JP2003532677A - ペプチドデホルミラーゼ阻害物質 - Google Patents

ペプチドデホルミラーゼ阻害物質

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Abstract

(57)【要約】 ＰＤＦ阻害物質およびそれらの新規使用方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、新規抗細菌化合物の使用、およびペプチドデホルミラーゼ阻害物質
としてこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 （発明の背景） 細菌イニシエーターメチオニルｔＲＮＡは、メチオニルｔＲＮＡホルミルトラ
ンスフェラーゼ（ＦＭＴ）によって修飾されてホルミル−メチオニルｔＲＮＡを
生成する。次いで、ホルミルメチオニン（ｆ−ｍｅｔ）は、新しく合成されたポ
リペプチドのＮ−末端で取り込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（
ＰＤＦまたはＤｅｆ）は、一次翻訳生成物を脱ホルミルしてＮ−メチオニルポリ
ペプチドを生成する。ほとんどの細胞内タンパク質は、さらに、メチオニンアミ
ノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によってプロセシングされて成熟ペプチドおよび遊離
メチオニンを生成し、それを再循環させる。ＰＤＦおよびＭＡＰは、共に、細菌
増殖に必須であり、ＰＤＦは、ＭＡＰ活性に必要とされる。この一連の反応は、
メチオニンサイクルと称される（図１）。
【０００３】
【化２】
【０００４】 これまでのところ、ポリペプチドデホルミラーゼ相同遺伝子群は、細菌、葉緑
体含有植物、マウス、およびヒトにおいて見出された。植物タンパク質は、核に
コードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持すると考えられる。これは、
葉緑体ＲＮＡおよびタンパク質合成法が真正細菌の合成法と非常に類似している
という観察結果と一致している。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子ホモログのタンパク質発
現またはかかるタンパク質の機能的役割についての情報は、これまでのところ全
く証明されていなかった（Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-
168）。
【０００５】 ポリペプチドデホルミラーゼは、高普及率ゲノム配列情報が入手可能な全ての
真正細菌において見出される。ＰＤＦホモログ間の配列多様性は高く、かすかに
関係している配列間で２０％程度の低い同一性を有する。しかしながら、活性部
位の周辺の保存は非常に高く、活性部位金属の配位を必要とする１個のシステイ
ンおよび２個のヒスチジンを包含するいくつかの残基が完全に保存されている（
Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761）。
【０００６】 ＰＤＦは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが証明されており（Maze
l, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、真核生物のタンパク質合成に
は含まれず（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997
）、原核生物中では一般に保存される（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45,
1983）ので、この酵素は興味のある抗細菌標的であると認められる。したがって
、ＰＤＦ阻害物質は、潜在的に広いスペクトルの抗細菌剤として役立つことがで
きる。
【０００７】 （発明の概要） 本発明は、下記式（Ｉ）で示される新規抗細菌化合物およびそれらのＰＤＦ阻
害物質としての使用を包含する。
【０００８】 本発明は、さらに、ヒトを包含する動物におけるＰＤＦの阻害方法であって、
処置を必要とする対象体に有効量の下記式（Ｉ）で示される化合物を投与するこ
とを含む方法を提供する。
【０００９】 （発明の詳細な記載） 本発明の方法に有用な化合物は、下記式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ｘは、ＣまたはＯであり； ｎは、１または２であり； Ａｒは、フェニル、アザインドリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピ
ラジニル、ベンゼンチオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチ
ル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアフェニル、フリル、ピリダジニ
ル、チエニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、およびチアゾリルからなる群から
選択されるアリール基であり；かかるＡｒは、炭素１〜９個の置換されていても
よいアルキルまたはシクロアルキル、ハロ、炭素１〜９個のアルコキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、炭素１〜９個のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここ
で、アルキルおよびアルキレン基は、独立して、炭素１〜９個のものである）、
置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、ア
ザインドリル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択さ
れる１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい］ で示される化合物から選択される。
【００１０】 本明細書で用いる場合、「アルキル」は、炭素−炭素単結合によって一緒に連
結された、置換されていてもよい炭化水素基を表す。該アルキル炭化水素基は、
直鎖であっても、枝分れしていても、または環状であってもよく、飽和または不
飽和であってもよい。好ましくは、該基は直鎖である。好ましくは、該基は非置
換である。好ましくは、該基は飽和している。好ましいアルキル基はＣ1-4アル
キルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００１１】 本明細書で用いる場合、「アリール」は、２個までの共役結合または縮合した
環系を含有している、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する置換さ
れていてもよい芳香族基を表す。「アリール」としては、炭素環式アリール基、
複素環式アリール基およびビアリール基が挙げられ、それらの全ては、置換され
ていてもよい。好ましいアリール基は、非置換、一置換、二置換または三置換さ
れているフェニルまたはナフチルである。
【００１２】 本発明に有用な好ましい化合物は、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[３−(５−アザインドール)フェノキシ]
エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(７−キノリノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(５−イソキノリノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(３−メチル−２−ピリジル)プロピルア
ミン、 Ｎ−ヒドロキシ−(２−フェノキシエチル)ホルムアミド、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エ
チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ブロモフェノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−ベンジルオキシフェノキシ)エチル
アミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)
エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,３−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(３−メチルプロピオナート)フェ
