MXPA99007802A - Uso de descarboetociloratadina para la preparacion de un farmaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria, malestar causado por el movimiento y vertigo - Google Patents

Abstract

Se presentan métodos para el tratamiento de la incontinencia urinaria, vértigo y malestar causado por el movimiento que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de descarboetoxiloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

USO DE DESCARBOETOCILORATADINA PARA. LA PREPARACIÓN DE UN FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE LA INCONTINENCIA URINARIA, MALESTAR CAUSADO POR EL MOVIMIENTO Y VÉRTIGO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de incontinencia urinaria, vértigo y malestar causado por el movimiento. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La incontinencia urinaria como, por ejemplo, la incontinencia provocada por la inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga, es un problema prevalente que afecta gente de todas edades y niveles de salud física, tanto en entornos de atención médica como en la comunidad en general. Actualmente, la incontinencia urinaria afecta de 15 a 30% de los ancianos que viven en su casa, una tercera parte de los ancianos que viven en entornos de atención médica aguda, y al menos la mitad de los ancianos en instituciones de salud de largo plazo (Resnick, R. M., Lancet 346:94 (1995)). Desde una perspectiva médica, predispone a las personas a infecciones del tracto urinario, úlceras por presión, erupciones perineales, y urosepsis. Psicológicamente, la incontinencia urinaria se relaciona con situaciones incomodas, estigma social, depresión, y con el riesgo de institucionalización (Herzo et al., Annu. Rev. Gerontol. Geriatr. 9:74 (1989). Económicamente hablando, los costos son elevados; hablando solamente de los Estados Unidos, más de 15 billones de dólares se gastan por año para manejar la incontinencia. Los tratamientos para la incontinencia incluyen fármacos con propiedades relajantes de la vejiga por ejemplo, que ayudan a controlar la sobreactividad del músculo detrusor de la vejiga. Tales fármacos son efectivos en un 80 a 85% de los pacientes con contracciones no inhibidas de la vejiga. Medicaciones anticolinérgicas representan el tratamiento de elección en este caso. La mayor proporción del estimulo neurohumoral para la contracción fisiológica de la vejiga es una estimulación inducida por la acetilcolina de los sitios receptores muscarinicos post gangliónicos en el músculo liso de la vejiga. Por ejemplo, los anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y glicopirolato y combinación de relajantes del músculo liso/anticolinérgicos tales como oxibutimina racémica y diciclomina, se han empleado para el tratamiento de la incontinencia urinaria, (véase, por ejemplo ein, A.J., Urol. Clin N. Am. 22:557-577 (1995);Levin et al., J. Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S. Afr. Med J. 63:3 (1983); R.K. Mirakhur et al., Anaesthesia 28:1195-1204 (1983) ) . Sin embargo, ninguno de los tratamientos existentes con fármacos comerciales para la incontinencia a logrado un éxito total con todas las clases de pacientes incontinentes ni el tratamiento se a proporcionado sin efectos colaterales adversos importantes. Por ejemplo, efectos adversos como por ejemplo sobnolencia, resequedad bucal, constipación, visión borros, cefaleas, taquicardia, y arritmia cardiaca que se relacionan con la actividad anticolinérgica de tales fármacos ocurren frecuentemente y pueden ser suficientemente problemáticos para requerir de la suspención del tratamiento en hasta un 25% de los pacientes, según la dosificación. Sin embargo, a pesar de la ocurrencia de efectos anticolinérgicos no deseados en muchos pacientes, dichos fármacos se prescriben actualmente en el caso de pacientes con hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga cuando se indica una terapia farmacológica (véase Cf. Yallur et al., Drugs Aging 6:243 (1995)). Se previenen los efectos de la acetilcolina cuando antagonistas de receptor muscarinico bloquean su enlace con receptores colinérgicos muscarinicos en ciertos sitios neuroefectores como es el caso de la vejiga urinaria (véase Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. P. 148 (1996) . Las scopolamina un antagonista muscarinico, ha sido reportada como efectiva cuando se administra de manera transdérmica para el tratamiento de la inestabilidad del músculo detrusor en pacientes de sexo femenino (Muskat et al., The Journal of Urology 156:1989-1990 (1996)). Muskat et al establece que cuando el fármaco se administra por via oral o via sistémica, provoca efectos colaterales importantes y fomentan también los reportes contradictorios en cuanto a la administración transdérmica de scopolamina, Muskat et al reportan que aún cuando la scopolamina se conoce por provocar cicloplegia y resequedad bucal, los efectos colaterales en su estudio no fueron tan severos como para requerir de la suspensión de la meditación (Id. en 1990) . Se reporta también que la scopolamina se encuentra ampliamente en el caso de malestar causado por el movimiento y como producto para el tratamiento del vértigo (Id.). Sin embargo se ha reportado también que la scopolamina tiene efectos sedantes no deseados (Véase Lathers et al., TiPS 10:243-250 (1989). Algunas antihistaminas de receptor Hi de primera generación, como por ejemplo difenilpiralina y prometacina, presentan una afinidad significativa para los receptores muscarinicos (Kubo et al., Japan J. Pharmacol. 43:277-282 (1987)). Algunas antihistaminas de receptor Hi de primera generación, como por ejemplo dimenhidrinato, ciclicina y medicina, son también efectivas para el tratamiento de vértigo o bien malestar causado por el movimiento (Id; Wood, C, Dugs 17:471-479 (1979); Cohén et al., Archives of Neurology 27:129-135 (1972); véase también Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Páginas 588, 592 (1996) ) . Peggs et al (American Family Physician 52 (2) : 593-600 (1995)), observan que las antihistaminas clásicas, que tienen una mayor propensión a cruzar la barrera hematoencefálica podrían ser mejor indicadas para el tratamiento de estas condiciones. Sin embargo, las antihistaminas de Hi de primera generación tienen efectos colaterales no deseables, como por ejemplo sedación (Véase Goodman' s & Gilman' s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Páginas 590 (1996)). Las antihistaminas de receptor Hi de segunda generación, tales como la terfenadina, astemizol y loratadina, mientras presentan menos efectos sedantes, tienen un efecto débil o ningún efecto sobre los receptores muscarinicos (Goodman & Gilman' s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Página 588 (1996); Simons, F.E., Drugs Sarety 10 (5) : 350-380 (1994)). Esto es consistente con los hallazgos en el sentido que tales compuestos no poseen ningún efecto anticolinérgico significativo (véase Simons, F.E., Drug Sarety 10 (5) : 350-380 (1994); Román et al., Climical Reviews in Allergy 11:89-110 (1993)). Quercia et al. (Hosp. Formul . 28:137-153 (1993)) reportaron que la loratadina no presenta ningún efecto anticolinérgico ni alfa-adrenérgico substancial puesto que tiene solamente una afinidad débil para el alfa-adrenoreceptor y para los receptores de acetilcolina. El astemizol ha sido reportado como aliviando el vértigo crónico (véase Mitchelson F., Drugs 43 (4) : 443-463 (1992)). Sin embargo, el astemizol y la terfenadina son también ineficaces para prevenir el malestar causado por el movimiento (Cheung et al., J. Clin. Pharmacol. 32:163-175 (1992)). Kohl et al (J. Clin. Pharmacol. 31:934-946 (1991)) reportaron una eficacia moderada de una dosis única de 300 mg de terfenadina (que es 5 veces más elevada que la dosis única recomendada) en el caso de malestar causado por el movimiento y observaron diferencias notables entre las respuestas individuales . Kubo et al. (Japan J. Pharmacol. 43:277-282 (1987)) establecen que la actividad contra el malestar causado por el movimiento de algunos de los antagonistas de receptor de Hi puede relacionarse con su habilidad antimuscarinica. Kubo et al establecen también que puesto que el bloqueo de los receptores de Hi de histamina se relaciona con la actividad sedante, un fármaco que tiene tanto efectos antimuscarinicos como efectos antihistaminicos puede ser más efectivo para el tratamiento del malestar causado por el movimiento. Ensayos de eficacia clínica indicaron que la loratadina es un antagonista de Hi (véase Clissold et al., Drugs 37:42-57 (1989)). La loratadina se une de manera preferencial a los receptores de Hi periféricos en vez que a los receptores Hi centrales (Quercia et al., Hosp. Formul . 