KR100736505B1

KR100736505B1 - 스코폴라민염의 용도

Info

Publication number: KR100736505B1
Application number: KR1020027007606A
Authority: KR
Inventors: 루이즈 에우제니우 아라우주 드 모라에 스 멜루; 크리스티나 곤살베스 마쌍뜨; 씨모네 까스뜨로필 베나씨
Original assignee: 푼다싸웅 지 앙빠루 아 뻬스끼자 두 에스따두 지 싸웅 파울루 - 에피아뻬에에씨뻬
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2007-07-06
Also published as: KR20030034038A

Abstract

간질 지속 상태, 신경외과수술 외상 및 뇌의 급성 병변적 사고에 의한 외상을 포함한 큰 두부 외상후에 일어날 수 있는 간질의 발병을 예방하기 위한 스코폴라민염의 용도.

Description

스코폴라민염의 용도 {THE USE OF SCOPOLAMINE SALTS}

본 발명은 간질 지속 상태의 한 에피소드, 신경외과 수술과정 및 일반적으로 급성 병변 사건에 의해 초래되는 것들을 포함한 두부 외상 후에 일어날 수 있는 간질의 발병을 예방하기 위한 수단으로서 스코폴라민의 투여에 기초한 예방적 치료에 관한 것이다.

간질은 운동 또는 비운동 발작이 독성 대사성(toxic-metabolic) 원인이나 열성(febrile) 원인의 부재하에서도 재발하는 상태로 정의된다. 상기 정의는 종종 진성 간질로 인한 대사 장애 또는 중독과 관련된 단회의 고립 사건인 비간질 발작과는 명확히 구별된다. 간질 발작 및 비간질 발작 양자 모두 유사한 임상 증상인 경련성 발작을 가질 수 있지만, 간질은 영구 변형된 배경 상태를 의미한다. 이러한 방식으로, 간질이 있는 사람의 신경계는 해부학, 생리학 및 약리학적 면에서 간질이 없는 사람들과는 약간 상이하다.

간질은 연간 발병율이 100,000명당 11 내지 131명의 범위이고 유병율이 총인구의 1.5%인 높은 유병율을 갖는다[Guerreiro and Guerreiro, 1993]. 이 질환의 병인은, 대부분의 경우 불명이지만, 종종 이전의 병변 사건들과 분명히 연관될 수 있다. 그 자체로서, 심한 두부 외상으로 인한 간질의 발병율은 손상된 뇌 영역의 정도, 위치 및 경중도에 따라 15 내지 80%의 범위이다[Gumnit RJ. Epilepsy and brain injury. In: Epilepsy updated: Causes and treatment, P. Robb (Ed.), Symposia Specialists, Chicago, pp. 177-183, 1980]. 사실, 심한 두부 외상후에 간질의 발병 위험은 전체 인구의 발병율 보다 13배 더 높다.

일부 간질 환자는 사용가능한 약물 치료법에 난치이며 신경외과적 치료가 지적될 수 있다. 그러나, 최고의 의료 센터에서도, 외과적 개입이 항상 발작의 완전한 억제를 가져오지는 않는다[Germano IM, Poulin N and Olivier A. Reoperation for recurrent temporal lobe epilepsy. Journal of Neurosurgery, 81: 31-36, 1994]. 사실, 간질 병소가 완전히 제거된 상태에서도 여전히 수술후 발작이 지속될 수 있고, 수술 행위 그 자체가 간질을 일으킬 수 있는 뇌 외상을 구성할 수 있다[Sperling MR, Skolnick J and O'Connor MJ. Prognostic value of auras after temporal lobectomy. Epilepsia 38 (Suppl. 8): 80, 1997]. 이미 언급한 바와 같이, 심한 두부 외상은 추후의 간질의 발병과 명백히 관련이 있다.

현재 사용되는 항간질 약물은 간질 환자의 70%에서 발작을 조절할 수 있다[Yacubian EMT. Tratamento medicamentoso das epilepsias. Lemos Editorial, S

