JP2003526609A - ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体 - Google Patents

ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体

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JP2003526609A JP2000577973A JP2000577973A JP2003526609A JP 2003526609 A JP2003526609 A JP 2003526609A JP 2000577973 A JP2000577973 A JP 2000577973A JP 2000577973 A JP2000577973 A JP 2000577973A JP 2003526609 A JP2003526609 A JP 2003526609A
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光則 小野
圭三 古屋
禮軍 孫
ウロナ、ウォジシエッチ
ホールデン、シルビア
典昭 竜田
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シオノギ・バイオリサーチ・コーポレーション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルボキシル含有部分及びベンゼン環のビス（ハロエチル）アミノ置換基に関してオルト位にある１つの他の部分によって特徴付けられる、ビス（ハロエチル）−アミノベンゼン誘導体に関する。該オルト位にある部分は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（シクロアルキル）、アルキル（ヘテロシクロアルキル）、アルキル（ヘテロ−アリール）、アルキル（アリール）、−（−Ｏ−アルキル））2- 5又は−Ｙ1−Ｙ2[式中、Ｙ1はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ5）（ここで、Ｒ5は水素又はアルキルである）であり、Ｙ2はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（シクロアルキル）、アルキル（ヘテロ−シクロアルキル）、アルキル（アリール）又はアルキル（ヘテロアリール）である]であり得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
癌は、アメリカ合衆国において、第二の死亡原因である。アメリカン・キャン
サー・ソサイエティによれば、過去半世紀の間に、アメリカ合衆国では癌死亡率
が着実に増加している。この１０年が折り返して以来、四百万の人々が癌により
死亡している。癌治療（例えば、化学療法、免疫療法、手術法、放射線療法及び
ホルモン療法）の全てのタイプの中でも、化学療法が、特に手術不可能な形態の
癌又は転移性の形態の癌にもっとも一般的に用いられる治療である。 現在、多くの化合物が癌治療に有効な化学療法として知られているが、依然と
してより強力かつ選択的な抗癌剤の必要性が存在する。
【０００２】
【従来の概要】
本発明のある側面は、ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関してパ
ラ位が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1−Ｒ2で置換された、ビス（ハロエチル）アミノ
ベンゼン誘導体に関する。Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル（二価）であるか又は削除され
る。Ｒ2は、水素、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロ
アルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員環のヘテロアリール、又はＮ（Ｒ 3 ）Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-5アルキル
、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12 アリール、又は５員環から１２員環のヘテロアリールである。
【０００３】 ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して２つのオルト位のうち１
つのオルト位であってかつ１方のみ(one and only one)が、Ｃ2-18アルキル、Ｃ 3-10 シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリ
ール、５員環から１０員環のヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロア
ルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1 -5 アルキル（５員環から１０員環のヘテロアリール）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12
アリール）、−（−Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5又は−Ｙ1−Ｙ2[式中、Ｙ1は、Ｏ、
Ｓ又はＮ（Ｒ5）（ここで、Ｒ5は、水素又はＣ1-5アルキルである）であり、Ｙ2 は、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１
０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１０員環のヘテロ
アリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環か
ら１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）又は
Ｃ1-5アルキル（５員環から１０員環のヘテロアリール）である]で置換される。
【０００４】 ベンゼンの残りの位置はそれぞれ独立して、無置換であるか、又は−Ｚ1−Ｚ2 で置換される。すなわち、−Ｚ1−Ｚ2は、ハロエチル−アミノ部分に関して２つ
のメタ位又は他のオルト位に置換され得る。Ｚ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ11）（ここ
でＲ11は、水素若しくはＣ1-5アルキルである）であるか、又は削除される。Ｚ2 は、Ｃ1-18アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシク
ロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員環のヘテロアリール、Ｃ1-5ア
ルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環から１０員環のヘテ
ロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）、又はＣ1-5アルキル（
５員環から１０員環のヘテロアリール）である。
【０００５】 また、上述のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロ
アリール部分はそれぞれ独立して、アミン（すなわち、−ＮＲ’2）、アミド（
すなわち、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’2）、シアノ、
カルボキシル、エステル（すなわち、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-5アルキル又は−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（例え
ば、シクロヘキサノニル）、スルホニル（すなわち、−ＳＯ2−Ｒ’）、スルフ
ィニル（すなわち、−ＳＯ−Ｒ’）、スルホンアミド（すなわち、−ＳＯ2−Ｎ
Ｒ’2又は−ＮＲ’−ＳＯ2）、チオ（すなわち、−ＳＲ’）、Ｃ1-5アルキル、
Ｃ6-12アリール、Ｃ1-5アルコキシ、又はＣ1-5ハロアルキルで任意に置換されて
もよく、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-5アルキルである。
【０００６】 本発明の別の側面もまた、ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体に関する
。ベンゼン環のビス（ハロエチル）−アミノ置換基に関して２つのオルト位のう
ちの１つのオルト位であってかつ１方のみが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1−Ｒ2で置
換される。Ｒ1は、Ｃ1-5アルキルであるか、又は削除される。Ｒ2は、水素、Ｃ3 -10 シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリ
ール、５員環から１２員環のヘテロアリール、又は−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4（ここで、Ｒ 3 及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、
３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、又は５員環から
１２員環のヘテロシクロアリールである）である。
【０００７】 ベンゼン環のビス（ハロエチル）アミノ部分に関して残りのオルト位は、−（
Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5又は−Ｙ1−Ｙ2で置換される。Ｙ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ5 ）（ここで、Ｒ5は、水素又はＣ1-5アルキルである）であるか、又は削除される
。Ｙ2は、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環
から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１０員環の
ヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３
員環から１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（５員環から１０
員環のヘテロアリール）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）である。
【０００８】 ベンゼン環の残りの位置の少なくと１つは、−Ｚ1−Ｚ2[式中、Ｚ1は、Ｏ、Ｓ
、Ｎ（Ｒ11）（ここで、Ｒ11は、水素又はＣ1-5アルキルである）であるか又は
削除される]で置換される。Ｚ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、３
員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員
環のヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル
（３員環から１０員環のへテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリ
ール）、又はＣ1-5アルキル（５員環から１０員環のへテロアリール）である。
【０００９】 また、上述のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロ
アリール部分はそれぞれ独立して、アミン（すなわち、−ＮＲ’2）、アミド（
すなわち、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’2）、シアノ、
カルボキシル、エステル（すなわち、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-5アルキル又は−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル）、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ（例え
ば、シクロヘキサノニル）、スルホニル（すなわち、−ＳＯ2−Ｒ’）、スルフ
ィニル（すなわち、−ＳＯ−Ｒ’）、スルホンアミド（すなわち、−ＳＯ2−Ｎ
Ｒ’2又は−ＮＲ’−ＳＯ2）、チオ（すなわち、−ＳＲ’）、Ｃ1-5アルキル、
Ｃ6-12アリール、Ｃ1-5アルコキシ、又はＣ1-5ハロアルキルで任意に置換されて
もよく、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-5アルキルである。
【００１０】 本発明のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体の幾つかの例として、２”
−[（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ]−エチル ４−ビス（２’−クロロエチル）ア
ミノ−３−ブトキシベンゾエート、４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３
−ブトキシ安息香酸、ベンジル ３−シクロプロピルメトキシ−４−ビス（２’
−クロロエチル）アミノベンゾエート、２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ
−３，５−ジメチル安息香酸、及びメチル ２−ビス（２’−クロロエチル）ア
ミノ−３，５−ジメチルベンゾエートが挙げられる。
【００１１】 また上記ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体の塩は、本発明の範囲内で
ある。例えば、塩は、該誘導体の正の電荷を有するアミノ置換基と負の電荷を有
する対イオン間で形成され得る。適切な対イオンには、クロリド(chloride)、ヒ
ドロクロリド(hydrochloride)、ブロミド(bromide)、ヨージド(iodide)、スルフ
ェート(sulfate)、ニトレート(nitrate)、ホスフェート(phosphate)、又はアセ
テート(acetate)が含まれるが、これらに限定されない。同様に、負の電荷を有
する置換基（例えば、カルボキシレート）は、アルカリ金属カチオン（例えば、
ナトリウムイオン又はカリウムイオン）；アルカリ土類金属カチオン（例えば、
マグネシウムイオン又はカルシウムイオン）；又は１以上の有機基で任意に置換
されたアンモニウムカチオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオン又はジ
イソプロピルエチルアンモニウムイオン）のようなカチオンと塩を形成し得る。
【００１２】 本明細書における「アルキル」の語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素機基を意味
する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、及びイソペンチルが
含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】 「シクロアルキル」は、環式炭化水素基である。それは、縮合脂肪族環、すな
わち、共通の炭素−炭素結合を共有する脂肪族環を含んでもよい。シクロアルキ
ルの例には、シクロプロピル、シクロプロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、ノルボルニル及びイソボルニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】 「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を１〜
３個含有する環式炭化水素基であり、縮合環を含んでもよい。「３員環」ヘテロ
シクロアルキルは、３個の環原子(3 ring atoms)を含有する環状基を意味する。
ヘテロシクロアルキルの幾つかの例としては、テトラヒドロ−フラニル基、テト
ラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基及びピロリジニル基が挙げ
られる。
【００１５】 「アルケニル」の語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表し、１以上の二重結
合を有することを特徴とする。典型的なアルケニル基には、アリル、２−ブテニ
ル、２−ペンテニル、及び２−ヘキセニルが含まれる。
【００１６】 「アリール」は、環式芳香族部分であり、縮合環、例えば、脂肪族環（例えば
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル）又は別の芳香族環（すなわち、アリ
ール）と共通の炭素−炭素結合を共有する芳香族環を含んでもよい。典型的なア
リール基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及び１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。「ヘテロアリール」は、１〜３個のヘ
テロ原子を含有するアリール基を意味する。ヘテロアリールの幾つかの例として
は、クマリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエ
ニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル
、及びベンズチアゾリルが挙げられる。アリールと同様に、ヘテロアリールは、
縮合脂肪族環又は縮合芳香族環を含んでもよい。
【００１７】 「−（−Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5」は、２〜５個のアルコキシ基の鎖を意味す
る。アルキル基それぞれは、同じであってもそうでなくてもよい。オリゴアルキ
レングリコールの例は、エトキシメトキシである。
【００１８】 本発明の更なる側面は、上記ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体（又は
その塩）及び薬学的に許容可能なキャリアを含有する組成物に関する。該誘導体
は、腫瘍の治療に有効な量にある。
【００１９】 本発明の更に別の側面は、有効量のかかるビス（ハロ−エチル）アミノベンゼ
ン誘導体又はその塩を、それらを必要とする患者に投与することを含んでなる腫
瘍の治療方法に関する。また、かかるビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体
の腫瘍の治療薬製造における使用は、本発明の範囲内である。
【００２０】 他に特に定義がなければ、ここで用いる全ての専門用語及び科学用語は、本発
明の属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。ここで
の記載と同様又は同等の方法及び材料は、本発明の実施や試験に用いることがで
き、適切な方法及び材料は以下に記載している。ここで引用する刊行物を、その
