JP2003530331A - 唇の代謝保護と修復に用いる組成物 - Google Patents

唇の代謝保護と修復に用いる組成物

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 セラミド類と必須及び非必須遊離脂肪酸類との混合物、並びにβグルコセレブロシダーゼとホスホリパーゼＡ2の混合物を含む各種配合物を局所投与することによって、唇の効率的なバリア機能が修復されかつ維持される。

Description

【発明の詳細な説明】
［米国連邦政府の援助による研究と開発に基づいてなされた発明の権利に関
する記述］ この発明は、米国退役軍人管理局による連邦政府援助によってなされた。米国
連邦政府は、この発明に一定の権利を有している。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、乾燥ストレス(xeric stress)の結果としてのひび割れ、裂溝又は
落屑（鱗屑脱落）を起こしている唇を治療するため及びそのような症状の発生を
予防するために使用する局所用組成物の技術分野に属する。
【０００２】
【従来の技術】
唇は、粘膜上皮であり、粘膜組織の中でとりわけ独特の組織である。というの
は、唇は、環境に常に暴露されるので、表皮組織として機能する必要があるから
である。しかし、唇は、他の表皮組織と比べてあまり有効でないバリア機能しか
示さないので、乾燥ストレスがもたらす水分喪失や有害作用を一層受けやすい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この発明は、唇が有効なバリア機能を提供できない理由が、唇には、有効なバ
リア機能に寄与するいく種類かの脂質を生成するために必要な種類の脂質処理酵
素類が少ないことである、という発見から生まれたものである。特に、唇は、内
因性のβセレブロシダーゼ及びホスホリパーゼ類のレベルが比較的に低いので、
その分、これら酵素によってセラミド類及び遊離脂肪酸類に変換されていないグ
ルコシルセラミド類及びリン脂質類を比較的大量に含有している。生成する脂質
混合物は、その中の上記脂質類のレベルが低いので、バリア機能を保持するのに
有効な組成物ではない。そのため、唇は、一層脱水され易く、ひび割れ、裂溝及
び落屑を起こす。
【０００４】
【課題を解決するための手段】 したがって、この発明によって、唇の乾燥ストレスは、下記の幾種類かの局所
用配合物のいずれでも、塗布することによって、治療又は予防できる、というこ
とことが発見されたのである。すなわち、その配合物は、 （１）唇の含水量に影響する生理学的に活性の配合物に含まれている脂質が、 （ａ）１又は２種以上のセラミド類、 （ｂ）１又は２種以上の必須遊離脂肪酸類、及び （ｃ）１又は２種以上の非必須遊離脂肪酸類 のみである配合物、；並びに （２） （ａ）βグルコセレブロシダーゼ、又はその類似体でグルコシルセラミド類を
セラミド類に変換する実質的に類似の活性を有する類似体、及び／又は （ｂ）ホスホリパーゼＡ2、又はその類似体でリン脂質類を遊離脂肪酸類に変
換する実質的に同じ活性を有する類似体 を含有する配合物である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
用語「セラミド類」は、別名「スフィンゴイド」化合物類又は「スフィンゴ脂
質類」として知られている一クラスの化合物を意味する。これらの化合物は、ス
フィンゴシンの骨格又はこれに密接に関連した構造を有し、脂肪酸類が前記骨格
に、前記スフィンゴシン構造体のアミノ基の所でアミド結合によって連結してい
る。セラミド類の一般式は、下記のとおりである。
【０００６】
【化１】
【０００７】 上記式中、Ｒ1は、アルキル又はαヒドロキシアルキルであり、 Ｒ2は、
【０００８】
【化２】
【０００９】 又は
【００１０】
【化３】
【００１１】 であり、そして Ｒ3は、Ｃ10〜Ｃ20アルキルである。
【００１２】 用語「アルキル」は、この明細書で使用する場合、飽和及び不飽和（すなわち
