EA045588B1 - Сафинамид для лечения миотонии - Google Patents
Сафинамид для лечения миотонии Download PDFInfo
- Publication number
- EA045588B1 EA045588B1 EA202092742 EA045588B1 EA 045588 B1 EA045588 B1 EA 045588B1 EA 202092742 EA202092742 EA 202092742 EA 045588 B1 EA045588 B1 EA 045588B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- myotonia
- safinamide
- myotonic
- muscle
- use according
- Prior art date
Links
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 title claims description 88
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims description 60
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 title claims description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 24
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 claims description 33
- 208000012905 Myotonic disease Diseases 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 21
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000001618 nondystrophic myotonia Diseases 0.000 claims description 21
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 20
- 208000035954 Thomsen and Becker disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 claims description 15
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims description 14
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 claims description 9
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 claims description 9
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 30
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 21
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N 0.000 description 7
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 7
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 229950011305 safinamide methanesulfonate Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023457 Chloride channel protein 1 Human genes 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035955 Proximal myotonic myopathy Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000037140 Steinert myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 208000033654 autosomal recessive myotonia congenita Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 201000009340 myotonic dystrophy type 1 Diseases 0.000 description 6
- 201000008709 myotonic dystrophy type 2 Diseases 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101710091665 Chloride channel protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 4
- 208000027838 paramyotonia congenita of Von Eulenburg Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 101150102686 Scn4a gene Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- -1 nitric Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000000415 potassium-aggravated myotonia Diseases 0.000 description 3
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 3
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 3
- 102200107968 rs121908551 Human genes 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025996 CLC-1 channel Proteins 0.000 description 2
- 101150086792 CLCN1 gene Proteins 0.000 description 2
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 2
- 102100028188 Cystatin-F Human genes 0.000 description 2
- 101710169749 Cystatin-F Proteins 0.000 description 2
- 208000007599 Hyperkalemic periodic paralysis Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000016101 Myotonia fluctuans Diseases 0.000 description 2
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 102200107924 c.3929T>A Human genes 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000009138 potassium supplementation Methods 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 102220248555 rs1555601448 Human genes 0.000 description 2
- 102220124097 rs886043595 Human genes 0.000 description 2
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-n-(2,6-dimethylphenyl)propanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C BUJAGSGYPOAWEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- UNJMDXSTOKGWPK-ILSZIBLNSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide Chemical group C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 UNJMDXSTOKGWPK-ILSZIBLNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018424 Chloride channel ClC-1 Human genes 0.000 description 1
- 108050007520 Chloride channel ClC-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000906651 Homo sapiens Chloride channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028933 Neonatal diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 101000941277 Rattus norvegicus Endothelial lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000031339 Split cord malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 1
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 210000000876 intercostal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004645 scanning capacitance microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013068 supply chain management Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002872 tocainide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении миотонии. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении заболевания или состояния, при котором миотония является нежелательным аспектом.
Уровень техники настоящего изобретения
Миотонию можно определить как непроизвольное постоянное сокращение скелетных мышц после активации, которое вызывает скованность и боль.
Миотония возникает из-за аномалии мембраны мышечных волокон (патологическая гипервозбудимость сарколеммы), которая приводит к длительной задержке расслабления мышц после сокращения, может быть болезненной и серьезно мешать повседневной двигательной активности и качеству жизни. Мышца начинает сокращение по команде, но электрическая активность продолжается после окончания нервного сигнала, вызывая жесткость или блокировку мышцы.
Деструктивное замедленное расслабление мышц, которое испытывают пациенты с миотоническими расстройствами, вызвано непроизвольной активизацией потенциалов действия (ПД). В физиологических условиях потоки хлоридов (опосредованные хлоридным каналом ClC-1), которые составляют от 70 до 80% проводимости мембраны мышц в состоянии покоя, компенсируют деполяризующее влияние накопления K+ в T-трубочках мышц (Adrian and Bryant, J. Physiol. 1974; 240:505-515) и предотвращают открытие потенциалзависимого канала Na+, тем самым предотвращая непроизвольный ПД и повторяющиеся разряды импульсов, наблюдаемые при миотонии.
Мутации в генах, кодирующих хлоридные (CLCN1) и/или натриевые каналы (SCN4A) в скелетных мышцах, приводят к множественным дефектам в воротном механизме ионных каналов, что приводит к гипервозбудимости мышц и миотоническим разрядам (Burge and Hanna, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012; 12:62-69).
Миотония представляет собой характерный симптом различных генетических и приобретенных заболеваний, которые можно классифицировать как миотонические нарушения, такие как недистрофические миотонии и миотонические дистрофии.
Недистрофические миотонии (НДМ) представляют собой чисто скелетные мышечные заболевания без поражения сердца или мышц пищеварительного тракта. В зависимости от типа и серьезности расстройства миотония может поражать все, от ног, лица, рук, бедер, плеч, ступней, век до способности человека четко говорить, эмоциональные потрясения, холод, калий или упражнения-потенциальные инициаторы миотонии.
В более тяжелых случаях НДМ могут хронически истощать организм из-за боли и жесткости мышц. В очень немногих случаях перинатальной смерти сообщалось как несчастливое осложнение тяжелого миотонического состояния, называемого SNEL (тяжелые неонатальные эпизодические ларингоспазмы) (Gay et al., Am. J. Med. Genet A 2008; 146:380-383; Lion-Francois et al., Neurology, 2010; 75(7):641-645. Portaro et al., Pediatrics, 2016; 137(4); Lehmann-Horn et al., Acta Myologica, 2017; XXXVI:125-134). Совсем недавно миотонические мутации в натриевых каналах были определены как фактор риска СВДС (синдром внезапной детской смерти) (Mannikko et al., Lancet 2018; 391(10129):1483-1492).
