JP2003528823A - アレルギー状態および炎症状態の処置のためのデスロラタジンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは３．６３ｎｇ／ｍＬの、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは４ｎｇ／ｍＬの、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量（例えば、５ｍｇ／日を１０日間）のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のそのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ヒトにおけるアレルギー状態および炎症状態の処置および／または
予防のための薬物の調製のためのデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ
）の使用に関連する。

【０００２】 ロラタジンは、ヒトを含む動物におけるアレルギー反応の処置に有用な非鎮静
化抗ヒスタミン剤として米国特許第４，２８２，２３３号において開示される。
クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）という商標のロラタジンもまた参照のこと。製
品の情報シート（１９９９年１月の日付）。デスロラタジンは、非鎮静化抗ヒス
タミン剤として米国特許第４，６５９，７１６号において開示される。デスロラ
タジンの活性代謝産物（３−ヒドロキシデスロラタジン）は、米国特許第４，８
０４，６６６号において開示される。

【０００３】 デスロラタジンの臨床開発のために、その代謝産物の薬物動態を特徴付けてデ
スロラタジンおよびその作用部位において適切な濃度を提供するために必要とさ
れる用量を決定することが必要であった。投与されるデスロラタジン用量および
その作用部位において達成される適切な濃度は、薬物の吸収、分布、組織におけ
る結合、生体内変化（代謝）および排泄の速度および程度に依存する。デスロラ
タジンの吸収、分布、生体内変化および排泄はすべて、細胞膜を越えたその輸送
を含む。

【０００４】 理想的に、薬物は、線形の薬物動態を示すべきであり、このことによって薬物
の血漿濃度および活性な薬物代謝産物（ある場合）は、薬物用量に比例して増加
する。どの薬物が線形の薬物動態を示すかは、予測できない。この非予測性は、
薬物およびその活性代謝産物のタンパク質結合の飽和、肝臓代謝または活性な腎
輸送に起因して生じ得る。

【０００５】 分子サイズ、吸収部位における溶解性、イオン化の程度ならびに薬物のイオン
化形態および非イオン化形態の相対的な脂質の溶解性は、細胞膜を越える輸送に
影響をあたえる重要な特徴である。これらの重要な特徴は、デスロラタジン（二
級アミン）およびその活性代謝産物である３−ヒドロキシデスロラタジン（ヒド
ロキシ置換二級アミン）およびロラタジン（三級アミン）について異なり、故に
細胞膜を越える輸送および薬物動態学的プロフィールは、それぞれについて異な
り得る。

【０００６】 非線形薬物動態を有する薬物は、薬物用量と薬物血漿濃度との間の比例関係を
欠き、このことは、治療量未満または毒性でさえある血漿レベルの有意な期間を
避けながら、標的とされる治療的に有効な血漿濃度を達成するために、医師およ
び患者のわずらわしいモニタリングへと導く。

【０００７】 ヒトにおける皮膚および気道のアレルギーおよび炎症のような状態を処置また
は予防するためのデスロラタジンの使用についての臨床的に有効な治療が必要で
ある。

【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の、定常状態のデ
スロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ
／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を
生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギ
ー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒト
における皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のこのような処置およ
び／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供する。

【０００９】 本発明は、１．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状
態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ
／ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態の３−ＯＨ−デスロラタ
ジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与
による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予
防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態およ
び炎症状態のこのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデ
スロラタジンの使用を提供する。

【００１０】 （発明の詳細な説明） デスロラタジンは、単回用量５ｍｇ〜２０ｍｇの経口投与後、用量比例性およ
び線形の予測可能な薬物動態（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）を示す。複数回の１日５
ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投薬後、男性に比較した女性への投薬にも、白
人に比較した黒人への投薬にも、より若い患者（１２歳より上かつ６５歳未満）
に比較した老人患者（６５歳以上）への投薬における臨床的に関連した相違はな
い。したがって、デスロラタジンの経口投与は、単純で標準的なレジメン（例え
ば、２．５ｍｇを１日２回または５ｍｇを１日１回）が目標血清濃度のデスロラ
タジンおよびその活性な代謝物を生じ、そして毒性を伴わずに所望の治療効果を
生じるという確信を患者および意思に与える。

【００１１】 デスロラタジンは、インビボにおいて３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ
−ＤＬ」）（これは、引き続いて３−ＯＨ−デスロラタジングルクロニドへ大規
模に変換される）へ代謝される。デスロラタジンおよび３−ＯＨ−デスロラタジ
ンは、（ロラタジンと比較して）それぞれＨ１レセプターアンタゴニスト効力が
上昇した、非鎮静性で、長時間作用性の抗ヒスタミン剤である。レセプター結合
データは、２〜３ｎｇ／ｍＬ（約７ｎＭ）のデスロラタジン濃度において、デス
ロラタジンがヒトヒスタミンＨ_１レセプターと顕著な相互作用を示すことを示す
。デスロラタジンは、５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の
経口投与後に胃腸管から迅速に吸収された（研究番号３）。全ての用量について
のＣ_ｍａｘは、投与約４時間後に観察され、このことは、吸収速度において用量
に関連した相違がないことを示した。Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｔｆ（０時間から最
終濃度の時点（ｔｆ）までの曲線下の面積）は、５〜２０ｍｇの用量範囲にわた
って用量に比例する様式で増大した（表４を参照）。予測された臨床的用量は、
５ｍｇ／日であったが、２０ｍｇ／日（すなわち推奨される臨床的用量５ｍｇ／
日の４倍）という高いデスロラタジン単回用量は、安全でありかつよく耐えられ
た。５〜２０ｍｇの用量についてのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_ｔｆは、用量に比例す
る様式で増大し、このことはデスロラタジンが予測可能な線形の薬物動態を有す
ることを示した。表４を参照。