、１又は２以上の二重結合を含有する）の直鎖及び分枝鎖の基であって、上記構
造式中のその基の位置によって示されるように、一価又は二価の基である。一般
に、直鎖基が好ましい。用語「αヒドロキシアルキル」は、この明細書で使用す
る場合、αヒドロキシ脂肪酸類から誘導される基を意味し、そのα位はその脂肪
酸のカルボキシル基の隣の炭素を意味する。用語「脂肪酸残基」は、−ＣＯＯＨ
基を除いた後に残っている脂肪酸の部分を意味する。
【００１３】 Ｒ1として好ましい基は、Ｃ10〜Ｃ36アルキル及びαヒドロキシＣ10〜Ｃ36ア
ルキルであるか、又は二つのサブグループ、すなわち、Ｃ14〜Ｃ20アルキル及び
αヒドロキシＣ14〜Ｃ20アルキルのサブグループもしくはＣ20〜Ｃ36アルキル及
びαヒドロキシＣ20〜Ｃ36アルキルのサブグループのいずれか、である。特に好
ましいものは、Ｃ20〜Ｃ36アルキルであり、最も好ましいものは、飽和Ｃ20〜Ｃ36 アルキルである。
【００１４】 Ｒ2として好ましい基は、
【００１５】
【化４】
【００１６】 である。
【００１７】 Ｒ3として好ましい基は、Ｃ12〜Ｃ16飽和直鎖アルキル、とりわけＣ13〜Ｃ15
飽和直鎖アルキルであり、そしてＣ13及びＣ15の飽和直鎖アルキルが最も好まし
い。
【００１８】 多くのセラミド類は、酵母などのある種の植物組織中、そして哺乳類の角質層
及び哺乳類の他の組織例えば脳組織及び神経組織中にも天然に存在している。セ
ラミド類は、これらの組織から当該技術分野で公知の方法で抽出することができ
る。ウシの脳組織とヒトの膵臓組織が通常の商業的供給源である。「セラミド類
III型」と呼ばれる混合物が、ウシ脳スフィンゴミエリンに対するホスホリパー
ゼＣの作用によって製造され、そのＲ3部分は、主としてステアリン酸（１８個
の炭素原子を有する飽和酸）及びネルボン酸（２４個の炭素原子を有する不飽和
酸）である。「セラミド類IV型」と呼ばれる混合物は、ステアリン酸及びネルボ
ン酸ではなくαヒドロキシ酸類を含有することを除いて、セラミド類III型と類
似している。これら両混合物は、化学薬剤の供給業者、例えば、Sigma Chemical
Company（米国ミズーリ州セントルイス所在）から市販されており、そして直接
抽出物でない混合物は、文献、例えば、Morrison, W.R., Biophys. Acta１７６
巻５３７頁（１９７９年）及び Carter, H.E.他、J.Lipid Res.２巻２２８頁（
１９６１年）に記載されている技術で製造することができる。一般に、７種類の
セラミド類が知られており、これらは全て、この発明を実施するのに有用である
と考えられる。
【００１９】 この明細書で「遊離脂肪酸類」と称する成分としては、αヒドロキシ脂肪酸類
及びωヒドロキシ脂肪酸類、並びに非ヒドロキシル化脂肪酸類があり、いずれも
飽和と不飽和及び直鎖と分枝鎖のものがある。直鎖の、αヒドロキシ脂肪酸類と
非ヒドロキシル化脂肪酸類が好ましい。これら脂肪酸は、一般に炭素原子が３６
個までの長さである。好ましい長さは、１２〜２０個の炭素原子である。
【００２０】 必須遊離酸は、リノール酸（炭素原子１８個、二重結合２箇所）とリノレン酸
（炭素原子１８個、二重結合３箇所）であり、これらの酸の各種異性体が含まれ
る。非必須遊離脂肪酸類は、その他の全ての脂肪酸であり、特に１２〜２０個の
炭素原子を有する脂肪酸である。好ましい非必須遊離脂肪酸類は、１６〜１８個
の炭素原子を有する脂肪酸であり、そして最も好ましいのは、ステアリン酸とパ
ルミチン酸である。また、これら遊離脂肪酸類は、トリグリセドなどこれらの酸
の糖脂質前駆体の形態で供給されることもある。
【００２１】 酵素のβグルコセレブロシダーゼ（βＤグルコシルＮアシルスフィンゴシング
ルコヒドロラーゼ、Ｅ．Ｃ．３．２．１．４５）は、グルコセレブロシド類をグ
ルコースとセラミド類とに加水分解する反応を触媒するリソソームの糖タンパク
質酵素である。この酵素は、天然に存在するヒト酵素であり、商業的に供給業者
から入手できる。この酵素の類似の活性を有するいくつかの類似体も市販されて