НДМ можно классифицировать как нарушения ионных каналов, вызванные типичными точечными мутациями или делециями в генах хлоридных или натриевых каналов с исключительной экспрессией в скелетных мышцах. Известно, что НДМ вызываются мутациями с приобретением функции в гене SCN4A, кодирующем натриевый канал Nav1.4 скелетных мышц (врожденная парамиотония и миотония натриевых каналов), или мутациями с потерей функции в гене CLCN1, кодирующем ClC-1 хлоридный канал скелетных мышц (врожденная миотония).
Сниженная активность мутированных хлоридных каналов или повышенная активность мутированных натриевых каналов обусловливает патологическую гипервозбудимость сарколеммы с возникновением высокочастотных импульсных разрядов потенциала действия; последующее затруднение мышечной релаксации является причиной характерной жесткости миотонической мышцы.
НДМ включают в себя хлоридные каналопатии, такие как, например, врожденная миотония Томсена и врожденная миотония Беккера; и натриевые каналопатии, как, например, врожденная парамиотония с гиперкалиемическим периодическим параличом или без него и миотония натриевых каналов (SCMs), которые включают, например, флуктуационную миотонию, перманентную миотонию и миотонию, чувствительную к ацетазоламиду, миотонию с отягощением K+ и тяжелые эпизодические неонатальные ларингоспазмы (SNEL). Все формы врожденной миотонии вызываются мутациями, которые приводят к потере функции хлоридного канала ClC-1, который экспрессируется исключительно в мембране скелетных мышц.
Следующее клиническое описание и возможные терапевтические варианты для перечисленных выше НСД взяты из обзорной Review Article Myotonic disorders Ami Mankodi, опубликованной в Neurology India, июль-сентябрь 2008 г., том 56, выпуск 3.
Врожденная миотония Томсена.
Название врожденная миотония Томсена происходит от оригинального описания болезни, сде- 1 045588 ланного датским врачом в 1870-х гг. самим себе и членами его семьи с аутосомно-доминантным типом наследования. Симптомы начинаются в младенчестве или детстве. Пациенты сообщают о безболезненной жесткости мышц при активации мышц после отдыха. Миотония может уменьшаться при повторяющихся мышечных усилиях, так называемый феномен разминки. Эмоциональные потрясения, простуда или беременность могут усугубить миотонию. При медицинском обследовании у некоторых пациентов может быть выявлен атлетический вид с гипертрофией мышц конечностей и лицевых мышц. Пациенты демонстрируют миотонию хватки и миотонию век. Пациентам может быть трудно быстро сесть после того, как они пролежали в течение нескольких минут на спине, что отражает миотонию параспинальных и проксимальных мышц конечностей. Сила мышц в норме.
У большинства пациентов прогноз благоприятный. Пациентам с инвалидизирующей миотонией может быть полезен мексилетин 150 мг внутрь два раза в день с постепенным титрованием до максимальной дозы 300 мг внутрь три раза в день.
Врожденная миотония Беккера.
Миотония Беккера представляет собой аутосомно-рецессивную миотонию с хлоридным каналом. Название происходит от имени исследователя, описавшего это состояние в 1970-х гг. Клиническая картина включает генерализованную миотонию и гипертрофию мышц, аналогичную миотонии Томсена. Однако есть важные отличия: начало болезни происходит незаметно и позже, в детстве; в начале симптомы часто проявляются в нижних конечностях (так называемая врожденная восходящая миотония); медленно прогрессирующая слабость у некоторых пациентов; преходящие эпизоды слабости проксимальных мышц, продолжающиеся в течение секунд или минут, которые могут быть вызваны просьбой пациента быстро встать после нескольких минут отдыха на спине; и более выраженная гипертрофия мышц нижних конечностей. Воздействие холода, продолжительное мышечное напряжение, беременность, менструация и эмоциональное напряжение могут усугубить миотонию. При медицинском обследовании выявляется атлетический вид с гипертрофией мышц, особенно с вовлечением мышц нижних конечностей и плеч. У некоторых пациентов может наблюдаться атрофия мышц предплечий, кистей рук и передней части шеи. Миотония легко распознается во многих группах мышц, включая жевательные мышцы, мышцы языка и шеи, в дополнение к миотонии сжатия и задержке верхнего века при взгляде вниз. Наиболее характерным признаком является выраженная трудность подъема из положения лежа на спине и подъема по лестнице, которая постепенно улучшается после нескольких шагов, вторичная по отношению к феномену разминки. Считается, что это связано с сочетанием миотонии и мышечной слабости. Большинство пациентов замечают мышечную слабость при физической активности после периода отдыха. У некоторых пациентов может быть устойчивая слабость нижних конечностей, которая может приводить к потере трудоспособности в повседневной жизни. Рефлексы растяжения мышц могут быть подавлены в нижних конечностях. Уровень креатинкиназы (КК) может быть повышен. Повторная стимуляция нервов и короткие тесты с физической нагрузкой могут показать снижение амплитуды смешанного потенциала мышечного действия (СМАР). Длительный тест с физической нагрузкой может выявить небольшой спад, который не характерен для миотонии Томсена. Большинство пациентов наслаждаются хорошим качеством жизни. Симптомы прогрессируют медленно и могут стабилизироваться по достижении пациентом третьего десятилетия. Лечение направлено на изменение активности, устранение активаторов миотонии и слабости. У некоторых пациентов с инвалидизирующей миотонией эффективна фармакологическая терапия, включая мексилетин, токаинид или ацетазоламид.
Врожденная парамиотония (РМС).