ノキシ]エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アセチルフェノキシ)エチルアミン
、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)エ
チルアミン；および Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−メチルフェノキシ)エ
チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−１−イルオキシ)エチルア
ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−２−イルオキシ)エチルア
ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エ
チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−クロロフェノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアミ
ン からなる群から選択される。
【００１３】 医薬上許容される塩および錯体もまた本発明に含まれる。塩酸塩、臭化水素酸
塩およびトリフルオロ酢酸塩が好ましい。本発明の化合物は、１個またはそれ以
上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ形態および光学活性形態で存在
し得る。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内であ
ると考えられる。
【００１４】 式Ｉで示される化合物は、使用される方法の例示であり、特許請求の範囲にお
いて定義された発明の範囲を限定するものではない以下の代表的なスキームに従
って製造することができる。Ｘ＝Ｃ、Ｏである式Ｉで示される化合物はスキーム
１と類似の方法によって製造することができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】 Ｓｗｅｒｎ条件下での酸化のような慣用手段によってアリールアルコール（１
−スキーム−１）からアリールアルデヒド（２−スキーム−１）を製造すること
ができる。該アルデヒドを、ピリジンのような溶媒中、ヒドロキシルアミン・塩
酸塩で処理することによって、オキシム（３−スキーム−１）が形成される。該
オキシムを酸性条件下にてシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによっ
てヒドロキシルアミン（４−スキーム−１）を製造する。最後に、該ヒドロキシ
ルアミンを、ジクロロメタンのような溶媒中、ギ酸および無水酢酸から形成され
た混酸無水物で処理することによってＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（
５−スキーム−１）を得る。
【００１７】
【化５】
【００１８】 別法として、Ｘ＝Ｏ、Ｃである式Ｉで示される化合物は、スキーム２と類似の
方法によって製造することができる。アリールアルコール（１−スキーム−２）
を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下にてＮ−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)カル
バミン酸tert−ブチルで処理して二保護ヒドロキシルアミン（２−スキーム−２
）を得る。ＣＨ2Ｃｌ2中にてＴＦＡで脱保護し、次いで、該アミンをスキーム１
で記載したようにホルミル化して、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（４
−スキーム−２）を得る。
【００１９】 別法として、Ｘ＝Ｏである式Ｉで示される化合物は、スキーム−３に示される
新規固相法によって製造することができる。アルデヒド（１−スキーム−３）を
、ピリジンのような溶媒中、ヒドロキシルアミン・塩酸塩で処理することによっ
てオキシム（２−スキーム−３）を製造することができる。該オキシムを、酸性
条件下にてシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元してヒドロキシルアミン
（３−スキーム−３）を得、ギ酸と無水酢酸とから製造した混酸無水物を用いて
ホルミル化して、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（４−スキーム−３）
を得る。次いで、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（４−スキーム−３）
を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基を用いて２
−クロロ−トリチル樹脂上に負荷する。次いで、樹脂結合５−スキーム−３を、
テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱保護し
て６−スキーム−３を得る。遊離ヒドロキシルを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下に
て芳香族アルコールで処理し、次いで、樹脂から切断して（５％ＴＦＡ／ジクロ
ロメタン）、アリールＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（８−スキーム−
３）を得る。
【００２０】
【化６】
【００２１】 式（Ｉ）で示される残りの化合物の合成は、化学官能基の適当な操作および保
護と共に、上記した方法および実験セクションに記載する方法と類似の方法によ
って行われる。
【００２２】 ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的な製薬業務に従って医薬
組成物として処方される。
【００２３】 本発明の化合物は、気道感染および／またはグラム陽性感染を包含するがそれ
らに限定されない細菌感染の治療に有用である。
【００２４】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、抗生物質に
ついての標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与
、直腸投与、吸入による投与または頬側投与により投与することができる。
【００２５】 経口投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許
容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤およびロゼ
ンジ剤として処方することができる。シロップ処方物は、一般に、当該化合物ま
たは塩の、フレーバーまたは着色剤を含む液体担体、例えば、エタノール、落花
生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からなる。該組成物
が錠剤の剤形である場合、固体処方物の調製にルーチン的に用いられる医薬担体
を使用することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム
、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースお
よびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、
例えば、ハードゼラチンカプセルシェル中にて上記担体を用いるような、ルーチ
ン的カプセル化が適当である。当該組成物がソフトゼラチンシェルカプセルの剤
形である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの、分
散液または懸濁液の調製にルーチン的に用いられる医薬担体が考えられ、ソフト
ゼラチンカプセルシェルに取り込まれる。
【００２６】 典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、非経口上許容される油、例えば
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または
ゴマ油を含有していてもよい無菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液から
なる。