o Paulo, 1999]. 발작 조절에 이와 같이 비교적 성공적임에도 불구하고, 사용되는 약물은 실제로 항간질약이 아니라, 항발작약이다. 간질의 치료에 사용되는 약물은 근원적인 간질 상태를 변화하거나 억제하는 것이 아니라, 단지 간질 발작을 억제한다. 사실, 현재까지, 이미 간질이 있는 환자에서 (간질을 억제할 수 있는) 또는 심한 외상 후의 환자에서 (간질을 예방할 수 있는) 진정한 항간질약을 평가하기 위해 수행된 모든 대조 임상 시험(well controlled clinical trial)은 성공하지 못하였다[Temkin NR, Dikmen SS and Winn HR. Clinical trials for seizure prevention. In: Antiepileptic drug development. J French, I Leppik and MA Dichter (Eds.), Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, pp. 179-88, 1998]. 결과적으로, 신경계의 병변과 관련된 심각한 질환 후에 존재하는 간질 발병에 대한 알려진 위험에도 불구하고, 현재로서 이용가능한 예방적 전략은 없다[Mello LEAM, O desenvolvimento medicamentoso de novas estruturas moleculares. In: Tratamento medicamentoso das epilepsias. EMT Yacubian (Ed.), Lemos Editorial, S

o Paulo, pp 107-115, 1999; Temkin et al., 1998 op. Cit.].

본 발명은 심한 두부 외상 후에 일어날 수 있는 간질의 예방을 목적으로 한다. 이것은 랫트에서 실험 간질 모델을 사용한 결과를 기초로 한다. 랫트에서 첫번째 시리즈의 실험에서는, 아세틸콜린을 합성하는 특정 뉴런 집단(기저 전뇌 콜린성 뉴런)의 선택적 파괴가 간질의 추후 발작을 억제한 것으로 관찰되었다. 상기 결과가 기저 전뇌 콜린성 뉴런의 기능적인 차단의 결과일 수 있음을 가정하고, 이 시스템의 가역적인 약리학적 길항제를 시험하였다. 따라서, 본 발명자들은 콜린성 길항제인 스코폴라민을 사용하여 랫트 간질 모델에서 간질의 발병 예방에 있어서 가능성을 평가하였다.

본 발명은 랫트에서 뇌 병변의 유발이 콜린성 길항제인 필로카르핀(pilocarpine)의 투여에 의해 수행된 실험 간질 모델을 기초로 하였다. 이 모델의 최초 기술에 따르면, 랫트 또는 마우스에서 필로카르핀 주사 약 20 내지 30일 후에, 자발적인 재발성 간질 발작이 발병된다[Turski WA, Cavalheiro EA, Schwarz M, Czuczwar SJ, Kleinrok Z and Turski L. Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: behavioral, electroencephalographic and neuropathological study. Behavioral Brain Research, 9: 315-335, 1983; Mello LEAM, Cavalheiro EA, Babb TL, Kupfer WR, Pretorious JK, Tan AM and Finch DM. Circuit mechanisms of seizures in the pilocarpine model of chronic epilepsy: cell loss and mossy fiber sprouting. Epilepsia 34: 985-995, 1993]. 이러한 독특한 특징 때문에, 필로카르핀 모델은 현재 간질 연구에서 가장 널리 사용되는 3가지 실험 모델중의 하나이다.

이제까지, 필로카르핀 또는 유사 간질 모델에서 간질의 추가 발병을 예방하는데 유효한 것으로 입증된 실험 과정은 없었다. 본 발명자들에 의한 연구에서는, 스코폴라민을 사용한 경우 필로카르핀 및 카이네이트(kainate)(간질을 유발할 수 있는 다른 약제) 간질 모델 둘 모두에서 자발적인 재발성 발작, 즉 간질의 발병을 지연시키거나 심지어 억제할 수 있는 것으로 입증되었다. 궁극적으로 간질 발작이 일어나 발병한 동물에서, 이것은 스코폴라민으로 처리되지 않은 동물의 경우와 비교하여 현저하게 적은 빈도였다.

스코폴라민은 아트로핀(atropine)과 함께 고전적인 콜린성 길항제이며 무스카린 수용체를 차단하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 약물은 무스카린 수용체를 통해 매개되는 콜린성 전도를 차단하는 능력이 있는 것으로 공지되어 있다. 본 실험을 위해, 본 발명자들은 위스타계 수컷 랫트 성체를 사용하여 온도, 명/암 주기를 통제된 조건하에 유지시키고 6마리 이하 동물로 이루어진 군으로 폴리프로필렌 박스내에 두고 수도물과 랫트 사료 펠릿을 자유 섭취시켰다. 랫트에게 간질 지속 상태를 유발시키기 위해 필로카르핀을 320mg/kg의 용량으로 복강내 투여하였다.

