JP2003530315A

JP2003530315A - スコポラミン塩の使用

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Publication number: JP2003530315A
Application number: JP2001544883A
Authority: JP
Inventors: ルイス・エウジェニオ・アラウジョ・デ・モラレル・メーロ; クリスティーナ・ゴンサルベス・マサント; シモーネ・カストロピル・ベナーシ
Original assignee: (fapesp)
Current assignee: (fapesp)
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2003-10-14
Also published as: EP1259241A1; MXPA02005727A; EP1259241B1; DE60029252D1; WO2001043745A1; EP1259241B8; CN1454087A; CN1224389C; US20030060481A1; CA2395037A1; DE60029252T2; BR9906220A; DK1259241T3; CA2395037C; AU1978201A; ATE332137T1

Abstract

(57)【要約】癲癇重積状態の症状、脳神経外科的外傷によって生じるものを含めた大きな頭部外傷および脳への深刻な損傷性事象に続いて起こる癲癇発生を阻止するためのスコポラミンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、脳神経外科手術ならびに一般的に深刻な損傷性事象によって生じる
ものを含む、痙攣性重積状態の発症、頭部外傷に続いておこる癲癇の発生を阻止
する手段としてのスコポラミン投与に基づく予防的治療に関する。

【０００２】（背景技術）癲癇とは、運動性または非運動性癲癇発作が毒代謝性または熱性の経歴がない
場合においても繰り返される症状として定義される。この定義は、しばしば代謝
性障害または中毒に関連する極端な事例である非癲癇発作と真正癲癇とを明確に
区別する。癲癇発作と非癲癇発作は同じ様な臨床的徴候を示すが、痙攣性ひきつ
けとしての癲癇の場合、永久的に変更された背景症状を示す。このように、癲癇
を有する人々の神経系は癲癇をもたない人々のものと解剖学、生理学および薬理
学的にいろいろな意味で相違している。

【０００３】癲癇は、年間発生率１１〜１３１／１００，０００で、かつ総人口当り、有病
率１．５％との高い有病率を示す（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ及びＧｕｅｒｒｅｉｒｏ
，１９９３）。この症状の原因は、ほとんどの場合において不明であるが、とき
にはそれまでの損傷性事象と明らかに結びついている。このように、大きな頭部
外傷の結果としての癲癇発生は、損傷を受けた脳領域の範囲、位置および重症度
に依存して、１５〜８０％の範囲にわたる（ＧｕｍｎｉｔＲＪ「最新の癲癇：
原因と治療」中、「癲癇と脳損傷」、Ｐ．Ｒｏｂｂ（Ｅｄ），Ｓｙｍｐｏｓｉ
ａＳｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ｐｐ．１７７−１８３，１９８
０）。事実、大きな頭部損傷後に癲癇を発症する危険性は、総人口における危険
性よりも１３倍も高い。

【０００４】癲癇を患う幾人かの患者は、入手可能な薬理的治療に対して不応性であり、脳
神経外科術を必要とされている。しかしながら、もっともよい医療センターです
ら、外科的介入はいつも完全な発作抑制の結果は得られない（Ｇｅｒｍａｎｏ
ＩＭ，ＰｏｕｌｉｎＮ及びＯｌｉｖｉｅｒＡ．「反復性側頭葉癲癇のための再
手術」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，８１：３１−３６，
１９９４）。実際には、癲癇病巣が完全に取り除かれても、なおも手術後に発作
が持続する状態では、外科手術行為自体が癲癇を誘発する脳外傷のもととなる可
能性が存在する（ＳｐｅｒｌｉｎｇＭＲ，ＳｋｏｌｎｉｃｋＪ及びO'Connor
ＭＪ，「側頭葉切除術後の感覚的刺激の予後値」、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３８（
Ｓｕｕｌ．８）８０，１９９７）。既に言及したように、大きな頭部外傷は明ら
かにその後の癲癇発症に関与している。