28:137-153 (1993)). La loratadina es bien absorbida pero expensamente metabolizada (Hilbert, et al., J. Clin. Pharmacol. 27:694-98 (1987)). El metabolito principal, la descarboetoxiloratadina, que ha sido identificado, es farmacológicamente activa (Clissold, Drugs 37:42-57 (1989)). Se ha reportado también que tiene una actividad antistaminica en la patente norteamericana número 4,659, 716. Esta patente recomienda un rango de dosificación oral de 5 a 100 mg/dia y de preferencia de 10 a 20 mg/dia. Como se explica arriba, los antagonistas de Hi de segunda generación como por ejemplo la loratadina, no poseen efectos antipolinérgicos o bien poseen solamente efectos antipolinérgicos débiles. Además, se ha mostrado que el astemizol y la terfenadina provocan severos efectos colaterales electrofisiológicos cardiacos. Estos efectos colaterales están asociados con un intervalo QT prolongado, e incluyen, sin limitarse a ellos, fibrilación ventricular y arritmias cardiacas, tales como taquiarritmias ventricular o bien torsade de pointes. (Knowles, Canadian Journal Hosp. Pharm. 45:33,37 (1992); Craft, British Medical Journal 292:660 (1986); Simons et al., Lancet, 2:624 (1988); y Unknown, Side Effects of Drugs Annual 12:142 y 14:135). McCue, J. (Arch. Fam Med. 5:464-468 (1996)) reportan que la loratadina no parece tener efectos electrocardiográficos adversos . Quercia et al. (Hosp. Formul. 28:137,142 (1993)) indicaron que varios efectos colaterales negativos cardiovasculares incluyendo torsade de pointes y otras arritmias ventriculares fueron reportados en pacientes * sanos" que recibieron terfenadina de manera concurrente ya sea con quetoconazol o bien con eritromicina. Quercia et al establecen que se reportaron también arritmias con la administración de concomitante de astemizol y eritromicina o bien eritromicina más quetoconazol. Asi, advierte contra el uso concurrente de la loratadina con quetoconazol itroconazol, y macróolidos, como por ejemplo la eritromicina. McCue, J. (Arch. Fam. Med. 5:464-468 (1996)) reportaron que la coadministración de loratadina con quetoconazol, eritromicina y cimetidina no presentó cambios clínicamente relevantes en cuanto a la repolarizción cardiaca ni otros efectos electrocardiográficos . Además, se sabe que el quetoconozal, itraconazol, y/o la eritromicina interfieren con el citrocroma P450, y por consiguiente inhiben el metabolismo de las antihistaminas no sedantes tales como terfenadina, astemizol, y loratadina (véase Andersen et al., Arch. Dermatol. 131:468-473 (1995)). Asi, existe un potencial para interacciones adversas entre la loratadina y estos fármacos. Brades et al., (Cáncer Res. (52) : 3796-3800 (1992)), mostraron que la propensión de los fármacos a promover un crecimiento tumoral in vivo se corelacionaba con la potencia para inhibir la estimulación de concanvalina A de mitogenesis de linfocitos. Brandes et al., (J. Natl'l Cáncer Inst. 86 (10) : 771-775 (1994), estudiaron la lopratadina en un ensayo in vitro para predecir el incremento del crecimiento tumoral in vivo. Esta referencia reportó también que la loratadina (en una dosis de 10 mg/dia) y el astemizol se relacionan con el crecimiento de tumores de tipo melaminoma y fibrosarcom, in vivo. En base en los comentarios anteriores, resulta claro que existe la necesidad de un fármaco efectivo para el tratamiento de la incontinencia urinaria, vértigo y malestar causado por el movimiento que no posea los efectos colaterales adversos de los fármacos previamente prescritos para estos trastornos. Existe también la necesidad de un fármaco para el tratamiento de estas condiciones que, en contraste con las antihistaminas de segunda generación, tenga una actividad antipolinérgica y sin embargo no provoque los efectos adversos relacionados con la administración de antihistaminas de primera generación o de segunda generación. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece métodos para el tratamiento efectivo de incontinencia urinaria, vértigo y malestar causado por el movimiento en base a los hallazgos inesperados que un metabolito e la loratadina, la descarboetoxiloratadina (*DCL"), proporciona un tratamiento superior de la incontinencia urinaria, y trastornos vestibulares, como por ejemplo vértigo y malestar causado por el movimiento, que fármacos previamente asociados con el tratamiento de estos trastornos. Los métodos de la presente invención comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL. Químicamente DCL es una 8-cloro-6, 11-dihidro-ll- (4-piperidilidina) -5H-benzo (5,6) ciclohepta (1, 2-b) piridina, y tiene la siguiente estructura: En un aspecto, la invención se relaciona a un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bien de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otro aspecto, ^ a presente invención ofrece un tratamiento de vértigo que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bien de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En un aspecto adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otro aspecto, se puede emplear DCL de conformidad con la presente invención para tratar efectivamente la incontinencia urinaria mientras se reduce substancialmente o se evita los efectos colaterales negativos relacionados con los fármacos existentes para el tratamiento de la incontinencia urinaria como por ejemplo scopolamina y oxibutimina racémica. Se puede emplear también DCL de conformidad con esta invención para tratar efectivamente vértigo y malestar causado por el movimiento incluyendo, sin limitarse a ello malestar causado por el movimiento en el espacio (o bien síndrome de adaptación al espacio) y mareo en mar, mientras se reducen substancialmente los efectos colaterales negativos que surgen primariamente de fármacos asociados con el tratamiento del vértigo y del malestar causado por el movimiento, como por ejemplo scopolamina y meclizina. Los efectos adversos incluyen, sin limitarse a ellos, xerostomia, midriasis, somnolencia, náusea, constipación, palpitaciones y taquicardia. La DCL tiene también el beneficio terapéutico adicional de no provocar efectos colaterales asociados con ciertas antivitaminas de segunda generación como por ejemplo arritmia cardiaca asociada con el astemizol y la terfenadina, o bien el potencial de promover tumores, que se relaciona con la loratadina. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de efedrina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos de la presente invención para el tratamiento de malestar causado por el movimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetaminas y análogo de anfetaminas y un vehículo farmacológicamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetamina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un psicoestimulante y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante. En un aspecto adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad farmacéuticamente efectiva de efedrina. Además, la presente invención se enfoca hacia un método para el tratamiento de malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco selecciona dentro del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetamina y análogos de anfetamina. La presente invención se enfoca también hacia un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración, que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetamina. En otro aspecto, la presente invención puede proporcionar un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un psicoestimulante. De conformidad con la presente invención, se puede administrar DCL de manera parenteral, rectal, intravesical, transdérmica, oral, intravascular, mediante inhalación, o bien por aerosol, a razón de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dia. La administración oral y la administración transdérmica son las vias preferidas de administración para el tratamiento de vértigo y malestar causado por el movimiento. La administración oral, la administración intravenosa y la administración intravesical son las vias preferidas de administración para el tratamiento de la incontinencia urinaria en el mismo rango de dosificación. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 representa el efecto de la loratadina sobre la corriente de K+ de rectificación retardada (IKr) en miocitos ventricular de conejo. La figura 2 representa el efecto de DCL sobre la corriente de K+ de rectificación retardada (I?r) en miocitos ventriculares de conejo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención abarca también un método para el tratamiento de vértigo que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de malestar causado por el movimiento que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Una ventaja del uso de DCL para tratar el malestar causado por el movimiento es que no tiene efectos sedantes. La presente invención ser refiere también a métodos para el tratamiento de incontinencia urinaria, vértigo y/o malestar causado por el movimiento mientras evita los efectos adversos asociados con los fármacos existentes empleados para tratar estas indicaciones. La presente invención abarca también el uso de DCL o bien composiciones que contienen DCL, para tratar las condiciones antes descritas mientras evitan las arritmias cardiacas y promoción de tumor. Asi, la presente invención se refiere también al uso de DCL para tratar tales condiciones en un ser humano que tiene una propensión superior a la normal de incidencia de cáncer. La presente invención se refiere también al método para el tratamiento de la incontinencia urinaria, vértigo, malestar causado por el movimiento mientras se evitan los eventos adversos asociados con la coadministración de un fármaco que inhibe el cotocroma P450 incluyendo, sin limitarse a ellos, quetoconazol, itroconazol, eritromicina, y otros conocidos por parte de los expertos de la materia.

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria, vértigo y/o malestar causado por el movimiento en un paciente que tiene una propensión a la normal de síndrome de QT largo como resultado ya sea de factores genéticos y/o de factores ambientales. La presente invención se refiere también a composiciones que tienen una actividad antigolinérgica para su uso en métodos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o bine una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos de tratamiento de malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de efedrina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso en los métodos para el tratamiento del malestar causado por el movimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetamina, análogo de anfetamina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención abarca también composiciones para uso en los métodos para el tratamiento del malestar causado por el movimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetamina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención abarca también composiciones para su uso para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de psicoestimulante, incluyendo, sin limitarse a ellos, pemolina y metilfenidato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante como por ejemplo pseudoefedrina y fenilpropanolamina, sin limitarse a ellas. La administración de DCL y descongestionante en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento puede ser ya sea concurrente o bien secuenciado, es decir, se puede administrar tanto DCL como el descongestionante en combinación, concurrentemente pero separadamente, o bien mediante la administración secuencial de DCL y descongestionante o la administración secuencial de descongestionante y DCL. En un aspecto adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de efedrina. La administración de DCL y de efedrina en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento puede ser ya sea concurrente o bien secuencial, es decir, se pueden administrar DCL y Efedrina como combinación, concurrentemente pero separadamente o bien mediante la administración secuencial de DCL y efedrina o bien la administración secuencia de efedrina y DCL. En otro aspecto la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco seleccionado del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetaminas y análogos de anfetaminas. La administración de DCL y este fármaco en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento puede ser ya sea concurrente o bien secuencia, es decir, se puede administrar DCL y el fármaco en combinación, concurrentemente pero separadamente, o bien mediante la administración secuencial de DCL y el fármaco y DCL. En una modalidad adicional, la presente invención ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración de un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetamina. La administración de DCL y del agente de anfetamina en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento puede ser ya sea concurrente o bien secuencial, es decir, se pueden administrar DCL y el agente de anfetamina en combinación, concurrente pero separadamente, o bien mediante la administración secuencial de DCL y agente de anfetamina o bien la administración secuencial de agente de anfetamina y DCL. En otra modalidad ofrece un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un psicoestimulante, incluyendo pemolina y metilfenidato sin limitares a esto. La administración de DCL y del psicoestimulante en los métodos de la presente invención para el tratamiento del malestar causado por el movimiento puede ser ya sea concurrente o secuencial, es decir, se pueden administrar DCL y el psicoestimulante como combinación, concurrente pero separadamente, o bien mediante la administración secuencial de DCL y psicoestimulante o bien la administración secuencial de psicoestimulante y DCL. El término "efectos adversos" como se emplea aqui, se refiere a los efectos colaterales asociados con la administración de fármacos empleados para tratar la incontinencia urinaria y/o vértigo y/o malestar causado por el movimiento, que no son parte del efecto terapéutico deseado del fármaco. Tales efectos adversos incluyen, solamente para propósitos ilustrativos, la sobnolencia, epistaxis, xerostomia, midriasis, cicloplegia, estado cardiovascular inestable como por ejemplo taquicardia y arritmia cardiaca, presión ocular incrementada, náusea, constipación, reducción del sudor, impotencia, y/o manifestación dérmica como por ejemplo urticaria. El término "arritmias cardiacas" incluye, sin limitarse a ellos el síndrome de QT largo, taquiarritmias ventriculares, torsade de pointes y fibridación ventricular. El término "Epistaxis" se refiere a los sangrados de la nariz, por ejemplo, hemorragia de la nariz. La epistaxis es un efecto colateral de los anticolinérgicos en niños. El término "xerostomia" se refiere a la sequedad de la boca debido a la falta de secreción normal. El término "midriasis" se refiere a la dilatación de la pupila, y resulta frecuentemente en una visión borrosa. El término "ciclopegia" se refiere a la parálisis del músculo ciliar; parálisis de acomodación. El término "incontinencia urinal" se refiere a la incapacidad de evitar la descarga de las excreciones urinarias e incluye, sin limitarse a ellos, la incontinencia por inestabilidad del músculo detrusor de la vejiga, incontinencia de tensión, incontinencia de presión, incontinencia de sobre flujo, enuresis, e incontinencia post-prostectomia. El término "enuresis" se refiere a la descarga involuntaria de orina, y el término "enuresis nocturna" se refiere a la descarga involuntaria de orina durante el sueño. El término "vértigo" se refiere a una sensación anormal de movimiento giratorio asociado con dificultada para lograr el equilibrio, andar y navegación en el entorno. El término incluye también un trastorno en el cual el individuo tiene una impresión subjetiva de movimiento en el espacio o de los objetos que se desplazan alrededor del individuo, habitualmente con una pérdida de equilibrio. Esto resulta de un trastorno en algún lugar en el aparato de regulación del equilibrio: vestíbulo; canales semicirculares, octavo nervio; núcleos vestibulares en el pallo cerebral y sus conexiones de glóbulo temporal; y ojos. Este término incluye sin limitarse a este, vértigo que resulta de la enfermedad de Meniere. El término "Enfermedad de Meniere" se refiere a trastornos caracterizados por vértigo postrante recurrente, pérdida del oido, y tinitus, asociados con una dilatación generalizada del laberinto de la membrana. El término "malestar causado por el movimiento" se