【００１２】 正常で健康な被験者へと１０日間にわたって毎日１回５ｍｇ投与されたデスロ
ラタジンの経口投与後、定常状態の最大血漿濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）の相加
平均は、１０日目の投与約３時間後に生じ、そして定常状態の血漿濃度ピーク（
Ｃ_ｍａｘ）の相加平均は、約４．０ｎｇ／ｍＬであり、濃度−時間曲線下の面積
（ＡＵＣ）は、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；定常状態の最大血漿濃度まで
の時間（Ｔ_ｍａｘ）の相乗平均は、１０日目の投与約２．００時間後に生じ、そ
して定常状態の血漿濃度ピーク（Ｃ_ｍａｘ）の相乗平均は、約３．６３ｎｇ／ｍ
Ｌであり、濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬで
あった。表２を参照。

【００１３】 句「皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態」は、皮膚上ならびに鼻
から肺までの上気道および下気道において見出されるアレルギー状態およびアレ
ルギー症状および炎症状態および炎症症状を意味する。皮膚または上気道および
下気道の代表的なアレルギー状態および炎症状態は、季節性および通年性のアレ
ルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、アレルギー性および非アレルギー性の喘息
を含む喘息、副鼻腔炎、感冒（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェ
ンまたはＡＰＡＰ）および／またはうっ血除去剤（例えば、プソイドエフェドリ
ン）との組み合わせにおいて）、皮膚炎（特にアレルギー性およびアトピー性皮
膚炎）、ならびにじんま疹、および症候性の皮膚描記症（特に慢性特発性じんま
疹）、ならびに網膜症、ならびに小血管疾患（糖尿病に関連する）が挙げられる
。

【００１４】 本明細書で用いられる用語「１２歳以上のヒト」は、１２歳以上でかつ１８歳
未満の男または女の小児被験者および１８歳以上の成人を意味する。

【００１５】 皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置または予防するために
有効なデスロラタジンの量は、患者の体重ならびにアレルギー状態および炎症状
態の重症度によって変動する。代表的には、１２歳以上の成人におけるこのよう
なアレルギー状態および炎症状態を処置または予防するために有効なデスロラタ
ジンの量は、約２．５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、好ましくは、約２．５ｍｇ／
日〜約２０ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約５．
０ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５．０ｍｇ／日〜約７．５ｍ
ｇ／日、そして最も好ましくは単回用量または分けられた用量（例えば、２．５
ｍｇを１日２回（すなわち２×２．５ｍｇ／日）、または単回用量の５．０ｍｇ
／日）において約５．０ｍｇ／日の範囲にある。

【００１６】 本発明において、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲におけ
る定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均を生じるか、または約３
．２ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬの範囲における定常状態のデスロラタジン
の最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な期間にわたって、デスロラタジ
ンのある量（例えば、２×２．５ｍｇまたは５．０ｍｇ／日）を投与することに
よる皮膚または上気道および下気道のアレルギー状態および炎症状態（例えば、
季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎（特に季節性および通年性の
アレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状））の安全かつ有効な処置およ
び／または予防および／または１２歳を越えるヒトにおける慢性特発性じんま疹
の処置）が提供される。

【００１７】 デスロラタジンは、強力な選択的末梢Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有
する非鎮静性で長時間作用性のヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、
ロラタジンは、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ
ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはデスロラタジン（薬理学的に活性な代謝産物）へ
と迅速に代謝される。インビトロおよびインビボにおける動物の薬理学研究は、
デスロラタジンおよびロラタジンの様々な薬力学的な影響を評価するため行われ
ている。マウスにおける抗ヒスタミン活性を評価（ＥＤ_５０値の比較）する際に
、デスロラタジンは、挙動、神経機能または自律神経機能に変化を生じることが
、相対的になかった。デスロラタジンまたはロラタジンが脳のＨ１レセプターを
占める可能性は、腹腔内投与後のモルモットにおいて評価された。そして結果は
、デスロラタジンまたはロラタジンについての中枢のヒスタミンレセプターの貧
しい接近を示唆する。

【００１８】 インビボ研究はまた、アレルギー性気管支痙攣およびアレルギー性の咳におけ
るデスロラタジンの阻害効果がまた、予想され得ることを示唆する。

【００１９】 デスロラタジンの臨床的効力および安全性は、３，２００人強の季節性アレル
ギー性鼻炎患者において、ニ重盲検によるランダム化した４つの臨床試験におい
て実証された。これらの臨床研究の結果は、季節性鼻炎を有する成人および青年
の患者の処置におけるデスロラタジンの効力を実証した。

【００２０】 全ての研究において、効力の終点は、効力試験における症状の評点の合計、鼻
の症状の評点の合計、鼻以外の症状の評点の合計、および生活の健康の質（ＨＱ
ＯＬ）分析であった。デスロラタジン（毎日１回５ｍｇ）は、全体の症状の評点
の合計（鼻漏、くしゃみ、うっ血／鼻づまり（ｓｔｕｆｆｉｎｅｓｓ）、鼻のか
ゆみ、かゆく／ひりひりする眼、流涙、眼の赤み、およびかゆい耳／口蓋につい
ての個々の評点の合計）を有意に減少した。デスロラタジン（５ｍｇ）は、鼻の
症状を減ずることにおいてプラセボより有意に（ｐ＜０．０１）有効であった。
デスロラタジン研究において分析される重要な効力の終点は、ＡＭ ＮＯＷ症状
評点合計である。このパラメータは、２４時間後で翌日の用量を服用する前の患
者よる症状の軽減の合計を測定する。統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少は、
５ｍｇ〜２０ｍｇの投薬量範囲の全体にわたって、２４時間の投与間隔全体につ
いて維持された。