예측한 바와 같이, 필로카르핀의 전신 투여는 무운동증, 신체 진전 및/또는 두부의 근간대성 경련 및 대량의 타액분비를 수반한 구안 상동 운동(oro-facial stereotyped movement)과 같은 일련의 행동 변화를 초래하였다. 연속적인 간질 발작 상태인 간질 지속 상태가 필로카르핀 주사후 평균 19 ±5분에 발병하였다. 대조군(n=12)은 간질 지속 상태의 발병에 대한 상기 잠복기에 있어서 실험군(n=8)과는 상이하였다. 실제로, 이 잠복기에 기초하여 동물들을 2개군(대조 및 실험)중의 하나에 무작위로 배정하였다. 간질 지속 상태의 발병 약 90분 후에, 높은 사망율을 감소시키기 위해 필로카르핀 모델에서 표준 과정으로서 동물에게 티오펜탈 나트륨을 25mg/kg의 용량으로 복강내 주사하였다.

간질 지속 상태의 발병 2시간 후에, 실험군의 동물에게 스코폴라민 최초 초기 용량(2mg/kg)을 복강내 주사하였다. 이 용량은 설치류에서 기억력 장애를 일으키는데 필요한 용량의 2배이다[Rudy JW. Scopolamine administered before and after training impairs both contextual and auditory fear conditioning. Neurobiology of Learning and Memory, 65:73, 1996; Elroid K and Buccafusco JJ. An evaluation of the mechanisms of scopolamine-induced impairment in two passive avoidance protocols. Pharmacology Biochemistry and Behavior 29:15, 1998].

처음 3일 연속 동안, 스코폴라민의 반감기가 2.9 ±1.2시간이 되면, 스코폴라민을 6시간 마다 투여하여 항정 치료 수준을 유지시켰다. 상기 3일의 기간(간질 지속 상태의 유발에 의해 부하된 스트레스에 대한 불확실한 생존에 필요한 기간)이 끝나면, 동물에게 삼투압 펌프(Alzet®, model 2002)를 피하 이식하여 후속 14일간 스코폴라민의 항정 치료 수준을 보장하였다. 대조군의 동물의 경우, 간질 지속 상태의 발병 2시간 후에, 스코폴라민이 아닌 멸균 식염 용액(0.9% NaCl)의 투여를 유사한 프로토콜로 시작하였다.

필로카르핀 간질 모델에서, 필로카르핀 투여 및 간질 지속 상태 유발시킨 지 몇주 후에는, 동물들이 생존하는 동안에 재발하는 자발적인 간질 발작을 일으킨다. 이러한 간질 상태는 사람에게서 몇가지 유형의 간질 발작을 적합하게 모방하여 외상후 간질에서 일어나는 일련의 사건을 유사하게 반영할 수 있다.

자발적인 발작의 발병에 대한 잠복기로 보고된 기간인 간질 지속 상태 유발 약 15 내지 20일 후에, 주당 약 12시간 동안 비디오카메라로 행동 발작 모니터링을 시작하였다. 실험군(스코폴라민 처리)에서 자발적인 간질 발작이 현저히 감소되거나 전혀 나타나지 않을 것이라는 본 발명자들의 초기의 가정에 기초하여, 그릇된 부정적인 결과를 피하기 위하여, 이들 동물의 비디오 모니터링에 대한 샘플링 속도를 주당 24시간 동안 수행하였다. 간질 지속 상태 유발후 약 120일 동안 동물들을 비디오 모니터링하였다. 녹화된 비디오 테이프를 29인치 와이드 텔레비젼 스크린으로 정기적으로 평가하였고 각 동물에 대해 관찰된 발작을 기록하였다.

비디오 녹화 기간의 개시에 대한 잠복기는 대조군의 경우 18.6 ±2.9일이고 실험군의 경우 18.4 ±2.8일로 자발적인 발작이 개시되는 것으로 보고된 기간내였 다. 본 발명자들이 간질 지속 상태후 1일 부터 자발적인 발작의 비디오 모니터링 을 수행하지는 않았지만, 본 발명자들의 발작 계수 방법의 샘플링 기준에도 불구하고, 본 발명자들은 자발적인 발작의 발병에 대한 잠복기를 기술하는 것이 흥미있는 것으로 생각한다.

표 1에 예시된 자발적인 발작의 발병에 대한 잠복기는 두 군간의 차이를 명확히 나타낸다. 비디오 모니터링의 개시와 이러한 녹화의 샘플링 특성에 관한 상기 제한에도 불구하고, 대조군에서 나타난 수치는 필로카르핀 모델을 특성화한 여러 논문에서 이전에 이미 보고된 수치와 매우 유사하다. 따라서, 이러한 유사성은 본 발명자들이 자발적인 발작을 모니터링하는 과정을 확인하는데 도움이 된다.

[표 1] 실험군과 대조군에 대하여 최초로 기록된 자발적인 간질 발작의 발병에 대한 잠복기
	잠복기(일)
대조군	24.9 ±10.5 (15-44)
실험군	54.6 ±37.5* (18-117)
데이터는 평균 ±표준 편차로 나타낸다; 괄호안의 수자는 잠복기 범위(일)를 나타낸다; *p < 0.03 (Mann-Whitney).