まま本明細書の一部分をなす参照として本明細書に援用している。不一致の場合
(In case of conflict)、定義を含めた本明細書が支配するであろう。さらに、
材料、方法及び例は単に説明をしているだけで、限定するものと解釈されない。 本発明の他の特徴又は利点は、下記の幾つかの態様の詳細な記述、及び請求の
範囲から明らかであろう。
【００２１】
【発明の詳細な記述】
本発明は、ビス（ハロエチル）−アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩に関す
る。かかる誘導体は、腫瘍の治療に用いることができる。 本発明のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体の製造において多くの経路
が存在する。１つは、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエートを出発原料とす
ることができる。最初にビス（ハロエチル）−アミノ部分に関してオルト位にあ
る置換基が導入され得る。例として、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート
は、求核置換反応にてハロアルキル化合物と反応することができ、その結果、３
−ヒドロキシル基はハロアルキル化合物のハロ基と置換される。この置換により
、アルコキシ置換基が形成される。下記例２を参照。次にニトロ基をメタノール
中で還元剤（例えば、１０％Ｐｄ−Ｃ）を用いて還元して、アミノ基を形成する
ことができ、さらにエチレンオキシドと反応して、ビス（ヒドロキシエチル）ア
ミノ部分を形成することができる。次に該ビス（ヒドロキシ−エチル）アミノ部
分を、塩化チオニル、三臭化リン又はリン／ヨウ素のような試薬により、ビス（
ハロエチル）−アミノ部分に変換する。３−アルコキシ−４−（ハロエチル）ア
ミノベンゾエートの加水分解により、エステル基をカルボキシレートに変換し、
それをエステル化して、種々のエステル基を形成することができる。下記例４を
参照。
【００２２】 ベンゼン環に置換基を導入する順は、上記の方法と異なってもよい。例えば、
メチル ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチルベンゾエー
トを製造するために、最初に２，４−ジメチルニトロ−ベンゼンを２，４−ジメ
チルアニリンに還元して、次にフリーデル−クラフツアシル化のような反応によ
りベンゼン環にエステル基を導入することができる。最後に、上記の方法を用い
て、ベンゼン環のアミノ基をビス（クロロエチル）アミノ基に変換することがで
きる。
【００２３】 有効量の本発明のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はその塩を含有
する薬剤組成物は、腫瘍の治療に使用することができる。このような薬剤組成物
により治療され得る腫瘍の幾つかの例としては、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ
癌、黒色腫、卵巣癌、頸部癌、腎臓癌、前立腺癌、及び胸部癌が挙げられる。ビ
ス（ハロエチル）アミノ誘導体又はそれらの塩の有効量は、必要とする患者に投
与すると、該患者に治療効果の見られる量として定義する。患者に投与される有
効量は、典型的に患者の年齢、表面積、体重及び状態を基準としている。動物と
ヒトの投与量の相互関係（体表面１メーター四方ごとのミリグラムに基づく）は
、Freireichら, Cancer Chemother. Rep. 1966, 50, 219に記載されている。体
表面積は、患者の身長と体重から概算で決定してもよい。例えば、Scientific T
ables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537を参照。ビス（
ハロエチル）アミノ誘導体の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋ
ｇの範囲であり得る。また当業者に理解されるように、投与経路、賦形剤使用、
及び別の抗腫瘍化合物を用いた化学療法又は放射線療法のような種々の治療との
同時使用に依存して、有効な用量は変化するであろう。
【００２４】 該薬剤組成物は、非経口経路、例えば、経口投与、局所投与、皮下投与、腹腔
内、筋内投与、又は静脈内投与により投与してもよい。非経口投薬形態の例には
、等張食塩水、５％グルコース又は他の既知の薬学的に許容可能な賦形剤中の活
性剤水溶液が含まれる。可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）は、該組成物
の輸送のための薬学的賦形剤として利用することができる。
【００２５】 また本発明のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体は、従来方法を利用し
て、他の投与経路のための投薬形態に処方され得る。薬剤組成物は、例えば、カ
プセル、ゲルシール(gel seal)又は錠剤にて経口投与のための投薬形態に処方さ
れ得る。カプセルは、ゼラチン又はセルロース誘導体のような何れの標準的な薬
学的に許容可能な材料を含有してもよい。錠剤は、本発明のビス（ハロエチル）
アミノベンゼン誘導体及び固形キャリア、及び潤滑剤を圧縮すること(compressi
ng)で、従来方法に従って処方してもよい。固形キャリアの例は、デンプン及び
糖ベントナイト(sugar bentonite)を含む。またビス（ハロエチル）アミノベン
ゼン誘導体は、例えば結合剤としてラクトース若しくはマンニトール、通常の充
填剤及び錠剤化剤を含有する硬質シェル(hard shell)錠剤又はカプセルの形態で
投与され得る。
【００２６】 本発明のビス（ハロエチル）アミノ−ベンゼン誘導体の抗腫瘍活性は、試験化
合物がマウスにおいて定着させた固形腫瘍の成長を抑制する能力を評価する腫瘍
成長退行(regression)アッセイを用いて、予備評価することができる。ヌードマ
ウスの脂肪パッド(fat pads)に腫瘍細胞を移植して、該アッセイを行うことがで
きる。次に、ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体を投与する前に、腫瘍細
胞をある大きさに成長させる。腫瘍の体積を数週間のセット（例えば、３週間）
でモニターする。またアッセイ経過中に試験動物の一般的な健康状態をモニター
する。次に、これらイン・ビボ試験の結果を、既知の抗腫瘍化合物を投与するこ
とにより得られる結果と比較することができる。
【００２７】 下記の特定の実施例は、ビス（ハロエチル）アミノ−ベンゼン誘導体の製造及
び生物学的試験を記載するが、単なる説明として解釈されるものであり、如何な
る手段において本開示内容の残部(remainder)を限定するものと解釈されない。
【００２８】
【実施例】
例１ ４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−（２’−（２”−メトキシエト
キシ）−エトキシ）安息香酸 １００ｍＬジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のメチル ３−ヒドロキシ−４
−ニトロベンゾエート（５．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２
−メトキシエトキシ）エタン（１０．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）及び炭酸カリウ
ム（２０ｇ）のスラリーを９０〜１００℃にて２時間攪拌した。該反応混合物を
室温に冷却し、Ｈ2Ｏ４００ｍＬで希釈した。得られた固体を濾過により収集し
、Ｈ2Ｏ１００ｍＬで洗浄して乾燥させ、メチル ３−（２’−（２”−メトキシ
エトキシ）エトキシ）−４−ニトロベンゾエートを白色固体として得た（６．２
ｇ、７４％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=1
.2Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 4.33 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.95 (s,
3H), 3.92 (t, d, J=4.8Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (s, 3H)
。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ13Ｈ17ＮＯ7）：299.1；実測値：300.1（M+H）+。
【００２９】 メチル ３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−ニトロベ
ンゾエート（６．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）溶
液を、１０％Ｐｄ−Ｃ及び酢酸１０ｍＬの存在下、Ｈ2雰囲気下にて、室温で２
０時間攪拌した。該反応混合液をセライト濾過し、濃縮してメチル ４−アミノ
−３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）エトキシ）−ベンゾエートを白色固
体として得た（５．０ｇ、９３％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.55 (d, J=8.7H
z, 2.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.7, 1H), 4.22 (t, J=4.
8Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.58 (t, J=
4.8Hz, 2H), 3.39 (s, 3H)。ＭＳ計算値（Ｃ13Ｈ19ＮＯ5）：269.1；実測値：27
0.1（M+H）+。
【００３０】 メチル ４−アミノ−３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）エトキシ）−
ベンゾエート（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びエチレンオキシド（８．８ｇ
、２００ｍｏｌ）を酢酸１５０ｍＬに溶解し、反応混合物を形成した。該混合物
を、室温にて１２時間攪拌した。それをＨ2Ｏ３００ｍＬで希釈して、クロロホ
ルム／メタノール（９５／５、４×２００ｍＬ）で抽出した。該有機溶液を濃縮
して、メチル ４−ビス（２’−ヒドロキシエチル）アミノ−３−（２’−（２
”−メトキシエトキシ）エトキシベンゾエートをオフホワイトのオイルとして得
た（６．１ｇ、９２％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.62 (dd, J=8.1Hz, 2.1Hz,
1H), 7.52 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.89 (s,
3H), 3.9-3.8 (m, 4H), 3.68 (m, 6H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.37 (s
, 1H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ17Ｈ27ＮＯ7）：357.2；実測値：358.3（M+H）+。
【００３１】 メチル ４−ビス（２’−ヒドロキシエチル）アミノ−３−（２’−（２”−
メトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾエート（５．０ｇ、１３．３ｍｏｌ）のベ
ンゼン（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を室
温でゆっくりと添加した。次に、該反応混合物を同温度で１６時間攪拌した。次
に、それを氷水（５００ｍＬ）で処理して、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽
出した。酢酸エチル溶液を合わせて炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（
５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮してメチル ４−ビ
ス（２’−クロロエチル）アミノ−３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）−
エトキシ）ベンゾエートをオフホワイトのオイルとして得た（３．９ｇ、７４％
）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, J=8.7Hz, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1
Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H),
3.69 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（
Ｃ17Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ5）：393.1；実測値：394.2（M+H）+。
【００３２】 濃ＨＣｌ（Ｈ2Ｏ中３７％ｗ／ｗ、５０ｍＬ）中のメチル ４−ビス（２’−ク
ロロエチル）アミノ−３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）エトキシ）ベン
ゾエート（３．０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）懸濁液を、Ｎ2下にて２時間加熱還流
させた。該反応混合物を氷水（１００ｍＬ）で処理して、クロロホルム（２×１
００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮して、メチル ４−ビス（２’−クロ
ロエチル）アミノ−３−（２’−（２”−メトキシエトキシ）−エトキシ）安息
香酸を白色固体として得た（２．８ｇ、９７％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.6
8 (dd, J=8.4Hz, 2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7, 1H),
4.22 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.67 (m, 10H), 3.62 (m, 2H), 3.39 (s, 3H)。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ16Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ5）：379.1；実測値：408.2（M-H）+。
【００３３】 例２ ４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−オクトキシ安息香酸 １００ｍＬＤＭＦ中のメチル ３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート（５
．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、ヨードオクタン（１０．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ
）及び炭酸カリウム（２０ｇ）のスラリーを１００℃にて３時間攪拌した。該反
応混合液を室温に冷却し、５００ｍＬＨ2Ｏで希釈し、次にエーテル／酢酸エチ
ル（９／１、２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＨ2Ｏ４００ｍ
Ｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してメチル ４−ニトロ−３−オ
クトキシベンゾエートをオフホワイトのオイルとして得た（８．７ｇ、１００％
）。
【００３４】 メチル ４−ニトロ−３−オクトキシベンゾエート（８．７ｇ、０．０２８ｍ
ｏｌ）をメタノール１５０ｍＬに溶解し、溶液を形成した。それを１０％Ｐｄ−
Ｃの存在下で、Ｈ2雰囲気下にて、室温で２９時間攪拌した。該反応混合液をセ
ライト濾過し、濃縮して生成物メチル ４−アミノ−３−オクトキシベンゾエー
トをオフホワイトの固体として得た（７．６ｇ、９６％）。1H NMR(300MHz, CDC
l3): 7.25 (d, J=2.1Hz, 1H)。ＭＳ計算値（Ｃ16Ｈ25ＮＯ3）：279.2；実測値：
279.0。
【００３５】 メチル ４−アミノ−３−オクトキシベンゾエート（３．４７ｇ、１２．４ｍ
ｍｏｌ）及びエチレンオキシド（４．５ｇ、１９８ｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに
溶解し、反応混合物を形成した。該混合物を室温にて１２時間攪拌した。次にそ
れをＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈して、クロロホルム／メタノール（９５／５、
４×１００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物を濃縮して、茶色オイルを得た。フ
ラッシュクロマトグラフィ精製（シリカゲル、クロロホルム中に５％〜１０％の
メタノール）を行い、中間体メチル ４−ビス（２’−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ−３−オクトキシベンゾエートをオフホワイトのオイルとして得た（２．２
５ｇ、４２％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.62 (dd, J=8.1Hz, 2.1Hz, 1H), 7.