Врожденная парамиотония относится к миотонии, которая усугубляется при физических нагрузках, особенно при низких температурах. Симптомы появляются в младенчестве или детстве. Типичные проявления включают длительное закрытие глаз после плача у младенцев или умывания лица холодной водой и замороженный язык после употребления мороженого. Некоторые пациенты могут сообщать о вялой слабости после физических упражнений при низких температурах. Прием калия, отдых с последующими упражнениями и длительное голодание также могут усугубить парамиотонию. Медицинское обследование выявляет выраженную парамиотонию век, проявляющуюся как неспособность открывать глаза после многократного длительного закрытия глаза или длительного втягивания век после продолжительного взгляда вверх. Помещение пакета со льдом на веки может усугубить парамиотонию. Погружение руки в ледяную воду на 10-15 мин перед упражнением на захват может спровоцировать парамиотонию и последующую слабость. Исследования моторной и сенсорной нервной проводимости в норме. Повторная стимуляция нервов с частотой 5 Гц может привести к снижению амплитуды СМАР. Точно так же короткий тест с физической нагрузкой после воздействия холода также может привести к снижению реакции. Электромиография (ЭМГ) выявляет миотонию во многих мышцах. Потенциалы фибрилляции и положительные резкие волны могут проявиться после воздействия холода. Бесшумная контрактура мышц может возникнуть при экстремальном холоде. Одноволоконная ЭМГ может показывать увеличение флуктуации амплитуды сигнала, а иногда и блокировку. Биопсия мышц противопоказана для диагностики. У большинства пациентов для поддержания хорошего качества жизни достаточно избегать триггерных факторов, таких как упражнения и переохлаждение. Мексилетин можно применять для инвалидизирующей парамиотонии.
- 2 045588
Калий-чувствительные миотонии.
Существует три различных миотонических нарушения натриевых каналов, при которых миотония усугубляется приемом калия. Воздействие холода обычно не усугубляет миотонию, как при врожденной парамиотонии. Слабость не является заметным симптомом.
Флуктуальная миотония характеризуется генерализованной миотонией, вызванной приемом калия или физическими упражнениями. В отличие от парамиотонии, у пациентов может наблюдаться эффект разминки после начальной нагрузки, однако миотония становится более выраженной после второй тренировки после периода отдыха продолжительностью около 20-40 мин. Пациенты сообщают о колебаниях тяжести миотонии с периодами отсутствия явной миотонии, продолжающимися от часов до дней. Мышечная масса и сила в норме. Уровни КК могут быть увеличены в два-три раза. ЭМГ может выявить потенциал миотонии и фибрилляции. Исследования нервной проводимости в норме. Биопсия мышц может выявить легкие аномалии, такие как увеличение внутренних ядер, изменчивость размера волокон и субсарколемматические вакуоли. Большинству пациентов лекарства не требуются. Может быть достаточно простого отказа от продуктов, богатых калием. Мексилетин может помочь уменьшить миотоническую скованность.
Перманентная миотония представляет собой редкую и тяжелую форму недистрофической миотонии. Клинические проявления включают начало в возрасте до 10 лет, тяжелую генерализованную миотонию и гипертрофию мышц. Слабость мышц не выражена. Тяжелая миотония с вовлечением межреберных мышц может привести к респираторной недостаточности с гипоксемией и ацидозом. Прием калия и упражнения представляют собой обычные активаторы миотонии. ЭМГ выявляет генерализованную миотонию с нормальным потенциалом двигательных единиц. Мексилетин может частично облегчить миотоническую скованность. Ацетазоламид может помочь уменьшить мышечную жесткость или судороги, вызванные физической нагрузкой.
Миотония, чувствительная к ацетазоламиду, характеризуется генерализованной миотонией, усугубляющейся приемом калия, холодом и голоданием, а также отличным восстановлением после приема ацетазоламида. Пациенты в детстве имеют прогрессирующую генерализованную миотонию, которая легко выявляется при клиническом обследовании и ЭМГ. У некоторых пациентов может наблюдаться парамиотония век. Миотоническая жесткость может быть болезненной. Физические упражнения обычно не оказывают значительного влияния на миотонию. Лечение включает ацетазоламид в начальной дозе 125 мг в сутки с постепенным титрованием до 250 мг 3 раза в сутки при необходимости. Побочные эффекты включают образование камней в почках, парестезию, тошноту, спутанность сознания, раздражительность, депрессию, сыпь и нарушения функции печени. Рекомендуется регулярный контроль общего анализа крови и функции печени. Мексилетин также снимает миотонию.
НДМ отличаются от миотонических дистрофий отсутствием прогрессирующей слабости и системных особенностей.
Миотонические дистрофии (МД) представляют собой заболевания, характеризующиеся прогрессирующей миопатией, миотонией и поражением многих органов.
Наличие миотонии не является самым инвалидизирующим аспектом МД, но это признанные отличительная черта этого состояния и аспект заболевания, который отличает его от других форм мышечной дистрофии.
На сегодняшний день идентифицированы две различные формы, вызванные сходными мутациями: миотоническая дистрофия 1 типа (МД1) и миотоническая дистрофия 2 типа (МД2).
В частности, МД1 и МД2 являются наследственными заболеваниями человека из-за увеличения количества нуклеотидных повторов в хромосоме 19 и 3 соответственно (Meola, Acta Myol. 2013; 32(3):154165). Такое изменение приводит к накоплению токсичной РНК в ядре, что влияет на нормальный процессинг белка во многих типах клеток. Таким образом, МД1 и МД2 являются мультисистемными заболеваниями, поражающими, например, ЦНС, сердце и скелетные мышцы. В последнем случае канал ClC-1 является мишенью этого токсичного процесса. Уменьшение количества белка ClC-1 и изменение его сплайсинга являются основной причиной миотонии у пациентов с МД1 и МД2 (Charlet B. et al., Mol. Cell. 2002; 10(1):45-53; Mankodi et al., Mol. Cell. 2002; 10(1):35-44 и Chen et al., J. Mol. Biol. 2007, 368(1):8-17).