おり、同様にこの発明に使用できる。それら類似体の一つが、CEREZYME（登録商
標）であり、これは哺乳類の細胞培養を利用する組換えＤＮＡ技法によって製造
される。この類似体は、イミグルセラーゼとしても知られているが、４９７個の
アミノ酸のモノマーの糖タンパクであり、胎盤のグルコセレブロシダーゼとは、
４９５位のアルギニンをヒスチジンで置換し、かつオリゴ糖連鎖をグリコシル化
部位においてマンノース糖で終わるように修飾した点で、異なる。もう一つの類
似体は、CEREDASE（登録商標）（アルグルセラーゼ）であり、これは、ヒトβグ
ルコセレブロシダーゼのオリゴ糖連鎖を修飾して、その非還元性末端の糖残基を
変え、これら末端が主にマンノース残基で終わるようにすることよって、製造さ
れる。これら類似体は、各々、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ所在の Gen
zyme Corporation から入手できる。
【００２２】 ホスホリパーゼＡ2は、ホスホグリセリド類のｓｎ−２アシルエステル又はア
ルキルエステルの加水分解反応を特異的に触媒して、等モル量のリソホスホリピ
ド類と遊離脂肪酸類を産生する一クラスの酵素である。この発明に使用する好ま
しいホスホリパーゼＡ2（ＰＬＡ2）は、哺乳類の分泌性ＰＬＡ2酵素類であり、
特に膵臓１型又は５型の分泌性ＰＬＡ2酵素である。ブタ、ウシ及びヒトのＰＬ
Ａ2は、化学薬剤の製造業者、例えば、米国ミズーリ州セントルイスに所在の Si
gma Chemical Company から市販されている。
【００２３】 また、βグルコセレブロシダーゼ酵素（又はその類似体）及び分泌性ホスホリ
パーゼＡ2酵素は、組み合わせてでなく、個々に塗布することもできる。いずれ
か一方を個々に塗布すると、乾燥ストレスは、部分的に軽減される。
【００２４】 この発明の各配合物は、その成分の相対量を変えることができ、特定の比率が
この発明にとって重要ではない。しかし、各場合において、特定の範囲の比率が
好ましい。（ａ）セラミド、（ｂ）必須遊離脂肪酸類、及び（ｃ）非必須遊離脂
肪酸類の組合せを含有するこの明細書に記載の配合物の場合、（ａ）：（ｂ）：
（ｃ）の好ましいモル比は、約（１〜５）：（１〜５）：（１〜５）である。よ
り好ましいモル比の範囲は、約（１〜３）：（１〜３）：（１〜３）である。あ
るいは、好ましい比率は、唇角質層中に既に存在しているコレステロールと組み
合わせて、（コレステロール）：（セラミド）：（必須遊離脂肪酸類）：（非必
須遊離脂肪酸類）のモル比が約１：１：１：１〜約３：１：１：１である最終脂
質組成物を達成する比率である。
【００２５】 この発明の組成物は、唇に直接塗布されるもので、それはリップスティックな
どの化粧製剤、又はリップクリームなどの治療製剤又は予防製剤に組み入れても
よい。これら製剤は、スティック、サブ(salve)、クリーム又は軟膏などの各種
の形態を採ることができる。これら製剤は、一般に賦形剤を含有し、唇への塗布
に使用できると知られている賦形剤を含む非毒性で医薬として許容可能な任意の
賦形剤を使用することができる。例としては、ワセリン、鉱油、加工もしくは非
加工植物油類、ケイ素ベースの油類、及び他の合成油類及びワックス類である。
顔料、香料、日焼け止め剤及び保存剤などの追加の成分をも含有していてもよい
。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例は、例証のみを目的として提供するものである。
【００２７】 ＜実施例１＞ この実施例は、ヒトの表皮中の加水分解酵素の発現(expression)とヒトの唇組
織（口腔上皮）中の同じ酵素の発現とを比較した試験結果を報告する。その発現
レベルは、ノーサンブロッティング(Northern blotting)とインシトゥハイブリ
ッド形成法の両者を利用して、ｍＲＮＡのレベルを測定することによって確認し
た。また、その発現レベルは、次の方法、すなわち、免疫組織化学、生体外酵素
アッセイ、ウェスタン免疫ブロッティング、及びインシトゥザイモグラフィのう