refiere a un trastorno provocado por una aceleración y deceleración angular y lineal repetitiva y una estimulación excesiva del aparato vestibular por el movimiento. El trastorno se caracteriza primeramente por náusea y vómito. El término incluye sin limitarse a ello, malestar causado por el movimiento espacial, conocido también como síndrome de adaptación al espacio. De conformidad con la presente invención, DCL puede emplearse par tratar la incontinencia urinaria, vértigo y malestar causado por el movimiento mediante administración a un paciente a través de una via adecuada de administración. Véase, Remington: The Science and Practice of Phar acy, Décimo novena edición, Capítulos 83-95 (1995) ) . Un método preferido de administración es la administración oral. Otra via preferida de administración es la administración intravenosa. Un método particularmente preferido de administración para el tratamiento del vértigo y del malestar causado por el movimiento es la administración transdérmica. De conformidad con la presente invención, DCL es administrada de manera preferida como una formulación farmacéutica (composición) . La expresión «farmacéuticamente aceptable» se emplea aqui para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, ni otro problema ni complicación, proporcionando una relación razonable entre el beneficio y el riesgo. El término «sales farmacéuticamente aceptables», se refiere a las sales inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de DCL. Sales representativas incluyen sales de bromuro, cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et al., «Pharmaceuticals salts», J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977).) Formulaciones de la presente invención incluyen las formulaciones adecuadas para administración oral, nasal, topical (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa) , intravascular, intravesical, mediante aerosol y/o transdérmica. Adicionalmente, el fármaco puede ser administrado directamente en la vejiga a través de la uretra, es decir intravesicalmente, de conformidad con lo descrito por Massad et al., J. Urol. 148:595-597 (1992). Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se combina con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única varia según el huésped tratado y el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosificación única será de preferencia la cantidad de DCL que produce un efecto terapéutico. Generalmente, la cantidad del ingrediente activo se ubicará dentro de un rango de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% de la formulación total, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, y con mayor preferencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%. Métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar DCL con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o varios ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e intima de DCL con vehículos líquidos o bien vehículos sólidos finamente divididos, o bien ambas cosas, e ingredientes accesorios opcionales y después, en caso necesario, formar el producto. La expresión «vehículo farmacéuticamente aceptable» como se emplea aqui se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo rellenadores, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación liquido o sólido, involucrado en el transporte de DCL de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo. Cada vehículo debe ser «aceptable» en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no provocar daños al paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, como por ejemplo lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, como por ejemplo almidón de maiz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como por ejemplo manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maiz, y aceite de soya; (10) glicoles como por ejemplo, propilenglicol; (11) polioles, como por ejemplo glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de regulación, como por ejemplo hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de regulador de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas (véase, Remington: The Science and Practice or Pharmacy, Diecinueve edición, capitulo 80 (1995) ) . Formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden encontrarse en forma de cápsulas, pildoras, tabletas, pastillas (empleando una base saborizada, habitualmente sucrosa y acacia o tragacanto) , polvos, granulos, o bien en forma de una solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o bien en una emulsión liquida de aceite en agua o de agua en aceite, o bien en forma de un elixir o jarabe, o bien en forma de pastillas (empleando una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina, o bien sucrosa y acacia) , o bien en forma de cápsulas de gelatina elástica suave, y/o como enjuagues bucales y similares, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Se puede también administrar DCL en forma de un bolo, electuario o pasta. En forma de dosificación sólida de la presente invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras grageas, polvos, granulos y similares) , el ingrediente activo se mezcla con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo citrato de sodio o bien fosfato dicálcico, y/o puede también mezclarse con uno o varios de los siguientes : (1) rellenadores o extendedores, como por ejemplo almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y/o ácido salicico; (2) aglomerantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; (3) humectantes, como por ejemplo glicerol; (4) agentes de desintegración, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, algunos silicatos, y carbonatos de sodio; (5) agentes de retardo de solución, como por ejemplo parafina; (6) aceleradores de absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes de humidificación, como por ejemplo alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes como por ejemplo caolín y arcilla de pentonita; (9) lubricantes como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico, y mezclas de los mismos; (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes de regulación. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina blandas y duras empleando tales excipientes como lactosa y azúcares de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. En otra modalidad, se administran composiciones exentas de lactosa que contienen DCL. Agentes de liberación, agentes de revestimiento, endulzantes, agentes saborizantes y perfumes, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en las composiciones de la presente invención. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, como por ejemplo ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteina, disulfato de sodio, metabisulfato de sodio, sulfito sódico y similares; (2) antioxidantes solubles en agua como por ejemplo palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes de quelación de metal, como por ejemplo ácido cítrico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Una tableta puede elaborarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse empleando un aglomerante (por ejemplo gelatina o bien hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicoiato de almidón sódico o bien carboximetilcelulosa sódica reticulada) , y/o agentes tensoactivos o de dispersión. Se pueden elaborar tabletas moldeadas mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla de la DCL en polvo humidificada con un diluyente liquido, inerte. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también ser formuladas en una forma de dosificación unitaria de cápsula de gelatina elástica blanda mediante el uso de métodos convencionales, bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Ebert, Pharm. Tech. 1 (5) : 44-50 (1977) ) . Cápsulas de gelatina elástica blanda tienen una envoltura de gelatina globular, suave, un poco más gruesa que la envoltura de las cápsulas de gelatina dura, donde una gelatina se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol, o bien un poliol similar. El resto de la envoltura de la cápsula puede cambiar variando el tipo de gelatina y las cantidades de plastificantes y agua. Las envolturas de gelatina blanda pueden contener un conservador con el objeto de evitar el crecimiento de hongos, por ejemplo, metilparabens, propilparabens y ácido sórbico. El ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en un vehículo sólido, como por ejemplo aceites vegetales o minerales, glicoles tales como polietilenglicol u propilenglicol, triglicéridos surfactantes tales polisorbatos o bien combinación de los mismos. Las tabletas, y otras formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, como por ejemplo grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden opcionalmente estar marcadas o preparadas con revestimientos y cascaras, como por ejemplo revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también formularse con el objeto de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido ahi empleando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en varias proporciones para ofrecer el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, liposomas y/o microesféras . Pueden también administrarse por medio de un dispositivo de liberación controlada y dispositivos de suministro tales como los presentados en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,795; y en la solicitud publicada PCT No. WO 92/20377. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden también contener opcionalmente agentes de opacificación y pueden ser formuladas de tal manera que liberen el ingrediente activo bien los ingredientes activos solamente, o bien de manera preferencial, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de integración que pueden emplearse incluyen sustancias polinéricas y ceras. El ingrediente activo puede también estar en una forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o varios de los excipientes descritos arriba. Las formas liquidas de dosificación para administración oral de DCL incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas liquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica, como por ejemplo, agua, y otros solventes, agentes de solubilización y emsulficantes como por ejemplo alcohol etílico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, aceites (particularmente aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maiz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurilico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos.

Además, de diluyentes inertes, las composiciones orales de la presente invención pueden incluir también adyuvantes como por ejemplo agentes de hu idificación, agentes de emulsificación y suspensión, endulzantes, saborizantes, colorantes, perfumes y conservadores. Las suspensiones, además de la DCL activa, pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos . Formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración rectal y vaginal pueden presentarse como supositorios, que puede prepararse mediante la mezcla de uno o varios compuestos de la invención con uno o varios excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato. Tales formulaciones de la presente invención están en estado sólido a temperatura ambiente, pero liquido a temperatura corporal y, por consiguiente, se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán la DCL activa. Formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal incluyen también pesarios, cremas, geles, pastas, espumas, o bien roclos que contienen estos vehículos según lo apropiado en la técnica. Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de DCL incluyen polvos, roclos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede estar mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservador, regulador o bien impulsor que puede ser requerido. Formulaciones de la presente invención en forma de ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de DCL, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y/u óxido de zinc, o bien mezclas de los mismos. Polvos y roclos pueden contener, además de DCL, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o bien mezclas de estas sustancias. Los roclos pueden contener adicionalmente impulsores habituales como por ejemplo clorofluorohidrocarburos, hidrocarburos insustituidos volátiles, éteres de hidrocarburo y gases comprimidos. Parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de la DCL activa de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando la DCL en el medio adecuado. Incrementadores de absorción pueden también emplearse para incrementar el flujo de la DCL a través de la piel. La velocidad de dicho flujo puede ser controlada ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad o bien dispersando la DCL en una matriz de polímero o gel. Independientemente de la via de administración seleccionada, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por medios convencionales conocidos por parte de los expertos en la materia. En caso necesario, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son estériles o bien pueden esterilizarse antes de la administración a un paciente. En una modalidad preferida, las composiciones de DCL de la presente invención se proporcionan en forma de tableta o cápsula. Las cápsulas o tabletas se formulan de preferencia con de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg de DCL, con mayor preferencia con de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg de DCL, y con preferencia aún mayor con de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de DCL. En otra modalidad preferida, las preparaciones de DCL de la presente invención se proporcionan en forma de cápsula de gelatina elástica blanda. Las cápsulas de gelatina elástica blanda se formulan de preferencia con de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg de DCL; con mayor preferencia con de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg de DCL, y con preferencia aún mayor con de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg de DCL. Los niveles reales de dosificación de DCL en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar con el objeto de alcanzar una cantidad del ingrediente activo que es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado y la frecuencia de administración dependerá de varios factores incluyendo la via de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales empleados en combinación con la DCL, la edad, el sexo, el peso, la condición general de salud y el historial médico previo del paciente tratado, y factores similares bien conocidos en la medicina. Por ejemplo, el régimen de dosificación variará probablemente en el caso de mujeres embarazadas, mujeres amamantando y niños en comparación con adultos sanos. Un médico con conocimientos normales de la técnica puede determinar fácilmente prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico puede empezar con dosis del compuesto empleado en la composición farmacéutica de la presente invención en niveles inferiores a las requeridas para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado. Una dosis diaria adecuada de DCL será la cantidad de compuesto que es la dosis minima efectiva para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos arriba. Generalmente, la dosis diaria total de DCL para las condiciones descritas aqui puede ser de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg, y con preferencia todavía mayor de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg. Un rango de dosis diaria oral adecuadas de descongestionante, efedrina, anfetaminas, sales de anfetamina, análogos de anfetamina, agentes de anfetamina y psicoestimulante es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg. Además, una dosis diaria oral adecuada de tales agentes puede también ser determinada fácilmente por parte de los expertos en la materia. Si se desea, la dosis diaria efectiva de la DCL activa puede ser administrada en forma de dos o tres subdosis administradas separadamente a intervalos apropiados durante el dia, opcionalmente, en forma de dosificación unitaria. La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a titulo de de limitación. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de loratadina y sus metabolitos La loratadina puede ser sintetizada, por ejemplo, por métodos presentados en la patente norteamericana número 4,282,233. Los metabolitos se preparan de manera similar, mediante pasos de reacción convencionales en la técnica según lo descrito en la patente norteamericana número 4,659,716 que se incorpora aqui por referencia en su totalidad. Un método común para la preparación de DCL es someter la loratadina a reflujo en presencia de hidróxido de sodio y etanol de conformidad con lo ilustrado a continuación.