В настоящее время препараты от миотонии направлены на снижение патологической гипервозбудимости сарколеммы. Эти лекарства включают мексилетин (Logigian et al., Neurology, 2010; 74(18):14411448).
Сущность изобретения
В поисках антимиотонических препаратов, действующих через снижение патологической гипервозбудимости сарколеммы, авторы настоящего изобретения обнаружили, что сафинамид способен восстанавливать возбудимость сарколеммы в изолированных миотонических мышечных волокнах и облегчать миотонические симптомы in vivo на фармакологически индуцированной модели миотонии у крыс. Таким образом, настоящее изобретение основывается на этом открытии и относится к сафинамиду как к антимиотоническому лекарственному средству для лечения пациентов с миотоническими расстройствами, которые в этом нуждаются.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим сафина- 3 045588 мид или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с подходящими наполнителями, основами или носителями, для применения при миотонических расстройствах.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано антимиотоническое действие сафинамида in vitro на возбудимость волокон скелетных мышц крыс в миотоническом состоянии, индуцированном 9-антраценкарбоновой кислотой (9-АК). Возбудимость волокон скелетных мышц (максимальное количество спайков, N спайков) измеряли до (контроль, ctrl), после 50 мкМ 9-АК и после одновременного применения сафинамида в шести различных концентрациях (от 0,1 до 30 мкМ). Антимиотонический эффект был обратимым с момента вымывания сафинамида (50 мкМ 9-АК, крайняя правая колонка). Результаты были выражены как среднее значение ± σ (стандартная ошибка); Р<0,05 по сравнению с одним только 9-АК, критерий Бонферрони.
На фиг. 2 показан антимиотонический эффект сафинамида in vivo в зависимости от дозы в фармакологически индуцированной моделе врожденной миотонии на крысах. Сафинамид в дозе 0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг (соответственно: черный треугольник, серый круг, пустой круг, черный круг, серый треугольник; только носитель: пустой квадрат), вводимый перорально, был способен противодействовать 9-антраценкарбоновой кислоте. (9-АК, 30 мг/кг) - индуцированное удлинение времени рефлекса выпрямления (TRR) как признак миотонии у крыс. Результаты выражали как среднее значение ± σ (стандартная ошибка), n=5-7 крыс; Р<0,05 по сравнению с носителем, критерий Бонферрони.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Таким образом, настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении состояния, вызванного патологической гипервозбудимостью сарколеммы, и/или любого другого состояния, при котором восстановление нормальной возбудимости сарколеммы может дать терапевтический эффект или улучшение, где подобное состояние представляет собой миотоническое расстройство. Фактически, до 30% пациентов с миотоническими расстройствами считают мексилетин (эталонный препарат при миотонических расстройствах) неэффективным (Desaphy et al., 2013; Suetterlin et al., JAMA Neurol. 2015 Dec; 72(12):1531-3; Portaro et al., 2016). Для целей настоящего изобретения миотонические расстройства, при которых мексилетин неэффективен, были определены как резистентные к мексилетину, и следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению сафинамида для лечения миотонических расстройств, резистентных к мексилетину.
Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении миотонического расстройства, при этом миотоническое расстройство предпочтительно представляет собой недистрофическую миотонию (НДМ).
Еще более предпочтительно пациенты с НДМ, которым может быть полезен сафинамид, несут бессмысленную мутацию в гене SCN4A. Фактически, без привязки к какой-либо конкретной теории и как более подробно описано в экспериментальной части, было обнаружено, что эффективность сафинамида, измеренная как значения IC50 при мембранном потенциале покоя и после повторяющихся импульсов деполяризации, не снижается по сравнению с не мутантным типом, в клетках, трансфицированных бессмысленными мутациями в канале hNav1.4 (Desaphy et al., 2001, 2003 и 2016). Ожидается, что соединение, способное блокировать натриевые каналы в зависимости от частоты применения, уменьшит аномальную активность, но не повлияет на нормальную активность мышечных волокон.
Напротив, эффективность мексилетина значительно снижается в клетках, трансфицированных точечными мутациями hNav1.4.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении НДМ, где такой НДМ предпочтительно представляет собой врожденную миотонию, такую как, например, врожденная миотония Томсена или врожденная миотония Беккера, врожденная парамиотония или миотония натриевых или хлоридных каналов; более предпочтительно, указанная миотония натриевых каналов представляет собой каналопатию hNav1.4, и пациент, таким образом, является носителем мутации в гене SCN4A, кодирующем канал hNav1.4.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение имеет отношение к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении врожденной миотонии, при этом такой врожденной миотонией является врожденная миотония Томсена или врожденная миотония Беккера.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение имеет отношение к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении врожденной парамиотонии. Кроме того, настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении миотонии с натриевыми каналами, где такой миотонией с натриевыми каналами является миотония флуктуационная, миотония перманентная или миотония, чувствительная к ацетазоламиду.
Кроме того, настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении миотонического расстройства, где такое миотоническое расстройство
- 4 045588 предпочтительно представляет собой МД.
Более того, настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении МД, причем такой МД предпочтительно выбирают из МД1 и МД2.
В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении врожденной миотонии.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к сафинамиду или его фармацевтически приемлемой соли для применения для облегчения одного или нескольких миотонических симптомов, связанных с состоянием, как определено выше, где миотонические симптомы включают скованность скелетных мышц, спазмы и боль. Согласно настоящему изобретению сафинамид представляет собой (2S)-2-[[4-[(3фторфенил)метокси]фенил]метиламино]пропанамид формулы:
Сафинамид предпочтительно находится в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли сафинамида включают в себя дополнительные соли, образованные неорганическими кислотами, например азотной, соляной, серной, хлористоводородной и фосфорной кислотами, или органическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой и салициловой кислотами; сафинамида метансульфонат (мезилат) является предпочтительной солью.