55 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4, 1H), 4.06 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.90 (s
, 3H), 3.64 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.38 (t, J=5.1Hz, 4H), 1.86 (J=5.1Hz, 2H),
1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.9Hz, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ20Ｈ33ＮＯ5）：
367.2；実測値：390.3（M+Na）+。
【００３６】 メチル ４−ビス（２’−ヒドロキシエチル）アミノ−３−オクトキシベンゾ
エート（２．２０ｇ、６．０ｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、塩化チオ
ニル（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。該反応混合物
を１．５時間還流させた後に、室温に冷却し、それを氷水（１００ｍＬ）で処理
して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム（
２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させて
、濃縮してメチル ４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−オクトキシベ
ンゾエートをオフホワイトのオイルとして得た（２．１ｇ、８７％）。1H NMR(3
00MHz, CDCl3): 7.58 (dd, J=8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.9
2 (d, J=8.1, 1H), 4.03 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (m, 8H), 1.8
5 (J=7.2Hz, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.89 (t, J=6.9Hz, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（
Ｃ20Ｈ31Ｃｌ2ＮＯ3）：403.2；実測値：404.2（M+H）+。
【００３７】 濃ＨＣｌ（Ｈ2Ｏ中３７％ｗ／ｗ、５０ｍＬ）中のメチル ４−ビス（２’−ク
ロロエチル）アミノ−３−オクトキシベンゾエート（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ
）懸濁液をＮ2下で０．５時間加熱還流させた。該反応混合物を氷水（１００ｍ
Ｌ）で処理して、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮
して、茶色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ精製（シリカゲル、クロ
ロホルム中に２％メタノール）を行い、生成物４−ビス（２’−クロロエチル）
アミノ−３−オクトキシ安息香酸をオフホワイトの固体として得た（１．５８ｇ
、８８％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.67 (dd, J=8.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.56 (
d, J=1.5Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4, 1H), 4.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.65 (m, 8H
), 1.85 (J=7.8Hz, 2H), 1.35 (m, 10H), 0.90 (t, J=6.6Hz, 3H)。ＥＳＭＳ計
算値（Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ3）：389.2；実測値：390.2（M+H）+。
【００３８】 例３ ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチル安息香酸 メチル ２−アミノ−３，５−ジメチルシベンゾエート（７．０ｇ、０．０３
９ｍｍｏｌ）及びエチレンオキシド（１０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を酢酸１５０ｍ
Ｌに溶解し、反応混合物を形成した。該混合物を室温にて１９時間攪拌し、次に
ロータリーエバポレーターで約１００ｍＬに濃縮し、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で希
釈して、クロロホルム（５×２００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出物を濃縮して
、中間体メチル ２−ビス（２’−ヒドロキシエチル）アミノ−３，５−ジメチ
ルベンゾエートをオフホワイトのオイルとして得た（１０．０ｇ、９６％）。1H
NMR(300MHz, CDCl3): 7.31 (br s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.7
3 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.26 (br m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 。
【００３９】 メチル ２−ビス（２’−ヒドロキシエチル）アミノ−３，５−ジメチルベン
ゾエート（７．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液に、塩
化チオニル（１２ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。次に、
該反応混合物を室温で１２時間以上攪拌して、氷水（５００ｍＬ）で処理して、
酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。該抽出物をＨ2Ｏ（３００ｍＬ）、
飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥
させて、濃縮してメチル ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジ
メチルベンゾエートを透明のオイルとして得た（５．６ｇ、７１％）。1H NMR(3
00MHz, CDCl3): 7.31 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.1Hz, 1H), 3.88 (s, 3H
), 3.53 (m, 4H), 3.37 (br m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。ＥＳＭＳ計
算値（Ｃ14Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ2）：303.1；実測値：304.1（M+H）+。
【００４０】 濃ＨＣｌ（Ｈ2Ｏ中３７％ｗ／ｗ、１５０ｍＬ）中のメチル ２−ビス（２’−
クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチルベンゾエート（５．６ｇ、０．０１８
ｍｍｏｌ）懸濁液をＮ2下で８時間加熱還流させた。該反応混合物を氷水（２０
０ｍＬ）で処理して、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を
濃縮して、生成物２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチル安
息香酸を白色固体として得た（５．１ｇ、９６％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 8
.01 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.5Hz, 0.6Hz, 1H), 3.6 (m, 8H), 2.43 (
s, 3H), 2.35 (s, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ2）：289.1；実測
値：290.1（M+H）+。
【００４１】 例４ ベンジル ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチルベンゾ
エート ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチル安息香亜酸（１．
０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．７５ｇ、６．９０ｍｍｏ
ｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２ｇ、３．９７５ｍｍ
ｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を
室温にてジクロロメタン２５ｍＬに溶解して、反応混合物を形成した。該混合物
を１７時間攪拌し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈して、フリーザーで２０分間冷
却した後に濾過した。次にそれを濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ精製（
シリカゲル、ヘキサン中に５〜１０％の酢酸エチル）を行い、生成物を白色オイ
ルとして得た（１．２０ｇ、９２％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.4 (m, 5H),
7.33 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.46 (m, 4H)
, 3.30 (br m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ20Ｈ2 3 Ｃｌ2ＮＯ2）：379.1；実測値：380.2（M+H）+。
【００４２】 以下の例５〜１８には、例１〜４の記載と同様の方法に従って合成した種々の
ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体のＮＭＲデータ及び質量分析データを
示す。
【００４３】 例５ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−ヘキサデシルオキシ安息香酸
メチルエステル 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, 8.4及び2.1Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.1Hz,