ち少なくとも二つの方法で、タンパク質レベル／活性レベルを測定することによ
っても確認した。これらの各方法、及びその方法をこの種の確認に適用しもしく
は適応させるやり方は、当該技術分野において知られている。
【００２８】 試験結果を［表１］に示す。この表中、「Ｎ．Ｄ．」は、試験結果の値が低す
ぎて検出できなかったことを意味し、そして発現レベルは、相対的基準で表され
、「＋」符号は最低の観察レベルであることを示し、そして「＋＋＋＋」は最高
の観察レベルであることを示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】 ［表１］は、これら３種の酵素の発現が、両方の指標（ｍＲＮＡ及びタンパク
質／活性）に応じて、口腔上皮中では表皮組織中よりも有意に低いことを示して
いる。
【００３１】 ＜実施例２＞ この実施例は、ヒト表皮中の角質脂質のレベルをヒトの唇組織（口腔上皮）中
の角質層脂質のレベルと比較した試験結果を報告する。試験に使用した角質層シ
ーツは、トリプシン処理によって得られ、そして全脂質を当該技術では周知の方
法である Bligh-Dyer 法で抽出した（Bligh,E.G.及び W.J.Dyer, Can. J. Bioch
em. Physiol.３７巻９１１〜９１７頁（１９５９年））。個々の脂質画分の分離
と定量は、高性能薄層クロマトグラフィで達成した。
【００３２】 試験結果を［表２］に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】 ［表２］は、セラミド類と遊離脂肪酸類のレベルは、表皮組織中より口腔上皮
中の方が有意に低いが、リン脂質類と糖脂質類のレベルは表皮組織中より口腔上
皮中の方が有意に高く、そしてコレステロールのレベルは殆ど変わらないことを
示している。
【００３５】 ＜実施例３＞ この実施例は、ヒト被検者の下唇の脂質バリア機能を修復することにおける、
この発明の範囲内の各種配合物の効能を示す。上皮経由水分損失(trans-epithel
ial water loss)（ＴＥＷＬ）を電解水分析器（米国ペンシルベニア州ウォーリ
ントン所在の MEECO, INC.）によって測定した。
【００３６】 ＴＥＷＬの基準(baseline)（処置前）のレベルは、正常表皮が０．１５ｍｇ／
ｃｍ2／ｈより低いのに対して、２．０±０．０２５ｍｇ／ｃｍ2／ｈであった。
使用した配合物は、次のとおりであった。Ｎｏ．１ ： プロピレングリコールとエタノールの混合物（容積比で７：３）に
溶解した、モル比が１：２：２で１．５重量％の溶液のウシセラミド、パルミチ
ン酸及びリノール酸の混合物。Ｎｏ．２ ： ０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝食塩水（ｐＨ５．５）に溶解した０
．２５％濃度のβグルコセレブロシダーゼと膵臓分泌リパーゼの混合物。Ｎｏ．３ ： プロピレングリコールとエタノールの混合物（容積比で７：３）に
溶解した、モル比が１：１：２：２で１．５重量％の溶液のウシセラミド、コレ
ステロール、パルミチン酸及びリノール酸の混合物。賦形剤のみ ： プロピレングリコールとエタノール（容積比で７：３）の混合物
。
【００３７】 試験は、年齢が２５〜４０歳の４名の若い成人被検者に対して実施し、合計０
．２ｍＬの各配合物を、下唇の直径０．５ｃｍの寸法の部位に塗布して行った。
処置を開始してから２、４及び６時間後に測定を行った。試験結果を［表３］に
示す。［表３］中の各記入数値は、ＴＥＷＬの基準レベルからの百分率を正規化
した値（すなわち、正常値への戻り具合）(the percentage normalization (i.e
., degree of return to the normal value) in TEWL from the baseline level
)（その百分率値が高ければ高いほど、その処置は効果がある）を表し、そして
それぞれの値は、３個の測定値の平均値である。
【００３８】
【表３】