Claritin® o DCL bien loratadina Extracción de tabletas de Claritin© comercialmente disponibles (600 x 10 mg) : Se diluyeron tabletas de loratadina con agua y cloroformo. La mezcla fue agitada, posteriormente filtrada a través de celita, enjuagada con cloroformo hasta que el filtrado no contuviera loratadina. La capa acuosa separada fue extraída con cloroformo dos veces. La capa orgánica combinada fue lavada con agua sal muera y secada en sulfato de sodio. El solvente fue evaporado para proporcionar loratadina pura en forma de un sólido blanco. Saponificación de la loratadina: Se agrego loratadina (4.0 g) a una solución de hidróxido de sodio (5.9 g) en 280m de etanol absoluto y la mezcla fue agitada a reflujo durante 4 días. La mezcla fue enfriada y concentrada para remover el etanol. El residuo fue diluido con agua y la capa acuosa fue extraída con cloruro de metileno 5 veces. La capa orgánica combinada fue lavada con agua, salmuera, y secada en sulfato de sodio. El solvente fue evaporado para proporcionar 2.82 g (87%) de derivado de loratadina pura (o bien metabolito) en forma de un sólido de color cobrizo pálido. Ejemplo 2 Estudios de enlace de receptor muscarínico El propósito de ese estudio fue evaluar la afinidad de 6 compuestos para subtipos de receptores muscarínicos mi, m2 y m3 humanos en ensayos de enlace de radioligandos . El método empleado aquí es similar al método presentado en Ddrje et al.

The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 256:2 727-733 (1991) . Métodos : Se prepararon y evaluaron muestras en un rango de concentración (0.1-3000 nM, dilusiones semilogarítmicas) en receptores m?-m3 recombinantes humanos expresados en células CHO de mamíferos. Estos datos fueron generados a partir de la inhibición del enlace de ligando radiomarcado, donde se empleó (3H) pirenzepina para mx mi (3H)AF-DX 384 para m2 y (3H)4-DAMP (4-difenilacetoxi-N-metilpiperidina) para m3. Después de la incubación, los ensayos fueron filtrados rápidamente en vacío a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Packard) y lavados con un regulador a temperatura de hielo empleando un cosechador de células Packard. Se determinó la radioactividad unida con un contador de centelleo de líquido (Topcount, Packard) empleando un cocktel de centelleo (Microscint 9, Packard) . El compuesto fue probado en cada receptor en 10 (diez) concentraciones por duplicado con el objeto de obtener curvas de competencia. En cada experimento, el compuesto de referencia para el receptor en investigación fue probado simultáneamente en 8 (ocho) concentraciones por duplicado con el objeto de obtener una curva de competencia con el objeto de validar este experimento. Los parámetros de este experimento se resumen en la tabla.

Tabla 1 Receptor Radioligando Concentración mi (3H) pirenzipina 2nM m2 3H)AF-DX 384 3nM m3 (3H)4-DAMP 0.15nM Receptor No específico Tiempo de incu- Compuesto de bación/temp. referencia mi atropina 60 min/25°C pirenzepma (luM) m2 atropina 60 min/25°C metoctramina (luM) m3 atropina 60 min/25°C 4-DAMP (luM) Los radioligandos fueron conseguidos en DuPont NEN; los ligandos fríos fueron conseguidos en Sigma o bien RBI. Los fármacos probados en este experimento fueron astemizol; norastemizol, loratadina; DCL, carboxilato de (S) (-) terfenadina, y (S) (-) terfenadina. Resultados El enlace específico de radioligando con los receptores fue definido con la diferencia entre el enlace total y el enlace no específico determinado en presencia de un exceso de ligando no marcado. Los resultados fueron expresados como porcentaje de ligando especifico de control obtenido en presencia de los compuestos.