1H), 6.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.03 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (m
, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 24H), 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H)
。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ19Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2）：515.2；実測値：516.3（M+H）+。
【００４４】 例６ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−ブトキシ安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8Hz, 1H
), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 4.36 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.60 (m, 8H), 1.50 (m, 2
H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2Ｎ
Ｏ3）：334.0；実測値：335.1（M+H）+。
【００４５】 例７ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−ヘキサデシルオキシ安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.54 (dd, 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.1Hz, 1H
), 6.81 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.13 (t, J=4.6Hz, 2H), 3.57 (m, 8H), 1.81 (m,
2H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 24H), 0.83 (t, J=7.2Hz, 3H)。ＥＳＭＳ計算値
（Ｃ27Ｈ45Ｃｌ2ＮＯ3）：502.1；実測値：503.2（M+H）+。
【００４６】 例８ ベンジル ３−シクロプロピルメトキシ−４−ビス（２’−クロロエチル）ア
ミノベンゾエート 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.63 (dd, 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1Hz, 1H
), 7.4 (m, 5H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.86 (d, J=7.2Hz, 2
H), 3.65 (s, 8H), 1.30 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)。ＥＳＭＳ計算
値（Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3）：378.1；実測値：379.2（M+H）+。
【００４７】 例９ ３−ベンジルオキシ−４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.62 (dd, 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1Hz, 1H
), 7.30 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.61 (m, 8H)。ＥＳ
ＭＳ計算値（Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ3）：168.0；実測値：169.1（M+H）+。
【００４８】 例１０ ３−ベンジルオキシ−４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]安息香酸メチル
エステル 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.62 (dd, 8.4, 2.1Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.1Hz, 1H
), 7.30 (m, 5H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61
(m, 8H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ23Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3）：430.1；実測値：431.0（M+
H）+。
【００４９】 例１１ ４−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]−３−（フラン−２−イルメトキシ）
安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.66 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.1Hz,
1H), 7.35(s, 1H), 6.25(d, J=7Hz, 1H), 6.32 (d, J=7Hz, 1H), 6.92 (d, J=84
.Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.56 (m, 8H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ16Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ4 ）：358.0；実測値：359.1（M+H）+。
【００５０】 例１２ ３−シクロブチルメトキシ−４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.67 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz,
1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.61 (m, 8H), 2.85 (m
, 1H), 2.2 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 4H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3
）：346.0；実測値：347.1（M+H）+。
【００５１】 例１３ ３−シクロプロピルメトキシ−４−ビス−（２’−クロロエチル）アミノ安息
香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3-CD3OD): 7.68 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2
.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 3
.65 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ 15 Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ3）：332.0；実測値：333.1（M+H）+。
【００５２】 例１４ メチル ３−シクロプロピルメトキシ−４−ビス−（２’−クロロエチル）ア
ミノベンゾエート 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.1Hz,
1H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.65 (b
rs, 8H), 1.30 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ16
Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3）：345.1；実測値：346.0（M+H）+。
【００５３】 例１５ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−イソブトキシ安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.67 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.1Hz,
1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.61 (m, 8H), 3.40 (d, J=10Hz, 2H), 1.55 (m,
1H), 1.22 (d, J=10Hz, 6H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3）：334.0
；実測値：335.1（M+H）+。
【００５４】 例１６ メチル ３−シクロブチルメトキシ−４−ビス−（２’−クロロエチル）アミ
ノベンゾエート 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8Hz,
1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.01 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (m
, 8H), 2.84 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.1-1.8 (m, 4H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ17 Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ3）：359.1；実測値：360.0（M+H）+。
【００５５】 例１７ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−（３−メチル−ブタ−２−エ
ニルオキシ）安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.71 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz,
1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.40 (t, J=8Hz, 1H), 4.21 (d, J=8Hz, 2H), 3.
