JP2003530298A - 痙攣症を処置するためのニセルゴリンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、脳脊髄管の病状が含まれる神経疾患の錐体経路の痙攣症を処置するためのニセルゴリンの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性の処置におけるニセ
ルゴリンの使用に関する。

【０００２】 痙性は、例えば筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、
原発性側索硬化症または脳血管性の事故のような錐体経路の発作に共通する神経
疾患の臨床的特徴である。

【０００３】 ニセルゴリン（nicergoline）、すなわち(8β)-10-メトキシ-1,6-ジメチル-エ
ルゴリン-8-メタノール-5-ブロモニコチネート(Sermion(商標))は、特にα-遮断
およびα2-抗アドレナリン性（CARPENE C.et al.,J.Pharmacol.14,57-66 (1983)
)、抗−虚血性（CAHN R.et al.,Chem.Abstracts,107,228784x(1987)；UEDAT et
al.,Chem.Abstracts,118,225224f(1993))、抗-カルシウム性（TAKAHASHI K.et a
l.,Br.J.Pharmacol.,100,705-710(1990))、酸化防止性（TANAKA M.et al.,Neuro
sci.Let.,248,67-72(1998))および抗トロンビン性(Chem.Abstracts,105,54314k(
1986))を有する。これは記憶および学習能力を向上させる（Chem.Abstracts,113
,52358u,(1990)；Chem.Abstracts,111,108396h,1989；Chem.Abstracts,109,8620
8c,1988；Chem.Abstracts,106,12788e,1987；Chem.Abstracts,115,198237s,1991
)。

【０００４】 ここで今、ニセルゴリンが錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性、特
に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化
症または脳血管性の事故中の痙性を減少させることが分かった。

【０００５】 Charcot's病およびGehrig's病としても知られている筋萎縮性側索硬化症（ALS
）は、最初にCharcotにより1865年に記載された。ALSは運動ニューロンの変性か
ら生じる致死的な疾患である。この疾患には進行性の麻痺が伴い、運動および呼
吸機能の喪失、そして次いで症状の最初の出現から２〜８年の間に死亡する。

【０００６】 強直は中でもこの症状の臨床的特徴である。その程度は変動性であり、ほとん
ど強直していないか、または強直していない患者とは反対に大変強直した患者を
見い出すことは普通である。

【０００７】 この強直は一般に錐体症候群の緊張亢進（または拘縮または痙性）に関連し、
そして通常、錐体経路に限定された発作によると考えられている。

【０００８】 しかし臨床的には、観察される強直を錐体の発作だけに関連づけることはいつ
も簡単であるとは限らない。

【０００９】 この理由は、錐体の強直（または拘縮または痙性）と錐体外路の強直（または
硬縮）との間を識別する必要があるからである。

【００１０】 錐体の拘縮（Ch.Foix 腱反射として知られている運動トーヌスの増加）は、臨
床的には弾性があり、この拘縮は筋肉挿入点が分離されるようになると強化され
るようになり、そして四肢の運動のスピードに伴い悪化し、そして運動した四肢
に最初の姿勢を与える。錐体の拘縮は上肢の屈筋および下肢の伸筋を支配し、遠
位筋肉で優勢である。

【００１１】 一方、錐体外路の硬縮（Ch.Foix “姿勢反射(posturereflex)"プラスチックト
ーヌス(plastic tonus)(緊張の誇張)は、蝋状変性の弾性抵抗の感覚であり、こ
れは反復したゆるやかな受動的運動により弱まる。これはすべての筋肉、主に近
位（近節短縮）の筋肉に影響を及ぼす。四肢の緊張は受動的な筋肉の短縮（shor
tning）中に拡大し、Ch.Foix 姿勢反射の過度の興奮を規定する（Struempellの
固定硬縮:Struempell's fixing rigidity）。これは四肢を観察者が設定した位
置に固定する傾向にある。これに関連しては、緊張病およびカタレプシーに類似
している。

【００１２】 最後に、このような緊張における変化は前方発作をより反映する抵抗硬縮（op
positional rigidity)またはGegenhaltenの硬縮と組合わさるはずである。これ
は錐体外路の硬縮に類似するが、その変動する性質および患者がリラックスしよ
うとする時のその誇張によりそれらとは異なる。