Los valores de IC50 (concentración requerida para inhibir el 50% del enlace específico) y coeficiente de Hill (nH) fueron determinados por medio de análisis de regresión no lineal de las curvas de competencias. Estos parámetros fueron obtenidos por el ajuste de la curva de ecuación de Hill empleando una programática Sigmaplot ® (Jandel) . Los valores estimados en IC50 (en nM) para los compuestos probados y para los compuestos de referencia en los subtipos de receptores muscarínicos mx, m2 y m3 humanos se indican en la tabla 2. Tabla 2 (valores de IC50 estimados en nM) Receptor mi Receptor m2 Receptor m3 Astemizol 900 1480 1210 Norastemizol 110 2380 1350 (-) Terfenadina >3000 3000 >3000 Carboxilato de (S) >3000 >3000 >3000 (-) Terfenadina Loratadina >3000 >3000 >3000 Descarboetoxi- 85.0 50.4 755 loratadina Pirenzepina 10.6 no probado no probado Metoctramina no probado 16.5 no probado 4-DAMP no probado no probado 3.2 Estos resultados muestran de manera sorprendente que DCL tiene una afinidad mayor en los receptores mi, m2, m3 que la loratadina (el fármaco de origen) o bien otras antihistaminas de segunda generación o tercera generación. La presente invención se basa, entre otras cosas, en la afinidad antimuscarínica sorprendente de DCL. Sin ser limitados por la teoría, se cree que la afinidad antimuscarinica de DCL causa su utilidad en los métodos de tratamiento y composición descritos aquí. Ejemplo 3 Actividad de promoción tumoral La inhibición de la mitogénesis de linfocitos se empleó para estudiar las potencias de loratadina y DCL como agentes promotores de tumor. Estudios de mitogénesis: Células de bazo frescas (5 x 105) obtenidas de ratones BALB/c de 5 semanas de edad (Charles River, ST. Constant, PQ) fueron suspendidas en un medio RPMI 1640 que contenia 2% de suero de becerro fetal (Grand Island Biological Co., Grand Island, NY) y sembradas en placas de micropozos replicadas (Nunc) a la cuales se agregó concanavalina (Con) A (2µg/ml; Sigma Chemical Co., St. Louis MO) . Las células fueron incubadas (37°C, 95% de aire, 5% de C02) en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de los agentes de prueba disueltos en una solución salina o bien otros vehículos. Cuarenta y tres horas después de la adición de Con A, se agregó 0.25 nmol de 3H-timidina (6.7 Ci/nmol) ; ACN Radiopharmaceuticals, Montreal, PQ) a cada pozo. Después de una incubación adicional de 5 horas, las células fueron lavadas a partir de los pozos en papeles filtro empleando un clasificador de células automatizado. Los filtros fueron colocados en frascos que contenían 5 mi de fluido de centelleo (Readysafe; Beckman) , y se determinó la radioactividad incorporada en el ADN a las 48 horas (n =3) . Se determinaron los valores de IC50 para la inhibición de la microgénesis en un amplio rango de concentraciones (de 0.1 a lOuM) . Tabla 3 - inhibición de Concanavalina A indujo la estimulación de linfocitos (IC50) Loratadina 1. OµM DCL 5.6uM Estos resultados indican que DCL es de 5 a 7 veces menos activa que la loratadina para promover el crecimiento tumoral . Ejemplo 4 Efectos Cardiovasculares Se estudiaron los efectos de DCL y loratadina sobre las corrientes cardiacas de potasio. Métodos : Se disociaron miocitos ventriculares únicos de conejillo de la india y conejo mediante dispersión enzimática (véase Carmeliet, J. Pharmacol. Exper. Ther., 1992, 262, 809-817 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad) . El electrodo de parche de succión único, con una resistencia de 2 a 5 MOmega se empleó para fijación de voltaje (Axocla p 200 A) . Se empleó una programática P-clamp (Axon Instruments) para generar protocolos de fijación de voltaje y para registrar y analizar los datos. La solución estándar contenia en mM: NaCl 137.6, KCl 5.4, CaCl2 1.8, MgCl30.5, HEPES 11.6 y glucosa 5, y se agregó NaOH a un pH de 7.4. la solución intracelular contenia los puntos CaCl20.154, NaATP 5, EGTA 5, y HEPES 10, con adición de KOH hasta alcanzar un pH de 7.2. Efecto sobre la corriente de K+ de rectificación retardada, (I?r) en miocitos ventriculares de conejo: El protocolo de fijación de voltaje consistía de pasos de voltaje a partir de un potencial de retención de -50mV a partir mV durante un periodo de 4 segundos. La carga en la corriente de la cola se midió en función de la concentración farmacéutica. Esta concentración fue cambiada entre 10"7 y 10"5 M en 5 etapas. La exposición a cada concentración tuvo una duración de 15 minutos. Al final , se intentó un lavado durante 30 minutos. Los resultados de este estudio aparecen en las figuras 1 y 2 que indican, respectivamente, que la IC50 de la loratadina es de aproximadamente 9 x 10~6 M y la IC5o de DCL es de aproximadamente 5 x 106 M. Los resultados de este estudio indican que DCL es menos activa que la terfenadina para inhibir el rectificador cardiaco retardado y por consiguiente tiene potencial para efectos colaterales cardiacos en las dosificaciones diarias de los métodos de la presente invención. Así, los métodos de la presente invención son menos tóxicos que los métodos que emplean otras antihistaminas no sedantes. Ejemplo 5 inhibición de citocroma P450 Este estudio fue realizado para determinar la magnitud como la loratadina y DCL inhiben el citocroma humano P4503A4 (CYP3A4) . CYP3A4 esta involucrado en muchas interacciones farmacéuticas y la cuantificación de la inhibición de CYP3A4 por la loratadina o DCL proporciona una indicación del potencial de ocurrencia de efectos adversos debido a tales interacciones farmacéuticas. La inhibición se estudio midiendo al metabolismo de la testosterona de substrato modelo por CYP3A4 humano derivado de cADN en microsomas preparados a partir de una línea de células linfoblastoides designada h3A4v3. Diseño del estudio: El estudio de inhibición consistió de la determinación de la concentración inhibitoria de 50% (IC5o) para la sustancia de prueba. Una concentración de testosterona única (120 µM, aproximadamente dos veces la Km. aparente) y diez concentraciones de sustancia de prueba, separadas por aproximadamente 1/2 log, fueron probadas por duplicado. Se ensayó el metabolismo de la testosterona mediante la producción del metabolito de 6 (ß) -hidroxitestosterona. Este metabolito fue fácilmente cuantificado a través de separación en HPLC con detección de absorbencia. Almacenamiento/preparación de las sustancias de prueba y adición a las incubaciones: Las sustancias de prueba fueron almacenadas a temperatura ambiente. Las sustancias de prueba fueron disueltas en etanol para adición a las incubaciones. La adición de ácido no fue necesaria. La concentración del solvente fue constante para todas las concentraciones de la sustancia de prueba. Determinación de IC5o: Las concentraciones finales de sustancia de prueba fueron 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003 y 0 uM. Cada concentración de prueba fue probada en incubaciones por duplicado de conformidad con el siguiente método: Método: Se incubó a una temperatura de 37°C durante 30 minutos una mezcla de reacción de 0.5 mi que contenía 0.7 mg/ml de proteína, 1.3 mM de NADP + 3.3 mM de glucosa-6-fosfato, 0.4 U/ml de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato, 3.3 mM de cloruro de magnesio y 120 µM de testosterona en 100 mM de fosfato de potasio (pH 7.4). Se agregó una cantidad conocida de 11 (ß) -hidroxitestosterona como estándar interno para corregir para recuperación durante extracción. La mezcla de la reacción fue extraída con 1 mi de cloruro de metileno. El extracto fue secado en sulfato de magnesio anhidro y evaporado en vacío. La muestra fue disuelta en metanol e inyectada en una columna de HPLC 5u C18 de 4.6 x 250 mm y separada a 50°C con metanol/agua fase móvil a una velocidad de flujo de 1 