【００２１】 性別、年齢、または人種によって規定される患者の亜群にまたがって、デスロ
ラタジン（５ｍｇ〜２０ｍｇの投与量範囲全体にわたる）の有効性における有意
差はなかった。デスロラタジンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎（鼻
のうっ血を含む）の鼻の症状（鼻づまり／うっ血、鼻漏、鼻のかゆみ、くしゃみ
）および鼻以外（かゆく／ひりひりする眼、流涙／なみだ眼、眼の赤み、耳／口
蓋のかゆみ）の症状の処置および予防のために、このような処置および／または
予防の必要のある患者において、特に有用である。

【００２２】 デスロラタジンはまた、慢性特発性じんま疹の処置に有用である。デスロラタ
ジンの経口投与は、かゆみの重症度、じんま疹の数および最も大きいじんま疹の
サイズ、症状の評点の合計、睡眠障害、および日常活動の障害を有意に減少させ
た。慢性特発性じんま疹の症状は、５ｍｇデスロラタジン錠剤の最初の用量後に
減少し、そして２４時間の投与間隔全体にわたって維持された。

【００２３】 デスロラタジンは、この薬物またはそのいずれかの成分に過敏である患者にお
いて禁忌である。

【００２４】 （研究番号１についての臨床研究設計） （研究目的） 本研究の薬物動態学的目標は、季節性アレルギー性鼻炎のフェーズＩＩＩの臨
床効力かつ安全性計画において研究された集団を代表する集団への５ｍｇのデス
ロラタジンの複数回用量の経口投与後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラ
タジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることであった。

【００２５】 （研究計画） （全体の研究の設計および計画：説明） １１４人の健康な成人被験者のうち合計１１３人（５７人の男性および５６人
の女性）が登録され、そして１１２人がこのオープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂ
ｅｌ）複数回用量研究を首尾よく完了した。

【００２６】 被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準にあった被験
者を処置前の２４時間以内に調査センターに拘束した（第−１日目）。各被験者
は、５ｍｇのデスロラタジン錠剤を経口で服用した（毎日午前８時に一回、１０
日間）。

【００２７】 各用量を室温の非炭酸水の１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠
剤は、咀嚼したり砕いたりされず、全体が嚥下された。投薬の後、口腔を検査し
て、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。

【００２８】 全ての被験者を、１２０時間の研究関連手順が得られるまで研究現場に拘束し
た。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束されている間
は訪問者が許されなかった。

【００２９】 安全性および薬物動態学的評価のため、前もって指示された時間に生命徴候お
よび心電図を実施し、そして血液サンプルを採取した。有害な事象のあり得る出
現について、被験者を研究の間中絶えず観察し、そして質問した。被験者はまた
、どのような異常な経験または不快感でも報告するように指示された。

【００３０】 （研究集団／選択（Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）基準／除外基準） （選択基準：） ・両親が共に、それぞれ白人またはアフリカ系アメリカ人である、白人または
アフリカ系アメリカ人の被験者。

【００３１】 ・被験者は、１８歳以上７０歳以下の健康な成人男性または成人女性であり、
１９〜２７の間のボディマス指数（ＢＭＩ）を有した（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／
身長（ｍ^２））。

【００３２】 ・臨床検査室試験（ＣＢＣ、血液化学、尿検査）が正常範囲内であるか、また
は調査員／主催者に臨床的に受容可能であった。

【００３３】 ・乱用される可能性が高い薬物についての薬物スクリーニングが、スクリーニ
ング時および研究現場への入場時において陰性であった。

【００３４】 ・被験者は、医師の患者管理が必要とされる、および／または研究評価、研究
手順もしくは研究参加を妨害し得る臨床的に重大ないかなる疾患も有さなかった
。

【００３５】 ・被験者は、書面のインフォームドコンセントを（いかなる研究関連手順の実
施にも先だって）与え、そして制限および実験スケジュールを快く固守した。

【００３６】 ・被験者は、正常なまたは臨床的に受容可能な身体検査およびＥＣＧを有した
。

【００３７】 （排除基準：） ・最初の処置投与前の４週間以内に、局部性または全身性の何らかの感染症歴
を有した被験者。

【００３８】 ・研究前１４日以内のロラタジン（または７２時間以内の店頭販売される薬物
（パラセタモールとも呼ばれるアセトアミノフェンを除く））を含めていかなる
処方薬物も、そしてまた研究薬物投与前の７２時間以内のアルコールまたはキサ
ンチン含有物質も用いるべきでないとする要求に従わなかった被験者。

【００３９】 ・薬物投与（第１日目）前３ヶ月以内にアステミゾール（または半減期の長い
他の薬物）を服用した被験者。

【００４０】 ・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を誘導することが
知られる何らかの薬物（例えば、リファンピン）を服用した被験者。

【００４１】 ・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を阻害することが
知られる何らかの薬物（例えば、ケトコナゾール）を服用した被験者。

