg、0.123ミリモル)の溶液に、−45℃で、THF中の(TMS)2NLiの0.98M溶液(0.250ml)を滴下した。−45℃で1時間後、THF(1ml)中のシス−1−(t−ブトキシカルボニル)−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼチジン−2−オン(137mg、0.37ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を6時間にわたって徐々に0℃に昇温した後、水溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(2'R,3'S)−2',7,10−(トリス)−O−トリエチルシリル−10−デアセチル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−N−デベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)タキソール127mgおよび(2'S,3'R)異性体8mgを得た。
1H NMR(CD3OD、500MHz) δ8.10(d、J=7.0Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.61(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.50(m、2H、ベンゾエート メタ)、7.41(d、J=8.0Hz、2H、フェニル オルト)、7.36(m、2H、フェニル メタ)、7.28(m、1H、フェニル パラ)、6.18(m、1H、H13)、6.18(d、J=5.5Hz、1H、H2β)、5.18(br s、1H、H3')、5.10(d、J=5.5Hz、1H、H10)、4.99(d、J=8.2Hz、1H、H5)、4.91(d、J=9.3Hz、1H、NH)、4.59(br s、1H、H2')、4.51(d、J=5.5Hz、1H、H9)、4.22(d、J=8.0Hz、1H、H20α)、4.16(d、J=8.0Hz、1H、H20β)、3.86(dd、J=9.5、7.5Hz、1H、H7)、3.13(d、J=5.5Hz、1H、H3)、2.48(m、1H、H6α)、2.29(m、1H、H14α)、2.28(s、3H、4Ac)、2.19(m、1H、H14β)、1.85(ddd、J=15.1、9.6、1.4Hz、1H、H6β)、1.79(s、3H、Me16)、1.78(s、3H、Me18)、1.61(s、3H、Me19H)、1.42(s、9H、t−Bu)、1.29(s、3H、Me17)。
3'−デスフェニル−3'−(2−チエニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールの製造
THF(1.0ml)中の7,10−(ビス)−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルバッカチン(III)(70.0mg、0.09ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.10ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(1.0ml)中のシス−1−t−ブトキシカルボニル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(2−チエニル)アゼチジン−2−オン(103.8mg、0.27ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2',7,10−(トリス)−O−トリエチルシリル−3'−デスフェニル−3'−(2−チエニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物97.4mgを得た。
1H NMR(MeOH、300MHz) δ8.11(d、J=7.1Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.61(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.48(m、2H、ベンゾエート メタ)、7.25(dd、J=5.4、1.2Hz、1H、チエニル)、7.14(d、J=3.3Hz、1H、チエニル)、7.03(dd、J=5.4、3.9Hz、1H、チエニル)、6.18(m、1H、H13)、6.18(d、J=5.5Hz、1H、H2)、5.23(br s、1H、H3')、5.07(d、J=5.5Hz、1H、H10)、4.97(d、J=8.1Hz、1H、H5)、4.84(d、J=9.3Hz、1H、NH)、4.52(br s、1H、H2')、4.50(d、J=5.5Hz、1H、H9)、4.23(d、J=8.1Hz、1H、H20α)、4.16(d、J=8.1Hz、1H、H20β)、3.92(dd、J=9.4、7.5Hz、1H、H7)、3.13(d、J=5.5Hz、H3)、2.47(m、1H、H6α)、2.26(m、1H、H14α)、2.27(s、3H、4Ac)、2.16(m、1H、H14β)、1.84(ddd、J=15.1、9.4、1.2Hz、H6β)、1.79(s、3H、Me16)、1.76(s、3H、Me18)、1.62(s、3H、Me19)、1.39(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.27(s、3H、Me17)。
3'−デスフェニル−3'−(2−フリル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールの製造
THF(1.0ml)中の7,10−(ビス)−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルバッカチン(III)(70.0mg、0.09ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.10ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(1.0ml)中のシス−1−t−ブトキシカルボニル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(2−フリル)アゼチジン−2−オン(99.5mg、0.27ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2',7,10−(トリス)−O−トリエチルシリル−3'−デスフェニル−3'−(2−フリル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物94.3mgを得た。
1H NMR(MeOH、300MHz) δ8.10(d、J=7.1Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.60(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.51(m、2H、ベンゾエート メタ)、7.40(m、1H、フリル)、6.37(m、1H、フリル)、6.34(m、1H、フリル)、6.17(m、1H、H13)、6.16(d、J=5.4Hz、1H、H2)、5.24(br s、1H、H3')、5.11(d、J=5.5Hz、1H、H10)、4.86(d、J=8.1Hz、1H、H5)、4.83(d、J=9.3Hz、1H、NH)、4.50(d、J=5.5Hz、1H、H9)、4.45(br s、1H、H2')、4.21(d、J=8.1Hz、1H、H20α)、4.13(d、J=8.1Hz、1H、H20β)、3.92(dd、J=9.4、7.5Hz、1H、H7)、3.11(d、J=5.5Hz、H3)、2.46(m、1H、H6α)、2.24(m、1H、H14α)、2.21(s、3H、4Ac)、2.15(m、1H、H14β)、1.79(ddd、J=15.1、9.4、1.2Hz、H6β)、1.77(s、3H、Me16)、1.73(s、3H、Me18)、1.61(s、3H、Me19)、1.37(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.26(s、3H、Me17)。