【００１３】 確かな量のデータが、ALSに罹患している患者の錐体外路系の発作を好んで論
じている。

【００１４】 ALSおよびパーキンソン病の既知の関連に加えて（特にGuamの解剖−臨床複合
体（anatomo-clinical complex）において）、種々の解剖−臨床実験は中央灰白
質の発作を対象化した。1925年の初期にI.BertrandおよびL.Van Bogaert(Rev.Ne
urol.,32,779-806(12925))は、ALSに罹患している患者の大脳皮質および中央灰
白質の拡散発作を報告した。1972年にP.Castaigne et al.(Rev.Neurol.,127,401
-414(1972))は、ALSの19の異例(“atypical")な症例のうちの16例において、中
央灰白質の発作を認めたが、これらの患者に臨床的な錐体外路の兆候は見られな
かった。黒質に発作をもつALSの隔離された症例も報告された（S.M.Chou,Dekker
pub.pp.133-181(1992))。6-フルオロドーパを用いたPETスキャンにより、Takag
ashi et al.(J.Neural.Transm.,5,17-26(1993))は、錐体外路系の発作の明らか
な臨床的兆候が無いにもかかわらず、すべての患者でフルオロドーパの取り込み
に減少を示した。この減少は疾患の時間経過とともに次第に目立つように思われ
る。

【００１５】 臨床的な経験から、ほとんどの強直患者は混合強直(mixed stiffness)：錐体
および錐体外路を有することが示されている。ALSに罹患している患者に観察さ
れる強直の混合した原因を支持する重要な論点は、この症状が錐体の痙性に通常
使用される筋弛緩処置が得られないか、比較的得られない点にある（バクロフェ
ン（baclofen)、ベンゾジアゼピン（benzodiazepine)およびダントロレン(dantr
olene)）。

【００１６】 硬縮と痙性との間の識別は説明的に重要であるだけでなく、このような患者の
処置にも重要である。この理由は、強直は恐らく生存予後は「好ましい」が、用
量をかなり増加するという犠牲をはらっても（場合によっては180mg/日のバクロ
フェン）通例の筋弛緩を得ることはできないか、または比較的得にくいので機能
的予後においては全く「好ましくない」からである。

【００１７】 ALSに罹患している９名の患者に関する説明的実験を行った。定めた主な基準
は、100mmの視覚的アナログ尺度を使用して測定した強直であるか、または自己
により評価される知覚された強直の程度の個別の採点である。

【００１８】 今日まで、筋萎縮性側索硬化症の処置にはリズロール（2-アミノ-6-トリフル
オロ-メトキシベンゾチアゾール)がRilutek(商標)という名前で販売されている
だけである。リズロールは主に疾患の進行を遅らせることが可能であるが、痙性
には効果がない。

【００１９】 患者は100mg/日のリズロールおよびニセルゴリンの15mg IVを第１日目に受け
、そして次の４日目に30mg IVを受ける。注入期間は低血圧の危険性を回避する
ために４時間以上であった。

【００２０】 測定はニセルゴリンの投与前後に行った。

【００２１】 結果は以下の通りである（平均±標準偏差、mmで)： ニセルゴリンの投与前の強直は67.33±25である。

【００２２】 ４日後（４〜８日）の強直は48.11±19である。

【００２３】 個体内差異は、19.22±20.5（95％Ｉ＝3.44＋35；範囲＝−８から＋57）。

【００２４】 ゼロ差での比較は有意である（ｔ＝2.809；ｐ（２α）＝0.0229）。

【００２５】 正常分布からの偏差の試験は有意ではない。

【００２６】 また本出願は、リズロールまたはリズロールの医薬的に許容される得る塩およ
びニセルゴリンの組み合わせ物、ならびに錐体経路の発作が関与する神経疾患の
錐体の痙性、特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、
原発性側索硬化症および脳血管性の事故中の痙性の処置におけるその使用に関す
る。

【００２７】 ニセルゴリンは米国特許第3 228 943号明細書に従い製造することができる。

【００２８】 リズロールは欧州特許第50551号明細書に開示されている方法に従い製造する
ことができる。

【００２９】 挙げることができるリズロールの医薬的に許容され得る塩は特に、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩またはリン酸塩のような鉱酸との付加塩、または酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノー
ルフタレイン酸塩およびメチレンビス-β-オキシナフトエ酸塩のような有機酸と
の付加塩、あるいはこのような誘導体の置換誘導体を含む。

【００３０】 ニセルゴリンは経口で、非経口でまたは直腸に使用することができる。

【００３１】 ニセルゴリンおよびリズロールの組み合わせ物は、経口で、非経口でまたは直
腸に使用することができ、同時にまたは別個にまたは経時的に連続して使用する
ことができる。