【００４２】 ・研究の開始（第１日目）前３０日以内に何らかの調査薬物を服用した被験者
。

【００４３】 ・以前に麻薬常習者またはアルコール依存者であったか、あるいは以前に麻薬
常習者またはアルコール依存症であることが既知であった被験者。

【００４４】 ・Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体が陽性であった被験者。

【００４５】 ・ＨＩＶ抗体陽性であった被験者。

【００４６】 ・臨床的に重大な食物アレルギー歴または薬物アレルギー歴を有した被験者。

【００４７】 ・ロラタジンを含む抗ヒスタミン剤に対し既知のアレルギーまたは不耐性を有
した被験者。

【００４８】 ・スクリーニング時または研究現場への入場時に、血清／尿の妊娠試験が陽性
であった女性。

【００４９】 ・授乳中の女性または、精子の通過阻止による適切な避妊法を使用／実施する
意思のない女性。

【００５０】 ・薬物投与（第−１日目）の３０日以内にデスロラタジンまたはクラリチン（
ロラタジンの商標）を事前に服用した被験者。

【００５１】 （研究の処置） 被験者は、処置の少なくとも１２時間前（第−１日目）から１２０時間の血液
サンプル生命徴候および検査結果を第１５日目に得るまで研究現場に拘束された
。第１日目から第１０日目の朝において各被験者は、５ｍｇのデスロラタジンの
錠剤を１個服用した。各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用
いて投与した。錠剤は、咀嚼したりまたは砕いたりされず全体が嚥下された。投
与後に、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。終夜の絶食
は、１０日目の投与の前にのみ必要とされた。４時間の血液サンプルが採取され
るまで絶食が続けられた。絶食の間中、食物も流体（水を除く）もとることを禁
止した。投薬後４時間の間、被験者は、直立／歩行しつづけた。

【００５２】 デスロラタジンの錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号の実施例１１に従
って製造され、そしてＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌ
ｗｏｒｔｈ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．によって包装され、そして調査員に供給された
。

【００５３】 （処置の割当て方法） 調査センターで拘束され、そして全ての研究参加必要条件を満たした後に、被
験者は、連続的に被験者番号を割り当てられた。

【００５４】 研究から退くかまたは除かれた被験者は、主催者の裁量のもとに置きかえられ
た。

【００５５】 （先立つ治療および付随する治療） 医療的な緊急事態でない限り、主たる調査員または主催者から事前の承認なく
しては、処置の開始１４日以内または研究過程の間、アセトアミノフェン（７２
時間以内）を除く如何なる他の薬物（調査薬、処方薬またはＯＴＣ）も、被験者
に摂取されなかった。有害な事象を処置するために用いられたかもしれない鎮痛
剤および店頭販売される薬を含む何らの薬物の使用は、症例記録様式の適切な頁
に記録された。

【００５６】 （薬物動態） デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの血漿薬物動態プロフィール
を決定するため血液サンプルを収集した。第１０日目の薬物投与の直前（０時間
）および投与後から０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間
、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時
間、９６時間および１２０時間の時点において、５ｍＬの血液を収集した。定常
状態が得られたか否かを決定するために、第１日目、第７日目、第８日目および
第９日目の投与直前（０時間）に、さらなる血液サンプルを得た。全ての血液サ
ンプルを、特定の時点においてヘパリン含有チューブ中へ収集した。血液サンプ
ルを、収集３０分以内に、約４℃および約１５００ｇで１５分間遠心分離した。
血漿を分離して適切に標示した別々の２本のチューブに入れ、少なくとも−２０
℃において凍結し、そしてデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン含量
についてのアッセイを行うまで凍結状態で維持した。

【００５７】 ５ｍｇのデスロラタジン投与後のデスロラタジンの血漿中濃度のデータを用い
て、以下の薬物動態学的パラメータを推定した。

【００５８】 Ｃ_ｍａｘ−観測される最大血漿中濃度 Ｔ_ｍａｘ−観測される最大血漿中濃度の時間 ＡＵＣ_（ｔｆ）−血漿中濃度対時間の曲線下の０時間から最終の測定可能サン
プル採取時間（ｔｆ）までの面積 ＡＵＣ（０〜２４）−時間に対する血漿中濃度の曲線下の０時間から２４時間
までの面積 Ｃ_ｍｉｎ−第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の投薬前レベルの
観測される最小血漿中濃度 薬物動態学的の変数の主たる目的の物は、血漿ＡＵＣ（０〜２４）およびＣ_{ｍ ａｘ} であった。タンデム質量分析検出器を備えた認証済み（ｖａｌｉｄａｔｅｄ
）液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」）法（ヒトの血漿中の各分析
物についての定量の下限（「ＬＯＱ］）が０．０２５ｎｇ／ｍＬおよび線形範囲
が０．０２５ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ）を用いてデスロラタジンおよび３−
ＯＨ デスロラタジンの血漿中濃度を決定した。個々の血漿中濃度−時間のデー
タを用いて、モデルとは独立した方法を用いた薬物動態学的パラメーターを決定
した。最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）および最大血漿中濃度の時間（Ｔ_ｍａｘ）は
、観測された値であった。最終過程の速度定数（Ｋ）を、線形回帰を用いて血漿
中濃度−時間曲線のｌｏｇ−直線末端部分の傾きの負の値として計算した。最終
過程の半減期（ｔ_１／２）を０．６９３／Ｋとして計算した。

【００５９】 時間０から最終の定量可能なサンプルの時点までの血漿中濃度−時間曲線下の
面積（ＡＵＣ）［ＡＵＣ（ｔｆ）］および時間０から２４時間までのＡＵＣ［Ａ
ＵＣ（０〜２４時間）］を台形の方法（ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｍｅｔｈｏｄ
）を用いて計算した。

【００６０】 （統計解析） 各サンプル採取時間における濃度データおよび導出された薬物動態学的パラメ
ーターについてのまとめの統計を各分析物（デスロラタジンおよび３−ＯＨ デ
スロラタジン）について計算した。

【００６１】 （評価された安全性測定） 安全性評価のために、身体検査、生命徴候、心電図および臨床検査室試験をス
クリーニング時および研究の終りに実施した。さらに、処置投与前および両方の
処置期間の間毎日、生命徴候をモニターした。有害な事象の評価、重症度および
処置に対する関連を評価した。

【００６２】 （要約した結論：） （結果：） 研究を計画通り実施した。

【００６３】 第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の血漿中デスロラタジン濃度
の最小値（Ｃ_ｍｉｎ）または谷部分の平均を表１に示す。第７日目、第８日目、
第９日目および第１０日目の血漿中のデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラ
タジンの谷部分の濃度平均は、互いに１０％の範囲であり、このことは、５ｍｇ
のデスロラタジンの投与後７日目に定常状態が得られることを示唆した。