3'−デスフェニル−3'−(イソブテニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールの製造
THF(1.0ml)中の7,10−(ビス)−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルバッカチン(III)(70.0mg、0.09ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.10ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(1.0ml)中のシス−1−(t−ブトキシカルボニル)−3−(2−メトキシイソプロピルオキシ)−4−(イソブテニル)アゼチジン−2−オン(84.5mg、0.27ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2',7,10−(トリス)−O−トリエチルシリル−3'−デスフェニル−3'−(イソブテニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−9β−ヒドロキシ−10−デスアセチルタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物88.3mgを得た。
1H NMR(MeOH、300MHz)δ8.11(d、J=7.1Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.61(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.48(m、2H、ベンゾエート メタ)、6.13(m、1H、H13)、6.12(m、1H、H2)、5.21(br s、1H、H3')、5.02(d、J=5.3Hz、1H、H10)、4.93(d、J=8.1Hz、1H、H5)、4.85(d、J=9.1Hz、1H、NH)、4.84(d、J=8.5Hz、1H、Me2C=CH−)、4.50(br s、1H、H2')、4.50(d、J=5.5Hz、1H、H9)、4.22(d、J=8.1Hz、1H、H20α)、4.18(d、J=8.1Hz、1H、H20β)、3.89(dd、J=9.4、7.5Hz、1H、H7)、3.12(d、J=5.5Hz、H3)、2.45(m、1H、H6α)、2.31(m、1H、H14α)、2.29(s、3H、4Ac)、2.18(m、1H、H14β)、1.85(ddd、J=15.1、9.4、1.2Hz、H6β)、1.81(s、3H、Me16)、1.76(s、3H、Me18)、1.72(s、6H、イソブテニルの2Me)、1.61(s、3H、Me19)、1.39(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.26(s、3H、Me17)。
N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールの製造
THF(0.5ml)中の7−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトバッカチン(III)(30.0mg、0.047ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.05ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(0.5ml)中のシス−1−t−ブトキシカルボニル−3−トリエチルシリルオキシ−4−フェニルアゼチジン−2−オン(53.1mg、0.14ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2',7−(ビス)−O−トリエチルシリル−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物43.7mgを得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.11(d、J=7.1Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.63(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.50(m、2H、ベンゾエート メタ)、7.40−7.29(m、5H、ベンゾエート、フェニル)、6.11(td、J=7.8、1.0Hz、1H、H13)、5.94(d、J=6.4Hz、1H、H2)、5.52(d、J=9.8Hz、1H、H3')、5.27(d、J=9.3Hz、1H、NH)、4.93(dd、J=8.8Hz、1H、H5)、4.64(br s、1H、H2')、4.32(d、J=8.3Hz、1H、H20α)、4.18(d、J=8.3Hz、1H、H20β)、3.88(br s、1H、2'OH)、3.71(m、1H、H7)、3.11(d、J=5.1Hz、1H、H3)、3.10(d、J=15.7Hz、H9α)、2.88(d、J=16.1Hz、1H、H9β)、2.54(m、1H、H6α)、2.44(m、1H、H14β)、2.29(s、3H、4Ac)、2.26(m、1H、H14α)、2.02(br s、1H、7OH)、1.88(s、1H、1OH)、1.80(m、1H、H6β)、1.65(s、3H、Me18)、1.55(s、3H、Me16)、1.46(s、3H、Me19)、1.35(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.29(s、3H、Me17)。
3'−デスフェニル−3'−(イソブテニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールの製造
THF(0.5ml)中の7−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトバッカチン(III)(30.0mg、0.047ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.05ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(0.5ml)中のシス−1−t−ブトキシカルボニル−3−(2−メトキシ−イソプロピルオキシ)−4−(イソブテニル)−アゼチジン−2−オン(44.1mg、0.141ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2'−O−(2−メトキシイソプロピル)−7−O−トリエチルシリル−3'−デスフェニル−3'−(イソブテニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物40.8mgを得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.12(d、J=7.2Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.64(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.51(m、2H、ベンゾエート