【０００５】目下、入手可能な抗癲癇薬は癲癇を有する人の７０％において発作を制御する
ことができる（ＹａｃｕｂｉａｎＥＭＴ，「癲癇の薬学的治療（ｔｒａｔａｍ
ｅｎｔｏｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｓｏｄａｓｅｐｉｌｅｐｓｉａ）」、Ｌｅ
ｍｏｓＥｄｉｔｏｒｉａｌ，ＳａｏＰａｕｌｏ，１９９９）。発作制御におけ
るこのかなりな成功にもかかわらず、入手可能な薬剤は、実際には抗癲癇薬では
なく、むしろ、抗発作薬である。癲癇治療において入手可能な薬剤は根底にある
癲癇状態を変化あるいは抑制しないで、単に癲癇発作を抑制するだけである。事
実、現在まで、大きな頭部外傷後に既に癲癇を有する患者において、真の癲癇薬
剤を評価するために実施した十分に制御された臨床試験は、全てこれまで失敗に
終わっている（ＴｅｍｋｉｎＮＲ，ＤｉｋｍｅｎＳＳ及びＷｉｎｎＨＲ，「
抗癲癇薬の開発」中の「発作阻止のための臨床試験」、ＪＦｒｅｎｃｈ，ＩＬ
ｅｐｐｉｋ及びＭＡＤｉｃｈｔｅｒ（Ｅｄｓ），Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ−Ｒａｖ
ｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ｐｐ．１７９−’８
８，１９９８）。その結果として、神経系障害に関与する重症状態の後に、癲癇
発症の危険性が存在すると知られているにもかかわらず、目下、入手可能な予防
的方策は存在していない（ＭｅｌｌｏＬＥＡＭ，「癲癇の薬剤と治療（Trament
o medicamentoso das epilepsia」中、「O desenvolvimento medicamentoso de
novas estruturas moleculares）」、ＥＭＴＹａｃｕｂｉａｎ（Ｅｄ），Ｌｅ
ｍｏｓＥｄｉｔｏｒｉａｌ，ＳａｏＰａｕｌｏ，ｐｐ．１０７−１１５，１９
９９，Ｔｅｍｋｉｎほか、１９９８ｏｐ．Ｃｉｔ．）。

【０００６】（発明の開示）本発明は大きな頭部外傷後に続いておこる癲癇の予防を目的とする。これはラ
ットの実験用癲癇モデルを使用した結果に基づく。ラット実験の最初のシリーズ
では、アセチルコリンを合成する特定の神経細胞集団（基底前脳コリン作用性神
経細胞）の選択的破壊が、その後の癲癇発生を抑制したことを観察した。その結
果は基底前脳コリン作用性神経細胞の機能的遮断の結果であると仮定して、この
系の可逆的薬理学的アンタゴニストを試験した。すなわち、我々はラットの癲癇
モデルでの癲癇発生阻止における潜在性を評価するために、コリン作用性アンタ
ゴニスト（拮抗薬）であるスコポラミンを使用した。

【０００７】（発明を実施するための最良の形態）本発明は、ラットにおいて、脳障害の誘発がコリン作用性アゴニストであるピ
ロカルピンの投与によって生じる癲癇の実験モデルに基づく。このモデルの本来
の記述では、ラットまたはマウスにピロカルピンを注入した後、約２０〜３０日
後、自発的反復性癲癇発作が現れる（ＴｕｒｓｋｉＷＡ，Ｃａｖａｌｈｅｉｒ
ｏＥＡ，ＳｃｈｗａｒｚＭ，ＣｚｕｃｚｗａｒＳＪ，Ｋｌｅｉｎｒｏｋ，Ｚ
及びＴｕｒｓｋｉＬ，「ラットにおいてピロカルピンによって生じる辺縁発作
：行動科学、脳波および神経薬理学研究」「行動科学的脳研究」９：３１５−３
３５，１９８３；ＭｅｌｌｏＬＥＡＭ，ＣａｖａｌｈｅｉｒｏＥＡ，Ｂａｂ
ｂＴＬ，ＫｕｐｈｅｒＷＲ，ＰｒｅｔｏｒｉｕｓＪＫ，ＴａｎＡＭ及びＦｉ
ｎｃｈＤＭ，「慢性癲癇のピロカルピンモデルにおける発作の回路機構：細胞
損失と苔状線維発芽」、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ３４：９８５−９９５，１９９３
）。その特別な態様から、ピロカルピンモデルは現在、癲癇研究において最も広
く使用されている実験モデル３種のうちの１種である。

【０００８】これまでに、ピロカルピンにおいてまたは同様な癲癇モデルにおいて、癲癇の
さらなる発症を阻止するに有効であることが示されている実験的手法は存在して
いない。本発明者らによって開発された研究では、（エ）スコポラミンを使用し
て、ピロカルピンおよびカイニン酸（癲癇を誘発することが可能である他の薬剤
）の癲癇モデルにおいて、自発的反復性発作、すなわち癲癇の発生を遅延または
抑制すら可能であることが証明された。実際に癲癇発作に進行し、発症したこれ
らの動物では、スコポラミンで治療しなかった動物に比べて、有意に小さな頻度
で発生した。

【０００９】アトロピンとともにスコポラミンは、古典的なコリン作用性アゴニストであり
、ムスカリン受容体を遮断することが知られている。これらの薬剤は、他にムス
カリン受容体によって仲介されるコリン作用性伝達を遮断する能力が知られてい
る。我々の実験では、我々は温度、明／暗サイクルの制御された状態で維持され
た大人のウィスター系雄ラットを使用し、ポリプロピレンボックス中に６匹以下
のグループにまとめて入れて、水道水およびラット用固形飼料ペレットを自由に
与えた。癲癇重積状態を誘発するために、ラットに用量３２０ｍｇ／Ｋｇにてピ
ロカルピンを腹腔内投与した。