【００６４】

【表１】 ５ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投与後にデスロラタジンは、すばやく吸収
された。健常な成人被験者への５ｍｇデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投
与後、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の相乗平均は、１
０日目の投与後約２時間で達せられた（相乗平均またはＴ_ｍａｘ値のメジアン）
。３−ＯＨデスロラタジンのＴ_ｍａｘ値のメジアンは、５時間である。デスロラ
タジンの投与後のＤＬのｔ_１／２値の相加平均および調和平均は、それぞれ２６
．８時間および２４．２時間であった（表２を参照。図１および２も参照）。

【００６５】

【表２】 （結論：） （生命徴候、身体的所見および安全性に関する他の知見） 血圧、脈拍数、心電図および口腔体温の評価は、一貫した臨床的に関連した変
化を示さず、健常な成人の被験者について観測される範囲内に維持された。

【００６６】 （議論および全体の結論） 臨床的な季節性のアレルギー性鼻炎プログラム中で試験されものを代表する集
団における、５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量投与後のデスロラタジン
および３−ＯＨ デスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けるため
にこの研究を実施した。この用量において、定常状態の最大濃度の相乗平均は、
投薬後２時間（Ｔ_ｍａｘのメジアン）で達せられ、そして２６．８時間の平均半
減期（相加平均）でゆっくりと除去された；半減期の相乗平均またはメジアンは
２４．２時間であった。年齢とデスロラタジン処置に関連する評価は、より若い
被験者と比較して６５歳以上の高齢の被験者におけるｔ_１／２に３０％の増加が
見られることを示した。これらの年齢に関連した相違は、臨床的に関連したもの
でなく、そしてこの高齢者群における投薬量の改変は必要でない。

【００６７】 （結論） ・１０日間にわたって、毎日１回投与された５ｍｇのデスロラタジンは、安全か
つ十分に耐容性であった。 ・５ｍｇのデスロラタジンの複数回用量の経口投与の後に、デスロラタジンにつ
いて、全ての被験者についての定常状態のＣ_ｍａｘ値およびＡＵＣ値の相加平均
はそれぞれ３．９８ｎｇ／ｍＬおよび５６．９ｎｇ−ｈｒ／ｍＬであった。 ・デスロラタジンは、２時間というＴ_ｍａｘの相乗平均またはメジアン、および
約３時間というＴ_ｍａｘの相加平均または平均値で吸収された。 ・デスロラタジンは、２６．８時間というｔ_１／２の相加平均で除去された。 ・高齢の被験者において投薬量の改変は、保証されなかった。

【００６８】 （研究番号２） （薬物動態学的目的） 本研究の薬物動態学的目的は、人種および性別において異なる成人被験者への
７．５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投与後の、このような被験
者におけるデスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることである
。

【００６９】 デスロラタジンのこのオープンラベルの、並行群の、複数回用量研究を、１２
人の黒人男性（１９〜３８歳）、１２人の白人男性（１９〜３９歳）、１２人の
黒人女性（２４〜４１歳）、および１２人の白人女性（２８〜４５歳）において
実施した。各成人被験者は、７．５ｍｇのデスロラタジンの単回経口用量が投薬
され、３日後から１４日間にわたって１日１回投薬された。デスロラタジンおよ
び３−ＯＨデスロラタジン（「３−ＯＨ−ＤＬ」）の血漿中濃度を、液体クロマ
トグラフィー／質量分析法によって決定した（ＬＯＱ＝０．０２５ｎｇ／ｍＬ）
。表３に示す、１４日間の投薬後のデスロラタジンおよび３−ＯＨ−ＤＬについ
ての以下の変動係数％（％ＣＶ）の平均の薬物動態学的パラメーターによって、
定常状態を特徴付けた。

【００７０】

【表３】 （議論） ｌｏｇ変換されたＡＵＣ値およびＣ_ｍａｘ値の統計学的評価は、男性被験者に
比べて女性被験者がそれぞれ３％および１０％高いデスロラタジン値を有したこ
とを示す。デスロラタジンについてのＡＵＣ値およびＣ_ｍａｘ値は、白人被験者
に比べて黒人被験者において３２％および１８％高かった。これらの相違は、臨
床的に関連するものでなく、したがって人種についても性別についても用量を調
整する必要はない。デスロラタジンの蓄積［複数回用量のＡＵＣ_{（０〜２４）}：
単回用量ＡＵＣ_{（０〜２４）}の比］は、そのｔ_１／２および投与頻度に一致した
。頭痛は、基も頻繁に報告された有害事象であり、そして両方の人種の女性にお
いてもっぱら生じた。

【００７１】 （結論） ・１４日間毎日１回経口投与されたデスロラタジン（７．５ｍｇ）は、安全かつ
十分に耐容性であった。 ・ＡＵＣ値およびＣ_ｍａｘ値の相違は、人種および性別の違う被験者において臨
床的に有意でなかった。 ・人種または性別の相違による、デスロラタジンの用量の調整は必要ない。 ・毎日１回５．０ｍｇのデスロラタジンをまたは毎日２回２．５ｍｇのデスロラ
タジンが好ましい用量である。

【００７２】 （研究番号３） （研究目的） 用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、潜在的な臨床的関連のため、薬物開
発において重要である。したがって、デスロラタジンの単回用量の用量比例性（
線形性）を評価するため、２０人の健常な被験者における、このオープンラベル
の、４通りの交差試験を設計した。デスロラタジンの単回用量（５ｍｇ、７．５
ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）を４つの処置期間のそれぞれにおいて、絶食
状態下で投薬した。