メタ)、6.12(t、J=7.5Hz、1H、H13)、5.95(d、J=6.2Hz、1H、H2)、5.30(d、J=8.9Hz、1H、NH)、4.94(d、J=8.2Hz、1H、H5)、4.88(d、J=8.9Hz、1H、Me2C=CH−)、4.79(td、J=8.9、2.4Hz、1H、H3')、4.34(d、J=8.2Hz、1H、H20α)、4.27(dd、J=5.5、2.7Hz、1H、H2')、4.19(d、J=8.2Hz、1H、H20β)、3.73(m、1H、H7)、3.67(br s、1H、2'OH)、3.13(d、J=5.1Hz、1H、H3)、3.12(d、J=15.7Hz、1H、H9α)、2.90(d、J=15.7Hz、1H、H9β)、2.55(m、1H、H6α)、2.47(m、1H、H14β)、2.32(s、3H、4Ac)、2.28(m、1H、H14α)、2.04(br s、1H、7OH)、1.88(s、1H、1OH)、1.82(m、1H、H6β)、1.79(s、3H、Me18)、1.76(s、6H、2Me イソブテニル)、1.57(s、3H、Me16)、1.47(s、3H、Me19)、1.40(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.30(s、3H、Me17)。
3'−デスフェニル−3'−(2−チエニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールの製造
THF(0.5ml)中の7−O−トリエチルシリル−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトバッカチン(III)(25.0mg、0.039ミリモル)の溶液に、−45℃で、ヘキサン中のLiN(SiMe3)2の0.98M溶液(0.05ml)を滴下した。−45℃で0.5時間後、THF(0.5ml)中のシス−1−t−ブトキシカルボニル−3−トリエチルシリルオキシ−4−(2−チエニル)−アゼチジン−2−オン(45.0mg、0.117ミリモル)の溶液を、混合物に滴下した。溶液を0℃に昇温し、その温度に1時間保った後、THF中のAcOHの10%溶液(1ml)を加えた。混合物を、飽和NaHCO3水溶液および60/40酢酸エチル/ヘキサンに分配した。有機相を蒸発して得た残渣を、シリカゲルで濾過することにより精製して、(2'R,3'S)−2',7−(ビス)−O−トリエチルシリル−3'−デスフェニル−3'−(2−チエニル)−N−デスベンゾイル−N−(t−ブトキシカルボニル)−9−デスオキソ−10−デスアセトキシ−10−ケトタキソールおよび少量の(2'S,3'R)異性体を含有する混合物36.2mgを得た。
1H NMR(CDCl3、300MHz)δ8.12(d、J=7.3Hz、2H、ベンゾエート オルト)、7.64(m、1H、ベンゾエート パラ)、7.51(m、2H、ベンゾエート メタ)、7.26(m、1H、チエニル)、7.10(d、J=3.4Hz、1H、チエニル)、6.99(dd、J=5.1、3.4Hz、1H、チエニル)、6.12(td、J=6.1、1.0Hz、1H、H13)、5.95(d、J=5.9Hz、1H、H2)、5.50(d、J=4.4Hz、1H、NH)、5.42(d、J=9.8Hz、1H、H3')、4.94(d、J=8.3Hz、1H、H5)、4.64(dd、J=4.2、2.0Hz、1H、2')、4.33(d、J=7.8Hz、1H、H20α)、4.18(d、J=7.8Hz、1H、H20β)、3.90(br s、1H、2'OH)、3.73(m、1H、H7)、3.11(d、J=15.8Hz、H9α)、3.09(d、J=5.1Hz、1H、H3)、2.90(d、J=15.6Hz、1H、H9β)、2.54(m、1H、H6α)、2.45(m、1H、H14β)、2.31(s、3H、4Ac)、2.28(m、1H、H14α)、2.01(br s、1H、7OH)、1.88(s、1H、1OH)、1.83(m、1H、H6β)、1.69(s、3H、Me18)、1.56(s、3H、Me16)、1.46(s、3H、Me19)、1.40(s、9H、3Me t−ブトキシ)、1.29(s、3H、Me17)。
全ての化合物が、IC50が0.1未満であり、細胞毒性活性であることがわかった。
Claims (2)
- 下記式で示されるタキサン:
R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR14と共にカーボネートを形成;
R2は水素、ヒドロキシ、−OCOR31、またはR2aと共にオキソを形成;
R2aは水素、またはR2と共にオキソを形成;
R4は水素、R4aと共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成、またはR5aおよびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、−OCOR30、またはR4と共にオキソ、オキシランもしくはメチレンを形成;
R5は水素、またはR5aと共にオキソを形成;
R5aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシルオキシ、R5と共にオキソを形成、またはR4およびそれらが結合する炭素原子と共にオキセタン環を形成;
R6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR6aと共にオキソを形成;
R6aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR6と共にオキソを形成;
R7は水素、またはR7aと共にオキソを形成;
R7aは水素、ハロゲン、保護ヒドロキシ、−OR28、またはR7と共にオキソを形成;
R9は水素;
R9aは水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはアシルオキシ;
R10は水素、またはR10aと共にオキソを形成;
R10aは水素、−OCOR29、ヒドロキシもしくは保護ヒドロキシ、またはR10と共にオキソを形成;
R13はヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはR1と共にカーボネートを形成;
R14aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリール;
R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。 - 下記式で示される四環タキサン:
R2は水素、ヒドロキシ、または−OCOR31;
R4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、または−OCOR30;
R7aは水素、ハロゲン、または−OR28;
R10aは水素、−OCOR29、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
R13はヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
R14は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、ヒドロキシ、または保護ヒドロキシ;
R28は水素、アシル、またはヒドロキシ保護基;
R29、R30およびR31はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環アリールまたは単環ヘテロアリール。]。
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