Применяемые в настоящем изобретении термины заболевание, расстройство или состояние применяют взаимозаменяемо.
Применяемый в настоящем изобретении термин излечение или лечение относится к получению желаемого фармакологического эффекта, включая обращение вспять, облегчение, подавление прогрессирования или предотвращение расстройства, или состояния, к которым применяется такой термин, или одного или нескольких симптомов таких расстройств или состояний.
Сафинамид или его фармацевтически приемлемая соль обычно включается в фармацевтическую композицию.
Фармацевтическая композиция для лечения миотонических нарушений, как определено выше и в соответствии с настоящим изобретением, содержит сафинамид или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, достаточном для обеспечения желаемого терапевтического эффекта или облегчения симптомов миотонических нарушений. Фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена субъекту/пациенту любым удобным путем введения, системно/периферически или местно (т.е. в месте желаемого действия).
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена для перорального введения, местного введения, трансдермального введения, парентерального введения и их комбинаций. Предпочтительные композиции предназначены для перорального или парентерального введения. Подходящие формы для перорального введения включают таблетки, прессованные пилюли или пилюли с покрытием, пакет-саше, пастилки, грануляты, твердые или мягкие желатиновые капсулы, сублингвальные таблетки, сиропы, растворы и суспензии; для парентерального введения изобретение предлагает ампулы или флаконы, которые включают водный или неводный раствор или эмульсию; для ректального введения предусмотрены суппозитории с гидрофильными или гидрофобными носителями; и для местного применения в виде мазей и трансдермальной доставки предусмотрены подходящие системы доставки, известные в данной области.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, которые известны per se и знакомы специалисту в данной области.
Режим дозирования сафинамида или его фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтических композиций, содержащих его, основан на множестве факторов, включая тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, тяжесть состояния и/или миотонические симптомы, связанные с указанным состоянием, и путь введения.
Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться. Уровни дозировки порядка от приблизительно 5 до приблизительно 500 мг в день (вводимые в виде однократной или разделенной дозировки) сафинамида или его фармацевтически приемлемых солей полезны в лечении указанных выше состояний. В одном варианте осуществления общая суточная доза обычно составляет от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг. В другом варианте осуществления общая суточная доза обычно составляет от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг.
Пероральные таблетки сафинамида метансульфоната, покрытые пленочной оболочкой, в дозировке
- 5 045588 и 100 мг в настоящее время находятся на рынке под торговым наименованием Xadago®.
В соответствии с настоящим изобретением антимиотоническая активность сафинамида оценивалась с применением экспериментальных протоколов, имитирующих миотонические условия как in vitro (повышенная возбудимость сарколеммы в миотонических мышечных волокнах), так и in vivo (фармакологически индуцированная модель врожденной миотонии на крысах, имитирующая патологическое состояние человека, при котором генетическая потеря проводимости хлорид ионов вызывает нарушение мышечной релаксации и мышечной жесткости; Desaphy et al., Neuropharmacology, 2013, 65:21-7; и Desaphy et al., Exp. Neurol. 2014; 255:96-102).
Следующие ниже примеры и сопровождающие их фиг. 1 и 2 иллюстрируют изобретение без ограничения его объема.
Экспериментальная часть
Пример 1. Антимиотоническая активность сафинамида in vitro в волокнах скелетных мышц крыс.
Антимиотоническую активность сафинамида оценивали путем регистрации возбудимости сарколеммы в отдельных миофибриллах изолированных мышц длинного разгибателя пальцев (Extensor Digitorum Longus) (EDL) с применением двухмикроэлектродного токового зажима. Модель in vitro врожденной миотонии получали путем инкубации EDL-мышц крысы с 9-антраценкарбоновой кислотой (9-АК) (Conte Camerino et al., Muscle Nerve. 1989; 12(11):898-904. Altamura et al., Br. J. Pharmacol. 2018; 175(10):1770-1780). Повышение возбудимости сарколеммы, вызванное 9-АК через блокаду хлоридных каналов ClC-1 скелетных мышц, имитировало аномальное возбуждение потенциала действия, наблюдаемое у пациентов с врожденной миотонией.
Мышцы EDL вырезали у самцов крыс Wistar под глубокой анестезией (80 мг/кг кетамина внутрибрюшинно и 10 мг/кг ксилазина внутрибрюшинно). Мышцы помещали в 25-миллилитровую ванну для мышц, поддерживаемую при 30°C, и опрыскивали физиологическим раствором (насыщенным 95% O2 и 5% CO2; рН 7,2-7,3). С помощью стандартной методики с двумя внутриклеточными микроэлектродами измеряли мембранный потенциал покоя и характеристики возбудимости (количество спайков) мышечных волокон в режиме токоизмерительного зажима. Характеристики возбудимости отобранных волокон определяли путем регистрации реакции внутриклеточного мембранного потенциала на прямоугольный импульс постоянного тока (100 мс). В каждом волокне мембранный потенциал был установлен постоянным током до отметки в -80 мВ перед прохождением деполяризующих импульсов. Увеличивая амплитуду импульса, авторы изобретения смогли выявить первый единичный потенциал действия, а путем дальнейшего увеличения интенсивности тока в том же волокне было измерено максимальное количество вызываемых всплесков (N всплесков) (Pierno et al., Br. J. Pharmacol. 2006; 149(7):909-19).