【００７３】 （研究目的） 本研究の目的は、４つの用量レベル（５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、および
２０ｍｇ）におけるデスロラタジンの単回経口用量後のデスロラタジンの用量比
例性、線形性、および薬物動態学的プロフィールを評価することであった。

【００７４】 （調査計画） （全体の研究設計および計画：説明） 全体で２０人の健常な被験者が登録され、そしてこのランダム化された、オー
プンラベルされた、単回用量の４通りの交差試験を首尾よく完了した。

【００７５】 被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準を満たす被験
者を各処置前の１２時間以内（−１日目）に研究センターに拘束した。拘束され
た後、被験者は、安全性の検査室試験および心電図を繰りかえし実施された。翌
朝、最短で１０時間の絶食の後に、被験者は、彼／彼女らの被験者番号および研
究期間に基づいて以下の４つの処置のうちの１つを受けた： 処置Ａ：５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｂ：７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｃ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｄ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計２０ｍｇ）。

【００７６】 １６８時間の研究に関する手順が得られるまで、全ての被験者は、研究現場に
拘束された。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束され
ている間は訪問者が許されなかった。医師は、全ての薬物投与に立会い、そして
投薬後の少なくとも４時間は研究現場にとどまった。少なくとも１４日間の洗い
出し期間によって、この研究における各処置期間の用量投与の各々は隔てられた
。

【００７７】 生命徴候およびＥＣＧを実施し、そして安全性および薬物動態学的評価のため
、あらかじめ決められた時間に血液サンプルを収集した。被験者は、頻繁に観測
され、そして生じ得る有害な事象の出現について、研究の間を通して質問された
。被験者はまた、どのような異常な経験または不快感でも現場職員に報告するよ
うに指示された。

【００７８】 （全体の研究設計：議論） 本研究を実施して、オープンラベルの、ランダム化された、４通りの交差設計
における４つの異なる投薬強度において、単回用量として投与されたデスロラタ
ジンの用量比例性、線形性、および薬物動態学的プロフィール（ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ ）を決定した。研究番号１の選択基準および排除基準を用いた。

【００７９】 （研究処置） 各処置投与の少なくとも１２時間前に、被験者を研究現場に拘束した。１０時
間の夜通しの絶食の後に１日目の朝に、各被験者は、彼／彼女らの被験者番号お
よび研究期間に基づいて以下の処置のうちの１つを受けた。処置投与の順番は、
主催者によって研究者に供給されるコンピューターによって作製されたランダム
コードに従って決定された。

【００８０】 処置Ａ：１０時間の絶食後に投与される５．０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｂ：１０時間の絶食後に投与される７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｃ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ 処置Ｄ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計
２０ｍｇ） 各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤
は、咀嚼したりまたは砕いたりされず丸ごと嚥下された。投与後に、口腔を検査
して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。被験者は、４時間の研究手順が
完了する（この時点で昼食が提供された）まで絶食を続けた。絶食の期間を通じ
て水は許可された。投薬後４時間の間、被験者は、覚醒しそして直立して着席／
歩行しつづけた。被験者は、研究現場における拘束の間、医学的管理のもとにあ
った。各処置投与は、少なくとも１４日目の洗い流し期間までに分けられた。デ
スロラタジン錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１
に従って調製され、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１の
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋ
ｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡによって、調査者らにパッケージされそして
供給される。

【００８１】 デスロラタジンの薬物動態学的パラメーターの相加平均（％ＣＶ）および相乗
平均および調和平均を表４に要約する。

【００８２】

【表４】 血漿中デスロラタジン濃度のピーク（Ｃ_ｍａｘ）は、５ｍｇから２０ｍｇの用
量範囲にわたって、投薬後約４時間で観察され、このことは、デスロラタジンの
吸収速度に、用量に関連した変化がないことを示唆していた。変動係数％（％Ｃ
Ｖ）として表されるＣ_ｍａｘの被験者間の変動（ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ ｖ
ａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）は、全ての用量群について３５％未満であった。

【００８３】 ２人の被験者において外挿面積が２５％を越えるＡＵＣ（ｔｆ）であったため
、個々のＡＵＣ（ｌ）値の代りに個々のＡＵＣ（ｔｆ）値をデスロラタジンの線
形性の主な評価に用いた。

【００８４】 図３および図４は、健常な成人男性被験者への５、７．５、１０または２０ｍ
ｇの用量のデスロラタジンの単回の経口投与後の平均血漿デスロラタジンと時間
の関係の線形：線形および対数：線形の関係を示す。図５および図６は、薬物動
態学的パラメーター（Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ）の相乗平均と用量との間の関連を
示す。ｌｏｇ用量およびｌｏｇ変換されたＡＵＣ_（ｔｆ）およびＣ_ｍａｘの線形
回帰分析は、どの傾きも統計的に有意に１と異ならないことを示し、そして傾き
の２０％の相違を検出する能力が９２％以上であることを示した。全ての被験者
について、用量を（１ｍｇに）調整しｌｏｇ変換された全ての被験者からのＣ_{ｍ ａｘ} およびＡＵＣデータの変数の分散分析の結果は、５ｍｇから２０ｍｇの用量
範囲にわたるＰＫパラメーターに統計的に有意差がないことを示し、このことは
、用量について比例性および線形性の薬物動態を支持する。

【００８５】 （議論および全体の結論） 薬物の用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、薬物開発における主な関心事
である。薬物の処分を調節するプロセスが、薬物濃度に依存しない場合、用量に
ついて基準化したとき、全ての濃度−時間曲線が重ね合わされ得る。薬物動態学
的パラメーターと用量との間の関連について何の仮説も立てない、回帰分析およ
び変数分析を用いることによって、デスロラタジンが５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範
囲にわたって線形性の薬物動態を示すことが実証される。このことは、デスロラ
タジンの薬物動態における予測可能性および線形性を示す。すなわち、用量の倍
加は、濃度の倍加を生じる（用量比例性）。