【００１０】予期したように、ピロカルピンの全身投与は、無動症、身体の震えおよび／ま
たは頭部ミオクロニー性れん縮および多量の唾液分泌を伴う口腔−顔面常同行動
を生じた。癲癇重積状態、すなわち不断の癲癇発作状態は、ピロカルピン注入後
、平均１９±５分後に発症した。コントロール群（ｎ＝１２）は、癲癇重積状態
の発生への潜在性に関しては、実験群（ｎ＝８）と異なっていなかった。実際に
、動物は無作為抽出して、その潜在性に基づいて、２つの群（コントロールおよ
び実験）のいずれかに割り当てた。癲癇重積状態の発生約９０分後に、動物にピ
ロカルピンモデルの標準的手法である、用量２５ｍｇ／Ｋｇにてナトリウムチオ
ペンタールを腹腔内注入して、高い死亡率を低下させた。

【００１１】癲癇重積状態の発症２時間後に、実験群の動物に第１初回量（２ｍｇ／ｋｇ）
のスコポラミンを腹腔内注入した。この用量は、ゲッ歯類における記憶障害を引
き起こすに必要な量の２倍である（ＲｕｄｙＪＷ，「訓練前後に投与したスコ
ポラミンは文脈上および聴覚上の恐怖条件づけの両方を損なう。」「学習と記憶
の神経生物学」、６５：７３，１９９６；ＥｌｒｏｄＫ及びＢｕｃｃａｆｕｓ
ｃｏＪＪ．「２つの受動的回避手順におけるスコポラミン誘発障害の機構評価
」、「薬学、生化学および挙動」、２９：１５，１９９８）。

【００１２】最初の連続した３日間に、スコポラミンを６時間毎に与えて、その半減期が２
．９±１．２時間であるように、一定の治療濃度を維持した。この３日間（癲癇
重積状態の誘発によって強いられたストレスに対する不確実な生存に必要な期間
）の終わりに、動物に浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ（登録商標）モデル２００２）
を移植して、その後の１４日間、スコポラミンの一定治療濃度を確実に維持した
。コントロール群の動物では、癲癇重積状態の発生２時間後に、スコポラミンよ
りもむしろ滅菌生理食塩水溶液（０．９％ＮａＣｌ）の投与を同様な手順で開始
した。

【００１３】癲癇のピロカルピンモデルでは、ピロカルピンを投与し、癲癇重積状態を誘発
した後、数週間で、動物は生きていることが可能であるかぎり長く反復する自発
的癲癇発作を発症する。このような癲癇状態はヒトでのある種の癲癇発作を十分
に模倣し、外傷後の癲癇において生じる連続事象を密接に反映するであろうと想
定される。

【００１４】癲癇重積状態の誘発後、約１５〜２０日間、すなわち自発的発作発生における
潜在期間の報告された持続時間には、１週間当り約１２時間、ビデオカメラを使
用する行動的発作のモニタリングを開始した。実験群（スコポラミン処置）は自
発的癲癇発作を実質的に低下させるか、あるいは全く示されないであろうとの我
々の最初の仮説に基づき、また誤った負の結果を避けるために、これらの動物の
ビデオモニタリングにおけるサンプリングレート（sampling rate）は、１週間
当り２４時間で実施した。動物は癲癇重積状態の誘発後、約１２０日間、ビデオ
でモニターした。記録したビデオテープは常時、２９インチワイドテレビスクリ
ーンで評価し、各動物で観察された発作を記録した。

【００１５】ビデオ記録セッション開始迄の潜在期間は、コントロール群では１８．６±２
．９日間であり、実験群では１８．４±２．８日間であり、すなわち自発的発作
が始まると報告されている期間内であった。我々は癲癇重積状態の誘発後、１日
目から自発的発作のビデオモニタリングを実施しなかったけれども、我々のサン
プリングが発作抑制（conting）法にも基づくにもかかわらず、我々は自発的発
作の発生における潜在性を記述することの方が興味深いと考える。

【００１６】表１に示す自発的発作発生の潜在性は、２つの群間の差異を明らかに示す。ビ
デオモニタリングの開始およびこのような記録のサンプリング性質に関して、上
記した制限があるにもかかわらず、コントロール群において得た値は、（エ）ピ
ロカルピンモデルを特徴付ける種々の報文で既に報告されたものと著しく類似し
ている。したがって、この類似性は自発的発作をモニタリングする我々の手法を
確証することを明らかにしている。

【００１７】表１実験群およびコントロール群における最初に記録した自発的癲癇発作発生
の潜在期間の長さ潜在性（日数）コントロール群２４．９±１０．５（１５〜４４）実験群５４．６±３７．５^＊（１８〜１１７）平均±標準偏差として表現したデータ；括弧内の数値は潜在性範囲を日数で
表す； ^＊ｐ＜０．０３（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）