【００３９】 ［表３］は、各配合物が、賦形剤のみの場合に比べて、ＴＥＷＬを低下させた
ので、バリア修復に対して正の効果があったことを示している。配合物１と２は
、配合物３より有意に優れていた。
【００４０】
【付言】
上記説明は、主として例証を目的として提供している。この明細書に記載した
発明における成分、割合、追加成分、投与方法、及び他のパラメータは、この発
明の精神および範囲内にあるままで、変更又は置換できることが、当業技術者で
あれば容易に分かるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 乾燥ストレスの予防又は修復のためヒト被検者の唇を処置す
    る方法であって、 組成物中の脂質としては、下記成分、すなわち、 （ａ）１又は２種以上のセラミド類、 （ｂ）１又は２種以上の必須遊離脂肪酸類、及び （ｃ）各々１２〜２０個の炭素原子を含有する１又は２種以上の非必須遊離脂
    肪酸類のみを、約（１〜５）：（１〜５）：（１〜５）の（ａ）：（ｂ）：（ｃ
    ）のモル比で含有する組成物を、バリア機能を維持する量でもって前記唇に塗布
    することを含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法において、 前記１又は２種以上の必須遊離脂肪酸がリノール酸及びリノレン酸からなる群
    から選択されるメンバーである ことを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法において、 前記１又は２種以上の非必須遊離脂肪酸類がパルミチン酸及びステアリン酸か
    らなる群から選択されるメンバーである ことを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の方法において、 前記１又は２種以上のセラミド類がウシセラミドのIII型及びIV型からなる群
    から選択されたメンバーである ことを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の方法において、 前記モル比が約（１〜３）：（１〜３）：（１〜３）である ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の方法において、 前記成分（ａ）がウシセラミドであり、前記成分（ｂ）がリノール酸であり、
    そして前記成分（ｃ）がパルミチン酸である ことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 乾燥ストレスの予防又は修復のためヒト被検者の唇を処置す
    る方法であって、 下記成分、すなわち、 （ａ）βグルコセレブロシダーゼ、及びその類似体であってグルコシルセラ
    ミド類をセラミド類に変換することにおいて実質的に類似の活性を有する類似体
    からなる群から選択されるメンバー、並びに （ｂ）分泌性ホスホリパーゼＡ2、及びその類似体であってリン脂質類を遊
    離脂肪酸類に変換することにおいて実質的に類似の活性を有する類似体からなる
    群から選択されるメンバー の一方又は両者を含む組成物を、バリア機能を維持する量でもって前記唇に塗布
    することを含んでなる方法。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法において、 前記成分（ａ）と（ｂ）の両者を塗布することを含んでなる ことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法において、 前記成分（ａ）がβグルコセレブロシダーゼである ことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 請求項８に記載の方法において、 前記成分（ｂ）が哺乳類の膵臓によって分泌されるホスホリパーゼＡ2である
    ことを特徴とする方法。
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