Нежелательным мышечным сокращениям препятствовал дантролен натрия (2 мг/л). Параметры возбудимости клеток (N спайков) измеряли до (контроль) и после применения только 50 мкМ 9-АК и одновременного применения сафинамида в шести различных концентрациях (от 0,1 до 30 мкМ). В этих экспериментальных условиях применяли сафинамидметансульфонат и растворяли в виде исходного раствора (10 мМ) в дистиллированной воде, затем его разбавляли до конечных концентраций в растворе мышечной ванны. Одно животное применяли для тестирования двух концентраций сафинамида: одной концентрации в каждой мышце EDL.
Как показано на фиг. 1, 9-АК вызывал состояние, подобное миотонии, за счет увеличения N-спайков на 60%. Сафинамид в дозах 1, 5, 10 и 30 мкМ значительно снижал выбросы азота на 22±6, 35±5, 42±5 и 60±6% соответственно (Р<0,05 по сравнению с одним только 9-АК, t-критерий Бонферрони), восстанавливая возбудимость сарколеммы. IC50 (концентрация, способная снижать на 50% эффект 9АК), рассчитанная по подгонке кривой концентрация-ответ, составляла 13,4±2,4 мкМ (± стандартная ошибка подбора). Антимиотонический эффект был обратимым по завершению вымывания сафинамида (9-АК, 50 мкМ).
Следует отметить, что в том же тесте IC50 мексилетина был более чем в три раза выше, что указывает на более низкую эффективность.
Пример 2. Исследование антимиотонической активности сафинамида in vivo на модели врожденной миотонии на крысах.
Миотония у крыс вызывалась внутрибрюшинной инъекцией 9-АК, которая является известным блокатором хлоридных каналов ClC-1 скелетных мышц (Conte Camerino et al., Muscle Nerve. 1989; 12(11):898-904. Altamura et al., Br. J. Pharmacol. 2018; 175(10):1770-1780).
Применяли крыс-самцов линии Wistar (250-300 г). Эксперименты проводили в соответствии с Руководством по уходу и применению лабораторных животных и с разрешения Министерства здравоохранения Италии № 194/2018-ПР. Экспериментаторы были не осведомлены о методах лечения.
В этой животной модели 9-АК имитирует врожденную миотонию in vivo, заболевание человека, вызванное мутациями потери функции в гене CLCN1, кодирующем каналы ClC-1. После инъекции 9-АК у крыс наблюдалась явная жесткость мышц, особенно в задних конечностях, и трудности с передвижением. Тем не менее животные оставались полностью сознательными и проворными. Дыхание нормальное. Услышав неожиданный шум, животные прыгнули на месте, но им было очень трудно отойти из-за
- 6 045588 жесткости мышц. Миотонию оценивали, измеряя время рефлекса выпрямления (TRR, время, необходимое крысе, находящейся в положении лежа на спине, чтобы повернуться обратно на четыре лапы). У крыс до введения 9-АК TRR составлял менее 0,5 с. TRR резко увеличивался приблизительно до 2 с, 10 мин после 9-АК и далее увеличивался приблизительно до 4 с, 30 мин после 9-АК. Затем TRR постепенно уменьшался с течением времени, приближаясь к 1 с, 3 ч после 9-АК. Ожидается, что антимиотонический препарат будет противодействовать индуцированному 9-АК удлинению TRR.
TRR оценивали приблизительно за 10 мин до 9-АК (время 0) и через 10, 37, 67, 127 и 187 мин после 9-АК (30 мг/кг внутрибрюшинно). TRR, измеренный в каждый момент времени, представлял собой среднее значение 7 измерений с интервалом в 1 мин (для ограничения эффекта разминки). Сафинамида метансульфонат (10 и 30 мг/кг в виде свободного основания) или с носителем вводили крысам через зонд через 17 мин после инъекции 9-АК. 9-АК и метансульфонат сафинамида растворяли в бикарбонате и 0,9% растворе NaCl соответственно. Чтобы обеспечить возможность сравнения между крысами, TRR, измеренный в каждый момент времени, был нормализован как функция TRR, измеренный через 10 мин после инъекции 9-АК у той же крысы. Затем были рассчитаны средние данные для каждой дозировки как среднее значение±σ (стандартная ошибка). Статистический анализ проводился с применением одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим специальным t-критерием Бонферрони. Значение Р<0,05 считалось статистически значимым.
Как показано на фиг. 2, у крыс, получавших носитель, значительное увеличение TRR наблюдалось через 37, 67 и 127 мин после инъекции 9-АК. При максимальном эффекте (37 и 67 мин) сопутствующее лечение сафинамидом дозозависимо и значительно нейтрализовало индуцированное 9-АК удлинение TRR, и эффект продолжался до 120 мин, демонстрируя, что сафинамид in vivo обладает антимиотонической активностью в модели врожденной миотонии с применением крыс.
В этой модели in vivo также изучалась кривая доза зависимости для сафинамида метансульфоната в возрастающих дозах (0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг в виде свободного основания). Чтобы обеспечить возможность сравнения между крысами, TRR, измеренный в каждый момент времени, был нормализован как функция TRR, измеренного через 10 мин после инъекции 9-АК у той же крысы. Затем были рассчитаны средние значения для каждого лекарства/дозировки как среднее ± σ (стандартная ошибка). Статистический анализ будет выполнен с применением одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим специальным t-критерием Бонферрони. Значение Р<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты показаны на фиг. 2, который показывает, что у крыс, получавших сафинамида метансульфонат с носителем, значительное увеличение TRR наблюдалось через 37, 67 и 127 мин после инъекции 9-АК. Лечение сафинамидом дозозависимо и значительно противодействовало индуцированному 9-АК пролонгации TRR. Фактически, пероральный сафинамид был способен противодействовать индуцированному 9-антраценкарбоновой кислотой (9-АК) удлинению времени рефлекса выпрямления (TRR) как признаку миотонии у крыс.