【００１８】表１に示されたデータは、このモデルにおける自発的癲癇発作の発生に関して
、適用した治療（１４日間のスコポラミンの長期輸液）の防御的効果を明白に示
す。事実、実験群の平均潜在性は、コントロール群の２倍であった。もしもヒト
臨床研究にて再現するなら、この効果だけも外傷後の癲癇制御において大きな進
歩を示すであろう。

【００１９】発作頻度に関しても、コントロール群と実験群を対比すると、統計的な有意差
が得られた（表２参照）。

【００２０】表２コントロール群と実験群における自発的癲癇発作の頻度自発的発作／時間×１０００コントロール群（ｎ＝１２）７４．４９±６７．８９（２０〜２２０）実験群（ｎ＝８）２４．９８±２８．６０^＊（０〜７４）平均±標準偏差として表したデータ；括弧内の数値は潜在性の範囲を日数に
て示す； ^＊ｐ＜０．０２（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）

【００２１】表２はコントロール群の自発的癲癇発作の平均頻度が、実験群（スコポラミン
で処置）におけるものよりも３倍も高いことを明白に示す。しかしながら、各個
体の発作について、我々は２つの群には質的および量的性質において差異を見出
さなかった。既に言及した差異を除いて、これらの発作の１２０日間以上の時間
的分布は、２つの群では類似していた。両群では、自発的発作の高い頻度を有す
る動物は、１つのセッション中に１回以上の発作、続いて発作を示さないセッシ
ョンへと、集団中でこれらの発作を示す傾向にあった。しかしながら、スコポラ
ミン処置群のうち、たった２匹の動物（２５％）だけが集団中で発作を示したが
、コントロール群では７匹（５８％）が発作集団を示した。したがって、この他
の態様でも、スコポラミンによる治療は防御を生じた。この臨床的状況下では、
群集中で発作を示すことは、癲癇患者の生命の質（quality of life）を劇的に
悪くするとの疑いは存在しない。

【００２２】もっとも重要な結果の１つは、癲癇重積状態の誘発後の４ケ月の観察期間の終
了時、および実験群の各動物のビデオモニタリングの２００〜３００時間後に、
発作が記録されない１匹の動物がいて、かつ、たった１回の自発的発作を記録し
た他の１匹の動物がいた。対比するコントロール群は、発作サンプリング時間の
全数がより少ないにものかかわらず、もっとも小さな絶対値をもつ動物は、３回
の自発的発作を記録していた（表２のコントロール群の低変異範囲において示さ
れる値２０に対応する）。

【００２３】我々の結果は、大きな頭部損傷後、１４日間にスコポラミンを長期投与すると
（例えば、連続輸液、多数回投与、経皮投与）、癲癇のその後の発症を減少また
は遮断する可能性を有する。大人のウイスター系雄ラットでは、６時間毎の２ｍ
ｇ／ｋｇの投与、続いて浸透圧ポンプを使用する等用量の長期投与は、明らかな
抗癲癇効果を生じた。ヒトにおける本発明の可能性ある使用は、もちろん、適当
な用量および最適結果を達成する治療時間を決定するために臨床試験を待たねば
ならない。現在の結果は、ヒトにおける大きな頭部損傷の発生後の適当なスコポ
ラミン治療による臨床研究開発を支持している。大きな頭部外傷の頻度およびそ
の後の癲癇発症を伴うこの事象に関連する強い臨床的証拠を考慮すれば、提案す
る治療の予備的評価を達成するために、必要数の患者を募ることは難しくないで
あろう。最後に、この条件下で使用される目下、入手可能な治療が存在しないこ
とを思い出すことは重要である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 451/10 Ｃ０７Ｄ 451/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＴＲ，ＵＳ (72)発明者クリスティーナ・ゴンサルベス・マサントブラジル国、サンパウロ州、サンパウロ、ルーア・ドム・ルイス・デ・ブラガンサ、 258 (72)発明者シモーネ・カストロピル・ベナーシブラジル国、サンパウロ州、サンパウロ、ルーア・カルロス・メンドーサ、75 Ｆターム(参考） 4C064 AA03 AA27 CC01 DD01 EE03 FF03 GG03 4C086 AA01 AA02 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】癲癇の発症を阻止できることを特徴とするスコポラミン塩の
使用。
【請求項２】スコポラミン塩は、大きな頭部外傷を伴う事故の後に適用す
ることを特徴とする、請求項１記載のスコポラミンの使用。
【請求項３】スコポラミン塩は、癲癇的性質の解剖学的構造を除去する手
術後に適用することを特徴とする、請求項１記載のスコポラミンの使用。