61 (m, 8H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｎ
Ｏ3）：346.0；実測値：347.1（M+H）+。
【００５６】 例１８ ４−[ビス−（２−クロロエチル）アミノ]−３−メトキシ安息香酸 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.67 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.5Hz,
1H), 6.95 (d, J=8.1Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (m, 8H)。ＥＳＭＳ計算値（
Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ3）：292.1；実測値：293.2（M+H）+。
【００５７】 例１９ ２’−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル３−ブトキシ−４−ビス−（２’
−クロロエチル）アミノベンゾエート 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.58 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8Hz,
1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.36 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.02 (t, J=6.6Hz, 2H)
, 3.60 (m, 8H), 3.54 (s, 6H), 2.84 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.63 (q, J=7.2Hz, 4
H), 1.82 (m,2H), 1.50 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 6H), 0.99 (J=7.5Hz, 3H
)。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ19Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3）：404.2；実測値：405.2（M+H）+。
【００５８】 例２０ 生物学試験 ヒト乳癌腫（ＭＤＡ−３５）腫瘍細胞を、ヌードマウスにて固形腫瘍として成
長するように適合させ、雌ヌードマウス（Taconic Labs)の脂肪パッドに、培地
中の腫瘍細胞懸濁液（３〜５×１０6細胞）を注入して移植した。一群につき５
匹のマウスを用いた。移植後２〜３週間で腫瘍が容易にわかるようになったとき
に、最大容量で(at the MTD)１週間につき３回の予定で、動物に対して本発明の
ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体を静脈に注入した。投薬中及び投薬中
止後２週間、カリパスを用いて腫瘍の体積を毎週測定した。腫瘍の体積は、半楕
円の形状と仮定して、下記の方程式を用いて計算した： 体積＝１／２（Ｌ／２×Ｗ／２×Ｈ）／３π ここで、Ｌ＝腫瘍の長さ、Ｗ＝腫瘍の幅、及びＨ＝腫瘍の高さである。動物の
体重を測り、アッセイ経過中に一般的な状態をモニターした。腫瘍が直径約１５
ｍｍ（約８００ｍｍ3）に達したとき、又は壊死若しくは動物が瀕死の状態にな
ったときに、該動物をＣＯ2窒息により安楽死させた。
【００５９】 本発明の種々のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体で処理した動物にお
ける腫瘍の体積を計算し、クロルンブシル(chlorumbucil)（芳香族ナイトロジェ
ンマスタード含有抗癌剤）で処理した動物、及び未処理の動物から得られた結果
と比較した。本発明の試験用アミノベンゼン誘導体は、腫瘍成長抑制において意
外にも高い有効性と安定性を示した。例えば、有効量の２”−[（Ｎ，Ｎ−ジメ
チル）アミノ]−エチル ４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−ブトキシ
ベンゾエート、４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−ブトキシ安息香酸
、ベンジル ３−シクロプロピルメトキシ−４−ビス（２’−クロロエチル）−
アミノベンゾエート、２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３，５−ジメチ
ル安息香酸、又はメチル ２−ビス（２’−クロロエチル）−アミノ−３，５−
ジメチルベンゾエートをヌードマウスにおける固形腫瘍に適用すると、活性な抗
腫瘍剤を与えられない（すなわち、賦形剤のみ）マウスと比較して、腫瘍サイズ
は１０〜５０倍減少し、クロルンブシルを与えたマウスの結果と比較すると、８
〜４０倍減少した。
【００６０】 他の態様 上記の詳細な説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認すること
ができ、それらの精神及び範囲から逸脱することなく種々の使用法及び条件に適
合させて、本発明の変更及び修飾をすることができる。従って、他の態様もまた
請求の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 229/60 Ｃ０７Ｃ 229/60 Ｃ０７Ｄ 307/58 Ｃ０７Ｄ 307/58 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 古屋 圭三 アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02446 ブルックリン、ケンウッド・スト リート 15 (72)発明者 孫 禮軍 アメリカ合衆国、アラバマ州 35603 デ カター、コンプトン・ドライブ 2605 (72)発明者 ウロナ、ウォジシエッチ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02146 ブルックリン、ハーバード・スト リート 174、アパートメント １ (72)発明者 ホールデン、シルビア アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01801 ウォバーン、ワン・ポップラー・ ストリート (72)発明者 竜田 典昭 アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02420 レキシントン、ウォバーン・スト リート 425、アパートメント 42 Ｆターム(参考） 4C037 JA01 4C086 AA03 BA03 MA01 MA04 NA14 ZB26 4C206 AA03 DA17 FA33 FA35 MA01 MA04 NA14 ZB26 4H006 AA01 AB28 BJ20 BJ50 BM10 BM72 BP10 BP30 BS30 BT32 BU46

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関してパラ位
    が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1−Ｒ2[式中、Ｒ1は、Ｃ1-5アルキルであるか又は削
    除され；Ｒ2は、水素、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシ
    クロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員環のヘテロアリール、又は−
    Ｎ（Ｒ3）Ｒ4（ここで、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-5アルキル
    、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のへテロシクロアルキル、Ｃ6-12 アリール、又は５員環から１２員環のヘテロアリールである）である]で置換さ
    れ； ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して２つのオルト位のうち１
    つのオルト位であってかつ１方のみは、Ｃ2-18アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル
    、３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１
    ０員環のヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アル
    キル（３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（５員環
    から１０員環のヘテロアリール）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）、−（−
    Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5又は−Ｙ1−Ｙ2[式中、Ｙ1はＯ、Ｓ又はＮ（Ｒ5）（こ
    こで、Ｒ5は水素又はＣ1-5アルキルである）であり、Ｙ2はＣ1-18アルキル、Ｃ2 -18 アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロア
    ルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１０員環のヘテロアリール、Ｃ1-5アルキ
    ル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環から１０員環のヘテロシ
    クロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）、又はＣ1-5アルキル（５員
    環から１０員環のヘテロアリール）である]であり； ベンゼンの残りの位置はそれぞれ独立して、無置換であるか、又は−Ｚ1−Ｚ2 [式中、Ｚ1はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ11）（ここで、Ｒ11は水素又はＣ1-5アルキルであ
    る）であるか又は削除され、Ｚ2はＣ1-18アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、３
    員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員
    環のヘテロアリール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル
    （３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリ
    ール）、又はＣ1-5アルキル（５員環から１０員環ヘテロアリール）である]であ
    り； シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールはそ
    れぞれ独立して、アミン、アミド、シアノ、カルボキシル、エステル、ハロ、ヒ
    ドロキシ、ニトロ、オキソ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、チオ