mi por minuto. Los tiempos de retención fueron de aproximadamente 6 minutos para 6 (ß) -hidroxi, 8 minutos para 11 (ß) -hidroxi y 12 minutos para testosterona. El producto y el estándar interno fueron detectados por su absorbencia a 254 nm y cuantificados por corrección para eficiencia de extracción empleando la absorbencia de 11 (ß) hidroxi y comparando con la absorbencia de una curva estándar para 6 (ß) -hidroxitestosterona. Reporte de datos: Para cada concentración de sustancia de prueba, se determinó la concentración de metabolito de 6 (ß) -hidroxitestosterona en cada incubación replicada y se calculó el porcentaje de inhibición en relación al control de solvente. La IC50 fue calculada mediante interpolación lineal. Tabla 4 Loratidina Concentración Pmol por porcentaje de (µM) incubación inhibición 0 2692,2108 0.003 1975,2148 18,11 0.01 2192,1939 9,19 0.03 1992,2658 17,-11 0.1 2279,2023 5,16 0.3 2476,2010 -3,16 1 2093,1912 13,20 3 2109,1850 12,23 10 1547,1584 36,34 30 1110, 1304 54,46 100 643, 643 73,73 La IC50 para loratadina se calculó en 30 µM. Tabla 5 Descarboetoxiloratadina (DCL) Concentración Pmol por porcentaje de (µM) incubación inhibición 0 1882,2005 0 0..000033 2 2001100,,22005533 -3,-6 0.01 2100,2151 -8,-11 0.03 1950,2261 0,-16 0.1 2111,1966 -9,-1 0.3 2055,1959 -6,-1 1 1 2 2002299,,11998822 -4,-2 3 1748,1948 10,0 10 1478, 1557 24,20 30 759, 671 61, 66 100 319,225 84,88 La IC50 para DCL se calculó en 23 µM.

Este estudio demuestra que existe poca diferencia entre las acciones de loratadina y DCL sobre la inhibición del citocroma P4503A4, y esto confirma por consiguiente que ninguna de las dos contribuye al potencial para la ocurrencia de efectos adversos debidos a interacciones farmacéuticas.

Formas útiles de dosificación farmacéutica para la administración de los compuestos empleados en los métodos de la presente invención pueden ilustrarse de la siguiente manera: Ejemplo 6 Cápsulas de gelatina blanda Se preparó e inyectó una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible como por ejemplo aceite de soya, lecitina, aceite de semilla de algodón y aceite de oliva por medio de una bomba de movimiento positivo en gelatina con el objeto de formar cápsulas de gelatina blanda que contenían de 0.1 a 25 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas son lavadas y secadas. Ejemplo 7 Tabletas Tabletas de DCL comprimidas se preparan empleando técnicas convencionales de compresión directa, de tal manera que cada unidad de dosificación contenga de 0.1 mg a 25 mg de DCL. Por ejemplo, las tabletas se preparan empleando 10 mg de DCL, 80 mg de celulosa microcristalina, 5 mg de ácido esteárico y 1 mg de sílice coloidal. Todos los ingredientes se mezclan en una mezcladora adecuada. La mezcla resultante es comprimida en tabletas, empleando un punzón de 9/32 pulgadas (7 mm) . Se pueden preparar tabletas y cápsulas de otras fuerzas mediante la alteración de la proporción entre el ingrediente activo y los excipientes o bien hasta el peso final de la tableta. Las modalidades de la presente invención arriba descritas tienen el propósito de ejemplificar dicha invención y los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar empleando solamente experimentos de rutina, varios equivalentes a los procedimientos específicos descritos aquí. Todos estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la presente invención y están abarcados en las reivindicaciones siguientes. El contenido de todas las referencias mencionadas aquí se incorporan por referencia.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, donde la cantidad de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dia.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, donde la cantidad de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por día.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, donde DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra mediante inhalación o bien mediante administración intravesical, parenteral, transdérmica, rectal u oral.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, donde EDCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra mediante administración oral.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 4, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por administración transdérmica.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 4, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra mediante administración intravesical.
8. 8. Un método para el tratamiento del vértigo que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, donde la cantidad de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dia.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, donde la cantidad de DCL, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por día.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por inhalación o bien administración parenteral, transdérmica, rectal u oral.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por administración oral.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es administrada por administración transdérmica.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 8, donde el vértigo es resultado de la enfermedad de Meniere.
15. 15. Un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, donde la cantidad de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por día.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, donde la cantidad de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, administrada es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por día.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra mediante inhalación o bien por administración parenteral, transdérmica, rectal u oral.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por administración oral.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, donde DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra por administración transdérmica. El método de conformidad con la reivindicación 15, donde el malestar causado por el movimiento es malestar causado por el movimiento espacial. El método de conformidad con la reivindicación 15, donde el malestar causado por el movimiento es mareo. Una composición farmacéutica que tiene una actividad anticolinérgica útil para el tratamiento de la incontinencia urinaria, vértigo y/o malestar causado por el movimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de efedrina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetaminas, y análogos de anfetaminas, y un vehículos farmacéuticamente aceptable. 26. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetamina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. Una composición farmacéutica útil para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un psicoestimulante, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28. Un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28 donde el descongestionante es pseudoefedrina. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28 donde el descongestionante es fenilpropanolamina. 31. Un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente efectiva de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de efedrina. 32. Un método para el tratamiento del malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco seleccionado dentro del grupo que consiste de anfetaminas, sales de anfetamina y análogos de anfetaminas. 33. Un método para el tratamiento de malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de anfetaminas. 3 . Un método para el tratamiento de malestar causado por el movimiento, que comprende la administración a un ser humano que requiere de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de DCL o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de un psicoestimulante.