В частности, через 37 мин снижение TRR было значительным при дозах 3, 10 и 30 мг/кг сафинамида. Через 67 мин (пиковый эффект 9-АК) ингибирование TRR было значительным также при более низкой дозе сафинамида 1 мг/кг. Через 127 мин только 10 и 30 мг/кг вызвали значительное ингибирование. Анализ кривой доза-ответ через 67 мин показал ED50 (эффективная доза для ингибирования 50% удлинения TRR) 1,2 мг/кг и максимальный эффект 66%, полученный при дозе 10-30 мг/кг, демонстрируя, что in vivo сафинамид обладал значительной антимиотонической активностью на модели врожденной миотонии у крыс.
Следует отметить, что в том же тесте эталонный препарат при миотонии, мексилетин, был приблизительно в 6 раз менее эффективен.
Пример 3. Влияние сафинамида in vitro на выбранные мутации миотонии Nav1.4 человека в трансфицированных клеточных линиях.
Более 40 различных мутаций hNav1.4 были связаны с несколькими фенотипически разными аутосомно-доминантными наследственными заболеваниями скелетных мышц человека (Cummins & Bendahhou, 2009; Jurkat-Rott et al. 2010).
Канал Nav1.4 в основном экспрессируется в скелетных мышцах и состоит из α-субъединицы 260 кДа, которая связана с меньшей β-субъединицей в мышце. α-субъединица состоит из четырех гомологичных доменов (I-IV), и каждый домен имеет шесть трансмембранных сегментов (S1-S6) (Noda et al., 1984). Мутации канала Nav1.4, приводящие к периодическому параличу или недистрофической миотонии, были обнаружены во всех областях и сегментах этого канала и могут лежать в основе гипервозбудимости или неуравновешенности мышц за счет изменения кинетики или функции канала, тем самым вызывая изменения в микро- или макроскопических биофизических параметрах свойства канала. Было описано несколько мутаций канала Nav1.4, связанных с миотонией, которые изменяют функцию канала за счет замедления быстрой инактивации, увеличения скорости восстановления после быстрой инактивации, замедления деактивации или смещения потенциалзависимой активации в сторону более отрицательных потенциалов (аккомодация) (Cummins & Bendahhou, 2009).
Эффект сафинамида оценивали на некоторых точечных мутациях hNav1.4, расположенных в сайте
- 7 045588 инактивации.
p.P1158L: данная мутация была обнаружена у алжирской молодой девушки и связана с тяжелой перманентной миотонией (Desaphy et al., 2016).
p.V1293I: данная мутация V1293I связана с различными фенотипами, от миотонии натриевого канала до врожденной парамиотонии плюс гиперкалиемического периодического паралича (Koch et al., 1995).
p.F1298C: данная мутация была обнаружена у 35-летней женщины, поступившей в 32 года с ригидностью мышц лица, верхних и нижних конечностей, в основном после сокращения (Farinato et al., 2019). Симптомы ухудшались при простуде, со слов пациента миотония была болезненной. Пациент заметил легкое улучшение миотонии при физических нагрузках.
p.I1310N: данная мутация была обнаружена у 5 родственников французского происхождения и связана с миотонией натриевых каналов (Farinato et al., 2019).
Подтип потенциалзависимых натриевых каналов скелетных мышц человека (hNav1.4), либо немутантный тип, либо миотонический мутантный тип, временно трансфицировали в клетки HEK293T с помощью метода соосаждения с фосфатом кальция. Натриевые токи во всей клетке (INa) регистрировали при комнатной температуре (20-22°C) с применением метода локальной фиксации потенциала Axon (Molecular Devices, США). Протоколы фиксации потенциала и сбор данных выполнялись с помощью программного обеспечения pCLAMP (Axon Instruments). Раствор ванны содержал (мМ) 150 NaCl, 4 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 5 Na-HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 5 глюкозы (рН 7,4). Раствор для пипетки содержал (в мМ) 120 CsF, 10 CsCl, 10 NaCl, 5 EGTA (этиленгликоль-бис(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота) и 5 Cs-HEPES (pH 7,2). Пэтч-пипетки, изготовленные из стекла Corning 7052 (King Glass, США), имели сопротивление от 1 до 3 МОм. Частичная компенсация емкостных токов проводилась по схеме усилителя. Для анализа учитывались только данные, полученные для ячеек с последовательными ошибками сопротивления <5 мВ. После прорыва мембранного слоя испытательный импульс длительностью 25 мс до -20 мВ от исходного потенциала (ИП) в 120 мВ подавался на ячейку с низкой частотой до стабилизации амплитуды и кинетики INa (обычно 5 мин). Сафинамид солюбилизировали до конечной концентрации в растворе ванны с добавлением 0,2% ДМСО. Фиксированную клетку подвергали воздействию непрерывного потока контрольного раствора или раствора с добавлением лекарственного средства. В каждой ячейке тестировали максимум две концентрации лекарственного средства, чтобы минимизировать возможное смещение из-за замедления натриевого тока. Из-за известного спонтанного сдвига зависимости потенциала во время экспериментов с целыми клетками, большое внимание было уделено выполнению различных протоколов с соблюдением постоянной последовательности, чтобы можно было проводить сравнение между клетками.
Ингибирование каналов hNav1.4 сафинамидом оценивали путем измерения снижения INa, вызванного исходным потенциалом (ИП) от -120 до -30 мВ при частотной стимуляции 0,1 и 10 Гц. Кривые концентрация-ответ сафинамида получали путем получения амплитуды пикового тока, измеренной в присутствии лекарства (1ЛКРСТ), нормализованной к амплитуде пикового тока, измеренной в той же ячейке перед нанесением лекарства (ΙΚΗΤΡΛ), как функции от концентрации лекарства [ЛКРСТ]. Кривые концентрация-ответ были адаптированы с применением функции связывания первого порядка:
где IC50 - представляет собой половину максимальной ингибирующей концентрации, а nH - угловой коэффициент.