표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 표 1에 나타낸 데이터는 이 모델에서 자발적인 간질 발작의 발병에 관하여 채택한 요법(14일 동안 스코폴라민 장기간 주입)의 보호 효과를 명백히 나타낸다. 사실, 실험군의 평균 잠복기는 대조군의 2배였다. 이러한 효과가 사람의 임상 연구에서 반복될 경우, 이것만으로도 이미 외상후 간질의 조절에 있어서 큰 진보를 의미할 것이다.

발작 횟수에 관한 대조군과 실험군간의 비교는 또한 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(표 2 참조).

[표 2] 대조군과 실험군에 대한 자발적인 간질 발작의 횟수
	자발적인 발작/시간x1000
대조군(n=12)	74.49 ±67.89 (20-220)
실험군(n=8)	24.98 ±28.60* (0-74)
데이터는 평균 ±표준 편차로 나타낸다; 괄호안의 수자는 잠복기 범위(일)를 나타낸다; *p < 0.02 (Mann-Whitney).

표 2는 대조군의 경우 자발적인 간질 발작의 평균 횟수가 실험군(스코폴라민 처리) 보다 3배 높았음을 명확히 나타낸다. 그러나, 각각의 개별적인 발작에 있어서, 본 발명자들은 두 군간에 질적 또는 양적인 성질에 관한 차이는 발견하지 못하였다. 120일의 기간 동안 이러한 발작의 시간적인 분포는, 이미 언급한 차이를 제외하고, 두 군간에 유사하였다. 두 군 모두에서, 자발적인 발작 횟수가 더 높은 동물들은 한 기간에 1회 발작 후에 무발작 기간을 나타내기 보다는 군발성 발작을 나타내는 경향이 있었다. 그러나, 스코폴라민 처리군중 2마리 동물(25%)만이 군발성 발작을 일으킨 반면, 대조군중 7마리 동물(58%)이 군발성 발작(seizure clustering)을 나타내었다. 따라서, 이러한 기타 특성에 있어서도, 스코폴라민 처리는 보호를 초래하였다. 임상적인 조건에서, 군발성 발작이 간질 환자의 삶의 질을 심하게 악화시킨다는 것은 의심의 여지가 없다.

가장 중요한 결과중의 하나는 간질 지속 상태 유발 후 4개월의 관찰 기간의 종료시와 실험군의 각 동물에 대한 200 내지 300시간의 비디오 모니터링 후에, 한 동물에서는 발작이 전혀 기록되지 않았고 또다른 동물에서는 단지 1회의 자발적인 발작만이 기록되었다. 이에 비해 대조군은 발작 샘플링 총 시간수가 훨씬 더 적음에도 불구하고, 최소 절대치를 가진 동물이 3회의 자발적인 발작(표 2의 대조군의 하한 편차 범위에서 표시된 수치 20에 상응함)을 기록하였다.

본 발명자들의 결과는 큰 두부 외상 후에 14일간의 스코폴라민의 장기 투여(예를 들어, 연속 주입, 반복 투여(multiple administration), 경피 투여)는 간질의 추후 발병을 감소시키거나 방지할 가능성이 있음을 시사한다. 위스타계 랫트 수컷성체에서, 6시간 마다 2mg/kg 투여후 동등량을 삼투압 펌프로 장기 투여시 명백한 항간질 효과가 나타났다. 사람에서 본 발명의 가능한 사용은 당연히 최적의 결과를 얻기 위해 적합한 투여량 및 치료 기간을 설정하기 위한 임상 시험에 의존해야 할 것이다. 본 결과는 사람에서 큰 두부 외상 직후에 스코폴라민을 사용한 임상 연구의 전개를 지지한다. 큰 두부 외상의 빈도 및 이러한 사건과 추후 간질 발병을 연관시키는 강한 임상적 증거를 고려하면, 제안된 치료법의 예비 평가를 수행하기 위하여 필요한 수의 환자를 모집하는 것은 어렵지 않을 것이다. 마지막으로, 이러한 질병에 사용될 수 있는 유용한 치료법이 현재로서 존재하지 않는다는 것을 상기하는 것이 중요하다.

Claims

스코폴라민 염을 포함하는 후천성 간질의 발병을 차단하기 위한 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 후천성 간질의 발병이 큰 두부 외상 사고의 결과임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 후천성 간질의 발병이 간질 유발성 해부학적 구조의 제거 수술의 결과임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.