【００３２】 また本発明は、純粋な状態の、または１以上の適合性があり、しかも医薬的に
許容され得る希釈剤および／または補助剤との組み合わせ物、および／または場
合により別の医薬的に適合性があり、しかも生理学的に活性な生成物との組み合
わせ物、および場合によりリズロールまたは医薬的に許容され得るそれらの塩と
の組み合わせ物の状態のニセルゴリンを含んで成る医薬組成物に関する。

【００３３】 使用することができる経口投与用の固体組成物には、錠剤、ピル、粉剤（ゼラ
チンカプセルまたはカシェ剤）および粒剤を含む。このような組成物において、
有効成分を、澱粉、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのよう
な１以上の不活性な希釈剤と、アルゴン流下で混合する。このような組成物は希
釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような１以上
の潤滑剤、着色剤、コーティング（糖衣）またはワニスを含んで成ることができ
る。

【００３４】 使用することができる経口投与用の液体組成物には、水、エタノール、グリセ
ロール、植物油または液体パラフィンのような不活性希釈剤を含有する医薬的に
許容され得る溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエルキシルを含む。このよう
な組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、粘性付与剤、香料また
は安定化生成物を含んで成ることができる。

【００３５】 非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶剤、懸濁剤ま
たは乳剤であることができる。使用することができる溶媒または賦形剤には、水
るプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、
注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒
を含む。このような組成物は補助剤、特に湿潤剤、張性調整剤、乳化剤、沈殿防
止剤および安定化剤も含んでよい。安定化は幾つかの方法、例えば無菌濾過によ
り、滅菌剤を組成物中に包含することにより、照射により、または加熱により行
うことができる。それらはまた使用時に滅菌水に、または任意の他の注入可能な
滅菌媒質に溶解し得る滅菌固体組成物の状態で調製することもできる。

【００３６】 直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えてカカオ脂、半−合成グリセリドま
たはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐薬または直腸カプセルであ
る。

【００３７】 本発明は、錐体経路の発作、そして特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄性筋
萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症および脳血管性の事故が関与する神経
疾患の錐体の痙性の処置において有用な医薬品の製造のために、ニセルゴリン単
独またはリズロールもしくはそれらの医薬的に許容され得る塩との組み合わせ物
の使用に関する。

【００３８】 また本発明は、錐体経路の発作、そして特に筋萎縮性側索硬化症、進行性脊髄
性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症および脳血管性の事故が関与する
神経疾患の錐体の痙性を処置する方法に関し、この方法は患者にニセルゴリンま
たはニセルゴリンおよびリズロールもしくはそれらの医薬的に許容され得る塩と
の組み合わせ物を同時に、または別個に、あるいは継時的に連続して投与するこ
とから成る。

【００３９】 用量は所望する効果、処置期間および使用する投与経路に依存し；それらは５
〜10mgのニセルゴリンの単位剤形を用いて一般に成人１日あたり経口で15〜30mg
である。

【００４０】 ニセルゴリンおよびリズロールの組み合わせ物を使用する時、用量は10〜200m
gのリズロールの単位剤形を用いて一般に成人１日あたり経口で10〜400mg、およ
び５〜10mgのニセルゴリンの単位剤形を用いて成人１日あたり経口で15〜30mgで
ある。

【００４１】 一般に、医師は年齢および体重および処置する個体に対して具体的な他のすべ
ての因子に依存して適切な投薬用量を決定する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C065 AA07 AA19 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 HH02 JJ01 KK02 LL05 PP12 4C086 AA01 AA02 CB05 GA14 MA01 MA04 NA14 ZA22 ZA23 ZA94

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 錐体経路の発作が関与する神経疾患の錐体痙性の処置に有用
   な医薬品を調製するためのニセルゴリンの使用。
2. 【請求項２】 錐体経路の発作が関与する神経疾患の痙性が、筋萎縮性側索
   硬化症、進行性脊髄性筋萎縮症、小児筋萎縮症、原発性側索硬化症または脳血管
   性の事故の痙性である、請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 ニセルゴリンがリルゾールまたはそれらの医薬的に許容され
   得る塩と組み合わせられている請求項１または２に記載の使用。
4. 【請求項４】 ５〜10mgのニセルゴリンを含有する医薬品を調製するための
   、請求項１または２に記載の使用。
5. 【請求項５】 ５〜10mgのニセルゴリンおよび10〜200mgのリルゾールを含
   有する医薬品を調製するための請求項３に記載の使用。
6. 【請求項６】 ニセルゴリンおよびリルゾールまたはそれらの医薬的に許容
   され得る塩の組み合わせ物。
7. 【請求項７】 同時、別個または連続使用のための組み合わせ調製物として
   の請求項６に記載の組み合わせ物。