【００２７】 典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与され得る液剤、懸濁剤または乳
剤の剤形、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンの
よう慣用的な噴射剤を用いるエアゾール剤の剤形である。
【００２８】 典型的な坐剤処方物は、結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコ
ール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれ
らの合成アナログと共に、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２９】 典型的な経皮処方物は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリー
ム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または、薬用硬膏剤、パッチ剤
または膜剤の剤形である。
【００３０】 好ましくは、当該組成物は、患者が単一用量を投与することができるような、
単位投与剤形、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤である。
【００３１】 経口投与用の各投与単位は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩０.１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは、１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の各投与単位は、適
当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容
される塩０.１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与用の各投与単位
は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含
有する。局所用処方物は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜５.
０％含有する。
【００３２】 経口投与用の日用量は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬上許容される塩約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇで
ある。非経口投与用の日用量は、適当には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ
／ｋｇである。鼻腔内投与または経口吸入用の日用量は、適当には、約１０〜約
５００ｍｇ／人である。当該活性成分は、所望の活性を示すのに十分なように１
日１〜６回投与できる。
【００３３】 本発明に従って本発明の化合物を投与した場合、許容されない毒物学的作用は
全く予想されない。
【００３４】 式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性は、以下の試験によって証明される
： 生物学的検定法： スタヒロコッカス・アウレウス（S. Aureus）またはイー・コリ（E. Coli）Ｐ
ＤＦ活性を、Lazennec & Meinnel, (1997)“Formate dehydrogenase-coupled sp
ectrophotometric assay of peptide deformylase”Anal. Biochem. 244, pp. 1
80-182によって開発された連続酵素結合検定法をマイナーな修飾を伴って用いて
２５℃で測定する。反応混合物は、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.６
）、１５ｍＭ ＮＡＤ、０.２５Ｕギ酸デヒドロゲナーゼと一緒に５０ｕＬ中に含
有される。基質ペプチドｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒは、ＫM濃度で含まれる。
該反応は、１０ｎＭ ＰＤＦ（Ｄｅｆ１）酵素の添加によって引き起こされ、吸
光度を３４０ｎｍで２０分間モニターリングする。
【００３５】 抗微生物活性検定法 ナショナル・コミティ・フォー・クリニカル・ラボラトリー・スタンダード（
National Committee for Clinical Laboratory Standards）（NCCLS）推奨法、D
ocument M7-A4、“Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria
that Grow Aerobically”（出典明示により本明細書の記載とする）を用いてブ
ロス微量希釈によって全細胞抗微生物活性を測定した。当該化合物を０.０６〜
６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈法にて試験した。一群の１２株を当該検
定法にて評価した。この一群は、以下の研究株からなる：スタヒロコッカス・ア
ウレウス・オックスフォード（Staphylococcus aureus Oxford）、ストレプトコ
ッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）Ｒ６、ストレプトコッカス
・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）ＣＮ１０、エンテロコッカス・フェカ
ーリス（Enterococcus faecalis）Ｉ、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemoph
ilus influenzae）Ｑ１、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）ＤＣ０、イ
ー・コリ（E. coli）ＥＥＳ、イー・コリ７６２３（ＡｃｒＡＢ＋）、イー・コ
リ１２０（ＡｃｒＡＢ−）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumon
iae）Ｅ７０、シュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ７
９９ｗｔおよびカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）ＧＲＩ ６８１。
最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、可視増殖を阻害した化合物の最小濃度として測定し
た。ミラーリーダーを用いてＭＩＣ終末点の測定を助けた。
【００３６】 以下の実施例は、例示的なものであり、本発明の実施態様を限定するものでは
ない。
【００３７】 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン １ａ．０℃での４−フェニルブタノール（１ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ
）中溶液にＰＤＣ（７.５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌
した。次いで、該反応溶液をシリカゲルパッドにて濾過した。濾液を濃縮し、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して
無色油状物として４−フェニルブタナール（２３７ｍｇ）を得た。
【００３８】 １ｂ．４−フェニルブタナール（２３７ｍｇ）のピリジン（３ｍＬ）中溶液を
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（１３４ｍｇ）で処理し、一夜撹拌した。該反応溶
液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機物質を乾燥させ、
濃縮して、無色油状物として、シス異性体とトランス異性体との１：１混合物と
してオキシム（２５９ｍｇ）を得た。
【００３９】 １ｃ．０℃での上記オキシム（２５９ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液
にメチルオレンジ２ｍｇを添加した。撹拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（１３０ｍｇ）をゆっくりと添加し、必要に応じて、同時に、６Ｍ ＨＣｌ