【００８６】 （結論） ・健常な男性ボランティアへのデスロラタジン５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇお
よび２０ｍｇの単回経口用量の投与は、安全かつ十分に耐容性であった。 ・デスロラタジン５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範囲にわたり、用量比例性の様式でＣ_ｍａｘ およびＡＵＣ_（ｔｆ）値は増加した。 ・デスロラタジンは、予測可能な、線形性薬物動態プロフィールを有する。

【００８７】 米国特許第４，６５９，７１６号は、デスロラタジンの作製法、デスロラタジ
ンを含む薬学的組成物ならびに哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するため
のデスロラタジンおよびデスロラタジンを含む薬学的組成物の使用の方法を開示
する。

【００８８】 米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを含んだ薬学的組成物な
らびに様々な疾患状態（例えば、アレルギー性鼻炎）を処置および予防するため
のデスロラタジンの使用方法を開示する。

【００８９】 米国特許第４，８０４，６６６号は、デスロラタジンを含む３−ＯＨ デスロ
ラタジンの薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギーのための使用方法
を開示する。

【００９０】 デスロラタジン、３−ＯＨ デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン
グルクロニドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏ
ｒｔｈ，ＮＪから入手可能である。

【００９１】 デスロラタジンの薬学的組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、
皮下投与（「ＳＣ」）、筋肉内投与（「ＩＭ」）、および腹腔内投与（「ＩＰ」
）、局所投与もしくは膣内投与または吸入（経口的もしくは鼻腔内）による投与
のいずれかの形態に適応され得る。好ましくは、デスロラタジンは経口投与され
る。

【００９２】 このような薬学的組成物は、デスロラタジンまたは当量の薬学的に受容可能な
それらの塩を、固体または液体のいずれかであり得る、適切で不活性な薬学的に
受容可能なキャリアまたは希釈剤と合わせて、処方し得る。当量の薬学的に受容
可能な酸をデスロラタジンと混合して、デスロラタジンを薬学的に受容可能な酸
化塩へ変換し得る。典型的に適切な薬学的に受容可能な酸は、無機酸（例えば、
ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、有機酸（酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルクロン
酸およびクエン酸が含まれるが、これらに限定されない）、ならびにアルキル酸
またはアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレン
スルホン酸またはメタンスルホン酸）を含む。好ましい薬学的に受容可能な塩は
、トリフルオロ酢酸、トシレート、メシレートおよび塩化物である。デスロラタ
ジンは、酸化塩としてよりも遊離塩基として安定であり、そして本発明の薬学的
組成物におけるデスロラタジン遊離塩基の使用がより好ましい。

【００９３】 固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂ
ｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および
錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、
当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤を
経口投与に適切な固体投与形態として用い得る。薬学的に受容可能なキャリアお
よび様々な組成物の生産方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（
１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎ
ｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。好ましい錠剤処方物は、米国特許第
６，１００，２７４号の手順に従って作製される。

【００９４】 非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液の例が述べら
れるように、液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。固体
形態の調製物は、経口または投与のいずれかの使用の直前に、液体調製物へ変換
され得る。静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与するための非経口形態は、
通常無菌溶液の形態であり、そして等張化因子（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇａｎｔ
）（塩またはグルコース）および緩衝剤を含み得る。乳白剤を経口溶液、経口懸
濁物および経口乳濁液に含み得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のため
の溶液を含む。

【００９５】 吸入に適切なエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み、これら
は、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）
）と組み合わせ得る。

【００９６】 経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態調製物に
変換することが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態
としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。

【００９７】 本発明の化合物もまた、経皮的に送達可能である。経皮性組成物は、クリーム
剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態を取り得、そして目
的のために、当該分野で慣用のマトリックス型または貯蔵槽型の経皮性パッチに
含み得る。

【００９８】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬の形態であり得る。このような形態に
おいて、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、必要とするこの目的を達する
ために有効な量）を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。

【００９９】 さらに、デスロラタジンは、シロップ剤、錠剤、速やかに崩壊する錠剤、もし
くはレジタブ（ｒｅｄｉｔａｂ）（例えば、舌上に置かれた数秒以内には、口の
中で崩壊するもの）、またはデスロラタジンの延長した放出処方物として上気道
のうっ血除去剤（フェニルエフェドリンおよびプソイドエフェドリン、フェニル
プロパノールアミンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含むが、これらに限
定されない）の治療有効量（１２時間または２４時間）に関連して、当該分野で
公知のものおよびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｎｃｅに記載
される用量レベルにしたがって投与され得る。塩酸プソイドエフェドリンまたは
硫酸プソイドエフェドリンの使用が好ましい。