Значения IC50 определяли при мембранном потенциале покоя (тонический блок: -120 мВ при 0,1 Гц) и после повторяющихся деполяризующих импульсов до -20 мВ при 10 Гц (применение и частотнозависимый блок). Ожидается, что соединение, способное блокировать натриевые каналы в зависимости от использования и частоты, уменьшит аномальную активность, но не повлияет на нормальную активность мышечных волокон.
В таблице показаны эффекты сафинамида in vitro на миотонический мутантный тип натриевого канала Nav1.4 человека в трансфицированных клеточных линиях. Результаты были выражены в виде значений IC50 ± стандартная ошибка соответствия (SE).
Влияние сафинамида на миотонический мутантный тип натриевого канала Nav1.4 человека в линии трансфицированных клеток
Мутация канала hNav1.4 | ICso±o (мкМ) Тонический блок при 0.1 Гц | ICso±o (мкМ) Блок, зависящий от частоты и от частоты использования при 10 Гц |
Не мутантный тип канала hNavL4 | 160±18 | 33±4 |
P1158L | 148±13 | 34±3 |
V1293I | 171±19 | 47±5 |
F1298C | 173±12 | 83±2 |
I1310N | 170±26 | 46±7 |
Результаты, представленные в таблице, демонстрируют, что выбранные мутации не оказали значи- 8 045588 тельного влияния на активность сафинамида (IC50) на обеих частотах (0,1 и 10 Гц), поскольку значения
IC50 были того же порядка величины, что и для не мутантного типа. Носители мутаций в канале hNav1.4 могут получить больше преимуществ от сафинамида, чем от препаратов, используемых в настоящее время. Эти результаты открывают путь к терапии миотонических расстройств, основанной на мутациях.
Claims (13)
1. Применение сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения миотонических расстройств, где миотоническое нарушение представляет собой недистрофическую миотонию.
2. Применение по п.1, где недистрофическая миотония является врожденной миотонией.
3. Применение по п.1, где недистрофическая миотония представляет собой миотонию по натриевому или хлоридному каналу.
4. Применение по п.3, где указанным натриевым каналом является hNav1.4.
5. Применение по п.2, где врожденная миотония представляет собой врожденную миотонию Томсена или врожденную миотонию Беккера.
6. Применение согласно любому из пп.2, 3, где миотония натриевых каналов представляет собой врожденную парамиотонию.
7. Применение согласно любому из пп.1-6 для облегчения одного или нескольких миотонических симптомов, связанных с миотоническими нарушениями, где миотоническое нарушение представляет собой недистрофическую миотонию.
8. Применение по п.7, где миотонические симптомы выбраны из группы, включающей жесткость скелетных мышц, спазм и боль.
9. Применение согласно любому из пп.1-8, где сафинамид находится в форме его метансульфонатной (мезилатной) соли.
10. Способ лечения миотонического нарушения, включающий введение сафинамида или его фармацевтически приемлемой соли, где миотоническое нарушение представляет собой недистрофическую миотонию и где суточная дозировка составляет от 5 до 500 мг в день, вводимая в виде однократной или разделенных доз.
11. Способ по п.10, где сафинамид вводят перорально или парентерально.
12. Способ по любому из пп.10, 11, где миотоническое нарушение представляет собой недистрофическую миотонию и где миотоническое нарушение является устойчивым к мексилетину.
13. Применение сафинамида для изготовления лекарственного средства для лечения миотонических расстройств или облегчения их симптомов, где миотоническое нарушение представляет собой недистрофическую миотонию.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18000481.4 | 2018-05-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045588B1 true EA045588B1 (ru) | 2023-12-08 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5038892B2 (ja) | 本態性振せん及び他の振せん症候群を治療するためのペプチド化合物の新しい使用 | |
TWI353835B (en) | Novel methods for identifying improved, non-sedati | |
US20130029989A1 (en) | Topical treatments for pain | |
RU2756519C2 (ru) | Терапевтические средства против нейродегенеративных заболеваний | |
ES2684351T3 (es) | Terapia farmacológica para prevenir o tratar glaucoma | |
EP2214657A1 (en) | Compounds for treating demyelination conditions | |
Stambolieva et al. | Effect of treatment with betahistine dihydrochloride on the postural stability in patients with different duration of benign paroxysmal positional vertigo. | |
KR20090004876A (ko) | 신경성 진전 조절용 국소 마취제의 신규한 용도 | |
BR112019020798A2 (pt) | métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3 | |
JP2012197304A (ja) | ミオパシー関連性の覚醒障害を矯正することが意図される医薬品を製造するためのモダフィニルの使用 | |
EA045588B1 (ru) | Сафинамид для лечения миотонии | |
JP7433247B2 (ja) | 筋緊張症治療用サフィナミド | |
Kadar et al. | Effect on postoperative pain after local application of bupivacaine in the tonsillar fossa; a prospective single blind controlled trial | |
US20090054412A1 (en) | Treatment of Sleep Disorders | |
BR112020016672A2 (pt) | Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e método de reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas de síndrome das pernas inquietas (rls) em um indivíduo em necessidade do mesmo | |
KR20190054549A (ko) | 말초신경의 나트륨-채널병증을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
RU2564907C1 (ru) | Способ лечения больных красным плоским лишаем | |
US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
EP2190435B1 (en) | Treatment of sleep disorders | |
JP2006522061A (ja) | 皮膚疾患の処置のための、マクロライドおよび局所麻酔薬の組合せ | |
WO2023144166A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
Schug et al. | Local anesthetics | |
JP2022059092A (ja) | 眼圧下降用医薬組成物 | |
JPWO2005072724A1 (ja) | 慢性脳循環不全症の予防及び/又は治療剤 |