    、Ｃ1-5アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ1-5アルコキシ、又はＣ1-5ハロアルキル
    で任意に置換される、ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩
    。
  2. 【請求項２】 ハロ基がクロロである、請求項１に記載のビス（ハロエチル
    ）アミノベンゼン誘導体。
  3. 【請求項３】 ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関してオルト
    位の１つが、−（−Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5又は−Ｙ1−Ｙ2[式中、Ｙ1はＯ又は
    Ｎ（Ｒ5）（ここで、Ｒ5は水素又はＣ1-5アルキルである）であり、Ｙ2はＣ1-18 アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5 アルキル（Ｃ6-12アリール）、又はＣ1-5アルキル（５員環から１０員環のヘテ
    ロアリール）である]で置換される、請求項１に記載のビス（ハロエチル）アミ
    ノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、水素、Ｃ6-12アリール、又は−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4[式中、
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素又はＣ1-5アルキルである]である、請求項
    ３に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  5. 【請求項５】 ベンゼンの残りの位置がそれぞれ無置換である、請求項４に
    記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  6. 【請求項６】 Ｙ1がＯである、請求項１に記載のビス（ハロエチル）アミ
    ノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  7. 【請求項７】 Ｙ2が、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロア
    ルキル）である、請求項６に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又
    はそれらの塩。
  8. 【請求項８】 Ｙ2が、ブチル又はメチル（シクロプロピル）である、請求
    項７に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  9. 【請求項９】 ベンゼンの残りの位置がそれぞれ無置換である、請求項８に
    記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、Ｃ1-2アルキルであるか又は削除され、Ｒ2が、水
    素、フェニル、又は−Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項８に記載のビス（ハロエチル
    ）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  11. 【請求項１１】 前記誘導体が、２”−[（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ]エチ
    ル ４−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−ブトキシベンゾエート、４−
    ビス（２’−クロロエチル）アミノ−３−ブトキシ安息香酸、又はベンジル ３
    −シクロプロピルメトキシ−４−ビス（２’−クロロエチル）アミノベンゾエー
    トである、請求項１に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれ
    らの塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が、Ｃ1-5アルキルであるか又は削除され、Ｒ2が、水
    素、Ｃ6-12アリール、又は−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4[式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立し
    て、水素、又はＣ1-5アルキルである]である、請求項１に記載のビス（ハロエチ
    ル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、Ｃ1-2アルキルであるか又は削除され、Ｒ2が、水
    素、フェニル、又は−Ｎ（ＣＨ3）2である、請求項１２に記載のビス（ハロエチ
    ル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  14. 【請求項１４】 ベンゼンの残りの位置がそれぞれ無置換である、請求項１
    に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  15. 【請求項１５】 ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して２つ
    のオルト位のうち１つのオルト位であってかつ１方のみが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
    Ｒ1−Ｒ2[式中、Ｒ1は、Ｃ1-5アルキルであるか又は削除され、Ｒ2は、水素、Ｃ 3-10 シクロアルキル、３員環から１０員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリ
    ール、５員環から１２員環のヘテロアリール、又は−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4（ここで、Ｒ 3 及びＲ4はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、
    ３員環から１０員環へテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、又は５員環から１
    ２員環のヘテロアリールである）である]で置換され； ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して残りのオルト位が、−（
    −Ｏ−Ｃ1-5アルキル）2-5又は−Ｙ1−Ｙ2[式中、Ｙ1は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ5）（
    ここで、Ｒ5は、水素又はＣ1-5アルキルである）であるか又は削除され、Ｙ2は
    、Ｃ1-18アルキル、Ｃ2-18アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０
    員環のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１０員環のヘテロア
    リール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環から
    １０員環のへテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（５員環から１０員環のヘ
    テロアリール）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）である]で置換され； ベンゼンの残りの位置の少なくとも１つが、−Ｚ1−Ｚ2[式中、Ｚ1は、Ｏ、Ｓ
    、Ｎ（Ｒ11）（ここで、Ｒ11は、水素又はＣ1-5アルキルである）であるか又は
    削除され、Ｚ2は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、３員環から１０員
    環のへテロシクロアルキル、Ｃ6-12アリール、５員環から１２員環のヘテロアリ
    ール、Ｃ1-5アルキル（Ｃ3-10シクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（３員環から１
    ０員環のヘテロシクロアルキル）、Ｃ1-5アルキル（Ｃ6-12アリール）、又はＣ1 -5 アルキル（５員環から１０員環からヘテロアリール）である]で置換され； シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールがそれ
    ぞれ独立して、アミン、アミド、シアノ、カルボキシル、エステル、ハロ、ヒド
    ロキシ、ニトロ、オキソ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、チオ、
    Ｃ1-5アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ1-5アルコキシ、又はＣ1-5ハロアルキルで
    任意に置換される、ビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  16. 【請求項１６】 ハロ基がクロロである、請求項１５に記載のビス（ハロエ
    チル）アミノベンゼン誘導体。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、Ｃ1-2アルキルであるか又は削除され、Ｒ2が、水
    素又はフェニルである、請求項１５に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン
    誘導体又はそれらの塩。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が削除され、Ｒ2が水素である、請求項１７に記載のビ
    ス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  19. 【請求項１９】 ベンゼンのビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して２つ
    のオルト位のうち１つのオルト位であってかつ１方のみが、Ｃ1-5アルキルで置
    換される、請求項１５に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそ
    れらの塩。
  20. 【請求項２０】 ベンゼンの残りの位置の少なくとも１つが、−Ｚ1−Ｚ2[
    式中、Ｚ1は削除され、Ｚ2はＣ1-5アルキルである]で置換される、請求項１９に
    記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
  21. 【請求項２１】 −Ｚ1−Ｚ2が、ビス（ハロエチル）アミノ置換基に関して
    パラ位にある、請求項２０に記載のビス（ハロエチル）アミノベンゼン誘導体又
    はそれらの塩。
  22. 【請求項２２】 前記誘導体が、２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ−
    ３，５−ジメチル安息香酸又はメチル ２−ビス（２’−クロロエチル）アミノ
    −３，５−ジメチルベンゾエートである、請求項１５に記載のビス（ハロエチル
    ）アミノベンゼン誘導体又はそれらの塩。
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