／メタノール（１／１）溶液を滴下してメチルオレンジ指示薬のピンク色を維持
した。０℃で１時間撹拌した後、該反応を６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９にし、該反応
をジクロロメタンで抽出した。有機物質を乾燥させ、濃縮して無色油状物として
ヒドロキシルアミン（２４４ｍｇ）を得た。
【００４０】 １ｄ．上記ヒドロキシルアミン（２４４ｍｇ）、無水酢酸（７５０ｍｇ）、お
よびギ酸（８ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。該反応を酢酸エチルおよび
炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出精製した。有機物質を乾燥させ、濃縮し
、残留物を逆相ＨＰＬＣに付すことによって精製して、無色油状物としてＮ−ホ
ルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミンを得た。
【００４１】 上記中間体の代わりに適当な中間体を用いる以外は同様の方法で処理して、以
下の化合物を製造した： Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン、無色油状物； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(３−メチル−２−ピリジル)プロピルア
ミン、無色油状物； Ｎ−ヒドロキシ−(２−フェノキシエチル)ホルムアミド、無色油状物。
【００４２】 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアミ
ン ２ａ．メタノール（６０ｍＬ）に溶解したＯ−(２−ヒドロキシエチル)レゾル
シノール（４ｇ）および水酸化ナトリウム（１.０４ｇ）の溶液に臭化ベンジル
（４.４４ｇ）を添加し、得られた反応混合物を一夜撹拌した。この後、メタノ
ール約３０ｍＬを真空除去し、該混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し
た。有機物質を水および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２
−(３−ベンジルオキシ−フェノキシ)エタノール（５.０３ｇ）を得た。
【００４３】 ２ｂ．２−(３−ベンジルオキシフェノキシ)エタノール（５.０３ｇ）および
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニルオキシ)カルバミン酸tert−ブチル（４.８１ｇ
）の乾燥ＴＨＦ中溶液にトリフェニル−ホスフィン（５.４０ｇ）を添加し、次
いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４.１６ｇ）を添加した。該反応溶液
を１時間撹拌し、次いで、ほとんどのＴＨＦを真空除去した。得られた残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことによ
って精製して二保護ヒドロキシルアミン（７.４７ｇ）を得た。
【００４４】 ２ｃ．上記保護ヒドロキシルアミン（４.５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ（２：
１）（４５ｍＬ）中溶液を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた残留物
をジクロロエタンに２回溶解し、濃縮してさらなるＴＦＡを除去した。次いで、
残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機物質を
乾燥させ、濃縮して、薄桃色の油状物としてヒドロキシルアミン（２.５ｇ）を
得た。
【００４５】 ２ｄ．無水酢酸（０.３６ｍＬ）およびギ酸（０.１６ｍＬ）の溶液を５０℃で
１時間放置した。冷却後、この混酸無水物を上記ヒドロキシルアミン（１.０ｇ
）およびトリエチルアミン（０.５９ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液に添加した。３
０分間撹拌した後、該反応を、さらなるＣＨ2Ｃｌ2および水を用いて抽出精製し
た。有機物質を乾燥させ、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣに付すことによって精
製して、無色油状物としてＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ベンジル
オキシフェノキシ)エチルアミン（３００ｍｇ）を得た。
【００４６】 上記中間体の代わりに適当な中間体を用いる以外は同様の方法（実施例２ｂ−
２ｄ）で処理して、以下の化合物を製造した： Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エ
チルアミン、無色油状物； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−クロロフェノキシ)エチルアミン、
無色油状物。
【００４７】 ２ｅ．Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ベンジルオキシフェノキシ)
エチルアミン（３００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のメタノール（７ｍ
Ｌ）中不均質溶液をＨ2バルーン下で３時間撹拌した。次いで、該反応混合物を
セライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を黄色油状物に濃縮し、それを
逆相ＨＰＬＣに付すことによって精製して、白色固体としてＮ−ホルミル−Ｎ−
ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアミンを得た。
【００４８】 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミンエーテルの一般的な固相合成法 実施例１（ａ−ｃ）に概略記載した方法に従って、ｔ−ブチルジメチル−シリ
ルオキシアセトアルデヒドをヒドロキシルアミン（３−スキーム−３）に転換す
る。ヒドロキシルアミンを、ジクロロメタン中、ギ酸および無水酢酸（１：１）
から調製される１当量の混酸無水物および１当量のトリエチルアミンで処理して
、４−スキーム−３に示されるＮ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得る。
２−クロロトリチル樹脂、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン、およびトリ
エチルアミンのジクロロメタン中溶液を一夜振盪することによって、Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−ヒドロキシルアミンを樹脂に負荷する。次いで、該樹脂をジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランで洗浄し、再度、ジクロロメタンで洗浄する。負荷樹脂
を、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦで処理し、３時間振盪し、次いで、テトラヒドロフラン
、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、再度、ジクロロメタンで洗浄して、樹
脂上に遊離アルコールを得る。該アルコールを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件（ＤＩ
ＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ）下で一夜、適当な芳香族アルコールで処理し、次いで
、テトラヒドロフラン（３回）、ジクロロメタン、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン
、およびジクロロメタンで洗浄して、７−スキーム−３におけるような芳香族エ
ーテルを得る。樹脂をメタノール中５％ＴＦＡの溶液で１５分間処理し、次いで
、ジクロロメタンで洗浄し、次いで、メタノールで洗浄しすることによって、該
生成物を支持体から切断する。次いで、濾液を濃縮し、高処理量逆相ＨＰＬＣに
付すことによって精製して８−スキーム−３のようなエーテルを得る。
【００４９】 この方法に従って、以下の化合物を製造した： Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エ
チルアミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(７−キノリノキシ)エチルアミン、無色
油状物； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ブロモフェノキシ)エチルアミン、
白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−ベンジルオキシフェノキシ)エチル
アミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)
エチルアミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,３−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(３−メチルプロピオナート)フェ
ノキシ]エチルアミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アセチルフェノキシ)エチルアミン
、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(５−イソキノリノキシ)エチルアミン、
無色油状物； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)エ
チルアミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−メチルフェノキシ)エ
チルアミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−１−イルオキシ)エチルア
ミン、白色固体； Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−２−イルオキシ)エチルア
ミン、白色固体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｋ 31/472 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ａ // Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジーグフリード・ビー・クリステンセン・ ザ・フォース アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 (72)発明者 ジャック・ブリアン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19406、 キング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番 (72)発明者 マックスウェル・デイビッド・カミングズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ストラフォード、ウエスト・バレー・ロー ド659番 Ｆターム(参考） 4C034 AA06 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC30 CB05 MA01 MA04 NA14 ZB35 4C206 AA01 AA02 GA01 GA23 GA26 KA01 MA01 MA04 NA14 ZB35 4H006 AA01 AB20

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏであり； ｎは、整数１または２であり； Ａｒは、アザインドリル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびイソキノリニルからなる群から
    選択されるアリール基であり；かかるＡｒは、炭素１〜９個の置換されていても
    よいアルキルまたはシクロアルキル、ハロ、炭素１〜９個のアルコキシ、ヒドロ
    キシ、アミノ、炭素１〜９個のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここ
    で、アルキル基およびアルキレン基は、独立して、炭素１〜９個のものである）
    、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、
    カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される１、２また
    は３個の置換基で置換されていてもよい］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 Ａｒが３−フェニル−５−アザインドール、および５−イソ
    キノリンからなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[３−(５−アザインド
    ール)フェノキシ]エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(５−イソキノリノキシ)エチルアミン からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＣまたはＯであり； ｎが１または２であり； Ａｒがフェニル、アザインドリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピラ
    ジニル、ベンゼンチオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチル
    、オキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアフェニル、フリル、ピリダジニル
    、チエニル、ベンゾフリル、イミダゾリル、およびチアゾリルからなる群から選
    択されるアリール基であり；かかるＡｒが炭素１〜９個の置換されていてもよい
    アルキルまたはシクロアルキル、ハロ、炭素１〜９個のアルコキシ、ヒドロキシ
    、アミノ、炭素１〜９個のヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル（ここで、
    アルキルおよびアルキレン基は、独立して、炭素１〜９個のものである）、置換
    されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール、アザイ
    ンドリル、カルボキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される
    １、２、または３個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で示される化合物
    を投与することによる細菌感染の治療方法。
  5. 【請求項５】 Ａｒ基が ３−フェニル−５−アザインドール、７−キノリン、５−イソキノリン、フェ
    ニル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロ
    モフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル
    、３,５−ジクロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、４−(３−メチルプロ
    ピオナート)フェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニ
    ル、３−クロロ−４−メチルフェニル、ナフタレン、２,４,５−トリフルオロフ
    ェニル、２−クロロフェニル、および３−ヒドロキシフェニル からなる群から選択される請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 化合物が Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[３−(５−アザインドール)フェノキシ]
    エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(７−キノリノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(５−イソキノリノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(３−メチル−２−ピリジル)プロピルア
    ミン、 Ｎ−ヒドロキシ−(２−フェノキシエチル)ホルムアミド、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エ
    チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ブロモフェノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−ベンジルオキシフェノキシ)エチル
    アミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−フルオロフェノキシ)
    エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３,５−ジクロロフェノキシ)エチルア
    ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,３−ジクロロフェノキシ)エチルア
    ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−[４−(３−メチルプロピオナート)フェ
    ノキシ]エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−アセチルフェノキシ)エチルアミン
    、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)エ
    チルアミン；および Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−クロロ−４−メチルフェノキシ)エ
    チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−１−イルオキシ)エチルア
    ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(ナフタレン−２−イルオキシ)エチルア
    ミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エ
    チルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(２−クロロフェノキシ)エチルアミン、 Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチルアミ
    ン からなる群から選択される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 （気道感染（ＲＴＩ）および／またはグラム陽性ＴＰＰ（ス
    タヒロコッカス、ストレプトコッカス、およびエンテロコッカス）を包含する）
    細菌感染の治療のための請求項６記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528455A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク ペプチドデホルミラーゼ阻害物質、その使用、及びそれを含む医薬組成物
JP2008545765A (ja) * 2005-06-07 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ペプチドデホルミラーゼ（ｐｄｆ）阻害剤４

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4220377B2 (ja) * 2001-04-05 2009-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害物質
JP4266815B2 (ja) * 2001-06-05 2009-05-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
EP1585757B1 (en) * 2002-12-11 2012-08-01 GlaxoSmithKline LLC Peptide deformylase inhibitors
DE102005019181A1 (de) * 2005-04-25 2006-10-26 Novartis Ag Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1
RU2409575C2 (ru) * 2005-04-25 2011-01-20 Новартис Аг ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, КОТОРЫЕ МОЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПЕПТИДДЕФОРМИЛАЗЫ (ПДФ)
WO2007040289A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Promeditech Inc. Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same
KR100753796B1 (ko) * 2006-07-28 2007-08-31 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004152A1 (en) * 1985-12-30 1987-07-16 The Wellcome Foundation Ltd. New aryl derivatives
WO1999039704A1 (en) * 1998-02-07 1999-08-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antibacterial agents
JP2003532673A (ja) * 2000-05-05 2003-11-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害物質

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282986A (en) 1960-10-06 1966-11-01 Merck & Co Inc N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof
ATE80611T1 (de) 1985-03-16 1992-10-15 Wellcome Found Aryl-derivate.
PL154186B1 (en) 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
ATE228998T1 (de) 1997-07-31 2002-12-15 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US20040034024A1 (en) 2001-05-04 2004-02-19 Aubart Kelly M Peptide deformylase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004152A1 (en) * 1985-12-30 1987-07-16 The Wellcome Foundation Ltd. New aryl derivatives
WO1999039704A1 (en) * 1998-02-07 1999-08-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antibacterial agents
JP2003532673A (ja) * 2000-05-05 2003-11-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ペプチドデホルミラーゼ阻害物質

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008528455A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク ペプチドデホルミラーゼ阻害物質、その使用、及びそれを含む医薬組成物
JP2008545765A (ja) * 2005-06-07 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ペプチドデホルミラーゼ（ｐｄｆ）阻害剤４

Also Published As

Publication number Publication date
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