【０１００】 本発明は、皮膚（例えば、じんま疹）のアレルギー状態および／または炎症状
態、ならびに鼻のうっ血を含む、季節性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻
以外の症状を含む、上気道および下気道のアレルギー状態および／または炎症状
態の処置を必要とする患者におけるこのような処置に有用である方法および薬学
的組成物を提供する。正確な投薬量および投薬レジメンは、患者の必要要件（例
えば、患者の体重、ならびに処置されるアレルギー状態および／または炎症状態
の重症度）に依存し、本明細書における教示を考慮して、主治医によって変更さ
れ得る。特定の患者についての適切な投薬量および投薬レジメンの決定は、主治
医の技量の範囲内である。任意の適切な薬学的組成物によって送達され得るデス
ロラタジンの好ましい量は、約５ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／１日２回である
。本発明によると、約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、１
２歳以上のヒト（例えば、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状お
よび鼻以外の症状、ならびに／または慢性特発性じんま疹の症状を有する）へ投
与して、約３．２ｎｇ／ｍｌ〜約５．０ｎｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約４ｎｇ
／ｍＬの、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の相加平均を
生じ、最大血漿濃度までの相加平均時間（Ｔ_ｍａｘ）の（または平均時間）は、
投薬後約２．５４〜約３．９６時間の範囲であり、好ましく投薬後約３．２時間
であり、そして濃度−時間曲線下の面積は、約４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約７
１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ
のデスロラタジンであり；生成される定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度
（Ｃ_ｍａｘ）の相乗平均は、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範
囲、好ましくは約３．６３ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度までの時間（Ｔ_{ｍａ ｘ} ）の相乗平均（または時間のメジアン）は投薬後約１．６０〜約２．５０時間
の範囲であり、好ましくは、約２．００時間、そして濃度−時間曲線下の面積が
約３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ま
しくは約４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのデスロラタジンである。本発明によると、
約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、上記の１２歳以上のヒ
トへ投与した場合、生成される定常状態の３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿
濃度（Ｃ_ｍａｘ）の相加平均は、約１．６０ｎｇ／ｍＬ〜約２．５０ｎｇ／ｍＬ
の範囲、好ましくは約２．００ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度時間（Ｔ_ｍａｘ ）の相加平均（または平均時間）が投薬後約３．８０〜約５．９５時間の範囲で
あり、好ましくは、約４．７６時間であり、そしてデスロラタジン濃度−時間曲
線下の面積は約２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲
であり、好ましくは約３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；生成される定常状態の
３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の相乗平均は、約１．５
０ｎｇ／ｍＬ〜約２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約１．８７ｎｇ／ｍＬ
であり、最大血漿濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）の相乗平均（または時間のメジアン）は
、投薬後約４．００〜約６．２５時間の範囲であり、好ましくは、約５．００時
間、そしてデスロラタジン濃度−時間曲線下の面積は約２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍ
Ｌ〜約３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約３０．４ｎｇ．ｈ
ｒ／ｍＬである。

【０１０１】 出願人は、実施例によって、本発明の多数の好ましい実施形態を本明細書中に
示したが、本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲によって規定されるべき
であることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口
投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」
）および３−ＯＨ デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎ
ｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。

【図２】 図２は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口
投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」
）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎ
ｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。

【図３】 図３は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタ
ジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタ
ジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平
均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。

【図４】 図４は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタ
ジン錠剤の単回の用量の経口投与後の時間（０〜１６８時間）に対する、デスロ
ラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）
の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。

【図５】 図５は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタ
ジン錠剤の単回用量の経口投与後の、デスロラタジンの相乗最大血漿濃度（ｎｇ
／ｍＬ血漿）と用量との間の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。

【図６】 図６は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタ
ジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタ
ジンの血漿濃度の曲線下面積の相乗平均（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ血漿）と用量との間
の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アフライム， メルトン ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07059， ワレン， ウィスペリング ウ ェイ 11 (72)発明者 バンフィールド， クリストファー アー ル． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08829， ハイ ブリッジ， ロビン レ ーン ４ (72)発明者 グプタ， サミール ケイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816， イースト ブランスウィック， ドブソン ロード 14 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC17 MA01 MA04 NA10 ZA34 ZA59 ZA89 ZB11 ZB13

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態
   のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０
   ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平
   均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレ
   ルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上の
   ヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／ま
   たは予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
2. 【請求項２】 Ｔ_ｍａｘの相乗平均が１．６０〜２．５０時間の範囲である
   、請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】 Ｔ_ｍａｘの相乗平均が２．００時間であり、そして前記定常
   状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、３．６３ｎｇ／ｍＬである
   、請求項１に記載の使用。
4. 【請求項４】 Ｔ_ｍａｘの相加平均が２．５４〜３．９６時間の範囲である
   、請求項１に記載の使用。
5. 【請求項５】 Ｔ_ｍａｘの相加平均が３．２時間であり、そして前記定常状
   態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、４．０ｎｇ／ｍＬである、請
   求項１に記載の使用。
6. 【請求項６】 デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相乗平
   均が、３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そ
   して好ましくは、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、請求項１に記載の使用。
7. 【請求項７】 デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相加平
   均が、４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜７１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そ
   して好ましくは、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、請求項１に記載の使用。
8. 【請求項８】 １．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態
   の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ／
   ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジン最大血
   漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚ま
   たは気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要であ
   る１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の
   処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
9. 【請求項９】 Ｔ_ｍａｘの相乗平均が４．００〜６．２５時間の範囲である
   、請求項８に記載の使用。
10. 【請求項１０】 Ｔ_ｍａｘの相乗平均が５．００時間であり、そして前記定
    常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、１．８７ｎｇ
    ／ｍＬである、請求項８に記載の使用。
11. 【請求項１１】 Ｔ_ｍａｘの相加平均が３．８０〜５．９５時間の範囲であ
    る、請求項８に記載の使用。
12. 【請求項１２】 Ｔ_ｍａｘの相加平均が４．７６時間であり、そして前記定
    常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、１．９９ｎｇ
    ／ｍＬである、請求項８に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記デスロラタジンの量が約５．０ｍｇ／日であり、そし
    てここで、該デスロラタジンが少なくとも１０日間の期間にわたって投与される
    、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
14. 【請求項１４】 ３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時
    間）の相乗平均が、２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範
    囲であって、そして好ましくは、３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、請求項８に
    記載の使用。
15. 【請求項１５】 前記３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２
    ４時間）の相加平均が、２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ
    の範囲であり、そして好ましくは、３０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、請求項８
    に記載の使用。
16. 【請求項１６】 前記アレルギー状態および炎症状態が、季節性アレルギー
    性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、好ましくは慢
    性特発性じんま疹、またはアレルギー性ぜん息である、請求項１〜１５のいずれ
    かに記載の使用。